ES2699692T3 - Sistema de depósito que comprende acetato de glatiramer - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica parenteral de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer y poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) como un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable, estando la composición en una forma de depósito de liberación sostenida adecuada para un programa de dosificación de una vez por semana a una vez cada 6 meses en una dosis que varía de 20 a 750 mg de acetato de glatiramer, en la que la composición comprende una fase acuosa interna que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende PLGA y una fase acuosa externa, y en la que la composición está en forma de micropartículas preparadas por un proceso de doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de depósito que comprende acetato de glatiramer
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formas de dosificación de acción prolongada de acetato de glatiramer y otras sales farmacológicamente aceptables de glatiramer. Se prefieren particularmente los sistemas de depósito y otros sistemas implantables para la liberación prolongada de acetato de glatiramer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Acetato de glatiramer
El Copolímero 1, también conocido como acetato de glatiramer y comercializado con el nombre comercial Copaxone®, comprende las sales de acetato de polipéptidos que contienen ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina. Las fracciones molares promedio de los aminoácidos son 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente, y el peso molecular promedio del copolímero 1 está entre 4.700 y 11.000 daltons. Químicamente, el acetato de glatiramer se denomina polímero de ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina y L-tirosina, acetato (sal). Su fórmula estructural es: (Glu, Ala, Lys, Tyr)xCHaCOOH (C5HgNO4_C3H7NO2_C6H14N2O2_CgHnNO3)xC2H4O2 [CAS - 147245­ 92-9], aprox. relación Glu14Ala43Tyr10Lyz34x(CH3COOH)20. Copaxone® es una solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla, estéril, no pirógena para inyección subcutánea. Cada mililitro contiene 20 mg de acetato de glatiramer y 40 mg de manitol. El intervalo de pH de la solución es de aproximadamente 5,5 a 7,0.
Mecanismo de acción
El acetato de glatiramer es un polímero aleatorio (masa molecular promedio de 6,4 kD) compuesto por cuatro aminoácidos que se encuentran en la proteína básica de la mielina. El mecanismo de acción del acetato de glatiramer es desconocido, aunque han surgido algunas propiedades inmunológicas importantes de este copolímero. La administración del copolímero 1 desplaza la población de linfocitos T de las células Th1 proinflamatorias a las células Th2 reguladoras que suprimen la respuesta inflamatoria (etiqueta de Copaxone® de la FDA). Dado su parecido con la proteína básica de la mielina, el copolímero 1 también puede actuar como un señuelo, desviando una respuesta autoinmune contra la mielina. Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefálica no se ve afectada de manera apreciable por el copolímero 1, al menos no en las primeras fases del tratamiento.
El copolímero 1 es un no autoantígeno que se ha demostrado que suprime la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) inducida por diversos encefalitógenos, incluido el homogeneizado de la médula espinal de ratón (MSCH), que incluye todos los antígenos de mielina, tal como la proteína básica de la mielina (MBP) (Sela M et al., Bull Inst Pasteur (1990) 88303-314), proteína proteolipídica (PLP) (Teitelbaum D et al., J Neuroimmunol (1996) 64209-217) y glucoproteína de mielina de oligodendrocitos (Mo G) (Ben-Nun A et al., J Neurol (1996) 243 (Suppl 1) S14-S22) en una diversidad de especies. La EAE es un modelo aceptado para la esclerosis múltiple.
Se ha demostrado que el copolímero 1 está activo cuando se inyecta por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular (Teitelbaum D et al., Eur J Immunol (1971) 1 242-248; Teitelbaum D et al., Eur J Immunol (1973) 3273-279). En los ensayos clínicos de fase III, se encontró que las inyecciones subcutáneas diarias de copolímero 1 ralentizan la progresión de la discapacidad y reducen la tasa de recaída en la esclerosis múltiple exacerbante-remitente (Johnson KP, Neurology (1995) 165-70; www.copaxone.com). La terapia con copolímero 1 se limita actualmente a la administración subcutánea diaria. El tratamiento con copolímero 1 por ingestión o inhalación se describe en el documento US 6.214.791, pero no se ha demostrado que estas vías de administración alcancen una eficacia clínica en pacientes humanos.
Eficacia
La evidencia que apoya la eficacia del acetato de glatiramer en la disminución de la frecuencia de recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (RR MS) deriva de dos ensayos controlados con placebo, ambos de los cuales utilizaron una dosis de acetato de glatiramer de 20 mg/día. No se ha estudiado ninguna otra dosis o régimen de dosificación en ensayos controlados con placebo de RR MS (www.copaxone.com). Un ensayo comparativo de la dosis aprobada de 20 mg y la dosis de 40 mg no mostró diferencias significativas en la eficacia entre estas dosis (The 9006 trial; Cohen JA et al., Neurology (2007) 68939-944). Están en curso diversos ensayos clínicos en acetato de glatiramer. Estos incluyen estudios con una dosis más alta de acetato de glatiramer (40 mg -el estudio FORTE); estudios en pacientes con Síndrome Clínicamente Aislado (el estudio PreCISe), así como numerosos protocolos de combinación e inducción, en los que se administra acetato de glatiramer junto con o después de otro producto activo.
Efectos secundarios
Actualmente, todos los tratamientos aprobados específicamente para la esclerosis múltiple implican la autoinyección de la sustancia activa. Los problemas del sitio de inyección observados con frecuencia incluyen irritación, hipersensibilidad, inflamación, dolor e incluso necrosis (en el caso de tratamiento con interferón 1p) y un bajo nivel de cumplimiento del paciente.
Los efectos secundarios generalmente incluyen un bulto en el lugar de la inyección (reacción en el lugar de la inyección), dolores, fiebre y escalofríos. Estos efectos secundarios son generalmente de naturaleza leve. Ocasionalmente, se produce una reacción minutos después de la inyección en la que hay enrojecimiento, dificultad para respirar, ansiedad y ritmo cardíaco rápido. Estos efectos secundarios disminuyen en treinta minutos. Con el tiempo, puede desarrollarse una deformación visible en el lugar de la inyección debido a la destrucción local del tejido adiposo, conocida como lipoatrofia. Por lo tanto, es deseable un método alternativo de administración.
Se han notificado efectos secundarios más graves para el acetato de glatiramer, según la etiqueta de prescripción de la FDA, estos incluyen efectos secundarios graves para el sistema cardiovascular corporal, el sistema digestivo (incluido el hígado), el sistema hemático y linfático, el sistema musculoesquelético, el sistema nervioso, el sistema respiratorio, sentidos especiales (en particular los ojos), el sistema urogenital; también se han notificado trastornos metabólicos y nutricionales; sin embargo, no se ha establecido definitivamente un vínculo entre el acetato de glatiramer y estos efectos adversos (etiqueta de Copaxone® de la FDA).
Sistemas de depósito
La vía parenteral por inyección intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutánea (SC) es la forma más común y eficaz de administración de fármacos de peso molecular pequeño y grande. Sin embargo, el dolor, la incomodidad y las molestias debidas a los pinchazos con agujas hacen que este modo de administración del fármaco sea el menos preferido por los pacientes. Por lo tanto, se prefiere cualquier tecnología de administración de medicamentos que pueda reducir, como mínimo, el número total de inyecciones. Dichas reducciones en la frecuencia de la dosificación del fármaco en la práctica pueden lograrse mediante el uso de formulaciones de depósito inyectables que son capaces de liberar fármacos de una manera lenta pero predecible y, por consiguiente, mejorar el cumplimiento. Para la mayoría de los fármacos, dependiendo de la dosis, puede ser posible reducir la frecuencia de inyección de una vez al día o dos veces al mes o incluso más (6 meses). Además de mejorar la comodidad del paciente, las inyecciones menos frecuentes de fármacos en forma de formulaciones de depósito suavizan el perfil de concentración de plasma en el tiempo al eliminar las colinas y los valles. Dicho suavizado de los perfiles de plasma tiene el potencial no solo de potenciar el beneficio terapéutico en la mayoría de los casos, sino también de reducir cualquier evento no deseado, tal como la inmunogenicidad, etc., a menudo asociada con fármacos de gran peso molecular.
