ES2693255T3 - Compuesto que presenta actividad agonista de EP2 selectiva - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la formula general (I):**Fórmula** (en la que el anillo 1 representa un anillo aromatico monociclico de 5 o 6 miembros; R1 representa -(CH2)p-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un numero entero de 0 o 1 a 4; q representa un numero entero de 0 o 1 a 4; r representa un numero entero de 1 a 4; s representa un numero entero de 1 a 4; R11 representa un grupo alquilo C1-4; R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; R13 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo R15O(C>=O)-alquilo C1- 4; o R13 y R14 junto con un atomo de nitrogeno al que R13 y R14 estan unidos representa una amina ciclica de 5 a 8 miembros saturada; R15 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; X representa-O-, -S-, -SO-, -SO2- o -NH-; R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; R3 representa un atomo de hidrogeno u -OR31; R31 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4; E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, >=CH- o -NH-; el anillo 2 representa un grupo ciclico de 3 a 15 miembros; R4 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo ciclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)- grupo acilo C1-4, (20) un atomo de halogeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24)- NR16R17, (25)-CONR18R19 o (26)-SO2NR20R21; R16, R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1- 8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8; n representa un numero entero de 0 o 1 a 5, en donde multiples R4 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando n es 2 o mas, y cada grupo (1) a (19) entre los grupos para R4 puede estar sustituido con uno a tres R5'; R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, - OH, - NR22R23 o un atomo de halogeno, en donde multiples R5 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando cada grupo (1) a (19) esta sustituido con los multiples R5; R22 y R23 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; representa un enlace sencillo o un doble enlace; y representa una configuracion α, una configuracion ß o una mezcla de las mismas en una proporcion arbitraria), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto que presenta actividad agonista de EP2 selectiva Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la formula general (I):
(en la que todos los slmbolos son como se definen mas adelante), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido (de aqul en adelante, a veces puede abreviarse como "el compuesto de acuerdo con la presente invencion").
Antecedentes de la tecnica
La prostaglandina E2 (de aqul en adelante, abreviada como "PGE2") se conoce como un metabolito de la cascada del araquidonato, y tambien se sabe que tiene un efecto de proteccion celular, un efecto oxitocico, un efecto algogenico, un efecto de potenciacion del movimiento peristaltico del tracto digestivo, un efecto despertador, un efecto inhibidor de la secrecion de acidos gastricos, un efecto reductor de la presion arterial, un efecto diuretico y similares.
Los receptores de PGE2 se clasifican en cuatro subtipos que tienen diferentes funciones entre si, es decir, EP1, EP2, EP3, EP4. La PGE2 tiene una amplia variedad de actividades fisiologicas y, por lo tanto, tiene el problema de que, cuando se usa como un farmaco, puede causar otras acciones no deseadas ademas de la accion prevista. Por lo tanto, se ha intentado resolver el problema examinando las funciones fisiologicas y los sitios de expresion de los subtipos individuales, y produciendo un compuesto que solo sea eficaz en un subtipo especlfico, es decir, lo que se denomina un agonista especlfico del subtipo.
Por ejemplo, se considera que el receptor de EP2 participa en la inhibition de la production de TNF-a y en la potenciacion de la produccion de IL-10, y por lo tanto, el agonista de EP2 selectivo se considera que es util para la prevention y/o el tratamiento de enfermedades inmunitarias, enfermedades alergicas, muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares, disfuncion erectil, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion hepatica, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, slndrome de respuesta inflamatoria sistemica, septicemia, slndrome hemofagocltico, slndrome de activation de macrofagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesion por quemadura, enfermedad granuromatosa sistemica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en dialisis, insuficiencia multiorganica, enfermedades oseas, lesion del cartllago y otros.
Mientras tanto, como compuestos que tienen estructuras analogas a la estructura del compuesto de acuerdo con la presente invencion, se desvelan agonistas selectivos de FP, por ejemplo, folleto de la publication internacional n.° 2011/013651 (Documento de patente 1) y folleto de la publicacion internacional n.° 2012/102355 (Documento de patente 2); y los derivados de la prostaciclina se desvelan, por ejemplo, en la patente japonesa abierta a inspection publica n.° S61-218588 (Documento de patente 3) y la patente japonesa abierta a inspeccion publica n.° S55-89261 (Documento de patente 4).
Sin embargo, en estos documentos de la tecnica anterior, no se ha hallado ninguna declaration ni sugerencia acerca de los agonistas selectivos de EP2.
Bibliografla de la tecnica anterior
DOCUMENTO DE PATENTE
Documento de patente 1: Panfleto de la publicacion internacional n.° 2011/013651 Documento de patente 2: Panfleto de la publicacion internacional n.° 2012/102355 Documento de patente 3: Patente japonesa abierta a inspeccion publica n.° S61-218588
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Documento de patente 4: Patente japonesa abierta a inspeccion publica n.° S55-89261
Sumario de la invencion Problemas a resolver por la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un excelente agonista de EP2 selectivo de una manera segura. Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios extensivos e intensivos y, como resultado de ellos, encontraron que un compuesto representado por la formula general (I) puede resolver los problemas. Los presentes inventores han realizado estudios adicionales y, por consiguiente, han completado la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a:
1. un compuesto representado por la formula general (I):
(en la que el anillo 1 representa un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros;
R1 representa -(CH2)p-COOH, -(CH2VCOOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un numero entero de 0 o 1 a 4; q representa un numero entero de 0 o 1 a 4; r representa un numero entero de 1 a 4; s representa un numero entero de 1 a 4;
R11 representa un grupo alquilo C1-4;
R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R13 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un Grupo R15O(C=O)-alquilo C1-4;
o R13 y R14 junto con un atomo de nitrogeno al que R13 y R14 estan unidos representa una amina ciclica de 5 a 8 miembros saturada;
R15 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
X representa-O-, -S-, -SO-, -SO2- o-NH-;
R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
R3 representa un atomo de hidrogeno u -OR31;
R31 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NH-; el anillo 2 representa un grupo ciclico de 3 a 15 miembros;
R4 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo ciclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)- grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo ciclico de 5 o 6 miembros)-grupo acilo C1-4, (20) un atomo de halogeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24)-NR16R17, (25)-CONR18R19 o (26)-SO2NR20R21;
R16 y R17 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8;
R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-8; n representa un numero entero de 0 o 1 a 5, en la que multiples R4 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando n es 2 o mas, y cada grupo (1) a (19) entre los grupos para R4 puede estar sustituido con uno a tres
R5';
R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, -OH, -
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NR22R23 o un atomo de halogeno, en la que multiples R5 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando cada grupo (1) a (19) esta sustituido con los multiples R5;
R22 y R23 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
representa un enlace sencillo o un doble enlace; y
/ representa una configuracion a, una configuracion (3 o una mezcla de las mismas en una proporcion arbitraria),
una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido;
2. el compuesto de acuerdo con el articulo 1, en el que E representa -O-, -S- o -NH-;
3. el compuesto de acuerdo con el articulo 1, en el que el anillo 1 representa un anillo heterociclico aromatico monociclico de 5 miembros;
4. el compuesto de acuerdo con el articulo 1, en el que X representa -O- o -S-;
5. un compuesto representado por la formula general (I-1):
(en la que el anillo 1-1 representa un anillo heterociclico aromatico monociclico de 5 miembros; E1 representa -O-, -S- o -NH-; el anillo 2-1 representa un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros que se puede unir a E1 a traves de un anillo de benceno; y el resto de simbolos son como se especifica en la reivindicacion 1),
una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido;
6. el compuesto de acuerdo con el articulo 5, en el que el anillo 1-1 representa oxazol, tiazol, furano o tiofeno;
7. una composicion farmaceutica que comprende un compuesto representado por la formula general (I) o la formula general (I-1), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido;
8. un compuesto representado por la formula general (I) o la formula general (I-1), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido para su uso en el tratamiento y/o en la prevention de una enfermedad relacionada con el receptor de EP2 como se establece a continuation.
Efecto de la invencion
El compuesto de acuerdo con la presente invencion tiene una actividad agonista de EP2 selectiva, y por lo tanto, es util como agente terapeutico para enfermedades relacionadas con el receptor de EP2, incluyendo enfermedades inmunitarias (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, sindrome de Sjogren, artritis reumatoide cronica y lupus eritematoso sistemico; un rechazo despues de un trasplante de organo, etc.), enfermedades alergicas (por ejemplo, asma bronquial, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atopica, alergia alimentaria, etc.), muerte neuronal, parto prematuro, calvicie, enfermedades oculares (por ejemplo, glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneration macular, aumento de la fuerza de traction de la retina y del nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion intraocular, etc.), artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hepatitis aguda, cirrosis, nefritis (por ejemplo, nefritis aguda, nefritis cronica, etc.), insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertension, isquemia miocardica, enfermedad oclusiva arterial cronica, enfermedad por vibration, etc.), septicemia, sindrome de activation de macrofagos, enfermedades oseas (por ejemplo, fractura osea, refractura osea, fractura osea intratable, falta de union osea, pseudoartrosis, osteomalacia, enfermedad osea de Paget, espondilitis anquilosante, metastasis de cancer de huesos, artrosis deformante y destruction osea en enfermedades analogas, etc.) y lesion de cartilagos.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente invencion se refiere a: un compuesto representado por la formula general (I):
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(en la que el anillo 1 representa un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros;
R1 representa -(CH2)p-COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)rOH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un numero entero de 0 o 1 a 4; q representa un numero entero de 0 o 1 a 4; r representa un numero entero de 1 a 4; s representa un numero entero de 1 a 4;
R11 representa un grupo alquilo C1-4;
R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
R13 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo R15O(C=O)-alquilo C1-
4;
o R13 y R14 junto con un atomo de nitrogeno al que R13 y R14 estan unidos representa una amina dclica de 5 a 8 miembros saturada;
R15 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
X representa-O-, -S-, -SO-, -SO2- o-NH-;
R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
R3 representa un atomo de hidrogeno u -OR31;
R31 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;
E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NH-; el anillo 2 representa un grupo dclico de 3 a 15 miembros;
R4 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo dclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo dclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo dclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo dclico de 5 o 6 miembros)- grupo acilo C1-4, (20) un atomo de halogeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24)- NR16R17, (25)-CONR18R19 o (26)-SO2NR20R21;
R16 y R17 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8;
R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-8; n representa un numero entero de 0 o 1 a 5, en la que multiples R4 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando n es 2 o mas, y cada grupo (1) a (19) entre los grupos para R4 puede estar sustituido con uno a tres R5';
R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, - OH, - NR22R23 o un atomo de halogeno, en la que multiples R5 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando cada grupo (1) a (19) esta sustituido con los multiples R5;
R22 y R23 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
representa un enlace sencillo o un doble enlace; y
representa una configuracion a, una configuracion p o una mezcla de las mismas en una proporcion arbitraria), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido (que, a veces, se puede denominar colectivamente "el compuesto de acuerdo con la presente invencion" de aqui en adelante); una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invencion; y un agente profilactico y/o terapeutico para una enfermedad relacionada con el receptor de EP2, comprendiendo el agente el compuesto de acuerdo con la presente invencion.
