ES2707362T3 - 6-nitro-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] oxazoles y un procedimiento de preparación de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo**Fórmula** en la que el sustituyente "S" es fórmula la;**Fórmula** en la que "G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
Description
DESCRIPCIÓN
6-nitro-2,3-dihidroimidazo [2,1 -b] oxazoles y un procedimiento de preparación de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos de armazones de 6-nitro-2,3-dihidronitroimidazooxazoles que se han diseñado, sintetizado y se presenta el resultado de su evaluación biológica anti-tuberculosis. El campo de la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general 1 , a su procedimiento de preparación y a su uso como fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, ya sea solos o junto con otros tratamientos anti-tuberculosis.
Antecedentes de la invención
La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas infecciosas de muerte en todo el mundo e infecta a cerca de un tercio de la población mundial. El tratamiento de la TB existente necesita un cóctel de tres o cuatro fármacos diferentes (régimen de fármacos de primera línea, tales como isoniazida, pirazinamida y rifampicina, y varios regímenes de fármacos de segunda línea que incluyen etionamida, ácido para-aminosalicílico, kanamicina, amikacina, capreomicina, ciprofloxacino, estreptomicina, etc.) y es una terapia extremadamente prolongada que ha conducido a la aparición de la TB multirresistente (MDR-TB) y la TB ampliamente resistente a los fármacos (XDR-TB), lo que ha complicado aún más la situación mundial. [BemerMelchior, P.; Bryskier, A.; Drugeon, H. B. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 571; Abubaker, J.; Schraufnagel, D. J. Am. Med. Med. 2000, 283, 54; Dye. C.; Scheele, S.; Dolin, P.; Pathania, V.; Raviglione, M. C. J. Am. Med. Med. 1999, 282, 677. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que si las condiciones actuales permanecen sin cambios, la TB se llevará a más de 30 millones de vidas entre 2000 y 2020. La TB también se ha declarado emergencia de salud mundial debido al aumento de infecciones secundarias y/o coinfección en pacientes con cáncer y inmunocomprometidos (como los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana). Por lo tanto, la situación actual requiere el desarrollo de nuevos y potentes agentes ant- tuberculosis con perfiles de baja toxicidad que sean efectivos contra cepas de M. tuberculosis, tanto susceptibles a los fármacos como resistentes a los fármacos, pudiendo acortar la duración actual de la terapia y pueden utilizarse junto con los fármacos utilizados para el tratamiento de infecciones secundarias, tal como cáncer y VIH. Después de cuatro décadas, la US-FDA aprobó recientemente TMC-207 {bedaquilina, un derivado de la diarilquinona desarrollado por Johnson & Johnson (J&J)}, el primer fármaco contra la TB-MDR funciona inhibiendo la ATP-sintasa y la aprobación de TMC-207 se considera un punto de partida para una nueva era de tratamiento de la TB [Edney, Anna (December 31, 2012). "J&J Sirturo Wins FDA Approval to Treat Drug-Resistant TB". Bloomberg. Recuperado el 01-01-2013].
En la última década, entre los investigadores de los campos académico e industrial se desarrolló un gran interés en el esqueleto de nitroimidazol (A, Fig.1), que condujo al descubrimiento de dos candidatos clínicos anti-TB, a saber, PA-824 (B, Fig. 1), un derivado de nitroimidazopirano, desarrollado por PathoGenesis Corporation [documento US6087358 (2000); Stover, C. K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D. R.; Arain, T. M.; Michael H. Langhorne, M. H.; Anderson, S. W.; Towell, J. A.; Ying Yuan, Y.; McMurray, D. N.; Kreiswirth, B. N.; Barryk, C. E.; Baker, W. R. Nature 2000, 405, 962] y OPC-67683 (C, Fig. 1), un derivado de 6-nitro-2, 3-dihidronitroimidazooxazol, desarrollado por Otsuka Pharmaceuticals Co. Ltd. [documentos WO2004033463A1 (2004), EP1555267A1 (2005), WO2007013477A1 (2007); Sasaki, H.; Haraguchi, Y.; Itotani, M.; Kuroda, H.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouchi, H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7854]. Inicialmente, los investigadores de Ciba-Geigy India iniciaron un programa en el esqueleto de nitroimidazol (A, Fig. 1) para descubrir un nuevo agente contra la tuberculosis y en 1989 informaron sobre un nitroimidazooxazol bicíclico (CGI 17341, D, Fig. 1) que poseía una potente actividad in vitro y una actividad in vivo contra la TB [Nagarajan, K.; Shankar, R. G.; Rajappa, S.; Shenoy, S. J.; Costa-Pereira, R. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 631] pero más tarde suspendido debido a la propiedad mutagénica [Ashtekar, D. R.; Costa-Perira, R.; Nagrajan, K.; Vishvanathan, N.; Bhatt, A. D.; Rittel, W. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37,183].
En la presente invención, se diseñan moléculas anti-TB de nueva generación basadas en 6-nitro-2, 3-dihidronitroimidazooxazoles como componente inherente con funcionalidades triazoles, tetrazoles, isoxazoles, urea y sulfonamida que puedan cumplir los retos del descubrimiento de fármacos contra la tuberculosis, tal como la buena estabilidad, en diversas condiciones, alta biodisponibilidad oral, buena semivida de eliminación, libre de genotoxicidad/mutagenicidad y pasivos de hERG y ausencia de interacciones farmacológicas es crítico en los tratamientos combinados.
Objetivo de la invención
El principal objeto de la presente invención es proporcionar agentes de 6-nitro-2, 3-dihidronitroimidazooxazoles que contienen funcionalidades triazoles, tetrazoles, isoxazoles, urea y sulfonamida para el tratamiento de la tuberculosis.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar 6-nitro-2, 3-dihidronitroimidazooxazoles que contienen funcionalidades triazoles, tetrazoles, isoxazoles, urea y sulfonamida.
Aún otro objeto más de la presente invención es proporcionar una combinación para el tratamiento de la tuberculosis.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para su uso en el tratamiento contra la tuberculosis multirresistente (MDR) y ampliamente resistente a fármacos (XDR).