Las micropartículas, implantes y geles son las formas más comunes de dispositivos poliméricos biodegradables utilizados en la práctica para prolongar la liberación de fármacos en el cuerpo. Las micropartículas se suspenden en un medio acuoso justo antes de la inyección y se pueden cargar hasta el 40 % de sólidos en las suspensiones. Las formulaciones de implante/varilla se administran al tejido SC/IM con la ayuda de agujas especiales en estado seco sin la necesidad de un medio acuoso. Esta característica de las varillas/implantes permite que se administren masas de formulación más altas, así como el contenido de fármaco. Además, en las varillas/implantes, los problemas de ráfaga inicial se minimizan debido a un área mucho más pequeña en los implantes en comparación con las micropartículas. Además de los sistemas biodegradables, hay implantes no biodegradables y bombas de infusión que se pueden usar fuera del cuerpo. Los implantes no biodegradables requieren una visita médica no solo para implantar el dispositivo en el tejido SC/IM, sino también para extraerlos después del periodo de liberación del fármaco.
Las composiciones inyectables que contienen preparaciones de micropartículas son particularmente susceptibles a los problemas. Las suspensiones de micropartículas pueden contener hasta un 40 % de sólidos en comparación con un 0,5-5 % de sólidos en otros tipos de suspensiones inyectables. Además, las micropartículas utilizadas en productos de depósito inyectables, varían en tamaño hasta aproximadamente 250 pm (promedio, 60-100 pm), en comparación con un tamaño de partícula inferior a 5 pm recomendado para la administración de IM o SC. Las concentraciones más altas de sólidos, así como el tamaño de partícula sólida más grande, requieren un tamaño más grande de aguja (aproximadamente del calibre 18-21) para la inyección. En general, a pesar de los usos poco frecuentes de agujas más grandes e incómodas, los pacientes aún prefieren formas de dosificación administradas con menos frecuencia a las inyecciones diarias de medicamentos con una aguja más pequeña.
Los polímeros biodegradables de poli(ácido láctico) (PLA) y copolímeros de láctido y glicólido denominados poli(láctido-co-glicólido) (PLGA) son los polímeros más comunes usados en formas de dosificación biodegradables. El PLA es una molécula hidrófoba y el PLGA se degrada más rápido que el PLA debido a la presencia de más grupos de glicólido hidrófilo. Estos polímeros biocompatibles se someten a escisión al azar, no enzimática e hidrolítica de los enlaces éster para formar ácido láctico y ácido glicólico, que son compuestos metabólicos normales en el cuerpo. Las suturas, grapas e implantes reabsorbibles son las aplicaciones más tempranas de estos polímeros. Southern Research Institute desarrolló la primera sutura reabsorbible sintética (Dexon®) en 1970. La primera patente que describe el uso de polímeros de PLGA en una forma de dosificación de liberación sostenida apareció en 1973 (documento US 3.773.919).
El documento WO 2005/070332 A1 se refiere a formulaciones de administración a largo plazo para la liberación a largo plazo de fármacos de molécula pequeña para trastornos del sistema nervioso.
El documento WO 2005/041933 A1 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una nanopartícula y uno cualquiera de un péptido, un polisacárido o una glucoproteína, unidos electrostáticamente a la misma para la administración oral.
El documento WO 2005/035088 A2 se refiere a métodos para preparar partículas esféricas de un agente activo mediante separación de fase controlada.
El documento US 2005/0170005 A1 se refiere a composiciones de pequeñas partículas microencapsuladas de un agente activo.
El documento US 7.195.778 se refiere a un dispositivo de administración de fármacos para administración oral y liberación controlada de fármacos.
El documento US2007/0081976 A1 se refiere a bioconjugados que comprenden un polisacárido sulfatado tal como sulfato de alginato y sulfato de hialuronano y al menos un polipéptido bioactivo capaz de unirse a un grupo sulfato de dicho polisacárido sulfatado.
El documento US 2004/0038887 A1 proporciona copolímeros aleatorios de tres y cuatro aminoácidos que tienen longitudes de 14, 35 y 50 residuos de aminoácidos (pero no Copaxone®) para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
El documento WO 2007/059342 A2 se refiere a copolímeros aleatorios (pero no Copaxone®) para el tratamiento de la MS.
En la actualidad, los polímeros de PLGA están disponibles comercialmente en múltiples proveedores; Alkermes (Medisorb polymers), Absorbable Polymers International [anteriormente Birmingham Polymers (una División de Durect)], Purac y Boehringer Ingelheim. Además de PLGA y PLA, los polímeros sintéticos celulósicos tales como almidón, derivados del almidón, dextrano y polímeros sintéticos no PLGA también se están explorando como polímeros biodegradables en tales sistemas.
Actualmente, no hay disponibles formas de dosificación de acción prolongada de acetato de glatiramer. Esta es una gran necesidad médica no satisfecha, ya que estas formulaciones serían extremadamente beneficiosas para muchos pacientes, particularmente para aquellos con síntomas neurológicos o discapacidades físicas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a las formas de realización como se describe en las reivindicaciones.
La invención se refiere a lo siguiente:
Punto 1. Una composición farmacéutica parenteral de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer y poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) como un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable, estando la composición en una forma de depósito de liberación sostenida adecuada para un programa de dosificación de una vez por semana a una vez cada 6 meses en una dosis que varía de 20 a 750 mg de acetato de glatiramer,
en la que la composición comprende una fase acuosa interna que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende PLGA y una fase acuosa externa, y en la que la composición está en forma de micropartículas preparadas por un proceso de doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua.
Punto 2. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1, que está en forma de depósito adecuada para la implantación en una ubicación médicamente aceptable en un sujeto que lo necesite.
Punto 3. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1 o 2, que es adecuada para un programa de dosificación de una vez cada 2 semanas a una vez al mes.
Punto 4. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1 o 2, en la que el acetato de glatiramer comprende L-alanina, L-ácido glutámico, L-lisina y L-tirosina en relaciones molares de 0,14 de ácido glutámico, 0,43 de alanina, 0,10 de tirosina y 0,33 de lisina.
Punto 5. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1 o 2, adecuada para la implantación subcutánea o intramuscular.
Punto 6. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1,
en la que la fase acuosa externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli(alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloques de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa.
Punto 7. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1 o 2, en la que la composición proporciona una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias disponibles comercialmente de acetato de glatiramer, con una reducción de la incidencia y/o gravedad de los efectos secundarios a nivel local y/o sistémico; y
en la que la composición proporciona además una liberación prolongada o una acción prolongada de glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de liberación inmediata de acetato de glatiramer.
Punto 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con el punto 1 para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Punto 9. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple de acuerdo con el punto 8, en la que el acetato de glatiramer se administra junto con al menos otro agente activo.
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas parenterales de acción prolongada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer, por ejemplo, acetato de glatiramer. En particular, se proporciona una composición farmacéutica de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sal de glatiramer en una forma de depósito, adecuada para administración parenteral en una ubicación médicamente aceptable en un sujeto que lo necesite. La presente descripción proporciona además un método para tratar la esclerosis múltiple, que comprende la administración parenteral o el implante de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer, preferiblemente acetato de glatiramer.
Inesperadamente, ahora se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas de acción prolongada de acuerdo con los principios de la presente invención proporcionan una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias disponibles comercialmente, con una reducción de la incidencia y/o gravedad de los efectos secundarios a nivel local y/o sistémico.
De acuerdo con algunas formas de realización de la descripción, el acetato de glatiramer comprende la sal de acetato de L-alanina, ácido L-glutámico, L-lisina y L-tirosina en relaciones molares de aproximadamente 0,14 de ácido glutámico, aproximadamente 0,43 de alanina, aproximadamente 0,10 de tirosina y aproximadamente 0,33 de lisina.
De acuerdo con otras formas de realización de la descripción, el acetato de glatiramer, u otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer, comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 aminoácidos.
De acuerdo con ciertas formas de realización de la descripción, el depósito implantable es adecuado para la implantación subcutánea o intramuscular.
De acuerdo con formas de realización alternativas de la descripción, la composición farmacéutica parenteral de acción prolongada comprende un vehículo biodegradable o no biodegradable farmacéuticamente aceptable para sales de glatiramer tales como acetato de glatiramer.
De acuerdo con algunas formas de realización de la descripción, el vehículo se selecciona de PLGA, PLA, PGA, policaprolactona, polihidroxibutirato, poliortoésteres, hidruros de polialcano, gelatina, colágeno, celulosa oxidada y polifosfaceno. Cada posibilidad representa una forma de forma de realización separada de la invención.
De acuerdo con formas de realización particulares de la descripción, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada de la presente invención están en forma de micropartículas preparadas mediante un proceso de doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua. En formas de realización actualmente preferidas de la descripción, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada de la presente descripción comprenden una fase acuosa interna que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende un vehículo seleccionado de un polímero biodegradable y uno no biodegradable, y una fase acuosa externa. En otras formas de realización actualmente preferidas de la descripción, la fase polimérica inmiscible en agua comprende un polímero biodegradable seleccionado de PLA y PLGA. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la descripción. En formas de realización adicionales de la descripción, la fase acuosa externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli(alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloques de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la descripción.