En la memoria descriptiva, el anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros indica un anillo de benceno y un anillo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6. Los ejemplos del anillo heterodclico aromatico monodclico de 5
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miembros incluyen anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol y tiadiazol, etc. Los ejemplos del anillo heterodclico aromatico monodclico de 6 miembros incluyen anillo de piridina, pirazina, pirimidina y piridazina, etc.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilo C1-4 incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alcoxi C1-4 incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo acilo C1-4 incluye un grupo metanoilo, un grupo etanoilo, un grupo propanoilo, un grupo butanoilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, los ejemplos de la amina ciclica de 5 a 8 miembros saturada incluyen pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, perhidroazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina y tiomorfolina, etc.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilo C1-8 incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alquenilo C2-8 se refiere a, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-8 que tiene de 1 a 2 dobles enlaces, y especificamente, incluye un grupo etenilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo butadienilo, un grupo pentenilo, un grupo pentadienilo, un grupo hexenilo, un grupo hexadienilo, un grupo heptenilo, un grupo heptadienilo, un grupo octenilo, un grupo octadienilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alquinilo C2-8 se refiere a, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-8 que tiene de 1 a 2 triples enlaces, y especificamente incluye un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo butadiinilo, un grupo pentinilo, un grupo pentadiinilo, un grupo hexinilo, un grupo hexadiinilo, un grupo heptinilo, un grupo heptadiinilo, un grupo octinilo, un grupo octadiinilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alcoxi C1-8 incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo heptiloxi, un grupo octiloxi y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquiloxi C3-8 incluye un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi.
En la memoria descriptiva, el grupo acilo C1-8 incluye un grupo metanoilo, un grupo etanoilo, un grupo propanoilo, un grupo butanoilo, un grupo pentanoilo, un grupo hexanoilo, un grupo heptanoilo, un grupo octanoilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo aciloxi C1-8 incluye un grupo metanoiloxi, un grupo etanoiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi, un grupo pentanoiloxi, un grupo hexanoiloxi, un grupo heptanoiloxi, un grupo octanoiloxi y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo alquiltio C1-8 incluye un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo butiltio, un grupo pentiltio, un grupo hexiltio, un grupo heptiltio, un grupo octiltio y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquiltio C3-8 incluye un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclobutiltio, un grupo ciclopentiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo cicloheptiltio y un grupo ciclooctiltio.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilsulfinilo C1-8 incluye un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo propilsulfinilo, un grupo butilsulfinilo, un grupo pentilsulfinilo, un grupo hexilsulfinilo, un grupo heptilsulfinilo, un grupo octilsulfinilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilsulfinilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilsulfinilo, un grupo ciclobutilsulfinilo, un grupo ciclopentilsulfinilo, un grupo ciclohexilsulfinilo, un grupo cicloheptilsulfinilo y un grupo ciclooctilsulfinilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alquilsulfonilo C1-9 incluye un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo heptilsulfonilo, un grupo octilsulfonilo y sus isomeros.
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En la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilsulfonilo C3-8 incluye un grupo ciclopropilsulfonilo, un grupo ciclobutilsulfonilo, un grupo ciclopentilsulfonilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, un grupo cicloheptilsulfonilo y un grupo ciclooctilsulfonilo.
En la memoria descriptiva, el grupo alcoxicarbonilo C1-9 incluye un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, un grupo heptiloxicarbonilo, un grupo octiloxicarbonilo y sus isomeros.
En la memoria descriptiva, el grupo ciclico de 5 o 6 miembros indica un anillo de carbono de 5 o 6 miembros y un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos del anillo de carbono de 5 o 6 miembros incluyen ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno y benceno, etc.
Los ejemplos del anillo heterociclico de 5 o 6 miembros incluyen pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano y ditiano, etc.
En la memoria descriptiva, el grupo ciclico de 3 a 15 miembros indica un anillo de carbono de 3 o 15 miembros y un anillo heterociclico de 3 a 15 miembros.
Los ejemplos del anillo de carbono de 3 a 15 miembros incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno,
cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trieno, 2,3-dihidro-1H-indeno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, 5,6,7,8,9,10- hexahidrobenzo[8]anuleno, 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1'-indeno, 3',4'-dihidro-2'H-espirociclopropano-1,1'-
naftaleno, adamantano, noradamantano y anillo de Cubano, etc.
Los ejemplos del anillo heterociclico de 3 a 15 miembros incluyen anillo de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno,
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dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaespiro[4.4]nonano, azaespiro [4.5]decano, tiaespiro [4.5]decano, ditiaespiro [4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano, oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano y diazabiciclo[2.2.2]octano, etc.
En la memoria descriptiva, el atomo de halogeno incluye un atomo de fluor, un atomo de bromo, un atomo de cloro y un atomo de yodo.
En la memoria descriptiva,
representa un enlace sencillo o un doble enlace,
representa que un grupo esta unido a otro lado de un piano de papel (es decir, una configuracion a), representa que un grupo esta unido a un lado frontal de un lado de papel (es decir, en una configuracion (3),
representa una configuracion a, una configuracion (3 o una mezcla de las mismas en una proporcion arbitraria.
Las realizaciones preferidas del compuesto representado por la formula general (I) incluyen un compuesto representado por la formula general (I-l):
(en la que el anillo 1-1 representa un anillo heterociclico aromatico monociclico de 5 miembros; E1 representa -O-, -So -NH-; el anillo 2-1 representa un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros que se puede unir a E1 a traves de un anillo de benceno; y el resto de simbolos son como se han definido anteriormente), y un compuesto representado por la formula general (I-2):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula general (I), el anillo 1 es preferentemente un anillo heterociclico aromatico monociclico de 5 miembros,
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mas preferentemente, un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno.
En la formula general (I-1), el anillo 1-1 es preferentemente un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de furano o un anillo de tiofeno.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), p es preferentemente 0.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), q es preferentemente 0.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), r es preferentemente 1.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), s es preferentemente 1.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), R1 es preferentemente -(CH)p- COOH, -(CH2)q-COOR11, -(CH2)r-OH o-(CH2)s-OR12, en particular, preferentemente -COOH, -COOR11, -CH2OH o - CH2OR12, y R11 es preferentemente un grupo isopropilo.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), R2 es preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
En la formula general (I), R3 es preferentemente -OR31.
En la formula general (I), E es preferentemente -O-, -S- o -NH-, mas preferentemente, -O- o -S-.
En la formula general (I-1), E1 es preferentemente -O-.
En la formula general (I), el anillo 2 es preferentemente un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros. Los ejemplos del anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros incluyen anillo de indeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, bifenileno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, 2,3-dihidro-1H-indeno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anuleno, 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anuleno, 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1'-indeno, 3',4'-dihidro- 2'H-espirociclopropano-1,1'-naftaleno, indol, benzofurano, benzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolona,
isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano, etc.
El anillo 2 es mas preferentemente un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros como a continuation tal como un anillo de indeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, 2,3-dihidro-1H-indeno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-
benzo[7]anuleno, 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anuleno, 2',3'-dihidroespirociclopropano-1,1'-indeno, 3',4'-dihidro- 2'H-espirociclopropano-1,1'-naftaleno, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, quinolona, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina,
tetrahidrocinnolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol,
dihidrobenzoimidazol o cromano, etc.
Cuando el anillo 2 es el anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros, se prefiere que el resto de anillo de benceno del anillo 2 esta unido a E en la formula general (I).
Los ejemplos particularmente preferidos de anillo 2 incluyen los siguientes anillos:
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(en los que una flecha representa un sitio de union para E).
Tanto en la formula general (I-1) como en la formula general (I-2), el anillo 2-1 es preferentemente un anillo de benceno o uno cualquiera de los anillos que se mencionan como ejemplos preferidos del anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros.
En la formula general (I-1), los ejemplos particularmente preferidos de anillo 2-1 incluyen los siguientes anillos:
(en los que una flecha representa un sitio de union para E1).
En la formula general (I-2), los ejemplos particularmente preferidos de anillo 2-1 incluyen los siguientes anillos:
(en los que una flecha representa un sitio de union para -O-.
En la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), el anillo 2 o el anillo 2-1 puede estar no sustituido o puede estar sustituido con n piezas, es decir, de uno a cinco R4. Cuando el anillo esta sustituido con multiples R4, es decir, n es 2 o mas, los multiples R4 pueden sustituir a un solo atomo que constituya el anillo 2 o el anillo 2-1, o pueden sustituir a diferentes atomos. Cuando el anillo esta sustituido con multiples R4, los R4 pueden ser iguales o diferentes entre si.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), R4 es preferentemente uno cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados (1) a (26), mas preferentemente (1) un grupo alquilo Ci-8,
(2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (20) un atomo de halogeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano o (24)-NR16R17.
En todas entre la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), n es preferentemente un numero entero de 0 o 1 a 3.
En la formula general (I), la formula general (I-1) y la formula general (I-2), R4 puede estar sustituido con de uno a tres R5.
Cuando R4 esta sustituido con multiples R5, los R5 pueden ser iguales o diferentes entre si.
El compuesto representado por la formula general (I) es preferentemente un compuesto tal que algunos o todos los ejemplos preferidos mencionados anteriormente de anillo 1, R1, R2, R3, E, el anillo 2, R4 y n se combinan.
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El compuesto representado por la formula general (I-1) es preferentemente un compuesto tal que algunos o todos los mencionados anteriormente de entre el anillo 1-1, R1, R2, E1, el anillo 2-1, R4 y n se combinan.
El compuesto representado por la formula general (I-2) es preferentemente un compuesto tal que algunos o todos los mencionados anteriormente de entre R1, el anillo 2-1, R4 y n se combinan.
Ademas, todos los compuestos mencionados en el apartado de "Ejemplos" son los preferidos.
[Isomero]
En la presente invencion, un isomero incluye todos los isomeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquileno y similares incluyen los de formas lineales y formas ramificadas. Ademas, todo un isomero en un enlace doble, un anillo o un anillo condensado (isomero E, isomero Z, isomero cis, isomero trans), un isomero debido a la presencia de un atomo de carbono asimetrico, etc. (isomero R, isomero S, configuracion a, configuracion p, enantiomero, diastereomero), un cuerpo opticamente activo que tiene rotacion optica (isomeros D, L, d, /), un cuerpo polar derivado de la separation cromatografica (compuesto polar alto, compuesto polar bajo), un compuesto equilibrado, un isomero de rotacion, una mezcla de los mismos a una proportion arbitraria, y una mezcla racemica se incluyen en la presente invencion. Ademas, en la presente invencion, el isomero incluye todos los isomeros derivados de tautomeros.
Los ejemplos del isomero del compuesto representado por la formula general (I) que se produce debido a la presencia de un atomo de carbono asimetrico incluyen, pero sin limitation, los siguientes compuestos:
(en los que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
[Sal, N-oxido, solvato]
Una sal del compuesto representado por la formula general (I) que se desvela en la presente invencion incluye todas las sales farmacologicamente aceptables del compuesto. La sal farmacologicamente aceptable es preferentemente aquella que tiene baja toxicidad y es hidrosoluble. Los ejemplos de la sal adecuada incluyen sales con un metal alcalino (por ejemplo, potasio, sodio, litio, etc.), sales con un metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio, magnesio, etc.), sales de amonio (por ejemplo, una sal de tetrametilamonio, una sal de tetrabutilamonio, etc.), sales con una amina organica (por ejemplo, alquilaminas [por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etc.], aminas heterodclicas [por ejemplo, piridina, picolina, piperidina, etc.], alcanolaminas [por ejemplo, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.], ciclopentilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, bencilamina, dibencilamina, fenetilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, N-metil-D-glucamina, aminoacidos naturales basicos [por ejemplo, arginina, lisina, ornitina, histidina, etc.], y sales de adicion de acidos (por ejemplo, sales de acidos inorganicos [por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato etc.]), sales de acidos organicos [por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.], sales con un aminoacido natural acido [por ejemplo, aspartato, glutamato], etc.).