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo
en la que
'S' se selecciona entre el grupo que consiste en la fórmula la;
en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula general 1 consiste en el compuesto de fórmula I;
en la que
es de fórmula Ia;
en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo;
En aún otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula I es que consiste en formula IA,
en la que
'X' es CH2 o un enlace directo;
"Y" se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRi2, o un enlace directo;
Ri1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo; y arilo sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NRcbR|4, CF3, OCF3, ORl5, NO2, CHR|6Ri7, grupo alquilo que tiene de Cl a C14, Co OR|8, CHO y CORlg; Ri2, R13, Ri4, R15, R|8 y Rig se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenoxilo, fenoxilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo;
Ri6 y R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo.
En aún otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general 1 se seleccionan entre el grupo que consiste en:
('RJ-2-{4-(4-feniMH-1,2,3-triazoM-il)fenoxi)metil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA1), ('RJ-2-{4-[4-(4-etilfenil)-1H-1,2,3-triazoM-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA2),
('R)-2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA3),
('R)-2-{4-[4-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA4),
('R)-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA5),
('R)-2-{4-[4-(2-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA6),
('R)-2-{4-[4-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA7),
('R)-2-{4-[4-(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA8),
('R)-2-{4-[4-(4-/sopropilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA9),
('R)-2-{4-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA10),
('R)-2-{4-[4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b)]oxazol (compuesto IA11),
('RJ-2-{4-[4-(3-tnfluorometox¡feml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA12),
('RJ-2-{4-[4-(3-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA13),
('RJ-2-{4-[4-(4-p¡nd¡n-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA14),
('RJ-2-{4-[4-pent¡l-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA15),
('RJ-2-{4-[4-hept¡l-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA16),
('RJ-2-{3-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA17),
('R)-2-{3-[4-(4-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l} -2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA18),
('RJ-2-{3-[4-(4-tnfluorometox¡feml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l 2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA19),
('R)-2-{3-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2,3 -tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l} -2,3 - d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA20),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA21),
('RJ-2-{2-[4-(4-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA22),
('RJ-2-{2-[4-(4-tnfluorometox¡feml)-1H-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA23),
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('R)-2-{4-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA25),
('RJ-2-{4-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA26),
('R)-2-{4-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA27),
('RJ-2-{4-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA28),
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('R)-2-{4-[4-(4-/soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA30),
('R)-2-{4-[4-(4-et¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA31),
('RJ-2-{4-[4-(4-sec-butylfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA32),
('R)-2-{3-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA33),
('RJ-2-{3-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA34),
('R)-2-{3-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1
b]oxazol (compuesto IA35),
('RJ-2-{3-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA36),
('RJ-2-{3-[4-(4-met¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA37),
('RJ-2-{3-[4-(4-/soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA38),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA39),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA40),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA41),
('RJ-2-{2-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA42),
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 es út¡l en el tratam¡ento de la tuberculos¡s.
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 exh¡be una act¡v¡dad ant¡-tuberculos¡s /n v/tro contra Mycobacter/um tuberculos/s H37Rv, MDR (res¡stente a ¡son¡az¡da y r¡famp¡c¡na) con valores de CMI en el ¡ntervalo de 0,06 a 32 |jg/ ml.
En aún otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 exh¡be una act¡v¡dad ant¡-tuberculos¡s /n v/tro contra Mycobacter/um tuberculos/s XDR (res¡stente a ¡son¡az¡da, r¡famp¡c¡na, am¡kac¡na y mox¡floxac¡no) con valores de CMI en el ¡ntervalo de 0,12 a 32 jg / ml.
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 no exh¡be n¡nguna c¡totox¡c¡dad hasta 40 jg / ml en la línea celular de macrófagos J774 y muestra un índ¡ce de segundad de más de 10.
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 muestra prop¡edades farmacoc¡nét¡cas prometedoras en el modelo de ratón con una Cmáx de 1 a 5 jg/m l y AUC0-24 de 10 a 50 jg h/ml a una dos¡s oral de 5 mg/kg.
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, el compuesto de fórmula general 1 muestra un efecto s¡nérg¡co y ad¡t¡vo con fármacos ant¡tuberculosos conoc¡dos en estud¡os comb¡nados.
Una real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un proced¡m¡ento para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula general 1 que comprende las etapas de:
hacer reacc¡onar un epóx¡do (compuesto 9)
con un fenol sust¡tu¡do selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en compuestos de fórmula 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (ah), 24(a-f) y 25(a-d), en un d¡solvente orgán¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en N,N-d¡met¡lformam¡da, DCM, aceton¡tr¡lo, THF y acetona en presenc¡a de una base selecc¡onada entre el grupo que cons¡ste en h¡druro sód¡co, carbonato de ces¡o, carbonato potás¡co y b¡carbonato potás¡co a una temperatura en el ¡ntervalo de -20 °C a 10 °C y ag¡tar durante un per¡odo que varía entre 1 y 24 h a una temperatura en el ¡ntervalo de 50 °C a 80 °C para obtener el compuesto de fórmula general 1.
En aún otra real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón, las sales farmacéut¡camente aceptables son sales de un ác¡do selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ác¡do clorhídr¡co, ác¡do sulfúr¡co, ác¡do fosfór¡co, ác¡do acét¡co, ác¡do cítr¡co, ác¡do oxál¡co, ác¡do malón¡co, ác¡do sal¡cíl¡co, ác¡do mál¡co, ác¡do fumár¡co, ác¡do succín¡co, ác¡do ascórb¡co, ác¡do male¡co, ác¡do metanosulfón¡co y ác¡do ¡soetón¡co, y sales de una base selecc¡onada entre el grupo que cons¡ste en carbonato potás¡co, h¡dróx¡do sód¡co, h¡dróx¡do potás¡co, amoníaco, tr¡et¡lam¡na y tr¡etanolam¡na.
En aún otra realización de la presente invención, el procedimiento para la preparación de la sal del compuesto de fórmula general 1 que comprende las etapas de:
mezclar un compuesto de fórmula general 1 con un ácido o una base en la relación de 1:1 en peso, en la que, dicho ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico y ácido metanosulfónico, y dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de amonio, en agua para obtener a mezcla de reacción;
agitar dicha mezcla de reacción durante 1-2 h, seguido de evaporación del agua para obtener la sal del compuesto de fórmula 1.
Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la tuberculosis que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general 1 o una combinación de un compuesto de fórmula general 1 y un fármaco anti-tuberculosis, opcionalmente junto con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En aún otra realización de la presente invención, la relación entre el compuesto de fórmula 1 y un fármaco anti tuberculosis en la composición farmacéutica está en el intervalo de 0,1 % a 50 % en peso.
En aún otra realización de la presente invención, el fármaco anti-tuberculosis usado en la composición farmacéutica se selecciona entre el grupo que consiste en etambutal, INH, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, viomicina, enviomicina, kanamicina, amikacina, etionamida, protionamida, ácido p-amino salicílico, closerina, ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
Una realización de la presente invención proporciona una composición para tratar la tuberculosis, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general 1 o una combinación de un compuesto de fórmula general 1 y un fármaco anti-tuberculosis, opcionalmente junto con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la presente invención, se proporciona una composición para tratar la tuberculosis, en la que el sujeto es un ser humano.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición para tratar la tuberculosis, en la que el fármaco anti-tuberculosis usado en combinación con el compuesto de fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consiste en etambutal, INH, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, viomicina, enviomicina, kanamicina, amikacina, etionamida, protionamida, ácido p-amino salicílico, closerina, ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la estructura de candidatos clínicos anti-TB.
La figura 2 muestra la estructura general de los compuestos representativos a los que se hace referencia en las Tablas 1, 2, 3.
La figura 3 muestra el enfoque retro-sintético para la síntesis de compuestos de fórmula I de fórmula general 1. La figura 4 muestra el esquema sintético (esquema 1) para la síntesis del fragmento A (compuesto 9).
La figura 5 muestra el esquema sintético (esquema 2) para la síntesis del fragmento B [compuestos 13 (a-p)]. La figura 6 muestra el esquema sintético (esquema 3) para la síntesis del fragmento B [compuestos 16 (a-d)]. La figura 7 muestra el esquema sintético (esquema 4) para la síntesis del fragmento B [compuestos 19 (a-d)]. La figura 8 muestra el esquema sintético (esquema 5) para el acoplamiento de A (compuesto 9) con B [compuestos 13 (a-p), 16(a-d), 19(a-d)] para generar los compuestos representativos de fórmula IA de fórmula general 1.
La figura 9 muestra el esquema sintético (esquema 6) para la síntesis del fragmento B [compuestos 23 (a-h)]. La figura 10 muestra el esquema sintético (esquema 7) para la síntesis del fragmento B [compuestos 24 (a-f)]. La figura 11 muestra el esquema sintético (esquema 8) para la síntesis del fragmento B [compuestos 25 (a-d)]. La figura 12 muestra el esquema sintético (esquema 9) para el acoplamiento de A (compuesto 9) con B [compuestos 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d)] para generar los compuestos representativos de fórmula IA de fórmula general 1.
Breve descripción de las tablas
La Tabla 1 muestra la estructura de los compuestos representativos IA1-IA16 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 5 proporcionado en la Figura 8.
La Tabla 2 muestra la estructura de los compuestos representativos IA17-IA24 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 5 proporcionado en la Figura 8.
La Tabla 3 muestra la estructura de los compuestos representativos IA25-IA42 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 9 proporcionado en la Figura 12.
La Tabla 9 muestra las propiedades fisicoquímicas, la actividad antituberculosa y la citotoxicidad del compuesto representativo mostradas en las tablas 1 a 3.
La Tabla 10 muestra los resultados de los estudios de combinación de OPC-67683 y los compuestos seleccionados de fórmula general 1 (IA25) con rifampicina, INH y etambutol contra M. tuberculosis H37Rv.
Tabla 11 muestra las propiedades farmacocinéticas in vivo de OPC-67683 y los compuestos seleccionados de fórmula general 1 (IA25, IA33).
ABREVIATURAS USADAS
A.H.: anillo heterocíclico
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a agentes de nueva generación de 6-nitro-2, 3-dihidronitroimidazooxazoles que contienen funcionalidades triazoles, tetrazoles, isoxazoles, urea y sulfonamida, a su procedimiento de preparación y a su uso como fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, ya sea solos o en combinación otros agentes anti tuberculosis.
La presente invención describes un compuesto que tiene una fórmula general 1
Fórmula general 1
en la que
el sustituyente "S" es de fórmula la; en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
El compuesto de fórmula general 1 es el que consiste en compuesto de fórmula I,
en la que
es de fórmula la;
en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
En otro aspecto de la presente invención, una subclase preferida de compuesto de fórmula general 1 es de fórmula IA;
en la que
"X" es CH2 o un enlace directo;
"Y" se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRi2, o un enlace directo;
Ri1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heterocíclico, grupo heterocíclico sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo; y arilo sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NR13R14, CF3, OCF3, OR15, NO2, CHR16R17, grupo alquilo que tiene de Cl a C14, COo R|8, CHO y COR19;
R12, R13, R14, R15, Rí8 y R19 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenoxilo, fenoxilo sustituido, grupo heterocíclico y heterocíclico sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo;
Ri6 y R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo.
El compuesto de fórmula general 1 es útil en el tratamiento de la tuberculosis.
El compuesto de fórmula general 1 muestra una concentración mínima inhibitoria (CMI) potente contra H37Rv Mycobacterium tuberculosis, MDR-TB (resistente a isoniazida y rifampicina) en el intervalo de 0,06 a 32 |jg/ ml. El compuesto de fórmula general 1 muestra una CMI contra XDR Mycobacterium tuberculosis (resistente a isoniazida, rifampicina, amikacina y moxifloxacino) en el intervalo de 0,12 a 32 jg / ml.
El compuesto de fórmula general 1 no exhibe ninguna citotoxicidad hasta 40 jg / ml en la línea celular de macrófagos J774 y muestra un índice de seguridad de más de 10.
El compuesto de fórmula general 1, en el que uno de los compuestos representativos muestra propiedades farmacocinéticas prometedoras y mejores en el modelo de ratón con una Cmáx de 1 a 5 pg/ml y una AUCo-24 de 10 a 50 pg *h/ml a una dosis oral de 5 mg/kg.