La presente descripción incluye el uso de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer en forma de depósito adecuada para su implantación en un individuo que lo necesite para tratar la esclerosis múltiple.
La presente descripción incluye además el uso del depósito implantable de acetato de glatiramer adecuado para proporcionar una liberación prolongada o una acción prolongada de glatiramer en un sujeto.
Dentro del alcance de la presente descripción, se encuentra una sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer en forma de depósito adecuada para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple o para proporcionar una liberación prolongada o una acción prolongada de glatiramer en un sujeto.
La descripción también incluye la combinación de un acetato de glatiramer con al menos un fármaco adicional, preferiblemente, un inmunosupresor, particularmente fingolimod. De acuerdo con algunas formas de realización de la descripción, la composición farmacéutica de acción prolongada es adecuada para un programa de dosificación de una vez por semana a una vez cada 6 meses.
De acuerdo con formas de realización particulares de la descripción, la composición es adecuada para la dosificación una vez cada 2 semanas a una vez al mes.
De acuerdo con algunas formas de realización de la descripción, las composiciones de acción prolongada comprenden una dosis entre 20-750 mg de acetato de glatiramer por inyección.
Los ejemplos específicos de las composiciones de acción prolongada incluirán microesferas biodegradables o no biodegradables, implantes de cualquier forma geométrica adecuada, varillas implantables, cápsulas implantables, anillos implantables, geles de liberación prolongada y matrices erosionables. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figure 1. Liberación de acetato de glatiramer a partir de formulaciones de micropartículas de PLGA MPG-02-07 en PBS a 37 °C. Los datos representados se normalizan con respecto a la solución peptídica estándar almacenada en las mismas condiciones.
Figure 2. Liberación de acetato de glatiramer a partir de formulaciones de micropartículas de PLGA MPG-05R, 08-11 y sal succinato de tocoferilo (1:1) en PBS a 37 °C. Los datos representados se normalizan con respecto a la solución peptídica estándar almacenada en las mismas condiciones.
Figure 3. Liberación de acetato de glatiramer a partir de formulaciones de micropartículas de PLGA MPG-12 - 15 en PBS a 37 °C. Los datos presentados se normalizan con respecto a la solución peptídica estándar almacenada en las mismas condiciones.
Figure 4. Liberación de acetato de glatiramer a partir de formulaciones de micropartículas de PLGA MPG-14SU-1 y MPG-15SU-1 in vitro en PBS a 37 °C, pH 7,4.
Figure 5. Liberación de acetato de glatiramer a partir de formulaciones de micropartículas de PLGA MPG-14SU-2 y MPG-15SU-2 in vitro en PBS a 37 °C, pH 7,4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona preparaciones farmacéuticas parenterales de acción prolongada de acetato de glatiramer que proporcionan una eficacia terapéutica igual o superior a las inyecciones diarias y, por lo tanto, mejora el cumplimiento del paciente. Además de proporcionar la misma eficacia terapéutica, las inyecciones o implantes de acción prolongada reducen los efectos secundarios del glatiramer (locales y/o sistémicos), resultantes de las inyecciones frecuentes.
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica parenteral de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer. El término "parenteral" como se usa en el presente documento, se refiere a rutas seleccionadas de subcutánea (SC), intravenosa (IV), intramuscular (IM), intradérmica (ID), intraperitoneal (IP) y similares. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, pretende calificar la cantidad de copolímero que logrará el objetivo de aliviar los síntomas de la esclerosis múltiple. Adecuado incluye 20-750 mg para cada forma de dosificación. Sin embargo, se entiende que la cantidad del copolímero administrado será determinada por un médico, de acuerdo con diversos parámetros que incluyen la vía de administración elegida, la edad, el peso y la gravedad de los síntomas del paciente.
De acuerdo con diversas formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un copolímero varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg/día. Como alternativa, tales cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un copolímero son de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg/día.
También se proporciona una composición farmacéutica de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer en una forma de depósito adecuada para la administración en una ubicación médicamente aceptable en un sujeto que lo necesite. El término "acción prolongada", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que proporciona liberación prolongada, sostenida o extendida de la sal de glatiramer a la circulación sistémica general de un sujeto o a sitios locales de acción en un sujeto. Este término puede referirse además a una composición que proporciona una duración prolongada, sostenida o prolongada de la acción (farmacocinética) de la sal de glatiramer en un sujeto.
En particular, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada proporcionan un régimen de dosificación que varía de una vez por semana a una vez cada 6 meses. De acuerdo con las formas de realización actualmente más preferibles, el régimen de dosificación varía de una vez por semana, dos veces al mes (aproximadamente una vez cada 2 semanas) a una vez al mes. Dependiendo de la duración de la acción requerida, cada depósito o dispositivo implantable de la presente invención contendrá típicamente entre aproximadamente 20 y 750 mg del principio activo, diseñado para liberarse en un periodo que varía de un par de semanas a varios meses.
En algunas formas de realización, las formulaciones de depósito proporcionadas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, suspensiones de glatiramer o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en fase de agua, aceite o cera; complejos de polielectrolitos poco solubles de glatiramer o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; matrices formadoras de gel "in situ" basadas en la combinación de un disolvente miscible con agua con glatiramer o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y micropartículas poliméricas biodegradables con glatiramer incorporado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. En particular, las composiciones proporcionadas en el presente documento están en forma de micropartículas inyectables en las que el glatiramer, o su sal farmacéuticamente aceptable, está atrapado en un vehículo biodegradable o no biodegradable. Las composiciones de micropartículas proporcionadas en el presente documento pueden comprender una doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua. Se proporciona una composición en micropartículas que comprende una fase acuosa interna que comprende glatiramer o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una fase oleosa o fase inmiscible en agua que comprende un polímero biodegradable o no biodegradable y una fase acuosa externa. La fase acuosa externa puede comprender además un agente tensioactivo, preferiblemente alcohol polivinílico (PVA), polisorbato, copolímeros de bloques de óxido de polietileno-óxido de polipropileno o ésteres de celulosa. Los términos "fase oleosa" y "fase inmiscible en agua" se pueden usar indistintamente en el presente documento.
Se describe un método para tratar la esclerosis múltiple mediante la administración parenteral de una composición farmacéutica de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer para un sujeto que lo necesite. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple, mediante la administración a un individuo que lo necesite, de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer en forma de depósito. El término "tratar" como se usa en el presente documento se refiere a la supresión o el alivio de los síntomas después de la aparición de la esclerosis múltiple. Los síntomas comunes después de la aparición de la esclerosis múltiple incluyen, pero sin limitación, reducción o pérdida de la visión, tropiezo y marcha irregular, dificultad para hablar, así como frecuencia urinaria e incontinencia. Además, la esclerosis múltiple puede causar cambios de humor y depresión, espasmos musculares y parálisis severa. El "sujeto" al que se administra el fármaco es un mamífero, preferiblemente, pero sin limitación, un ser humano. El término "esclerosis múltiple", como se usa en el presente documento, se refiere a una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central que se acompaña de uno o más de los síntomas descritos anteriormente en el presente documento.
El término "acetato de glatiramer", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto anteriormente conocido como Copolímero 1 que se vende con el nombre comercial Copaxone® y consiste en las sales de acetato de polipéptidos sintéticos, que contienen cuatro aminoácidos de origen natural: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina con una fracción molar promedio de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. El peso molecular promedio del acetato de glatiramer en Copaxone® es de 4.700-11.000 daltons (etiqueta de Copaxone® de la FDA) y el número de aminoácidos varía entre aproximadamente 15 y aproximadamente 100 aminoácidos. El término también se refiere a derivados químicos y análogos del compuesto. Típicamente, el compuesto se prepara y se caracteriza como se especifica en una cualquiera de las Patentes de Estados Unidos N.° 5.981.589; 6.054.430; 6.342.476; 6.362.161; 6.620.847; y 6.939.539.
En algunas formas de realización, la composición puede comprender cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer incluyendo, pero sin limitación, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, clorhiudrato, bromhidrato, yodhidrato, acetato, nitrato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, succinato de tocoferilo, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, mandelato y sales similares. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
Los copolímeros pueden prepararse mediante cualquier procedimiento disponible para un experto en la técnica. Por ejemplo, los copolímeros pueden fabricarse en condiciones de condensación utilizando la relación molar deseada de aminoácidos en solución, o mediante procedimientos sintéticos en fase sólida. Las condiciones de condensación incluyen las condiciones apropiadas de temperatura, el pH y disolvente para condensar el grupo carboxilo de un aminoácido con el grupo amino de otro aminoácido para formar un enlace peptídico. Los agentes de condensación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, pueden usarse para facilitar la formación del enlace peptídico.