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Ademas, la sal tambien incluye una sal de amonio cuaternario. Una sal de amonio cuaternario es un compuesto producido mediante la cuaternizacion de un atomo de nitrogeno en el compuesto representado por la formula general
(I) con un grupo R0. Aqui, el grupo R0 incluye un grupo alquilo C1-9 que puede estar sustituido con un grupo fenilo, y similares.
Un N-oxido del compuesto representado por la formula general (I) es un compuesto producido por la oxidacion de un atomo de nitrogeno en el compuesto representado por la formula general (I). El N-oxido puede estar en forma de una sal, tal como la sal con un metal alcalino, la sal con un metal alcalinoterreo, la sal de amonio, la sal con una amina organica y la sal de adicion de acido, todo como se ha mencionado anteriormente.
El compuesto representado por la formula general (I), o la sal o el N-oxido del mismo, puede estar en forma de un solvato con agua, un disolvente a base de alcohol (por ejemplo, etanol) o similares. Se prefiere que el solvato tenga una baja toxicidad y sea hidrosoluble.
El compuesto representado por la formula general (I) se puede convertir en una sal, un N-oxido o un solvato como se ha mencionado anteriormente mediante un metodo conocido.
[Compuesto marcado]
El compuesto de acuerdo con la presente invencion incluye lo que se denomina "compuesto marcado", es decir, un compuesto en el que algunos o todos los atomos que constituyen el presente compuesto estan sustituidos cada uno con su elemento isotopico. El compuesto marcado puede producirse mediante un metodo conocido en si. Los ejemplos preferidos del elemento isotopico que se va a usar para el marcaje incluyen, pero sin limitacion, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 35S, 36Cl,77Br y 125I.
[Metodo para producir el compuesto de acuerdo con la presente invencion]
El compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede producir mejorando adecuadamente un metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edicion (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)”, el metodo descrito en el apartado de "Ejemplos" o similares y empleando una combinacion de los metodos.
El compuesto representado por la formula general (I) tambien se puede producir mediante el metodo mencionado a continuacion.
Entre los compuestos representados por la formula general (I), un compuesto en el que E es -O-, es decir, un compuesto representado por la formula general (Ia):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) se puede producir sometiendo un compuesto representado por la formula general (II):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la formula
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general (III):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) a la reaccion de Mitsunobu.
La reaccion de Mitsunobu es conocida, y se lleva a cabo por ejemplo, haciendo reaccionar un alcohol con un derivado de fenol en un disolvente organico (diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.) a 0 a 60 °C en presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, trifenilfosfina soportada en polimero, etc.).
Un compuesto en el que E es -S- se puede producir mediante la misma reaccion que se ha mencionado anteriormente, usando un compuesto representado por la formula general (III) en la que el grupo hidroxi es -SH. Un compuesto en el que E es -SO- o -SO2- se puede producir al someter el compuesto en el que E es -S- a una reaccion de oxidacion de un atomo de azufre.
La reaccion de oxidacion para convertir el compuesto en el que E es -S- en el compuesto en el que E es -SO- es conocida. Por ejemplo, la reaccion de oxidacion se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto en el que E es -S- a una temperatura de -40 a 0 °C en un disolvente organico (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, metanol, alcohol f-butilico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acido acetico, N,N-dimetilformamida, etc.), agua o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de 1 a 1,2 equivalentes de un agente de oxidacion (peroxido de hidrogeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, peracidos (acido 3- cloroperbenzoico, acido peracetico, etc.), Oxone (nombre comercial, abreviado como "Oxone", de aqui en adelante en el presente documento; peroximonosulfato de potasio), permanganato de potasio, acido cromico, dimetildioxolano, etc.).
La reaccion de oxidacion para convertir el compuesto en el que E es -S- en el compuesto en el que E es -SO2- es conocida. Por ejemplo, la reaccion de oxidacion se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto en el que E es -S- a una temperatura de 20 a 60 °C en un disolvente organico adecuado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, metanol, alcohol f-butilico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acido acetico, N,N-dimetilformamida, etc.), agua o una mezcla disolvente de los mismos en presencia de una cantidad en exceso de un agente de oxidacion (peroxido de hidrogeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, peracidos (acido 3-cloroperbenzoico, acido peracetico), Oxone (nombre comercial), permanganato de potasio, acido cromico, dimetildioxolano, etc.).
Entre los compuestos representados por la formula general (I), un compuesto en el que E es -NH-, es decir, un compuesto representado por la formula general (Ib):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) se puede producir sometiendo un compuesto representado por la formula general (IV):
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(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la formula general (V):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) a una reaccion de aminacion reductora.
La reaccion de aminacion reductora es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico (dicloroetano, diclorometano, etc.) en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) usando un acido (acido acetico, tetracloruro de titanio, etc.) y luego llevando a cabo la reaccion a una temperatura de 0 a 40 °C en presencia de un agente reductor (tri( acetoxi)borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico, etc.).
Entre los compuestos representados por la formula general (I), un compuesto en el que E es =CH-, es decir, un compuesto representado por la formula general (Ic):
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) se puede producir sometiendo un compuesto representado por la formula general (IV) y un compuesto representado por la formula general (VI):
(donde R101 representa un grupo fenilo, un grupo feniltetrazol, un grupo benzotiazol o similar; y otros simbolos son como se han definido anteriormente) a la reaccion mencionada a continuacion.
La reaccion es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -100 a -20 °C en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetoxietano, tolueno, dimetilformamida, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio, etc.).
Un compuesto en el que E es -CH2- se puede producir sometiendo el compuesto en el que E es =CH- a una reaccion de reduccion conocida.
La reaccion de reduccion es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura desde la temperatura ambiente a aproximadamente 80 °C en una atmosfera de hidrogeno en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acido acetico, 1,2-dimetoxietano, o una mezcla de disolventes preparada mezclando adecuadamente estos disolventes organicos, etc.) o una mezcla disolvente del disolvente organico con agua en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono, hidroxido de paladio, etc.).
En cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, el compuesto que se usa como una materia prima de partida es conocido o se puede producir facilmente mediante un metodo conocido.
Por ejemplo, entre los compuestos representados por la formula general (II), un compuesto representado por la formula general (Ila):
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(en la que X' representa -O- o -NH-; y el resto de simbolos son como se han definido anteriormente) se puede producir de acuerdo con el esquema de reaccion 1 que se muestra a continuacion y, opcionalmente, llevarse a cabo una reaccion de proteccion-desproteccion.
<Esquema de reaccion 1>
(en el que T1 y T2 representan diferentes grupos protectores de grupos hidroxi (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo terc-butildimetilsililo (TBDMS o TBS), un grupo terc- butildifenilsililo (tBdPS), etc.) entre s^ R102 representa -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -Mgl, -MgBr, -MgCl o -Li; y el resto de simbolos son como se han definido anteriormente).
En el Esquema de reaccion 1, la reaccion de reduccion es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 0 °C en un disolvente organico (por ejemplo, tolueno, hexano, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, eter dietilico, dioxano, etc.) usando hidruro de diisobutilaluminio.
En el Esquema de reaccion 1, la reaccion 1 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo, tolueno seco, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazano de litio (LHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), butillitio, terc-butoxido potasico, hidruro sodico, etc.) usando un reactivo de Wittig (por ejemplo, cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, etc.).
En el Esquema de reaccion 1, la reaccion 2 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en una mezcla disolvente de un disolvente organico (por ejemplo, dioxano, tolueno seco, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.) y agua usando un acido (por ejemplo, acido clorhidrico, acido acetico, acido paratoluenosulfonico, etc.).
En el Esquema de reaccion 1, la reaccion 3 es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo, dioxano, tolueno seco, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de un acido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estano, un complejo de trifluoruro de boro-eter dietilico, etc.) usando un reactivo de metal organico (por ejemplo, bromuro de 5-etoxicarbonil-2-furanil-cinc, etc.).
En el Esquema de reaccion 1, la reaccion de desproteccion es conocida, y puede llevarse a cabo de la siguiente manera.
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Se puede usar un grupo metilo, grupo tritilo, grupo metoximetilo (MOM), grupo 1-etoxietilo (EE), grupo metoxietoximetilo (MEM), grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), grupo trimetilsililo (TMS), grupo trietilsililo (TES), grupo t- butildimetilsililo (TBDMS), grupo t-butildifenilsililo (TBDPS), grupo acetilo (Ac), grupo pivaloilo, grupo benzoilo, grupo bencilo (Bn), grupo p-metoxibencilo, grupo alcoxicarbonilo (Alloc) y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc., como grupos protectores para el grupo hidroxilo.
Tambien se prefieren los grupos protectores que pueden eliminarse facil y selectivamente distintos de los grupos protectores anteriores. Por ejemplo, los grupos descritos en P. G. M.Wuts, T. W. Greene, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, cuarta edicion, Nueva York, 2007, se pueden usar.
Se conoce el metodo de desproteccion. Incluye el metodo de
(1) hidrolisis alcalina,
(2) desproteccion en condiciones acidas,
(3) desproteccion por hidrogenolisis,
(4) desproteccion del grupo sililo,
(5) desproteccion usando metal,
(6) desproteccion usando complejo metalico, o similares.
Estos metodos se explican especificamente de la siguiente manera.
(1) La desproteccion por hidrolisis alcalina se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), usando un hidroxido de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio, etc.), un hidroxido de metal alcalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de bario o hidroxido de calcio, etc.) o un carbonato (por ejemplo, carbonato sodico o carbonato potasico, etc.) o una de sus soluciones acuosas o una de sus mezclas a 0-40 °C.
(2) La desproteccion en condiciones acidas se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.), usando un acido organico (por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-tosilico, etc.), o un acido inorganico (por ejemplo, acido clorhidrico o acido sulfurico, etc.) o una mezcla de los mismos (por ejemplo, bromuro de hidrogeno/acido acetico, etc.) a 0-100 °C.
(3) La desproteccion mediante hidrogenolisis se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente (eteres, (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, eter dietilico, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), bencenos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), amidas (por ejemplo, dimetilformamida, etc.), el agua, acetato de etilo, acido acetico o dos mezclas mas de las mismas), en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbon, negro de paladio, hidroxido de paladio, dioxido de platino o niquel Raney, etc.), a presion ordinaria o elevada de gas de hidrogeno o en presencia de formiato de amonio a 0-200 °C.
(4) La desproteccion de sililo se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico miscible con agua (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.), usando fluoruro de tetrabutilamonio a 0-40 °C.
(5) La desproteccion usando metal se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente acido (por ejemplo, acido acetico, tampon (pH 4,2-7,2) o una mezcla de los mismos y un disolvente organico, por ejemplo, tetrahidrofurano), en presencia de un polvo de cinc, si es necesario bajo tratamiento de ultrasonidos, a 0-40 °C.