Los compuestos de fórmula general 1 muestran efectos sinérgicos y aditivos con fármacos antituberculosos conocidos, tales como rafampicina, isoniazida y etambutol en estudios de combinación.
El compuesto de fórmula IA de fórmula general 1 se prepara mediante reacción de un epóxido (compuesto 9) con un fenol sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos de fórmula 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23(ah), 24(a-f) y 25 (a-d) en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en W,W-dimetilformamida, DCM, acetonitrilo, THF y acetona en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en carbonato de cesio, carbonato potásico, bicarbonato potásico e hidruro sódico a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 10 °C y agitación durante un periodo que varía entre 1 y 24 h a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 80 °C. Los compuestos de la presente invención, combinaciones de los mismos, isómeros y derivados de sales fisiológicamente funcionales son útiles para el tratamiento de la infección por Mycobacterium tuberculosis.
En la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido isoetónico, o sales de una base seleccionada entre el grupo que consiste en carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, amoníaco, trietilamina y trietanolamina.
Los compuestos de fórmula I más preferentes de fórmula general 1 son:
('RJ-2-{4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenoxi)metil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA1), (R)-2-{4-[4-(4-etilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA2),
('R)-2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA3),
('R)-2-{4-[4-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA4),
('R)-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA5),
('R)-2-{4-[4-(2-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA6),
('R)-2-{4-[4-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA7),
('R)-2-{4-[4-(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA8),
('R)-2-{4-[4-(4-/sopropilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA9),
('R)-2-{4-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA10),
('R)-2-{4-[4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3 -triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA11),
('R)-2-{4-[4-(3-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil} -2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA12),
('R)-2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA13),
('R)-2-{4-[4-(4-piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA14),
('R)-2-{4-[4-pentil-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA15), ('R)-2-{4-[4-heptil-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA16),
('RJ-2-{3-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA17),
('RJ-2-{3-[4-(4-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-fe]oxazol (compuesto IA18),
('RJ-2-{3-[4-(4-tnfluorometox¡feml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA19),
('RJ-2-{3-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA20),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA21),
('RJ-2-{2-[4-(4-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,1,2-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA22),
('RJ-2-{2-[4-(4-tnfluorometox¡feml)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA23),
('RJ-2-{2-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA24),
('RJ-2-{4-[4-(4-tnfluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA25),
('RJ-2-{4-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA26),
('RJ-2-{4-[4-(4-tnfluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA27),
('RJ-2-{4-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA28),
('R)-2-{4-[4-(4-met¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA29),
('R)-2-{4-[4-(4-/soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l} -2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA30),
('RJ-2-{4-[4-(4-et¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA31),
('R)-2-{4-[4-(4-sec-but¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l} -2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA32),
('R)-2-{3-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA33),
('RJ-2-{3-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA34),
{'RJ-2-3-[4-(4-trifluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA35),
('RJ-2-{3-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA36),
('R)-2-{3-[4-(4-met¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA37),
('R)-2-{3-[4-(4-¡soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA38),
('R)-2-{2-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA39),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol
(compuesto IA40),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA41),
('RJ-2-{2-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA42),
Ejemplos
Síntesis de Compuestos
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración de la presente invención y no deben considerarse como limitantes del ámbito de la invención:
Ejemplo 1: Síntesis del fragmento A, un epóxido (compuesto 9)
El fragmento A (compuesto 9) se s¡ntet¡zó con éx¡to a part¡r del mater¡al de part¡da 4-n¡tro¡m¡d¡azol 1 como se muestra en el esquema 1 (proporc¡onado en la F¡gura 4) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento conoc¡do (Sasak¡, H.; Haraguch¡, Y.; Itotan¡, M.; Kuroda, H.; Hash¡zume, H.; Tom¡sh¡ge, T.; Kawasak¡, M.; Matsumoto, M.; Komatsu, M.; Tsubouch¡, H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7854).
El fragmento B a base de tr¡azol¡lo, es dec¡r los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23(a-h), 24(a-f) y 25 (a-d) se s¡ntet¡zaron s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to en la b¡bl¡ografía (Boechat, N.; Ferre¡ra, V. F.; Ferre¡ra, S. B.; Ferre¡ra, M. L. G.; S¡lva, F. C.; Bastos, M. M.; Costa, M. S.; Lourenc-o, M. C. S.; P¡nto, A. C.; Krettl¡, A. U.; Agu¡ar, A. C.; Te¡xe¡ra, B. M.; S¡lva, N. V.; Mart¡ns, P. R. C.; Bezerra, F. A. F. M.; Cam¡lo, A. L. S.; S¡lva, G. P.; Costa, C. C. P.; J. Med. Chem. 2011, 54, 5988-5999) como se muestra en el esquema 2 (proporc¡onado en la F¡gura 5), en el esquema 3 (proporc¡onado en la F¡gura 6), en el esquema 4 (proporc¡onado en la F¡gura 7), en el esquema 6 (proporc¡onado en la F¡gura 9), en el esquema 7 (proporc¡onado en la F¡gura 10) y en el esquema 8 (proporc¡onado en F¡gura 11), respectivamente.
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (3 ml), se añad¡ó 60 % de h¡druro sód¡co (0,022 g, 0,562 mmol) a 0 °C en porc¡ones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 12 horas en una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con acetato de et¡lo (2,3 ml) y agua con h¡elo (0,5 ml). La mezcla obten¡da de este modo se vert¡ó en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo, se lavó dos veces con soluc¡ón de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando a d¡clorometano y acetato de et¡lo m¡xture como d¡solvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (3 ml), se añad¡ó carbonato de ces¡o (0,562 mmol) a 0 °C en porc¡ones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 12 horas en una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se enfr¡ó en un baño de h¡elo. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se vert¡ó en agua helada (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo, se lavó dos veces con soluc¡ón de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando a d¡clorometano y acetato de et¡lo m¡xture como d¡solvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en THF (3 ml), se añad¡ó 60 % de h¡druro sód¡co (0,022 g, 0,562 mmol) a 0 °C en porc¡ones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 24 horas en una atmósfera de n¡trógeno, la mezcla se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con acetato de et¡lo (2,3 ml) y agua con h¡elo (0,5 ml). La mezcla obten¡da de este modo se vert¡ó en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo, se lavó dos veces con soluc¡ón de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando a diclorometano y acetato de etilo mixture como disolvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en ACN (3 ml), se añadió carbonato potásico (0,562 mmol) a 0 °C en porciones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando a diclorometano y acetato de etilo mixture como disolvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 8: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en ACN (3 ml), se añadió carbonato de cesio (0,562 mmol) a 0 °C en porciones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando a diclorometano y acetato de etilo mixture como disolvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto de fórmula 1
Procedimiento general para la preparación de los compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en acetona (3 ml), se añadió carbonato potásico (0,562 mmol) a 0 °C en porciones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando a diclorometano y acetato de etilo mixture como disolvente para obtener los compuestos (IA1-42).