Los grupos de bloqueo pueden usarse para proteger grupos funcionales, tales como los restos de cadena lateral y algunos de los grupos amino o carboxilo contra reacciones secundarias no deseadas. El proceso descrito en la Patente de Estados Unidos N.° 3.849.550 puede usarse para preparar los copolímeros de la invención. Por ejemplo, los N-carboxianhídridos de tirosina, alanina, glutamato de Y-bencilo y N, e-trifluoroacetil-lisina se polimerizan a temperatura ambiente en dioxano anhidro con dietilamina como iniciador. El grupo Y-carboxilo del ácido glutámico se puede desbloquear con bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial. Los grupos trifluoroacetilo se eliminan de la lisina mediante una piperidina molar. Un experto en la técnica entiende fácilmente que el proceso se puede ajustar para hacer péptidos y polipéptidos que contienen los aminoácidos deseados, es decir, tres de los cuatro aminoácidos en el Copolímero 1, eliminando selectivamente las reacciones que se relacionan con cualquiera de glutámico ácido, alanina, tirosina o lisina. Las Patentes de Estados Unidos N.° 6.620.847; 6.362.161; 6.342.476; 6.054.430; 6.048.898 y 5.981.589 describen métodos mejorados para preparar acetato de glatiramer (Cop-1). En el presente documento, el término "temperatura ambiente" generalmente significa una temperatura que varía de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 26 °C.
El peso molecular de los copolímeros se puede ajustar durante la síntesis de polipéptidos o después de que se hayan fabricado los polímeros. Para ajustar el peso molecular durante la síntesis de polipéptidos, las condiciones sintéticas o las cantidades de aminoácidos se ajustan para que la síntesis se detenga cuando el polipéptido alcance la longitud deseada aproximada. Después de la síntesis, los polipéptidos con el peso molecular deseado se pueden obtener mediante cualquier procedimiento de selección de tamaño disponible, tal como cromatografía de los polipéptidos en una columna o gel de tamaño molecular, y la recolección de los intervalos de peso molecular deseados. Los presentes polipéptidos también pueden hidrolizarse parcialmente para eliminar especies de alto peso molecular, por ejemplo, mediante hidrólisis ácida o enzimática, y luego purificarse para eliminar el ácido o las enzimas.
En una forma de realización, los copolímeros con un peso molecular deseado pueden prepararse mediante un proceso que incluye hacer reaccionar un polipéptido protegido con ácido bromhídrico para formar un polipéptido de trifluoroacetilo que tiene el perfil de peso molecular deseado. La reacción se realiza durante un tiempo ya una temperatura que está predeterminada por una o más reacciones de prueba. Durante la reacción de prueba, el tiempo y la temperatura varían y se determina el intervalo de peso molecular de un lote dado de polipéptidos de ensayo. Las condiciones de prueba que proporcionan el intervalo de peso molecular óptimo para ese lote de polipéptidos se utilizan para el lote. Por lo tanto, un polipéptido de trifluoroacetilo que tiene el perfil de peso molecular deseado puede producirse mediante un proceso que incluye hacer reaccionar el polipéptido protegido con ácido bromhídrico durante un tiempo y a una temperatura predeterminada por la reacción de prueba. El polipéptido de trifluoroacetilo con el perfil de peso molecular deseado se trata entonces adicionalmente con una solución acuosa de piperidina para formar un polipéptido desprotegido que tiene el peso molecular deseado.
En una forma de realización preferida, una muestra de ensayo de polipéptido protegido de un lote dado se hace reaccionar con ácido bromhídrico durante aproximadamente 10-50 horas a una temperatura de aproximadamente 20-28 °C. Las mejores condiciones para ese lote se determinan ejecutando varias reacciones de prueba. Por ejemplo, en una forma de realización, el polipéptido protegido se hace reaccionar con ácido bromhídrico durante aproximadamente 17 horas a una temperatura de aproximadamente 26 °C.
En ciertas formas de realización, las formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, sistemas de depósito inyectables biodegradables tales como, sistemas de depósito inyectables a base de PLGA; sistemas de depósito inyectables no basados en PLGA, y geles o dispersiones biodegradables inyectables. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
El término "biodegradable", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que se erosiona o se degrada en sus superficies con el tiempo debido, al menos en parte, al contacto con sustancias que se encuentran en los fluidos tisulares circundantes, o por acción celular. En particular, el componente biodegradable es un polímero tal como, pero sin limitación, polímeros a base de ácido láctico, tales como poliláctidos, por ejemplo, poli(D,L-láctido), es decir, PLA; polímeros a base de ácido glicólico tales como poliglicólidos (PGA), por ejemplo, Lactel® de Durect; poli(D,L-láctido-co-glicólido), es decir, PLGA, (Resomer® RG-504, Resomer® RG-502, Resomer® RG-504H, Resomer® RG-502H, Resomer® RG-504S, Resomer® RG- 502S, de Boehringer, Lactel® de Durect); policaprolactonas tales como poli(e-caprolactona), es decir, PCL (Lactel® de Durect); polianhídridos; poli(ácido sebácico) SA; poli(ácido ricenólico) RA; poli(ácido fumárico), FA; poli(dímero de ácido graso), FAD; poli(ácido tereftálico), TA; poli(ácido isoftálico), IPA; poli(p-{carboxifenoxi}metano), CPM; poli(p-{carboxifenoxi}propano), CPP; poli(p-{carboxifenoxi}hexano)s CPH; poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres {Ch d M: cis/trans-ciclohexil dimetanol, h D: 1,6-hexanodiol. DETOU: (3,9-dietiliden-2,4,8,10-tetraoxaespiro undecano)}; polidioxanonas; polihidroxibutiratos; polialquileno oxalatos; poliamidas; poliesteramidas; poliuretanos; poliacetales; policetales; policarbonatos; poliortocarbonatos; polisiloxanos; polifosfacenos; succinatos; ácido hialurónico; poli(ácido málico); poli(aminoácidos); polihidroxivaleratos; succinatos de polialquileno; polivinilpirrolidona; poliestireno; ésteres de celulosa sintéticos; ácidos poliacrílicos; ácido polibutírico; copolímeros tribloque (PLGA-p Eg -PLGA), copolímeros tribloque (PEG-PLGA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) (PNlPAAm), copolímeros tribloque de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)- poli(óxido de etileno) (PEO-PPO-PEO), ácido poli-valérico; polietilenglicol; polihidroxialquilcelulosa; quitina; quitosano; poliortoésteres y copolímeros, terpolímeros; lípidos tales como colesterol, lecitina; poli(ácido glutámico-co-glutamato de etilo) y similares, o mezclas de los mismos. En algunas formas de realización, las composiciones de la presente descripción comprenden un polímero biodegradable seleccionado de, pero sin limitación, PLGA, PLA, PGA, policaprolactona, polihidroxibutirato, poliortoésteres, hidruros de polialcano, gelatina, colágeno, celulosa oxidada, polifosfaceno y similares. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
El polímero biodegradable de acuerdo con la invención es poli(D, L-láctido-co-glicólido), es decir, PLGA. Preferiblemente, el polímero biodegradable está presente en una cantidad entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 98 % p/p de la composición. El polímero a base de ácido láctico tiene una relación de monómero de ácido láctico con respecto a ácido glicólico en el intervalo de 100:0 a aproximadamente 0:100, preferiblemente 100:0 a aproximadamente 10:90 y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1.000 a 200.000 Daltons. Sin embargo, se entiende que la cantidad de polímero biodegradable está determinada por parámetros tales como la duración del uso y similares.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de, pero sin limitación, co-tensioactivos, disolventes/co-disolventes, disolventes inmiscibles en agua, agua, disolventes miscibles en agua, componentes oleosos, disolventes hidrófilos, emulsionantes, conservantes, antioxidantes, agentes antiespumantes, estabilizantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste del pH, agentes osmóticos, agentes formadores de canales, agentes de ajuste osmóticos, o cualquier otro excipiente conocido en la técnica. Los co-tensioactivos adecuados incluyen, pero sin limitación, polietilenglicoles, copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno conocidos como "poloxámero", ésteres de ácidos grasos de poliglicerina tales como monosurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo, éster de ácido graso de sorbitán tal como monoestearato de sorbitán, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán tal como monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween), éster de ácido graso de polietilenglicol tal como monoestearato de polioxietileno, polioxietilen alquil éter tal como polioxietileno lauril éter, aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino endurecido tal como aceite de ricino endurecido con polioxietileno y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Los disolventes/codisolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, alcoholes, triacetina, dimetil isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, pero sin limitación, emulsiones de silicio o sesquioleato de sorbitán. Los estabilizantes adecuados para prevenir o reducir el deterioro de los componentes en las composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, antioxidantes tales como glicina, a-tocoferol o ascorbato, BHA, BHT, y similares o mezclas de los mismos. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen, pero sin limitación, manitol, cloruro de sodio y glucosa. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetatos, fosfatos y citratos con cationes adecuados. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden prepararse de cualquier manera conocida en la técnica. Actualmente se prefiere la incorporación del copolímero de glatiramer o la sal del mismo en un sistema de administración coloidal, por ejemplo, micropartículas biodegradables, permitiendo de este modo el retardo de la liberación por difusión a través de las paredes poliméricas de la partícula y por la degradación del polímero en agua o fluidos biológicos en el cuerpo. Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden prepararse en forma de micropartículas inyectables mediante un proceso conocido como "doble emulsificación". Brevemente, la solución concentrada del copolímero soluble en agua se dispersa en una solución del polímero biodegradable o no biodegradable en un disolvente orgánico volátil inmiscible en agua (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y similares). La emulsión de "agua en aceite" (w/o) obtenida de este modo se dispersa entonces en una fase acuosa externa continua que contiene tensioactivo (por ejemplo, alcohol polivinílico - PVA, polisorbatos, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, ésteres de celulosa y similares) para formar gotitas de "doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua (w/o/w). Después de la evaporación del disolvente orgánico, las micropartículas se solidifican y se recogen por filtración o centrifugación. Las micropartículas (MP) recogidas se lavan con agua purificada para eliminar la mayor parte del tensioactivo y el péptido no unido y se centrifugan de nuevo. Las MP lavadas se recogen y se liofilizan sin aditivos o con la adición de crioprotector (manitol) para facilitar su posterior reconstitución.