(6) La desproteccion usando un complejo metalico se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente organico (por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de atrapamiento (por ejemplo, hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morforina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un acido organico (por ejemplo, acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexanoico, etc.) y/o una sal de acido organico (por ejemplo, 2-etilhexanato de sodio, 2-etilhexanato de potasio, etc.), en presencia o en ausencia de un reactivo de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina, etc.), usando un complejo metalico (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio) (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfin)rodio (I), etc.) a 0-40 °C.
Tambien se pueden llevar a cabo otros metodos de desproteccion aparte de los metodos anteriores mediante los metodos descritos en P. G. M. Wuts, T. W. Greene, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, cuarta edicion, Nueva York, 2007.
Como sera evidente para los expertos en la materia, el compuesto deseado de la presente invencion se puede preparar facilmente usando una reaccion correspondiente seleccionada de entre estas reacciones de desproteccion.
Entre los compuestos representados por la formula general (IV), se puede producir un compuesto en el que X es -O- o -NH- sometiendo el compuesto representado por la formula general (IIa) a la reaccion de oxidacion mencionada a continuacion.
La reaccion de oxidacion de un grupo hidroxi es conocida, y sus ejemplos incluyen:
(1) un metodo que emplea la oxidacion de Swern;
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(2) un metodo que usa un reactivo de Dess-Martin; y
(3) un metodo que usa un reactivo TEMPO, o similar.
Estos metodos se describiran espedficamente de la siguiente manera.
(1) El metodo que emplea la oxidacion de Swern se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con dimetilsulfoxido a -78 °C en un disolvente organico (cloroformo, diclorometano, etc.), despues haciendo reaccionar un compuesto alcoholico en la solucion resultante, y luego haciendo reaccionar el producto resultante con una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.) a de -78 a 20 °C.
(2) El metodo que usa un reactivo de Dess-Martin se lleva a cabo, por ejemplo, a de 0 a 40 °C en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, alcohol f-butilico, etc.) en presencia de un reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoiodoxol-3-(1H)-ona) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, etc.).
(3) El metodo que usa un reactivo TEMPO se lleva a cabo, por ejemplo, a de 20 a 60 °C en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, el agua, etc.) o un mezcla disolvente de los mismos, usando un reactivo TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi, un radical libre) y un agente reoxidante (por ejemplo, peroxido de hidrogeno acuoso, hipoclorito de sodio, acido 3-cloroperbenzoico, diacetato de yodobenceno, peroximonosulfato de potasio (Oxone; nombre comercial), etc.) en presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, etc.), en presencia o ausencia de una sal inorganica (por ejemplo, bromuro de sodio, bromuro de potasio, etc.), o en presencia o ausencia de una base inorganica (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, acetato de sodio, etc.).
Entre los compuestos representados por la formula general (II), un compuesto en el que X es -S- se puede producir haciendo referencia adecuadamente a los metodos desvelados en el folleto de la publicacion internacional n.° 2012/102355 y
en la patente US 4.367.237 y otros. Un compuesto en el que X es -SO- o -SO2- puede producirse sometiendo el compuesto en el que X es -S- a la reaccion de oxidacion del atomo de azufre mencionada anteriormente.
Entre los compuestos representados por la formula general (II), un compuesto en el que el anillo 1 es un oxazol o un tiazol, es decir, un compuesto representado por la formula general (IIb):
(en la que Y representa -O- o -S-; y el resto de simbolos son como se han definido anteriormente) tambien puede producirse a traves del esquema de reaccion 2 que se muestra a continuacion.
<Esquema de reaccion 2>
(en el que todos los simbolos son como se han definido anteriormente.)
En el Esquema de reaccion 2, la reaccion de cianacion es conocida, y se lleva a cabo mediante, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 25 °C en un disolvente organico (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, etc.) en presencia de un acido de Lewis (por ejemplo, cloruro de titanio, yodotrimetilsilano, complejo de trifluoruro de boro-eter dietilico, etc.) usando un reactivo de cianacion (por ejemplo, cianuro de trimetilsililo, cianuro de sodio, etc.).
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En el Esquema de reaccion 2, la reaccion 4 es conocida. Con respecto a un compuesto en el que Y = S, la reaccion 4 se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 150 °C en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, dioxano, N,N-dimetilformamida, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, hidruro de calcio, metoxido sodico, trietilamina, usando un reactivo de sulfuracion (por ejemplo, sulfuro de hidrogeno, sulfuro de amonio, sulfuro de sodio, etc.). Con respecto a un compuesto en el que Y = O, la reaccion 4 se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, dioxano, N,N-dimetilformamida, etc.) o una mezcla disolvente del disolvente organico con agua, en presencia de una base (por ejemplo, hidroxilamina, hidroxido sodico, carbonato potasico, etc.) o usando un acido (acido sulfurico, acido clorhidrico, etc.).
En el Esquema de reaccion 2, la reaccion 5 es conocida, y se lleva a cabo usando un compuesto de a-halocetona, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo, dimetoxietano, etanol, N,N- dimetilformamida, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato potasico, hidrogenocarbonato de sodio, piridina, etc.) usando bromopiruvato de etilo o un reactivo de deshidratacion (por ejemplo, anhidrido trifluoroacetico, anhidrido trifluorosulfonico, etc.).
Entre los compuestos representados por la formula general (XIX) en el esquema de reaccion 2, un compuesto en el que R2 es un grupo alquilo C1-4 tambien se puede producir sometiendo un compuesto en el que R2 es un atomo de hidrogeno entre los compuestos representados por la formula general (XIX) a la siguiente reaccion.
La reaccion es conocida, y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78 a 50 °C en un disolvente organico (por ejemplo, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de un agente de alquilacion (por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, etc.) usando una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potasio, etc.).
Los compuestos que se usan como otras materias primas de partida y los compuestos usados como reactivos son conocidos per se o pueden producirse facilmente mediante la combination de metodos conocidos tales como el metodo desvelado en “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) y similares.
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, cada grupo se puede proteger cuando se requiera la protection, y un compuesto protegido adecuadamente con un grupo protector se puede someter a una reaccion de desproteccion conocida.
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, una reaccion que implica el calentamiento se puede llevar a cabo usando un bano de agua, un bano de aceite o un bano de arena o un horno de microondas, como es evidente para los expertos en la materia.
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, se puede usar apropiadamente un reactivo soportado en fase solida que este soportado sobre un polimero de alto peso molecular (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
En cada una de las reacciones de la memoria descriptiva, un producto de reaccion se puede purificar por un medio de purification normal, por ejemplo, un metodo tal como destilacion a presion normal o bajo presion reducida, cromatografia liquida de alto rendimiento utilizando gel de silice o silicato de magnesio, cromatografia en capa fina, una resina de intercambio ionico, una resina secuestrante, o cromatografia en columna o lavado, recristalizacion, etc. La purificacion se puede llevar a cabo despues de cada reaccion, o se puede llevar a cabo despues de completar varias reacciones.
[Toxicidad]
El compuesto de acuerdo con la presente invention tiene una toxicidad sumamente baja, y es lo suficientemente seguro para usarse como un medicamento. La toxicidad se puede evaluar, por ejemplo, empleando los siguientes metodos.
(1) Ensayo histopatologico
Se aplica gota a gota un compuesto de ensayo (30 |jl) que se prepara a cada una de diversas concentraciones en el ojo de un mono macho (un mono cynomolgus). T ras la aplicacion gota a gota repetida durante 4 semanas, se desangra el mono hasta que se muere, cortando la vena cava caudal y la aorta abdominal bajo anestesia con tiopental sodico (Ravonal (nombre comercial registrado), fabricado por Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), y luego se extirpan los globos oculares. Se fija el globo ocular extirpado con una solution de fijacion (un liquido tampon de fosfato que contiene formaldehido al 1 % y glutaraldehido al 2,5 %) para producir una muestra tenida con hematoxilina y eosina. Se somete la muestra a un ensayo histopatologico.
(2) Ensayo oftalmologico
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Se aplica una solucion (30 |jl) que contiene un compuesto de ensayo que se prepara a cada una de diversas concentraciones en el ojo de un mono macho (un mono cynomolgus) a de una sola dosis a una dosis repetida durante 4 semanas, y luego se lleva a cabo el ensayo oftalmologico mencionado a continuacion. Con respecto a los procedimientos que se van a llevar a cabo bajo anestesia, se usan clorhidrato de ketamina [una inyeccion intramuscular de 0,1 a 0,4 ml/kg de “Fujita” al 5 % en inyeccion de ketamina animal (Fujita Pharmaceutical Co., Ltd.)] y clorhidrato de xilazina [una inyeccion intramuscular de 0,05 a 0,1 ml/kg de Selactar (nombre comercial registrado) 2 % (Bayer)]. Con respecto al procedimiento que se va a llevar a cabo bajo midriasis, se usa un agente midriatico (una gota para los ojos: Mydrin (nombre comercial registrado) P, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.).
(2-1) Ensayo con medidor de celulas de destello laser
Tras las aplicaciones gota a gota de un agente midriatico en ambos ojos, se mide la intensidad de un destello acuoso (incluyendo el numero de celulas) con un medidor de celulas de destello laser (FC-2000, Kowun grupo Company, Ltd.) en condiciones de anestesia. Tambien se observa la cornea, el cristalino y los medios opticos con el medidor de celulas de destello laser en un modo de lampara de hendidura. Durante o despues del ensayo, se aplica la solucion salina fisiologica lo suficiente para evitar que la cornea se seque por la quetamina.
(2-2) Medicion del espesor de la cornea
Se fija un animal que esta anestesiado, se aplica gota a gota un agente anestesico de superficie oftalmica (Benoxil (nombre comercial registrado) 0,4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), y luego se mide el espesor de la cornea con un dispositivo de medicion de la longitud axial del ojo/espesor de la cornea de formacion de imagenes de diagnostico por ultrasonidos (ecografia US-4000, Nidek; simplemente denominado "dispositivo de medicion del espesor corneal", mas adelante). Durante la medicion, se aplica gota a gota solucion salina fisiologica en el momento adecuado para evitar que la cornea se seque.
[Aplicacion del farmaco]
El compuesto de acuerdo con la presente invention tiene una excelente actividad agonista de EP2 selectiva, y por lo tanto, es eficaz como un agente terapeutico para las enfermedades relacionadas con el receptor de EP2, incluyendo las enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, sindrome de Sjogren, artritis reumatoide cronica y lupus eritematoso sistemico; un rechazo despues de un trasplante de organo, etc.), enfermedades alergicas (por ejemplo, asma bronquial, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atopica, alergia alimentaria, etc.), muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares (glaucoma, hipertension ocular, edema macular, degeneration macular, aumento de la fuerza de traction de la retina y del nervio optico, miopia, hipermetropia, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, aumento de la presion intraocular, etc.), disfuncion erectil, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion hepatica, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis (nefritis aguda, nefritis cronica, etc.), insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares (hipertension, isquemia miocardica, enfermedad oclusiva arterial cronica, enfermedad por vibration, etc.), sindrome de respuesta inflamatoria sistemica, septicemia, sindrome hemofagocitico, sindrome de activation de macrofagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesion por quemadura, enfermedad granuromatosa sistemica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en dialisis, insuficiencia multiorganica, enfermedades oseas (fractura osea, refractura osea, fractura osea intratable, falta de union osea, pseudoartrosis, osteomalacia, enfermedad osea de Paget, espondilitis anquilosante, metastasis de cancer de huesos, artrosis deformante y destruction osea en enfermedades analogas, etc.), lesion del cartilago y otros.
El compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede administrar como un farmaco de combination que se combina con otro tratamiento quirurgico y/u otro farmaco para el fin de (1) la complementation y/o la potenciacion de un efecto terapeutico; (2) la mejora de la farmacocinetica/absorcion del compuesto de acuerdo con la presente invencion y la reduction de la dosis del compuesto de acuerdo con la presente invencion; y/o (3) la reduction de los efectos secundarios adversos del compuesto de acuerdo con la presente invencion.
El farmaco de combinacion del compuesto de acuerdo con la presente invencion con otro farmaco se puede administrar en forma de un agente de preparation de compuestos en el que ambos ingredientes se incorporan en un preparado, o pueden adoptar una forma de administration de preparados separados. Cuando se administra formulando en preparados separados, se incluye la administracion mediante la administracion simultanea y el retardo temporal. Ademas, en la administracion de retardo temporal, el compuesto de acuerdo con la presente invencion puede administrarse antes, y otro farmaco puede administrarse mas tarde, u otro farmaco puede administrarse antes, y el compuesto de acuerdo con la presente invencion puede administrarse mas tarde. El metodo de administracion de un farmaco que se vaya a combinar no esta particularmente limitado, se puede emplear la administracion oral o parenteral.
El otro farmaco mencionado anteriormente puede ser un compuesto de bajo peso molecular o una proteina de alto peso molecular, un polipeptido, un polinucleotido (ADN, ARN, un gen), un antisentido, un senuelo, un anticuerpo, una vacuna o similar. La cantidad del otro farmaco que se va a administrar puede seleccionarse de manera apropiada
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basandose en una cantidad de dosis empleada clmicamente. La proportion en la preparation de compuestos del compuesto de acuerdo con la presente invention y el otro farmaco puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de la edad y del peso corporal del sujeto a quien se vaya a administrar, del metodo de administration, del periodo de administracion y similares. Por ejemplo, el otro farmaco se debe usar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso basada en 1 parte en peso del compuesto de acuerdo con la presente invencion. Con respecto al otro farmaco, dos o mas cualquiera de los otros farmacos pueden administrarse en una proporcion adecuada. El otro farmaco que se combina con el compuesto de acuerdo con la presente invencion incluye farmacos que se han descubierto hasta ahora basandose en el mecanismo mencionado a continuation, asi como farmacos que se descubriran en el futuro.
Por ejemplo, cuando el compuesto de acuerdo con la presente invencion se usa como un agente terapeutico para la lesion del cartNago, el compuesto se puede usar en combination con, por ejemplo, proteina morfogenetica osea (BMP), farmaco esteroideo, farmaco antiinflamatorio no esteroideo, preparado de acido hialuronico, prostaglandinas, factores de crecimiento, derivado de vitamina D, derivado de la vitamina A, inhibidor de la metaloproteinasa, inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), inhibidor de la elastasa, preparado de glicosaminoglicano, oligodeoxinucleotido senuelo NFkB, farmaco opioide analgesico, y farmaco analgesico no opioide, sulfato de condroitina o similares.
Por ejemplo, cuando el compuesto de acuerdo con la presente invencion se usa como un agente terapeutico para el glaucoma, el compuesto se puede usar en combinacion con, por ejemplo, un agonista del nervio simpatico (agonista a2: por ejemplo, clorhidrato de apraclonidina, etc., agonista p2: por ejemplo, clorhidrato de dipivefrina, etc.), agonista del nervio parasimpatico (por ejemplo, clorhidrato de pilocarpina, carbacol, demecario, ecotiofato o bromuro de distigmina, etc.), supresor del nervio simpatico (bloqueante al: por ejemplo, clorhidrato de bunazosina, etc., bloqueante p: por ejemplo, maleato de timolol, clorhidrato de befunolol, clorhidrato de carteolol o clorhidrato de betaxolol, etc., bloqueante alp: por ejemplo, clorhidrato de levobunolol, nipradilol, etc.), farmaco de prostaglandina (por ejemplo, unoprostona de isopropilo, latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprost, agonista de EP2, agonista de EP4 o un agonista de DP, etc.), inhibidor de la anhidrasa carbonica (por ejemplo, acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, clorhidrato de dorzolamida o brinzolamida, etc.), farmaco hiperosmotico (por ejemplo, glicerina, preparados que se componen de glicerina y fructosa, isosorbida o D-manitol, etc.), inhibidor de ROCK (Rho quinasa) (por ejemplo, Y-27632, ripasudil o AR-13324, etc.), antagonista de NMDA o similares.
En la combinacion, la proporcion en peso del compuesto de acuerdo con la presente invencion con respecto al farmaco no se limita a uno en particular. Con respecto al otro farmaco, se pueden usar en combinacion dos o mas tipos cualquiera iguales o diferentes de farmacos.
La cantidad del otro farmaco para la administracion en combinacion con el compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede aumentar o reducir apropiadamente basandose en la cantidad de dosis empleada clinicamente del farmaco o un farmaco analogo del mismo. La proporcion en la formation de compuestos del compuesto de acuerdo con la presente invencion y el otro farmaco se puede controlar de manera apropiada teniendo en cuenta la edad y el peso del sujeto a quien se vaya a administrar, del metodo de administracion, del periodo de administracion, la enfermedad que se vaya a tratar, el sintoma y similares. Es posible combinar aproximadamente de 0,01 a 100 partes en peso del otro farmaco basandose en 1 parte en peso del compuesto de acuerdo con la presente invencion. Con respecto al otro farmaco, Se pueden usar multiples tipos de farmacos. Ademas de los farmacos mencionados anteriormente, el otro farmaco puede ser un farmaco que tenga el mismo mecanismo de action que los farmacos mencionados anteriormente. El otro farmaco incluye farmacos que se han descubierto hasta la fecha, asi como farmacos que se descubriran en el futuro.
La cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invencion que se va a administrar puede variar dependiendo de la edad, del peso corporal, de la afeccion, del efecto terapeutico, del metodo de administracion, del periodo de tratamiento y similares. En general, el compuesto puede administrarse por via oral a una dosis unica de 1 mg a 300 mg una o varias veces al dia por adulto, o puede administrarse por via parenteral a una dosis unica de 0,1 mg a 150 mg de una vez a varias veces al dia por adulto, o puede administrarse por via intravenosa de manera sostenible durante 1 a 24 horas al dia. Entre las administraciones parentales, particularmente en el caso de una gota ocular, una gota ocular que tiene una concentration preferentemente del 0,000001 al 5 % (p/v), mas preferentemente, del 0,00001 al 0,05 % (p/v) puede aplicarse gota a gota una a varias gotas cada vez a una frecuencia de una a varias veces (por ejemplo, de una a ocho veces) al dia. En el caso de una pomada ocular, se puede aplicar una pomada ocular que tenga una concentracion preferentemente del 0,000001 al 5 % (p/p), mas preferentemente, del 0,00001 al 0,05 % (p/p) con una frecuencia de una a varias veces (por ejemplo, de una a cuatro veces) al dia.
Como se ha mencionado anteriormente, la cantidad que se va a administrar varia dependiendo de diversas condiciones. Por lo tanto, puede bastar que la cantidad que se vaya a administrar sea inferior a la cantidad que se vaya a administrar mencionada anteriormente, o puede ser necesario que la cantidad que se vaya a administrar sea superior a la cantidad que se vaya a administrar mencionada anteriormente.
Para usar el compuesto de acuerdo con la presente invencion como un solo farmaco o un farmaco acompanado de otros farmacos para la prevention y/o el tratamiento de dichas enfermedades, en general, se forman preparados con principios activos y diversos aditivos o excipientes farmaceuticamente aceptables, y se administran en forma de
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preparado oral o parenteral sistemica o localmente. Los excipientes farmaceuticamente aceptables se refieren a los materiales, excepto los principios activos, que generalmente se usan para los preparados. Los excipientes farmaceuticamente aceptables son preferentemente excipientes que son inocuos, y no muestran ningun efecto farmacologico ni inhiben el efecto de tratamiento de los principios activos a la dosis de los productos farmaceuticos. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables pueden usarse para potenciar la eficacia de los principios activos, facilitar la produccion de los farmacos, estabilizar la calidad y mejorar la facilidad de uso. Especificamente, el material descrito en “lyakuhintenkabutujiten” (yakujinippousha, 2000), (editado por International Pharmaceutical Excipients Council Japan), puede seleccionarse de acuerdo con las intenciones.
Las formas farmaceuticas para la administracion incluyen, por ejemplo, preparado oral (por ejemplo: comprimidos, capsulas, granulos, polvos, soluciones orales, jarabes, agentes de gelatina orales, etc.), preparados para la mucosa oral (por ejemplo: comprimidos para aplicacion en la mucosa oral, pulverizados para la aplicacion en la mucosa oral, preparados semisolidos para la aplicacion en la mucosa oral, gargaras, etc.), preparados para inyeccion (por ejemplo: inyecciones, etc.), preparados para dialisis (por ejemplo: agentes de dialisis, etc.), preparado para inhalacion (por ejemplo: inhalaciones, etc.), preparado para aplicacion oftalmica (por ejemplo: liquidos y soluciones oftalmicas, pomadas oftalmicas, etc.), preparado para aplicacion otica (por ejemplo: preparado otico, etc.), preparado para la aplicacion nasal (preparados nasales, etc.), preparados rectales (por ejemplo: supositorios, preparados semisolidos para aplicacion rectal, enemas para aplicacion rectal, etc.), preparados para aplicacion vaginal (por ejemplo: comprimidos para uso vaginal, supositorios para uso vaginal, etc.) y preparado para aplicacion cutanea (por ejemplo: preparados solidos para aplicacion cutanea, liquidos y soluciones para aplicacion cutanea, pulverizados, pomada, cremas, geles, parches, etc.).
[Preparado oral]
El preparado oral incluye, por ejemplo, comprimidos, capsulas, granulos, polvos, liquidos y solucion para la administracion oral, jarabes, gelatinas para la administracion oral, etc. Como preparado oral, hay formas farmaceuticas de liberacion inmediata que muestran un patron de liberacion de los principios activos que no se modifica intencionalmente, y las formas farmaceuticas de liberacion modificada son preparados que muestran un patron modificado de principios activos que se modifica adecuadamente para el fin deseado por medio de un diseno de formulacion y/o metodos de fabricacion especificos. Las formas farmaceuticas de liberacion modificada incluyen preparados con recubrimiento enterico y de liberacion prolongada. Los preparados con recubrimiento enterico (liberacion retardada) liberan la mayor parte de los principios activos no en el estomago, sino principalmente en el intestino delgado, para prevenir la degradacion o descomposicion de los principios activos en el estomago o para disminuir la irritacion de los principios activos en el estomago. En general, los preparados con recubrimiento enterico estan recubiertos de una pelicula enterica insoluble en acido. Los preparados de liberacion prolongada estan disenados para controlar la velocidad de liberacion y el periodo de liberacion de los principios activos y para restringir la liberacion a sitios apropiados del tracto gastrointestinal con el fin de disminuir la frecuencia de dosificacion y/o reducir los efectos adversos o secundarios. En general, los preparados de liberacion prolongada se preparan usando agentes adecuados que prolongan la liberacion de los principios activos. Las formas farmaceuticas orales tales como las capsulas, los granulos y los comprimidos pueden recubrirse con agentes de recubrimiento apropiados, tales como azucares, alcoholes de azucar o polimeros, con el fin de permitir la ingestion facil o prevenir la degradacion de los principios activos.