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto de fórmula 1 Procedimiento general para la preparación de compuestos (IA1-42)
A una mezcla del compuesto 9 (0,127 g, 0,586 mmol) y un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f), 25(a-d) (0,468 mmol) en DCM (5 ml), se añadió 60 % de hidruro sódico (0,022 g, 0,562 mmol) a 0 °C en porciones para obtener una mezcla. Después de la mezcla se agitó a 40 °C durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente con acetato de etilo (2,3 ml) y agua con hielo (0,5 ml). La mezcla obtenida de este modo se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución de salmuera y se secó al vacío para obtener un producto en bruto. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y acetato de etilo como disolvente para obtener (IA1-42).
(Rj-2-{4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenoxi)metil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-6]oxazol (compuesto IA1, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 8 1,86 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 418,14.
(Rj-2-{4-[4-(4-etMfeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA2, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf= 0,32; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 51,25 (t, 3H, J = 8), 1,86 (s, 3H), 2,60 (m, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d,1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,8), 7,45 (d, 2H, J = 7,5Hz), 7,74 (d, 2H, J = 7,8), 8,09 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 446,17.
(Rj-2-{4-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA3, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,86 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,08 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436,13.
(Rj-2-{4-[4-(2-fluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA4, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,86 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,28 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,49 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436,13.
(Rj-2-{4-[4-(4-t N fluorometoxifeml)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA5, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,86 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,55 (d, 2H, J = 7,8Hz), 8,08 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502,12.
('RJ-2-{4-[4-(2-tnfluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA6, Tabla 1, F¡g 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 81,86 (s, 3H), 4,41 (d,1H, J = 10,8 Hz), 4,52 (dd, 2H, , J = 21,1, 10,6 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,9Hz), 8,08 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486,13.
(Rj-2-{4-[4-(2,4-difluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA7, Tabla 1, F¡g 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 81,80 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,56 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,79 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,07 (m, 2H, J = 7,9Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,9Hz), 8,08 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 454,12.
(Rj-2-{4-[4-(4-metNfeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA8, Tabla 1, F¡g 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 81,86 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,56 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,8Hz), 8,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 432,12.
(Rj-2-{4-[4-(4-isopropNfeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-ib]oxazol (compuesto IA9, Tabla 1, F¡g 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 81,35 (d, 6H, J = 8,5Hz), 1,86 (s, 3H), 2,15 (m, 1H, J = 8,5Hz), 4,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,56 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,8Hz), 8,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 460,19.
(Rj-2-{4-[4-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA10, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 5 1,85 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,56 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,20 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,49-7,52 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436,13.
(Rj-2-{4-[4-(4-metox¡feml)-1H-1,2,3-t N azol-1 -¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-mtro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA11, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,85 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,45 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,56 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,09 (d, 2H, J = 7,75Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,75Hz), 8,15 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 448,15.
(R)-2-{4-[4-(3-tr¡fluorometox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA12, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,86 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,20 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,45-7,50 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502,12.
(R)-2-{4-[4-(3-tr¡fluorometox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA13, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,88 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,40 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,47-7,50 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486,13.
(Rj-2-{4-[4-(4-(pmdm-2-M)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA14, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,20; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 5 1,89 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,36 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,85 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 419,13.
(Rj-2-{4-[4-pentN-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA15, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,45; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 50,91 (m, 3H), 1,15 (m,2H), 1,21 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,62 (s, 1H), 7,95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 412,19.
(Rj-2-{4-[4-heptN-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA16, Tabla 1, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,50; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 51,09 (m, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,21-1,24 (m, 8H), 1,89 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,60 (s, 1H), 7,95 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 440,22.
(Rj-2-{3-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA17, Tabla 2, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,89 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,15 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,18 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436,13.
(Rj-2-{3-[4-(4-t N fluorometMfeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA18, Tabla 2, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 5 1,89 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,11 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,15 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486,13.
(Rj-2-{3-[4-(4-t N fluorometoxifeml)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA19, Tabla 2, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,89 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502,12.
(Rj-2-{3-[4-(2,4-difluorofeml)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA20, Tabla 2, Fig 8):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,89 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (m, 2H, J = 7,9Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,9Hz), 8,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); LC MS (ESI+): m/z 454,12.
(Rj-2-{2-[4-(4-fluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-ib]oxazol (compuesto IA21, Tabla 2 , Fig. 8)
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 5 1,79 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,05 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,12 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 436,13.
(Rj-2-{2-[4-(4-t N fluorometMfeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-¿]oxazol (compuesto IA22, Tabla 2, Fig. 8)
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,87 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,50 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,95 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,05 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,12 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 486,13.
(Rj-2-{2-[4-(4-t N fluorometoxifeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-6]oxazol (compuesto IA23, Tabla 2, Fig. 8)
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona^): 5 1,85 (s, 3H), 4,37 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,97 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,6Hz), 8,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 502,12.
(Rj-2-{2-[4-(2,4-difluorofeml)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metil-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA24, Tabla 2, Fig. 8)
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, acetona-da): 5 1,89 (s, 3H), 4,35 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,49 (dd, 2H, J = 21,1, 10,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,05Hz), 7,14 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, 2H, J = 8,05Hz), 8,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 454,12.