El tamaño de partícula de la "doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua (w/o/w)" se puede determinar por varios parámetros incluyendo, pero sin limitación, la cantidad de fuerza aplicada en esta etapa, la velocidad de mezcla, el tipo de tensioactivo y la concentración, etc. Los tamaños de partícula adecuados varían de aproximadamente 1 a 100 pm.
Los sistemas de depósito proporcionados en el presente documento incluyen cualquier forma conocida por un experto en la técnica. Las formas adecuadas incluyen, pero sin limitación, microesferas biodegradables o no biodegradables, varillas implantables, cápsulas implantables y anillos implantables. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
Se contemplan adicionalmente el depósito de gel de liberación prolongada y las matrices erosionables. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
Se describen sistemas implantables adecuados, por ejemplo, en el documento US 2008/0063687.
Las varillas implantables pueden prepararse como se conoce en la técnica usando microextrusoras adecuadas, como las que se describen, por ejemplo, en http://www.randcastle.com/prodinfo.html.
De acuerdo con los principios de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de acción prolongada de la presente invención proporcionan una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias disponibles comercialmente, con una incidencia reducida de efectos secundarios y con una gravedad reducida de los efectos secundarios a nivel local y/o sistémico. En algunas formas de realización, las composiciones de la presente invención proporcionan una liberación prolongada o una acción prolongada del glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de liberación inmediata de acetato de glatiramer.
En el presente documento se incluye una terapia de combinación de acetato de glatiramer o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de glatiramer con al menos otro agente activo. Los agentes activos dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero sin limitación, interferones, por ejemplo. interferones a pegilados o no pegilados, o interferones p, por ejemplo, interferón p-1a o interferón (3-1 b, o interferones t; inmunosupresores con actividad opcionalmente antiproliferativa/antineoplásica, por ejemplo, mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o esteroides, por ejemplo, metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes secretores de esteroides, por ejemplo, ACTH; inhibidores de la adenosina desaminasa, por ejemplo, cladribina; inmunoglobulina G IV (por ejemplo, como se describe en Neurology, 1998, May 50(5): 1273-81) anticuerpos monoclonales para varios marcadores de superficie de linfocitos T, por ejemplo, natalizumab (ANTEGREN®) o alemtuzumab; citocinas promotoras de TH2, por ejemplo, IL-4, IL-10, o compuestos que inhiben la expresión de citoquinas promotoras de TH1, por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa, por ejemplo, pentoxifilina; agentes de antiespasticidad incluyendo baclofeno, diazepam, piracetam, dantroleno, lamotrigina, rifluzol, tizanidina, clonidina, betabloqueadores, ciproheptadina, orfenadrina o cannabinoides; antagonistas del receptor de glutamato AMPA, por ejemplo, 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina, [1,2,3,4,-tetrahidro-7-morfolin-il-2,3-dioxo-6-(trifluorometil) quinoxalini-il]metilfosfonato, 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilen-dioxi-5H-2,3-benzodiazepina, o (-)1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilen-dioxi-4,5-dihidro-3-metilcarbamoil-2,3-benzodiazepina; inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, por ejemplo, antagonistas de la a4p1 integrina VLA-4 y/o a-4-p-7 integrinas, por ejemplo, natalizumab (ANTEGREN®); factor inhibidor de la migración anti-macrófagos (Anti-MIF); xii) Inhibidores de la catepsina S; xiii) inhibidores de mTor. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Actualmente, otro agente activo preferido es FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol; fingolimod) que pertenece a la clase de los inmunosupresores.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar de manera más completa ciertas formas de realización de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Métodos generales de preparación
Partículas de depósito inyectables a base de PLGA
Las micropartículas se prepararon mediante el método de extracción/evaporación de disolvente (emulsión simple). Una solución de 50:50, diclorometano/etanol que contenía 250 mg de PLGA y 200 mg de acetato de glatiramer se vertió lentamente en una solución acuosa (200 ml) que contenía PVA al 2 % y se emulsionó usando un agitador mecánico (300 rpm) a 25 °C. El disolvente orgánico se evaporó en agitación (100 rpm) durante 2 h. Las micropartículas formadas de este modo se recogieron por centrifugación y se lavaron con agua destilada para eliminar el emulsionante en exceso. La suspensión final se liofilizó entonces para obtener un polvo fino.
Partículas de depósito inyectables a base de policaprolactona
Las micropartículas se prepararon mediante el método de extracción/evaporación de disolvente (emulsión simple). Una solución de 70:30, diclorometano/acetona que contenía 500 mg de policaprolactona y 200 mg de acetato de glatiramer se vertió lentamente en una solución acuosa (200 ml) que contenía PVA al 2 %, Tween 80 al 1 % y se emulsionó usando un agitador mecánico (500 rpm) a 25 °C. El disolvente orgánico se evaporó en agitación (300 rpm) durante 4 h. Las micropartículas formadas se recogieron por centrifugación y se lavaron con agua destilada para eliminar los emulsionantes en exceso. La suspensión final se liofilizó entonces para obtener un polvo fino. Varillas de implante a base de PLGA
Los implantes en forma de varilla biodegradables a base de PLGA, de 20 mm de longitud y 2 mm de diámetro, se prepararon mediante el método de extracción/evaporación de disolvente. Una solución de 50:50, diclorometano/etanol que contenía 250 mg de PLGA y 200 mg de acetato de glatiramer se vertió lentamente en un molde especial en forma de varilla. El disolvente orgánico se evaporó en un horno de vacío durante 12 h a temperatura ambiente. Como alternativa, el implante en forma de varilla se preparó mediante la extrusión de la mezcla de 250 mg de PLGA y 200 mg de glatiramer a 85-90 °C, usando una extrusora de tipo tornillo (Microtruder Rancastle RCP-0250 o similar), con un diámetro de matriz de 0,8 o 1,0 mm.
Ejemplo 2: Método analítico - ensayo de acetato de glatiramer
Equipo
Espectrofotómetro
Balanza analítica, capaz de pesar con precisión hasta 0,01 mg.
Materiales y reactivos
Acetato de glatiramer al 83 % como estándar de referencia
Ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS, ácido picrilsulfónico, 170,5 mM) 5 % en MeOH
Tampón de borato 0,1 M a pH 9,3 (tetraborato de sodio decahidrato PM 381,37)
agua, purificada
Pipetas volumétricas para 0,5, 1,0, 2,0 y 7,0 ml
Cristalería diversa.