(1) Comprimidos
Los comprimidos son preparados solidos que tienen una forma y un tamano deseados, destinados a la administracion oral, e incluyen comprimidos que se deshacen por via oral, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles, ademas de los comprimidos denominados comprimidos normales, comprimidos recubiertos con pelicula, comprimidos recubiertos de azucar, comprimidos de multiples capas y comprimidos recubiertos a presion, etc. En general, los comprimidos normales se preparan de acuerdo con los siguientes metodos (a), (b) y (c):
(a) Se mezclan homogeneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes y disgregantes, se granulan con agua o una solucion aglutinante mediante metodos adecuados, se mezclan con un lubricante y luego se comprimen hasta obtenerse la forma y el tamano deseados;
(b) Se mezclan homogeneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes y disgregantes, y luego se comprimen directamente, o se comprimen tras la adicion de los principios activos y del lubricante a los granulos preparados previamente a partir de excipientes, y luego se mezcla homogeneamente;
(c) se mezclan homogeneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes y aglutinantes, se humedecen con un disolvente, se forma una cierta forma y tamano, y luego se seca mediante metodos adecuados;
Los comprimidos recubiertos con pelicula se pueden preparar, normalmente, recubriendo comprimidos normales usando agentes de recubrimiento adecuados tales como polimeros. Los comprimidos recubiertos de azucar pueden prepararse, normalmente, recubriendo comprimidos normales con el uso de agentes de recubrimiento adecuados que incluyen azucares y alcoholes de azucar. Los comprimidos de multiples capas se pueden preparar comprimiendo granulos de diferentes composiciones para formar comprimidos estratificados mediante un metodo adecuado. Los
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comprimidos recubiertos a presion se pueden preparar comprimiendo los granulos para cubrir los comprimidos de nucleo interno con diferentes composiciones. Ademas, los comprimidos se pueden preparar como comprimidos con recubrimiento enterico o comprimidos de liberacion programada mediante metodos adecuados y bien conocidos. Los comprimidos disgregantes orales, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles son comprimidos a los que se anade una funcion distinta seleccionando excipientes adecuados, y pueden prepararse de acuerdo con dichos metodos. Los comprimidos disgregantes orales son comprimidos que se disuelven o deshacen rapidamente en la cavidad bucal. Los comprimidos masticables son comprimidos que se administran por masticacion. Los comprimidos efervescentes son comprimidos que se disuelven o dispersan rapidamente con burbujas en el agua; Los comprimidos dispersables son comprimidos que se administran tras su dispersion en agua. Los comprimidos solubles son comprimidos que se administran despues de haberse disuelto en agua. Los comprimidos efervescentes se pueden preparar usando sustancias acidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos como excipientes.
(2) Capsulas
Las capsulas son preparados encerrados en capsulas o envueltas con bases de capsula, destinadas a la administracion oral. Las capsulas se clasifican en capsulas duras y capsulas blandas. Las capsulas duras pueden prepararse mediante un metodo en el que una mezcla homogenea de principios activos con diluyentes y otros excipientes adecuados, o granulos o masas formadas preparados mediante metodos adecuados, se rellenan en cubiertas de capsulas tal como estan o tras una ligera compresion. Las capsulas blandas pueden prepararse mediante un metodo en el que se mezclan los principios activos y los excipientes adecuados, se encierran en una base de capsula adecuada, tal como gelificacion plastificada mediante la adicion de glicerina, D-sorbitol, etc. y se moldean en una forma y un tamano adecuados. Las capsulas se pueden preparar como capsulas con recubrimiento enterico o de liberacion prolongada mediante un metodo bien conocido adecuado. Se pueden anadir agentes colorantes y conservantes, etc. a las bases de capsula.
(3) Granulos
Los granulos son preparados que se preparan mediante granulacion, e incluyen granulos efervescentes ademas de los que se denominan en general granulos. Los granulos se pueden preparar mediante los siguientes metodos (a), (b),
y (c).
(a) A los principios activos en polvo, se anaden diluyentes, aglutinantes, disgregantes u otros excipientes adecuados; se mezcla para homogeneizar y se granula mediante un metodo adecuado.
(b) A los principios activos previamente granulados, se anaden excipientes tales como diluyentes y se mezcla para homogeneizar.
(c) A los principios activos previamente granulados, se anaden excipientes tales como diluyentes y se granulan mediante un metodo adecuado.
Los granulos pueden recubrirse si es necesario, y pueden prepararse en forma de granulos con recubrimiento enterico o de liberacion prolongada. Los granulos efervescentes se pueden preparar usando sustancias acidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos. Los granulos efervescentes son granulos que se disuelven o dispersan rapidamente con burbujas en el agua. Los granulos se pueden preparar como agentes de grano fino ajustando el tamano de particula.
(4) Polvos
Los polvos son preparados en forma de polvo, y, en general, se preparan mezclando homogeneamente los principios activos con diluyentes u otros excipientes adecuados.
(5) Liquidos y solucion para la administracion oral
Los liquidos y la solucion para la administracion oral son preparados en forma liquida o en estado gelatinoso fluido y viscoso, y los elixires, las suspensiones, las emulsiones y las limonadas se incluyen en esta categoria, ademas de los denominados en general liquidos y solucion para la administracion oral. Los liquidos y la solucion para la administracion oral, en general, se preparan disolviendo, emulsionando o suspendiendo los principios activos en agua purificada junto con excipientes, y filtrando si es necesario. Los elixires son preparados liquidos transparentes, edulcorados y aromaticos, que contienen etanol, y en general, se preparan disolviendo principios activos solidos o sus extractos en etanol y agua purificada, anadiendo agentes aromaticos y sacarosa, otros azucares o agentes edulcorantes, y clarificando mediante filtracion u otro procedimiento. Las suspensiones son preparados liquidos de principios activos suspendidos fina y homogeneamente en un vehiculo, y en general, se preparan mediante la adicion de un agente de suspension u otros excipientes adecuados, y agua o aceite purificados, a principios activos solidos, y suspendiendo de manera homogenea en su totalidad mediante un metodo adecuado. Las emulsiones son preparados liquidos de principios activos emulsionados fina y homogeneamente en un vehiculo liquido, y en general, se preparan anadiendo agentes emulsionantes y agua purificada a principios activos liquidos, y emulsionando fina y homogeneamente mediante un metodo adecuado. Ademas, las limonadas son preparados liquidos transparentes
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agridulces, destinados a la administracion oral.
(6) Jarabes
Los jarabes son preparados liquidos o solidos viscosos que contienen azucares o agentes edulcorantes, e incluyen los preparados para jarabes. En general, los jarabes se preparan disolviendo, mezclando, suspendiendo o emulsionando principios activos en una solucion de sacarosa, otros azucares o agentes edulcorantes, o en jarabe simple. Si es necesario, la mezcla se hierve y se filtra mientras esta caliente. Los preparados para jarabes son preparados en forma de granulos o polvos, que se convierten en jarabes mediante la adicion de agua. Pueden denominarse "jarabes secos". En general, los preparados para jarabes se preparan con azucares o agentes edulcorantes de acuerdo con dicho metodo de preparacion de granulos o polvos.
(7) Gelatinas para la administracion oral
Las gelatinas para la administracion oral son preparados gelatinosos no fluidos que tienen una cierta forma y un cierto tamano, y que normalmente se preparan mezclando los principios activos con excipientes adecuados y base de gel polimerico, gelatinizando y formando una cierta forma y un cierto tamano mediante un metodo adecuado.
[Preparado para la aplicacion en la mucosa oral]
(1) Comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral
Los comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral son preparados solidos que tienen una cierta forma, e incluyen trociscos/grageas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, comprimidos mucoadhesivos y gomas de mascar medicinales. En general, los preparados para la aplicacion en la mucosa oral se preparan de acuerdo con dicho metodo de comprimidos. Los trociscos/las grageas son comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral, que se disuelven o desintegran gradualmente en la boca. Los comprimidos sublinguales son comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral, a partir de los que los principios activos se disuelven rapidamente por via sublingual y se absorben a traves de la mucosa oral. Los comprimidos bucales son comprimidos para aplicaciones en la mucosa oral, a partir de las que los principios activos se disuelven gradualmente entre la mejilla y los dientes, y se absorben a traves de la mucosa oral. Los comprimidos mucoadhesivos son comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral que se aplican mediante la adhesion a la mucosa oral. Las gomas de mascar medicinales son comprimidos para la aplicacion en la mucosa oral, que liberan los principios activos al masticarse.
(2) Pulverizados para la aplicacion en la mucosa oral
El pulverizado para la aplicacion en la mucosa oral es un preparado en el que los principios activos se aplican mediante pulverizacion en la cavidad oral en forma de bruma, polvo, espuma o pasta, y en general, se prepara mediante la disolucion o la suspension de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, la filtracion, cuando sea necesario, y rellenando un recipiente junto con gas licuado o comprimido, o la disolucion o la suspension de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, y rellenando en un recipiente, y el acoplamiento de una bomba para pulverizar.
(3) Preparados semisolidos para aplicacion en la mucosa oral
Los preparados semisolidos para aplicacion en la mucosa oral son preparados en forma de crema, gel o pomada, destinados a la aplicacion en la mucosa oral. En general, los preparados semisolidos para la aplicacion en la mucosa oral se preparan emulsionando los principios activos junto con excipientes, usando agua purificada y componente oleoso tal como la vaselina, u homogeneizando los principios activos junto con excipientes adecuados con el uso de gel polimerico o aceite y grasas como base. Las cremas son preparados semisolidos, que estan en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrofobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogeneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: vaselina, alcoholes grasos, etc., con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Los geles son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan anadiendo polimeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviendolos o suspendiendolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o anadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adicion de bases oleosas liquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas son preparados semisolidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrofobas y pomadas hidrofilas. En general, las pomadas hidrofobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adicion y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo. En general, las pomadas hidrofilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofilas tales como el macrogol, la adicion y mezcla de los principios activos en las
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bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo.
(4) Preparados para hacer gargaras
Los preparados para hacer gargaras son preparados liquidos destinadas a aplicarse localmente en las cavidades de la boca y de la garganta. Los preparados de tipo solido que se disuelven en agua antes de su uso tambien se incluyen en esta categoria. En general, los preparados para hacer gargaras se preparan disolviendo los principios activos en un disolvente junto con excipientes adecuados, y filtrando cuando sea necesario. Los preparados solidos se preparan de acuerdo con dicho metodo de preparacion de comprimidos o granulos.
[Preparado para inyeccion]
(1) Inyecciones
Las inyecciones son preparados esteriles para administrate directamente en el cuerpo a traves de la piel, de un musculo o de un vaso sanguineo, por lo general, en forma de una solucion, una suspension o una emulsion de los principios activos, o de un solido que contiene principios activos que se disolveran o suspenderan antes de su uso, e incluyen inyecciones liofilizadas, polvos, jeringas precargadas, cartuchos, infusiones parenterales, Implantes/microgranulos e inyecciones de liberacion prolongada, ademas de las inyecciones denominadas en general. Las inyecciones se preparan mediante el siguiente metodo (a) y (b).