(Rj-2-{4-[4-(4-t N fluorometoxifenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA25, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,28 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,58 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 532,13.
(Rj-2-{4-[4-(4-fluorofenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metil-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA26, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,94-7,02 (m, 6H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
fRj-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA27, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf= 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,33 (s, 2H), 6,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,57 (d, 2H, J = 7,0Hz), 7,35 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,99 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 516,14.
(Rj-2-{4-[4-(2-fluorofenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA28, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,36 (s, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 6,99 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,1Hz), 8,03 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
(Rj-2-{4-[4-(4-metMfenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1 -il]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA29, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 1,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,9Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,9Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 462,17.
(R j-2-{4-[4-(4-isopropNfenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA30, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,21 (d, 6H, J = 8,82Hz), 1,81 (s, 3H), 2,12 (m, 1H, J = 8,82Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,6Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 490,20.
(Rj-2-{4-[4-(4-etMfenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA31, Tabla 3 , Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,35; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,21 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,83 (s, 3H), 2,60 (m, 2H, J = 7,6Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,27 (s, 2H), 6,94 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 476,18.
(Rj-2-{4-[4-(4-sec-butylfenoxi)metM)-1H-1,2,3-tnazoM -il]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA32, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 50,81 (t, 3H, J = 8,85Hz), 1,21 (d, 2H, J = 8,95Hz), 1,58-1,51 (m, 3H, J = 8,85Hz), 1,82 (s, 3H), 2,61 (m, 1H, J = 8,95Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 504,21.
(Rj-2-{3-[4-(4-t N fluorometoxifenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azoM-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA33, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,81 (s, 3H), 4,08 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,28 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,17 (d, 2H, J 8,9 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 532,13.
(Rj-2-{3-[4-(4-fluorofenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metil-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA34, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,81 (s, 3H), 4,08 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, 5H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
fRj-2-{3-[4-(4-trifluorometilfenoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA35, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H,J = 10,2 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,29 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 516,14.
(Rj-2-{3-[4-(2-fluorofenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-il]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metil-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA36, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,82 (s, 3H), 4,09 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,29 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,22 -7,27 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
(Rj-2-{3-[4-(4-metMfenoxi)metM)-1H-1,2,3-tnazoM -il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA37, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 1,82 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,07 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,22 -7,27 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 462,17.
(Rj-2-{3-[4-(4-isopropilfenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-il]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metM-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA38, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 51,21 (d, 6H, J = 8,82Hz), 1,82 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,07 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,22 -7,27 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 462,17.
(Rj-2-{2-[4-(4-t N fluorometoxifenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azoM-il]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA39, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 51,67 (s, 3H), 3,87 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,16 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J
= 8,0 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 532,13.
(Rj-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)metM)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA40, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 81,67 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,19 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
fRj-2-{2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA41, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,40; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 81,71 (s, 3H), 3,89 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,16 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 516,43.
(Rj-2-{2-[4-(2-fluorofenoxi)metN)-1H-1,2,3-t N azol-1-N]fenoximetM}-2,3-dihidro-2-metN-6-mtroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA42, Tabla 3, Fig. 12):
TLC (DCM: EtOAc = 1:9): Rf = 0,30; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 81,67 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,19 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 466,14.
La Tabla 1 muestra la estructura de los compuestos representativos IA1-IA16 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 5 proporcionado en la Figura 8.
Tabla 1
La Tabla 2 muestra la estructura de los compuestos representativos IA17-IA24 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 5 proporcionado en la Figura 8.
Tabla 2
(continuación)
La Tabla 3 muestra la estructura de los compuestos representativos IA25-IA42 que pertenecen a la fórmula IA y se sintetizan según el esquema 9 proporcionado en la Figura 12.
Tabla 3
Evaluación biológica
Ejemplo 11
Propiedades fisicoquímicas:
Las propiedades fisicoquímicas (logPo/w, logS, logKhsa) de los compuestos 1A1 a IA42 se evaluaron usando el
software schrodinger. Los resultados se muestran en la tabla 9.
Ejemplo 12
Actividad in vitro de los compuestos 1A1 a IA42 contra M. tuberculosis H37Rv y dos aislados clínicos (M.
tuberculosis MDR y M. tuberculosis XDR)
Determinación de la CMI: La CMI se determinó mediante el procedimiento de dilución en caldo contra M.
tuberculosis H37Rv (ATCC 27294; Colección Americana de Cultivos Tipo, Manassas, VA), M. tuberculosis MDR
(resistente a isoniazida y a rifampicina) y M. tuberculosis XDR (resistente a isoniazida, rifampicina, amikacina y
moxifloxacino). Las cepas bacterianas se cultivaron durante de 10 a 15 días en caldo Middlebrook 7H9 (Difco
Laboratories, Detroit, Mich.) suplementado con glicerol al 0,5 % (v/v), Tween 80 al 0,25 % (v/v) (Himedia, Mumbai India) y ADC al 10 % (albúmina dextrosa catalasa; Becton Dickinson, Sparks, MD) en condiciones de agitación a 37 °C en CO2 al 5 % para facilitar el crecimiento en fase exponencial del organismo. La suspensión bacteriana se preparó suspendiendo el crecimiento de M. tuberculosis en solución salina normal que contenía tween 80 al 0,5 % y la turbidez ajustada a 1 estándar de McFarland que es equivalente a 1,5 x 107 UFC/ml. Las diluciones en serie por dos de los compuestos IA1 a IA42 se prepararon en Middle brook 7H9 (Difco laboratories) para M. tuberculosis en 100 □ 1 por pocillo en placas de microtitulación de fondo en U de 96 pocillos (Tarson, Mumbai, India). La suspensión bacteriana mencionada anteriormente se diluyó adicionalmente en el medio de crecimiento y 100 pl de volumen de inóculo diluido en cada pocillo de la placa, dando como resultado el inóculo final de 5 x 105 UFC/ml en el pocillo y las concentraciones finales del compuesto IA1 a IA42 varió de 0,015 a 32 pg/ml. Las placas se incubaron a 37 °C durante 3 semanas en CO2 al 5 %. Las placas se leyeron visualmente y la concentración mínima del compuesto que no mostraba turbidez se registró como la CMI.