Preparaciones
Preparación de solución madre de glatiramer 400 ug/ml
Se pesaron 4,8 mg de acetato de glatiramer (potencia al 83 % como base para el estándar de referencia) en un matraz volumétrico de 10 ml. Se añadieron aproximadamente 7 ml de tampón de borato 0,1 M para proporcionar la disolución del acetato de glatiramer en un baño de ultrasonidos. La solución se diluyó adicionalmente con tampón de borato 0,1 M para obtener una solución madre de glatiramer 400 pg/ml (como base).
Preparación de una solución de trabajo de TNBS al 0,25 %
Antes del uso, una solución madre al 5 % de TNBS se diluyó con agua (20 veces; por ejemplo, 50 pl y 950 pl de agua) para obtener una solución de trabajo de TNBS al 0,25 %.
Preparación de los estándares de la curva de calibración
Se prepararon ocho soluciones de estándar de calibración de glatiramer (cSTD; 4 ml cada una) de acuerdo con la Tabla 1.
T l 1. l i n n r l ir m r
Figure imgf000012_0001
Est. 7 400
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Medición de densidad óptica
Se transfirieron 1,0 ml de cada solución de estándar de calibración de glatiramer, muestras (por duplicado) y reactivo en blanco (tampón de borato 0,1 M) a un tubo de centrífuga de polipropileno de 1,5 ml, al que se añadieron 50 gl de solución de trabajo de TNBS al 0,25 %. La solución se mezcló completamente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las densidades ópticas de cada una de las soluciones obtenidas se leyeron a 420 nm y 700 nm y la diferencia de estas densidades se calculó para evitar el error debido a la dispersión de la luz en sistemas coloidales. Se calculó una curva de calibración para el intervalo seleccionado de concentraciones.
Criterios de aceptación
La diferencia entre los resultados para las preparaciones de muestras duplicadas fue de NMT al 5 %, calculado por la siguiente ecuación:
D = (Rspil-Rspl22 x 2 x 100
Rspll Rspl2
en la que Rspll es el resultado obtenido para la muestra 1 y Rspl2 es el resultado obtenido para la muestra 2.
Ejemplo 3: Preparación de micropartículas de PLGA cargadas con acetato de glatiramer
Fase acuosa externa (continua): 30 ml de una solución de NaCl al 0,75 % en agua purificada, que además contiene alcohol polivinílico (PVA) parcialmente hidrolizado al 0,5 % (87-89 %) como tensioactivo, polisorbato 80 al 0,2 % (Tween-80) para MpG-10 y PVA al 2 % para la preparación de MP en blanco.
Fase acuosa interna (para solución peptídica): 150-200 gl de agua purificada por 25-30 mg de acetato de glatiramer. El acetato de glatiramer se disolvió en agua usando un baño ultrasónico.
Solución polimérica orgánica (fase oleosa): 165-300 mg de PLGA en 2-5 ml de cloruro de metileno. Opcionalmente, se disolvió o dispersó adicionalmente un contraión en la fase orgánica.
Procedimientos de preparación
Preparación de emulsión de agua en aceite (w/o): La fase acuosa interna, que contenía acetato de glatiramer disuelto, se mezcló directamente en el tubo de ensayo con la fase oleosa que contenía una solución de PLGA en CH2Cl2. La mezcla se agitó vigorosamente y se trató con indentador ultrasónico (punta de titanio, potencia máx. de 120 vatios, potencia de trabajo al 10-15 %, 3-5 ciclos de 5 segundos). El enfriamiento se aplicó opcionalmente usando hielo o hielo-agua para evitar la ebullición del cloruro de metileno.
Preparación de doble emulsión (w/o/w): La emulsión w/o obtenida de este modo de la solución de acetato de glatiramer en solución orgánica de PLGA polimérica, se trató adicionalmente con un mezclador de alto cizallamiento (mezclador pequeño, VDI-12, diámetro del eje 10 mm, y mezclador más grande, OMNI-1100, diámetro del eje 18 mm) a varias velocidades durante 30-120 segundos.
Eliminación del disolvente: se colocó un vaso de precipitados abierto con la doble emulsión formada de este modo en el agitador de placa magnética y se agitó durante 3-4 horas a temperatura ambiente en una campana extractora hasta que todo el cloruro de metileno se evaporó y las micropartículas se solidificaron.
Centrifugación de micropartículas: La suspensión de micropartículas solidificadas se centrifugó a 2000 - 5000 g durante 10 minutos, el sobrenadante se transfirió a un recipiente separado y se analizó el contenido de acetato de glatiramer para estimar la incorporación y unión peptídica.
Lavado de micropartículas: Las micropartículas sedimentadas del procedimiento descrito anteriormente se suspendieron en 10 ml de agua purificada utilizando vórtice y un baño de ultrasonidos y se agitaron o se sometieron a sonicaron durante 2-3 minutos. La suspensión de las micropartículas se centrifugó de nuevo a 2000 - 5000 g durante 10 minutos, el sobrenadante se transfirió a un recipiente separado y se analizó el contenido de acetato de glatiramer.
Liofilización: El precipitado lavado de micropartículas se resuspendió en 3-5 ml de agua purificada o manitol al 5 %, se transfirió a 10 ml de viales de vidrio previamente pesados, se congeló usando una placa de liofilizador ajustada a -37-43 °C y se liofilizó (secado principal durante 16-48 horas a -20 °C y vacío de 0,05 bar, secado final durante 12-16 horas a 20 °C y 0,025 bar). Los viales después de la liofilización se pesaron, se cerraron con tapones de caucho de bromobutilo y se almacenaron en condiciones de almacenamiento refrigeradas hasta su uso.
La estimación del tamaño de partícula: el tamaño de partícula de las micropartículas se evaluó utilizando microscopía de campo de luz y contraste de fase (Leutz Orthoplan™, Alemania) con objetivos de 40x y 10x y micrómetro con un rango de 1-1000 pm.
Todas las formulaciones de micropartículas se prepararon utilizando una fase acuosa que contenía cloruro de sodio al 0,75 % para aumentar la presión osmótica externa y mejorar la incorporación del fármaco cargado soluble en agua. Se obtuvieron micropartículas en blanco (vacías) (primer experimento) con PVA al 2 % como tensioactivo, mientras que para la preparación de todas las formulaciones cargadas con péptidos se usó PVA al 0,5 %.
Las composiciones y los parámetros del proceso de preparación se presentan en las Tablas 2-5.
T l 2. Mi r rí l PL A r l li r i n ni l ir m r A f rm l i n 1-4
Figure imgf000014_0001
El mezclador de alto cizallamiento VWR VDI-12 de IKA Alemania con un diámetro pequeño del estator (eje 12 mm) y el rango de velocidad 8-30.000 rpm se ajustó en la posición # 5 (aprox. 24.000 rpm). Se usó un tratamiento corto (30 s) de una solución de aprox. el 10 % de PLGA en cloruro de metileno en una fase de PVA al 2 % para preparar una muestra de MP en blanco, lo que dio como resultado micropartículas esféricas lisas con una distribución de tamaños relativamente amplia (10-50 pm). Debido a la formación de espuma, se realizó un proceso adicional a una menor concentración de tensioactivo. El tiempo de homogeneización también se amplió (1 o 2 minutos de tratamiento) para obtener una distribución de tamaño más estrecha.
Debido a la presencia de una fase acuosa interna en la doble emulsión, todas las micropartículas preparadas con el péptido glatiramer tenían inclusiones visibles y signos de porosidad en la superficie de la MP o en el interior de la partícula, cuando se observaron bajo el microscopio óptico.
Tabla 3. Micropartículas de PLGA para la liberación sostenida de acetato de glatiramer (GA) (formulaciones 5-7)
Figure imgf000015_0001
Las micropartículas cargadas con acetato de glatiramer formadas se centrifugaron; el sedimento se resuspendió en agua purificada, se lavó y se centrifugó repetidamente. El sobrenadante y, en algunos casos, el agua de lavado se analizó para determinar el contenido de acetato de glatiramer. El precipitado centrifugado se resuspendió en agua purificada o solución de manitol al 5 % y se liofilizó.
Tabla 4: Micropartículas de PLGA para la liberación sostenida de acetato de glatiramer (GA) (formulaciones 05R, 08­
11 l in f ril l ir m r
Figure imgf000015_0002
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Se preparó la formulación de un complejo equimolar (sal) de succinato de tocoferilo (PM 530, un equiv. de COOH 265 Dalton) y acetato de glatiramer (PM 4.700-11.000, un equiv. de NH2 ~693 Dalton) suspendiendo una solución de glatiramer en cloruro de metileno con una cantidad equimolar previamente disuelta de succinato de tocoferilo con la ayuda de un indentador ultrasónico durante 60 segundos (6 x 10 s) con enfriamiento con hielo. Después de la evaporación del disolvente orgánico y el agua, el producto insoluble en agua formado de este modo se recogió, se lavó con agua purificada y con etanol seco y se usó para investigaciones adicionales sin purificación adicional.