(a) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyeccion, o en un vehiculo acuoso o no acuoso de manera homogenea, se llenan con ello recipientes para inyeccion, se sellan y se esterilizan.
(b) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyeccion, o en un vehiculo acuoso o no acuoso, y se filtra de forma aseptica o se prepara de forma aseptica un liquido homogeneo, se llenan con ello recipientes para inyeccion y se sellan.
En general, las inyecciones liofilizadas se preparan disolviendo los principios activos con o sin excipientes tales como diluyentes en agua para inyeccion, esterilizando la solucion mediante filtracion aseptica, llenando con la fraccion filtrada directamente recipientes individuales para inyeccion, y liofilizando, o dividiendo la fraccion filtrada en envases especiales, que se liofilizan y se transfieren a envases individuales para inyeccion. En general, el polvo para inyecciones se prepara filtrando de forma aseptica una solucion de principios activos, obteniendose polvos por cristalizacion de la solucion o mezclando mas los polvos con excipientes esterilizados, y llenando con los polvos recipientes individuales para inyecciones. En general, las jeringas precargadas para inyeccion se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehiculo, y rellenando jeringas. Los cartuchos se usan fijandolos en un dispositivo de inyeccion para uso exclusivo. En general, los cartuchos para inyeccion se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehiculo, y rellenando los cartuchos. En general, las infusiones parenterales son inyecciones de no menos de 100 ml, destinadas a la administracion intravenosa. Los implantes/microgranulos son inyecciones solidas o en forma de gel, destinadas a la administracion subcutanea o intramuscular mediante un dispositivo de implante o tratamiento quirurgico, con el fin de liberar los principios activos durante un largo periodo de tiempo. En general, los implantes/microgranulos se preparan en forma de microgranulo, microesfera o gel usando polimeros biodegradables. Las inyecciones de liberacion prolongada son inyecciones para la administracion intramuscular, con el fin de liberar los principios activos durante un largo periodo de tiempo, y en general, se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehiculo no acuoso tal como un aceite vegetal, o suspendiendo microesferas preparadas con polimeros biodegradables.
[Preparados para dialisis]
(1) Agentes de dialisis
Los agentes de dialisis son preparados en forma liquida o en forma solida que se deben disolver antes de su uso, destinados a la dialisis peritoneal o hemodialisis, e incluyen agentes de dialisis peritoneal y agentes de hemodialisis. Los agentes de dialisis peritoneal son agentes de dialisis esteriles, destinados a usarse para la dialisis peritoneal, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes adecuados en un vehiculo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos combinados con excipientes adecuados un recipiente, y sellandolo. Si es necesario, se esteriliza. En el caso de los preparados solidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho metodo de preparacion de comprimidos o granulos. Los agentes de hemodialisis son agentes de dialisis que se usan para la hemodialisis, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes en un vehiculo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos junto con excipientes un recipiente. En el caso de los preparados solidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho metodo de preparacion de comprimidos o granulos.
[Preparado para inhalacion]
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Inhalaciones
(1) Las inhalaciones son preparados destinados a la administration en forma de aerosoles en los bronquios o en el pulmon. Las inhalaciones se clasifican en inhaladores de polvo seco, preparados liquidos para inhalation e inhaladores de dosis medidas. Los inhaladores de polvo seco son preparados que suministran un consumo respiratorio constante, destinados a la administracion en forma de aerosoles de particulas solidas, y en general, se preparan mediante la pulverization de los principios activos en particulas finas. Si es necesario, se anaden lactosa u otros excipientes adecuados para formar una mezcla homogenea. Los preparados liquidos para inhalacion son inhalaciones liquidas que se administran mediante un dispositivo de inhalacion tal como un nebulizador operativo. En general, los preparados liquidos para inhalacion se preparan mezclando los principios activos con un vehiculo y agentes isotonicos adecuados y/o agentes de ajuste del pH para formar una solution o suspension, y filtrando cuando sea necesario. Los inhaladores de dosis medidas son preparados que administran una dosis constante de principios activos del recipiente junto con el propulsor cargado. En general, los inhaladores de dosis medidas se preparan disolviendo los principios activos con agentes dispersantes y estabilizantes adecuados en un vehiculo para preparar una solucion o suspension, y llenando recipientes resistentes a la presion junto con propulsor liquido, y colocando valvulas dosificadoras.
[Preparado para la aplicacion oftalmica]
(1) Liquidos y soluciones oftalmicos
Los liquidos y las soluciones oftalmicos son preparados esteriles de liquido, o solidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a la aplicacion en el saco conjuntivo o en otros tejidos oculares. En general, los liquidos y las soluciones oftalmicos se preparan disolviendo, suspendiendo principios activos en un vehiculo tras anadir excipientes, formando un volumen constante, o mezclando los principios activos y excipientes, y llenando con ellos recipientes.
(2) Pomadas oftalmicas
Las pomadas oftalmicas son preparados esteriles de semisolido, destinadas a la aplicacion en el saco conjuntivo y en otros tejidos oculares. En general, las pomadas oftalmicas se preparan mezclando una solucion homogenea de principios activos finamente pulverizados con vaselina u otras bases, y llenando con ellos recipientes.
[Preparado para la aplicacion otica]
(1) Preparado otico
Los preparados oticos son preparados liquidos, semisolidos o solidos que se han de disolver o suspender antes de su uso, destinados a la aplicacion en el oido externo o interno. En general, los preparados oticos se preparan llenando recipientes con liquidos en los que se disuelven o suspenden principios activos y excipientes en un vehiculo para obtener un volumen constante, o con polvos en los que se mezclan principios activos y excipientes.
[Preparados para la aplicacion nasal]
(1) Preparados nasales
Los preparados nasales son preparados destinados a la aplicacion en las cavidades nasales o en la membrana mucosa nasal. Los preparados nasales se clasifican en inhaladores nasales de polvo seco y preparados liquidos nasales. Los inhaladores nasales de polvo seco son preparados en polvo fino, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los inhaladores nasales de polvo seco se preparan pulverizando principios activos en particulas moderadamente finas, o mezclando de forma homogenea con excipientes cuando sea necesario. Los liquidos y las soluciones nasales son preparados liquidos, o preparados solidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los liquidos y las soluciones nasales se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehiculo junto con excipientes, y filtrando cuando sea necesario. Se pueden usar agentes isotonicos y/o agentes de ajuste del pH.
[Preparados para la aplicacion rectal]
(1) Supositorios para la aplicacion rectal
Los supositorios para la aplicacion rectal son preparados semisolidos de una forma y de un tamano deseados, destinados a la aplicacion intrarrectal, que liberan los principios activos al fundirse a la temperatura corporal, o disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para la aplicacion rectal se preparan mezclando homogeneamente los principios activos y excipientes tales como agentes dispersantes y agentes emulsionantes, disolviendo o suspendiendo uniformemente en una base que se licua mediante calentamiento, llenando con un volumen constante del material resultante recipientes, y moldeando en una forma y un tamano.
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Normalmente, se usan bases lipofilas o bases hidrofilas.
(2) Preparados semisolidos para la aplicacion rectal
Los preparados semisolidos para la aplicacion rectal son preparados que estan en una forma de crema, gel o pomada destinados a la aplicacion en torno o en el interior del ano. En general, los preparados semisolidos para la aplicacion rectal se preparan emulsionando los principios activos con excipientes en agua purificada y componentes oleoso tal como la vaselina, o mezclando homogeneamente los principios activos y los excipientes en una base de grasa o gel polimerico. En general, las cremas para la aplicacion rectal se preparan mezclando homogeneamente y emulsionando un componente de fase oleosa (tal como vaselina, alcoholes grasos, etc.) y un componente de fase acuosa (tal como agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados), ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los geles para la aplicacion rectal son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Los geles acuosos se preparan anadiendo polimeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, y disolviendo o suspendiendo, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento, o anadiendo agentes gelatinizantes. Los geles oleosos se preparan mediante la adicion de bases oleosas liquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas para la aplicacion rectal son preparados semisolidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrofobas y pomadas hidrofilas. En general, las pomadas hidrofobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adicion y mezcla de los principios activos en las bases para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo. En general, las pomadas hidrofilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofilas tales como el macrogol, la adicion y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo.
(3) Enemas para la aplicacion rectal
Los enemas para la aplicacion rectal son preparados en forma liquida o en estado viscoso y gelatinoso, destinados a aplicaciones a traves del ano. En general, los enemas para la aplicacion rectal son preparados que se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en agua purificada o un vehiculo acuoso adecuado para producir un volumen determinado y rellenando con ello recipientes. Se pueden usar agentes dispersantes, estabilizantes y/o agentes de ajuste del pH.
[Preparados para la aplicacion vaginal]
(1) Comprimidos para uso vaginal
Los comprimidos para uso vaginal son aplicaciones solidas de formas y tamanos deseados, destinados a la aplicacion en la vagina, que liberan los principios activos al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. Los comprimidos para uso vaginal normalmente se preparan de acuerdo con dicho metodo de preparation de comprimidos.
(2) Supositorios para uso vaginal
Los supositorios para uso vaginal son preparados semi-solidos de formas y tamano deseados, destinados a la aplicacion en la vagina, que liberan los principios activos por fusion a la temperatura del cuerpo, o al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para uso vaginal se preparan de acuerdo con dicho metodo de preparacion de supositorios para aplicaciones rectales.
[Preparado para la aplicacion cutanea]
(1) Preparados solidos para la aplicacion cutanea
Los preparados solidos para la aplicacion cutanea son preparados solidos para la aplicacion cutanea en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las unas. Se incluyen en esta categoria los polvos para la aplicacion cutanea. Los polvos para la aplicacion cutanea son preparados solidos en polvo destinados a la aplicacion externa. En general, los polvos para la aplicacion cutanea se preparan mezclando homogeneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes, y pulverizando la mezcla.
(2) Liquidos y soluciones para la aplicacion cutanea
Los liquidos y las soluciones para la aplicacion cutanea son preparados liquidos destinados a la aplicacion en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las unas. Se incluyen en esta categoria los linimentos y las lociones. En general, los liquidos y las soluciones para la aplicacion cutanea se preparan mezclando los principios activos y excipientes en un vehiculo, y filtrando si es necesario. Los linimentos son preparados liquidos o en suspension destinados a la aplicacion externa en la piel por frotamiento. Las lociones son liquidos externos en los que los principios activos se disuelven, se emulsionan o se dispersan finamente en un vehiculo acuoso. En general, las lociones se preparan
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disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos en agua purificada con excipientes, y volviendo el conjunto homogeneo.
(3) Pulverizado para la aplicacion cutanea
Los pulverizados para la aplicacion cutanea son preparados destinados a pulverizar principios activos sobre la piel en brumas, polvos, formas o estado pastoso. Los pulverizados para la aplicacion cutanea se clasifican en aerosoles para la aplicacion cutanea y pulverizados de bomba para la aplicacion cutanea. En general, el pulverizado para las aplicaciones cutaneas se prepara disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehiculo, filtrando cuando sea necesario y llenando con ello recipientes. Los aerosoles para la aplicacion cutanea son pulverizados que atomizan los principios activos junto con gas licuado o comprimido que llena los recipientes. En general, los aerosoles para la aplicacion cutanea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehiculo, llenando con propulsores licuados recipientes resistentes a la presion, y ajustando una valvula de pulverizacion continua. En caso necesario, se pueden usar agentes dispersantes y estabilizantes. Los pulverizados de bomba para la aplicacion cutanea son pulverizados que atomizan los principios activos de recipientes mediante bombeo. En general, los pulverizados de bomba para la aplicacion cutanea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos con excipientes en un vehiculo, llenando recipientes con ellos y colocando bombas en los recipientes.