Resultados:
Se cribaron los compuestos de 6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]-oxazol que contenían triazolilo IA1-IA42 tanto frente a H37Rv sensible como a cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos o con resistencia amplia a fármacos, en los que 12 compuestos IA3, IA5, IA11, IA12, IA25, IA26, IA27, IA28, IA31, IA32, IA33 y IA34 mostraron un valor de CMI de <1,0 pg/ml (resultados proporcionados en la Tabla 9). Dos de los compuestos IA25 y IA33 mostraron una CMI muy potente de 0,12 pg/ml contra cepas sensibles y resistentes de M. tuberculosis.
Ejemplo 13
Ensayo de citotoxicidad de los compuestos IA1 a IA42
Cultivo celular: El estudio se realizó utilizando la línea celular J774 de macrófagos (ATCC-USA). Las células se cultivaron en medio Rosewell Park Memorial Institute (RPMI) que contenía 10 % de suero de ternera fetal (FCS) y se suplementó con 75 mg/litro de penicilina, 100 mg/litro de estreptomicina, 110 mg/litro de piruvato sódico, 2,38 g/litro de HEPES, 2 p-mercaptoetanol 0,05 mM y 2 g/litro de NaHCO3, en una atmósfera humidificada en CO2 al 5 % a 37 °C, y se subcultivaron en una proporción de 1:4 una vez a la semana.
Tratamiento de las células: Las células se colocaron en placas a una densidad de 3 x 104 células/cm2 y se mantuvieron en medio de cultivo durante 12 horas. Las células se sembraron en placas de fondo plano de 96 pocillos y el FCS se redujo al 5 % para el experimento. Las soluciones madre de los compuestos IA1 a IA42 se prepararon frescas para evitar la oxidación. Las células se incubaron con los compuestos (40 pg/ ml) durante 24 horas.
Ensayos de citotoxicidad: Una vez finalizada la incubación, se retiró el medio y la viabilidad celular se evaluaron analizando la capacidad de las mitocondrias funcionales para catalizar la reducción de bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) para formar sal de formazán mediante deshidrogenasas mitocondriales y se determinó mediante un lector de Elisa a 450nm (Multiskan Spectrum; Thermo Electron Corporation, EE.UU.). El porcentaje de citotoxicidad se calculó con respecto a las células no tratadas.
Resultados: Los compuestos IA1 a IA42 no fueron tóxicos hasta una concentración de 40 pg/ml y los resultados del ensayo de citotoxicidad se muestran en la Tabla 9.
La Tabla 9 muestra las propiedades fisicoquímicas, Actividad antituberculosa y citotoxicidad de los compuestos representados en las tablas 1 a 3.
Tabla 9
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 14:
Farmacocinética in vivo
Los compuestos se administraron por vía oral a ratones (ratones Balb/c) y una dosis de 5 mg/kg en forma de suspensión en CMC al 0,5 % y Tween 80. Las muestras se derivaron de plasma en diferentes puntos de tiempo, es decir, 0,16 h, 0,5 horas, 1 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 h y 24 h, que después se analizaron mediante LC-MS/MS para generar los parámetros farmacocinéticos requeridos.
Resultado: Se estudiaron cuatro compuestos IA25, IA33 para determinar las propiedades farmacocinéticas, junto con OPC-67683 (candidato clínico de Otsuka). Dos compuestos IA25 (Cmáx 1023 nM y AUC 13960,67 nM * h) mostraron mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con OPC-67683 (Cmáx 668 nM y AUC 9322,33 nM * h). Las propiedades farmacocinéticas detalladas para los cuatro compuestos se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11
Ejemplo 15
Estudios de combinación:
La eficacia de los compuestos IA25 (intervalo de concentración de 4 pg/ml a 0,007 pg/ml) junto con los medicamentos antituberculosos utilizados actualmente, como rifampicina, isoniazida y etambutol (cada fármaco analizado a un intervalo de conc. de 4 pg/ml a 0,007 pg/ml), en la que la relación de fármacos varió de 0,1 % a 50 %, se determinó in vitro utilizando el procedimiento de tablero de ajedrez. El procedimiento de tablero de ajedrez se realizó basándose en los valores de CMI mediante el procedimiento de microdilución en caldo. El procedimiento de tablero de ajedrez se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo en U. Se añadieron 100 microlitros de concentración 4X e fármaco a una primera columna de la placa. Se transfirieron 50 microlitros de la primera columna a la segunda columna y se diluyeron en serie de forma horizontal hasta la columna 10 de la placa. Siete diluciones de concentración 4X de compuesto se prepararon en eppendorfs y se añadieron cincuenta microlitros de cada concentración comenzando verticalmente desde la undécima columna de la fila ocho a la segunda fila de la placa. La primera fila de la placa sirvió como control de fármaco. Se añadieron 100 microlitros de 1:10 diluido de 1
inóculo de Mc Farland a cada pocilio de la placa. Las placas se incubaron a 37 °C durante 14 días. La CMI de fármaco solo y en presencia de compuesto y viceversa se observó visualmente. El nivel de sinergia se determinó calculando el índice de concentración inhibitoria fraccional (CIF) basado en la siguiente fórmula: CIF del fármaco A = CMI del fármaco A en combinación/CMI de fármaco A solo; CIF del fármaco B = CMI del fármaco B en combinación/CMI del fármaco B solo; e índice CIF = CIF del fármaco A CIF del fármaco B. Resultados del índice CIF se interpretaron del siguiente modo: < 0,5: sinergia, > 0,5 a 0,75: sinergia parcial, > 0,75 a 1,0: efecto aditivo, > 1,0 a 4,0: indiferencia, y> 4,0: antagonismo. Se calculó el valor del índice de FIC para cada concentración de combinación de dos fármacos y se adoptó el valor mínimo.
Resultado: La eficacia del compuesto IA25 junto con los fármacos anti-tuberculosis conocidos ha demostrado un efecto aditivo con la rifampicina, efecto sinérgico con isoniazida y efecto aditivo con etambutol y los resultados detallados de los estudios de combinación dados en la Tabla 10.
Tabla 10
VENTAJA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de fórmula I de fórmula general 1 han mostrado una potente CMI contra H37Rv TB así como MDR-TB y XDR-TB.