Tabla 5. Micropartículas de PLGA para la liberación sostenida de acetato de glatiramer (GA) (formulaciones MPG-12
Figure imgf000016_0002
Liofilización
Las formulaciones de micropartículas después de la centrifugación y el lavado se liofilizaron "tal cual", después de la resuspensión de sedimentos en agua purificada, o en algunos casos, con la adición de crioprotector (los sedimentos se resuspendieron en una solución de manitol al 5 %). Las muestras se congelaron durante 1 hora a -37-43 °C usando la placa de liofilizador y se liofilizaron usando el liofilizador "Alpha 2-4 LSC" (Christ, Alemania) durante 24-48 horas a una presión de 0,050 mbar y -20 °C, secado final a 0,025 mbar y 20 °C durante 10-16 horas. En ambos procedimientos de resuspensión, el producto liofilizado podría reconstituirse fácilmente. El uso de manitol condujo a un producto fácilmente reconstituido en comparación con formulaciones sin el crioprotector, pero tales composiciones contenían una cantidad significativa de material de lastre y requerían cálculos más complejos para determinar la concentración real del material activo.
Ejemplo 4: Liberación in vitro de acetato de glatiramer a partir de micropartículas de PLGA
Equipo
Viales de 20 ml
Agitador magnético multipunto
Incubadora
Pipeteadores
Espectrómetro UV-Vis Shimadzu 1601
Reactivos y plástico/cristalería
Artículos de ensayo
Formulaciones MPG-02, 03, 04, 05, 05R, 06, 07, 12, 13, 14, y 15 - 50 mg de micropartículas liofilizadas secas.
Formulaciones MPG-08, 09, 10, y 11 - cantidad que corresponde a 50 mg de micropartículas secas, liofilizadas con manitol al 5 %.
Solución de acetato de glatiramer de control 20-50 pg/ml (como base) en PBS con azida sódica al 0,05 %) Temperatura: 37 °C
Para evaluar la liberación de acetato de glatiramer incorporado a partir de micropartículas de PLGA biodegradables cargadas con acetato de glatiramer (diversas formulaciones), se ha empleado el siguiente proceso.
Descripción del proceso: Se añadieron 20 ml de PBS (fosfato 0,01 M, NaN3 al 0,05 %) pH 7,4 a cada vial. Los viales se colocaron a 37 °C y se agitaron con un pequeño imán. Se centrifugaron 600 pl de muestras a 10.000 g durante 5 minutos. Se transfirieron 500 pl de sobrenadante a un microtubo de 1,5 ml seguido de la adición de 500 pl de tampón de borato 0,1 M (dilución de 2 veces) y 50 pl de TNBS. La composición resultante se mezcló tortuosamente y se mantuvo en el banco durante 30 minutos. El análisis se realizó utilizando el método de TNBS.
Las partículas precipitadas restantes, resuspendidas con 500 pl de PBS fresco (con NaN3), se devolvieron al vial. El cálculo correcto para la cantidad liberada de acetato de glatiramer se realizó en un proceso de liberación adicional del 2,5 % para cada punto de tiempo.
La liberación del acetato de glatiramer incorporado se realizó en viales de vidrio de 20 ml herméticamente cerrados, utilizando una incubadora a 37 °C, equipada con un agitador magnético multipunto. Se utilizó una solución salina tamponada con fosfato (PBS) con pH 7,4 como medio de liberación.
La liberación del acetato de glatiramer se ensayó durante un periodo de 10-32 días.
La ecuación para la curva de calibración en el intervalo de 1-200 pg/ml se calculó (Shimadzu UV-1601) como:
OD = 0,035 0,0132*C (r2 = 0,9985)
donde OD - densidad óptica (diferencia a 420 y 700 nm)
C - concentración de acetato de glatiramer base, pg/ml
Los resultados de la liberación de péptidos de las formulaciones MPG01-MPG07 se muestran en la Figura 1. La liberación más rápida del acetato de glatiramer incorporado (40 % para los días 1-10) se obtuvo en la formulación MPG-05, en base al polímero de PLGA de bajo peso molecular con grupos terminales ácidos (Resómero RG 502H) y sin contraión hidrófobo. El polímero neutro Rg 502 con una cantidad relativamente pequeña de succinato de tocoferilo como contraión (MPG-03) también demostró una liberación significativa (-30 % durante los días 2-12), pero con valores de liberación absoluta más bajos. Las formulaciones que contenían cantidades más altas de contraiones mostraron la supresión de la liberación del fármaco. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría o mecanismo de acción, esto podría atribuirse a la alta hidrofobicidad del complejo formado. Adicionalmente, la preparación de las micropartículas con DCP o DMPG se asoció con la formación de agregados y una amplia distribución del tamaño de partícula.
El uso de un mezclador OMNI GLH de alto cizallamiento más grande y más potente (diámetro del eje 20 mm, 5000­ 30000 rpm en lugar de VDI-12 (eje de 12 mm) conduce a una disminución significativa en el tamaño de las micropartículas (formulaciones 8-11) y un aumento de la suavidad de la superficie. El aumento de la cantidad del solvente orgánico (MPG-02) causó una disminución en la incorporación de péptidos en las micropartículas. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría o mecanismo de acción, esto posiblemente se atribuya al aumento del tamaño de gota de doble emulsión o/w/o intermedio. De forma similar, el uso de polisorbato como tensioactivo no iónico también afectó negativamente a la carga del fármaco (MPG-10 con Tween-80 al 0,2 %). La adición de contraiones hidrófobos (succinato de tocoferilo, dimiristoilfosfatidilglicerol DMPG, dicetilfosfato DCP) retrasó significativamente la liberación de péptidos de las micropartículas poliméricas en comparación con formulaciones sin contraiones (MPG-05, MPG-05R). Sin desear quedar ligando a ninguna teoría o mecanismo de acción, la adición de los contraiones hidrófobos puede proporcionar micropartículas con propiedades comprometidas (MPG-06).
La estructura química del polímero utilizado mostró un mayor impacto en las propiedades de liberación que el peso molecular del PLGA. Los resómeros RG 502H y RG 502 (Pm de aproximadamente 17.000 Dalton) tuvieron coeficientes de difusión muy similares, pero el factor principal que determinó la liberación del péptido incluido de la matriz polimérica fue una interacción iónica multipunto entre los restos Lys cargados positivamente del acetato de glatiramer y los grupos terminales carboxílicos en el polímero de PLGA. Resomer® RG 502 neutro mostró una capacidad de unión baja incluso en presencia de un contraión (MPG-02, 03), mientras que el Resomer® RG 503 neutro con mayor peso molecular demostró una mejor unión pero una liberación muy lenta (MPG-10, 11).
Los experimentos de liberación repetidos de formulaciones idénticas preparadas por separado (MPG-05 y MPG-05R) mostraron un comportamiento razonablemente similar y una buena reproducibilidad para tales lotes a pequeña escala. Las formulaciones de acetato de glatiramer con Resomer® RG 502H demostraron un efecto de ráfaga similar (30 %), una buena unión al péptido inicial y una rápida liberación del fármaco (Figura 2).
La formulación de un complejo equimolar (sal) de succinato de tocoferilo tuvo una alta unión y una solubilidad en agua extremadamente baja (~5 pg/ml). Sin desear quedar ligando a ninguna teoría o mecanismo de acción, esto puede ser causado por una reticulación iónica del diácido (succinato de tocoferilo) y la molécula de poliamina del polímero. La liberación del polímero de esta sal en PBS fue extremadamente lenta. Para las micropartículas poliméricas, cuando se incorporó succinato de tocoferilo a la matriz de PLGA, solo parte de este diácido puede interactuar con el polímero, y para la supresión de liberación completa se requiere una mayor cantidad de succinato de tocoferilo. Por lo tanto, la tasa de liberación puede regularse por la relación entre el glatiramer y el PLGA. La cantidad de disolvente orgánico utilizado también puede ser importante pero en menor medida.
Las formulaciones 12-15, basadas en Resomer® RG 502H con diferentes relaciones entre el fármaco y el polímero, mostraron que la relación desempeña un papel importante en el control del efecto de ráfaga inicial, el nivel de unión y la velocidad de liberación. El ajuste de la cantidad de PLGA y el péptido, así como la adición de un contraión hidrófobo, tal como succinato de tocoferilo, permite la preparación de formulaciones de micropartículas (MPG-12 -15) con alta unión, baja ráfaga inicial y velocidades de liberación razonables (Figura 3).
Ejemplo 5: Escala ascendente
Muestras liofilizadas de formulaciones de micropartículas de acetato de glatiramer
MPG-14 SU-1 - La formulación de MPG-014, se produjo utilizando un recipiente de reacción más grande y un homogeneizador más grande (OMNI GLH) a baja velocidad.
Total - 13 viales; cada vial contenía aproximadamente 235 mg de formulación liofilizada con un contenido total de acetato de glatiramer de ~18,2 mg por vial, igual a ~75 pg/mg de la formulación liofilizada.
MPG-15 SU-1- La formulación de MPG-015, se produjo utilizando un recipiente de reacción más grande y un homogeneizador más grande (OMNI GLH) a baja velocidad.
Total - 10 viales; cada vial contenía aproximadamente 145 mg de formulación liofilizada con un contenido total de acetato de glatiramer de ~14,9 mg por vial, igual a ~100 pg/mg de la formulación liofilizada.
MPG-14 SU-2 - La formulación de MPG-014, se produjo utilizando el mismo recipiente de reacción, el mismo homogeneizador (VDI 12) y los mismos parámetros, y el proceso se repitió varias veces. La composición se lavó a fondo para disminuir la ráfaga inicial.
Total - 12 viales; cada vial contenía aproximadamente 88 mg de formulación liofilizada con un contenido total de acetato de glatiramer de ~6,3 mg por vial, igual a ~72 pg/mg de la formulación liofilizada.
MPG-15 SU-2 - La formulación de MPG-015, se produjo utilizando el mismo recipiente de reacción, el mismo homogeneizador (VDI 12) y los mismos parámetros, y el proceso se repitió varias veces. La composición se lavó a fondo para disminuir la ráfaga inicial.
Total - 12 viales; cada vial contenía aproximadamente 55 mg de formulación liofilizada con un contenido total de acetato de glatiramer de ~5,6 mg por vial, igual a ~100 pg/mg de la formulación liofilizada.
Todas las muestras liofilizadas se almacenaron en un frigorífico a 4 °C y se reconstituyeron antes de su uso. La relación entre la formulación y el diluyente (solución de glucosa) fue de al menos 1:5, preferiblemente de 1:10 y superior. Se realizó una agitación vigorosa antes de la administración de la muestra reconstituida. Los perfiles de liberación de estas formulaciones se muestran en las Figuras 4 y 5.
Por lo tanto, se demostró la incorporación del péptido altamente soluble en agua del acetato de glatiramer en micropartículas poliméricas biodegradables. Las micropartículas mostraron una buena unión del polímero, una carga razonable de fármaco y una ráfaga de liberación inicial reducida que se puede regular empleando diferentes composiciones y procesos de preparación. Las micropartículas de PLGA, fabricadas de Resomer® 502H y cargadas con acetato de glatiramer, proporcionan la liberación in vitro del péptido incorporado con una tasa de liberación del 3-5 % por día durante 10-15 días en un medio acuoso agitado (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4) a 37 °C.
Ejemplo 6: Modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad inflamatoria autoinmune desmielinizante que se puede inducir en animales de laboratorio mediante la inyección de proteína básica de mielina. Dicha enfermedad se ha convertido en el modelo estándar de laboratorio para el estudio de enfermedades autoinmunes clínicas y experimentales. De hecho, numerosos artículos (por ejemplo, Abramsky et. al., J Neuroimmunol (1982) 21 y Bolton et al., J Neurol Sci. (1982) 56 147) señalan que las similitudes de la EAE recurrente crónica en animales con respecto a la esclerosis múltiple en seres humanos, especialmente implica el valor de EAE para el estudio de enfermedades desmielinizantes autoinmunes tal como la esclerosis múltiple. Como tal, el modelo de ensayo de EAE se emplea para establecer la actividad de las formulaciones de la presente invención contra la esclerosis múltiple. Dichas pruebas se realizan de acuerdo con el siguiente procedimiento.
A ratas Lewis hembra se les inyecta en sus almohadillas 12,5 pg de proteína básica de mielina (MBP) (preparada a partir de médula espinal de cobaya) en adyuvante Complete Freund. La formulación de la presente invención se administra mediante inyección cada semana/dos semanas/una vez al mes en varias dosis a los animales de ensayo. Se da una formulación de control a otros animales de ensayo. Después, los animales se pesan y se puntúan diariamente para detectar los síntomas de EAE de acuerdo con una escala de 0 a 3 (0 = sin cambio; 1 = cola flácida; 2 = discapacidad de la extremidad posterior y 3 = parálisis del cuarto posterior/moribundo). Entonces, los animales son sacrificados si se alcanza una puntuación de 3.
Ejemplo 7: Estudios in vivo utilizando el modelo de EAE
Para determinar el efecto de las formulaciones de la presente invención en el modelo murino de MS, se realiza una encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Los ratones inactivados para 25-hidroxivitamina D3-1a-hidroxilasa (1a -OH KO) se mantienen en una dieta purificada que contiene calcio al 0,87 % y 1 ng de 1,25-(OH)2Ü3 (Vit. D) durante dos a tres semanas antes de la inmunización con EAE. La EAE se induce a ratones de seis a diez semanas de edad, mediante inmunización subcutánea de 200 pg del péptido inmunodominante con respecto a la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG35-55).
El péptido se sintetiza usando la química estándar de 9-fluorenil-metoxi-carbonilo. El péptido se disuelve en adyuvante completo de Freund (CFA; Sigma) que contiene 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis inactivada por calor H837a.
Los ratones se examinan diariamente en busca de signos clínicos de EAE utilizando el siguiente sistema de puntuación: 0, sin signos; 1, cola floja; 2, debilidad de las extremidades posteriores; 3, parálisis de las extremidades posteriores; 4, parálisis de las extremidades anteriores; 5, moribundo o muerte.
Los ratones que desarrollan signos clínicos de EAE con puntuaciones >2 se tratan con la formulación de la presente invención que se administra por inyección cada semana/dos semanas/una vez al mes en diversas dosificaciones. Los grupos de control se tratan con placebo o con un régimen Gold Standard de acetato de glatiramer [por ejemplo, PNAS, 2005, vol. 102, n.° 52, 19045-19050]. Después, los ratones se pesan y se puntúan diariamente para detectar los síntomas de EAE. El análisis estadístico se realiza utilizando la prueba de probabilidad exacta de Fisher de dos colas en las tasas de incidencia y la prueba t de Student no pareada en todas las demás mediciones. Los valores de P <0,05 se consideran estadísticamente significativos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica parenteral de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer y poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) como un vehículo biodegradable farmacéuticamente aceptable, estando la composición en una forma de depósito de liberación sostenida adecuada para un programa de dosificación de una vez por semana a una vez cada 6 meses en una dosis que varía de 20 a 750 mg de acetato de glatiramer,
en la que la composición comprende una fase acuosa interna que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de glatiramer, una fase polimérica inmiscible en agua que comprende PLGA y una fase acuosa externa, y en la que la composición está en forma de micropartículas preparadas por un proceso de doble emulsión de agua en aceite-aceite en agua.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de depósito adecuada para la implantación en una ubicación médicamente aceptable en un sujeto que lo necesite.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es adecuada para un programa de dosificación de una vez cada 2 semanas a una vez al mes.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el acetato de glatiramer comprende L-alanina, L-ácido glutámico, L-lisina y L-tirosina en relaciones molares de 0,14 de ácido glutámico, 0,43 de alanina, 0,10 de tirosina y 0,33 de lisina.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, adecuada para la implantación subcutánea o intramuscular.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que la fase acuosa externa comprende un tensioactivo seleccionado de poli(alcohol vinílico) (PVA), polisorbato, copolímeros de bloques de óxido de polietileno-óxido de polipropileno y ésteres de celulosa.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la composición proporciona una eficacia terapéutica igual o superior a las formas de dosificación inyectables diarias disponibles comercialmente de acetato de glatiramer, con una reducción de la incidencia y/o gravedad de los efectos secundarios a nivel local y/o sistémico; y
en la que la composición proporciona además una liberación prolongada o una acción prolongada de glatiramer en un sujeto en comparación con una dosis sustancialmente similar de una formulación de liberación inmediata de acetato de glatiramer.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
9. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el acetato de glatiramer se administra junto con al menos otro agente activo.
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