Los compuestos de fórmula general 1 muestran propiedades farmacocinéticas prometedoras con una Cmáx y una AUC aceptables.
Los compuestos de la fórmula I de fórmula general 1 muestran efectos sinérgicos y aditivos en estudios de combinación con otros agentes anti-TB de primera línea, como isoniazida, rifampicina y etambutol.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula general 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo
Fórmula general 1
en la que el sustituyente "S" es fórmula la;
en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
2. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 que consiste en compuesto de fórmula I,
en la que
es de fórmula Ia;
en la que
"G" se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH2OR1, OR1 y R1;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo.
3. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula I consiste en un compuesto de fórmula IA
en la que
'X' es CH2 o un enlace directo;
"Y" se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR12, o un enlace directo;
R11 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, heterocíclico, grupo heterocíclico sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, tiazoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzooxazolilo y benzotiazolilo; y arilo sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NRi3Ri4, CF3, OCF3, OR15, NO2, CHRi6Ri7, grupo alquilo que tiene de C1 a C14, COo Ri8, CHO y CORi9;
Ri2, Ri3, Ri4, Ri5, Ri8 y Ri9 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenoxilo, fenoxilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo; y
Ría y R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, grupo heterociclo y heterociclo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, triazolilo, triazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo y tiazoilo.
4. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
('RJ-2-{4-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenoxi)metil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA1), ('RJ-2-{4-[4-(4-etilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA2),
('R)-2-}4-[4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA3),
('R)-2-{4-[4-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA4),
('R)-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA5),
('R)-2-{4-[4-(2-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA6),
('R)-2-{4-[4-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA7),
('R)-2-{4-[4-(4-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA8),
('R)-2-{4-[4-(4-/sopropilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA9),
('R)-2-{4-[4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA10),
('R)-2-{4-[4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-fe]oxazol (compuesto IA11),
('R)-2-{4-[4-(3-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA12),
('R)-2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA13),
('R)-2-{4-[4-(4-piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA14),
('R)-2-{4-[4-pentil-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA15),
('R)-2-{4-[4-heptil-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA16),
('R)-2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-fe]oxazol (compuesto IA17),
('R)-2-{3-[4-(4-trifluorometilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA18),
('R)-2-{3-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidro-2-metil-a-nitroimidazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA19),
('RJ-2-{3-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-fe]oxazol (compuesto IA20),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA21),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA22),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluorometox¡fen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA23),
('RJ-2-{2-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA24),
('RJ-2-{4-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA25),
('RJ-2-{4-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA26),
('RJ-2-{4-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA27),
('RJ-2-{4-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA28),
('RJ-2-{4-[4-(4-met¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA29),
('RJ-2-{4-[4-(4-/soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA30),
('RJ-2-{4-[4-(4-et¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA31),
('RJ-2-{4-[4-(4-sec-butylfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA32),
('RJ-2-{3-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA33),
('RJ-2-{3-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA34),
('RJ-2-{3-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA35),
('RJ-2-{3-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA36),
('RJ-2-{3-[4-(4-met¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA37),
('RJ-2-{3-[4-(4-/soprop¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA38),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluorometox¡fenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA39),
('RJ-2-{2-[4-(4-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA40),
('RJ-2-{2-[4-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA41) y
('RJ-2-{2-[4-(2-fluorofenox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]fenox¡met¡l}-2,3-d¡h¡dro-2-met¡l-6-n¡tro¡m¡dazo[2,1-b]oxazol (compuesto IA42).
5. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para su uso en el tratam¡ento de la tuberculos¡s.
6. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que d¡cho compuesto muestra una act¡v¡dad ant¡-tuberculos¡s /n v/tro contra H37Rv Mycobacter/um tuberculos/s, MDR (res¡stente a ¡son¡az¡da y r¡famp¡c¡na) con valores de CMI en el ¡ntervalo de 0,06 a 32 |jg/ ml.
7. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 en el que d¡cho compuesto muestra una act¡v¡dad ant¡-tuberculos¡s /n v/tro contra Mycobacter/um tuberculos/s XDR (res¡stente a ¡son¡az¡da, r¡famp¡c¡na, am¡kac¡na y mox¡floxac¡no) con valores de CMI en el ¡ntervalo de 0,12 a 32 jg / ml.
8. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que d¡cho compuesto no exh¡be n¡nguna c¡totox¡c¡dad hasta 40 jg / ml en la línea celular de macrófagos J774 y muestra un índ¡ce de segundad de más de 10.
9. El compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que d¡cho compuesto muestra prop¡edades farmacoc¡nét¡cas prometedoras en el modelo de ratón con una Cmáx de 1 a 5 jg/m l y una AUC0-24 de 10 a 50 jg h/ml a una dos¡s oral de 5 mg/kg.
10. Un proced¡m¡ento de preparac¡ón de un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
hacer reaccionar un epóxido (compuesto 9)
con un fenol sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos de fórmula 13(a-p), 16(a-d), 19(a-d), 23 (a-h), 24(a-f) y 25(a-d)
en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en W,W-dimetilformamida, DCM, acetonitrilo, THF y acetona en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en hidruro sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico y bicarbonato potásico a una temperatura en el intervalo de -20 °C a 10 °C y agitar durante un periodo que varía entre 1 y 24 h a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 80 °C para obtener un compuesto de fórmula general 1.
11. Los compuestos de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las sales farmacéuticamente aceptables son sales de un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido isoetónico, o sales de una base seleccionada entre el grupo que consiste en carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, amoníaco, trietilamina y trietanolamina.
12. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la tuberculosis, en la que dicha composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o una combinación de un compuesto de fórmula general 1 y un fármaco anti-tuberculosis, opcionalmente junto con diluyentes excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la relación entre el compuesto de fórmula general 1 y un fármaco anti-tuberculosis está en el intervalo de 0,1 % a 50 % en peso.
14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho fármaco anti tuberculosis se selecciona del grupo que consiste en etambutal, INH, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, viomicina, enviomicina, kanamicina, amikacina, etionamida, protionamida, ácido p-amino salicílico, closerina, ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
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