(4) Pomadas
Las pomadas son preparados semisolidos que se aplican en la piel, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrofobas y pomadas hidrofilas. En general, las pomadas hidrofobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adicion y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo. En general, las pomadas hidrofilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrofilas tales como el macrogol, la adicion y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogeneo.
(5) Cremas
Las cremas son preparados semisolidos que se aplican en la piel, que estan en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrofobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogeneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: vaselina, alcoholes grasos, etc., con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados.
(6) Geles
Los geles son preparados gelatinosos destinados a la aplicacion en la piel. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan anadiendo polimeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviendolos o suspendiendolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o anadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adicion de bases oleosas liquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando.
(7) Parches
Los parches son preparados destinados a adherirse a la piel. Los parches se clasifican en cintas/emplastos y cataplasmas/parches de gel. En general, los parches se preparan mezclando los principios activos de manera homogenea con una base tal como un polimero o una mezcla de polimeros, extendiendo sobre una capa de soporte o revestimiento, y cortando en un tamano dado. Los preparados de tipo de absorcion percutanea se pueden preparar usando una membrana que controle la velocidad de liberacion. Si es necesario, se pueden usar agentes adhesivos o potenciadores de la penetracion. Las cintas/los emplastos son parches que se preparan con bases que practicamente no contienen agua. En general, las cintas/los emplastos se preparan mezclando homogeneamente los principios activos con o sin excipientes y una base de polimeros naturales o sinteticos no hidrosolubles tales como resinas, plasticos o caucho, y extendiendo sobre un pano, o extendiendo y sellando sobre un pano o pelicula de plastico, cortando en un tamano dado. Los preparados tambien pueden prepararse llenando con una mezcla de principios activos y una base con o sin otros excipientes antiadhesivos compuestos de una pelicula de control de la liberacion, un soporte y un revestimiento. Las cataplasmas/los geles son parches que usan bases que contienen agua. En general, los parches de cataplasma/gel se preparan mezclando los principios activos, agua purificada y glicerina u otros materiales liquidos, o mezclando y amasando polimeros naturales o sinteticos, que son hidrosolubles o absorbentes de agua, con agua purificada, anadiendo los principios activos, mezclando el conjunto homogeneamente, extendiendolo sobre un pano o una pelicula, y cortando en un tamano dado.
Ejemplos
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A continuacion, en el presente documento, se describira la presente invencion en detalle con referencia a ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no pretende limitarse a estos ejemplos.
Los disolventes que se muestran entre parentesis en el apartado de separation por cromatografia y TLC representan los disolventes de elucion o disolventes de revelado usados, y las proporciones estan en volumen.
Los datos de RMN son datos de RMN de 1H medidos a 300 MHz, a menos que se especifique lo contrario.
Los disolventes entre parentesis de los apartados de RMN son los disolventes usados para las mediciones.
Los nombres de los compuestos usados en el presente documento se nombran usando un programa informatico, ACD/Name Batch (nombre comercial registrado), que realiza el nombramiento de acuerdo con la norma de la IUPAC, o de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC. Por ejemplo, un compuesto representado por la siguiente formula:
se denomina acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,5-difluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico.
[Ejemplos de production]
Ejemplo de referencia 1:
(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- ona (Compuesto de referencia 1)
Se anadieron N,N-dimetilformamida (2,1 l) e imidazol (183 g) a (3aR,4S,5R,6aS)-4-(hidroximetil)-5-((tetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2-ona (458 g) bajo una corriente de nitrogeno, y luego se anadio a ello terc-butildifenilclorosilano (541 g) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. El producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se anadio etanol (57 ml) a la solution de reaction, y despues se agito la solution resultante durante 30 minutos. Se anadieron terc-butileter metilico y acido clorhidrico 0,5 N a la solucion de reaccion. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraction filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purification.
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 2:
(3aR,4S,5R,6aS)-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furan-2- ol (Compuesto de referencia 2)
Se anadio tolueno (1,5 l) al Compuesto de referencia 1 (463 g) bajo una corriente de nitrogeno, se enfrio el producto resultante con hielo seco/metanol, y luego se anadio hidruro de diisobutilaluminio 1,00 M/tolueno (995 ml) gota a gota a la solucion. La solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y despues se anadio gota a gota una solucion acuosa (600 ml) de L-tartrato de sodio y potasio (434 g). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche, y a continuacion, se anadieron terc-butileter metilico (500 ml) y agua (500 ml) a la solucion de reaccion. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purificacion.
TLC: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 3:
(1S,2R,3S,4R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(3-metoxialil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentanol
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(Compuesto de referencia 3)
Se anadio tetrahidrofurano(2,3 l) a ferc-butoxido de potasio al 85 % (298 g) bajo una corriente de nitrogeno, y despues se anadio cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (775 g) a la solucion resultante bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y despues se anadio una solucion de Compuesto de referencia 2 (488 g) en tetrahidrofurano (600 ml) gota a gota a la solucion de reaccion. Se agito la solucion de reaccion durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y despues se anadio agua (100 ml) gota a gota a la solucion de reaccion. Se anadieron agua y solucion saturada de salmuera a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, se anadieron diisopropileter (400 ml) y hexano (400 ml) al residuo (1100 g), y la solucion resultante se filtro, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano: acetato de etilo = 1:0—>10:1—>5:1—>2:1), produciendo el compuesto del titulo (418 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 4:
(4aR,5S,6R,7aS)-5-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2,6-diol (Compuesto de referencia 4)
Se anadieron tetrahidrofurano(600 ml), agua (600 ml) y acido acetico (1,2 l) al Compuesto de referencia 3 (418 g) bajo una corriente de nitrogeno, y la solucion resultante se agito durante 3 horas a una temperatura interna de 55 °C. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadieron tolueno (1,5 l) y solucion saturada de salmuera (400 ml) a la solucion de reaccion. La capa organica se lavo con agua, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico anhidro, a continuacion, se filtro, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:0—>4:1—>2:1—>1:3), produciendo el compuesto del titulo (229 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de referencia 5:
Diacetato de (4aR,5S,6R,7aS)-5-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2,6-dMlo (Compuesto de referencia 5)
Se anadio piridina (900 ml) al Compuesto de referencia 4 (229 g) bajo una corriente de nitrogeno, y despues se anadio anhidrido acetico (182 g) gota a gota a la solucion de reaccion durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante una noche, y se vertio la solucion de reaccion en una solucion compuesta de tolueno (500 ml), agua (1,2 l) y hielo (600 g) para terminar la reaccion. La solucion de reaccion se extrajo con tolueno, y despues se lavo la capa organica con agua, acido clorhidrico 1 N, una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purification.
TLC: Rf: 0,25 (hexano: acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo de referencia 6:
Acetato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-cianooctahidrociclopenta[b]piran-6-ilo (Compuesto de referencia 6)
Se anadieron acetonitrilo anhidro (1,4 l) y cianuro de trimetilsililo al 96 % (91,9 g) al Compuesto de referencia 5 (268 g) bajo una corriente de nitrogeno, y despues se anadio tetracloruro de estano 1 M/diclorometano (494 ml) gota a gota a la solucion resultante bajo enfriamiento con hielo. Se agito la solucion de reaccion durante 40 minutos bajo enfriamiento con hielo, y a continuacion, se vertio la solucion de reaccion en una solucion compuesta de hidrogenocarbonato sodico (468 g), hielo (600 g) y agua (600 ml) para finalizar la reaccion. Se anadieron agua y acetato de etilo a la solucion mezclada, y despues se extrajo la solucion de reaccion, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1). La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purificacion. TLC: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 4:1).
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Ejemplo de referencia 7:
Acetato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-carbamotioil-octahidrociclo-penta[b]piran-6-ilo (Compuesto de referencia 7)
Se anadio piridina (1,2 l) al Compuesto de referencia 6 (238 g), despues se anadio una solucion de sulfuro de amonio al 20 % (490 g) gota a gota a la solucion resultante bajo enfriamiento con hielo, y despues la solucion de reaccion se agito a 10 °C o temperatura inferior durante 24 horas. Se anadieron hielo (300 g) y agua (2,0 l) a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se extrajo con tolueno. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y despues se seco azeotropicamente con tolueno (500 ml) tres veces, produciendo un residuo concentrado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>5:1 —>4:1 —>3:1 —>2:1), produciendo el compuesto del titulo (95,4 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas. TLC: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 8: 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-acetoxi-5-(((terc-
butildifenilsilil)oxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 8)
Se enfrio una solucion de Compuesto de referencia 7 (145 g) en dimetoxietano (1,1 l) con hielo seco/metanol bajo una corriente de nitrogeno, y despues se anadio a ella hidrogenocarbonato de potasio (202 g). Se anadio bromopiruvato de etilo al 90 % (164 g) gota a gota a la solucion de reaccion, y despues se agito durante 4 horas. Se anadio piridina (160 g) a la solucion de reaccion, despues se anadio anhidrido trifluoroacetico (212 g) gota a gota a la solucion, a continuacion, se agito la solucion resultante durante 30 minutos, y despues se anadio agua (600 ml) a la misma. Se calento la solucion de reaccion a temperatura ambiente, y despues la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico anhidro, despues se filtro, y se concentro la fraccion filtrada a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:0—10:1—6:1—4:1—3:1), produciendo el compuesto del titulo (156 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 9: 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-acetoxi-5-(hidroximetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol-4- carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 9)
Se anadieron tetrahidrofurano (370 ml) y acido acetico (38,5 g) al Compuesto de referencia 8 (156 g) bajo una corriente de nitrogeno, y despues se anadio fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M/tetrahidrofurano (642 ml) gota a gota a la solucion resultante. Se agito la solucion de reaccion a una temperatura interna de 44 °C durante 2 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente, y a continuacion, se anadio a una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico (600 ml) a la solucion de reaccion. Se anadio agua a la mezcla resultante, y despues la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:1—1:2), produciendo el compuesto del titulo (80,1 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TlC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 2:3).
Ejemplo A: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(acetoxi)-5-[(3,5-difluorofenoxi)metil]octahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilato de etilo (Compuesto A)
Se anadieron tetrahidrofurano (0,80 ml), N,W,W’W’-tetrametil-azodicarboxamida (28 mg) y 3,5-difluorofenol (14 mg) al Compuesto de referencia 9 (30 mg), y despues se anadio tributilfosfina (40 pl) gota a gota a la solucion mezclada. Se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo =
5
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1:1^1:2), produciendo el compuesto del fitulo (31 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,74 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,40;1,68-1,79; 1,92-2,07; 2,10; 2,15-2,28; 2,36-2,48; 2,50; 4,05; 4,30; 5,18; 6,39-6,44; 8,18. Ejemplo 1:
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,5-difluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta/ib]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carbox^lico (Compuesto 1)
Se anadieron etanol (1,0 ml) y una solution acuosa de hidroxido de sodio 2 M (140 pl) al Compuesto A (31 mg), y despues se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio resina AG50W-X8 (nombre comercial) (200 mg) a la solucion de reaction, y despues se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtro la solucion de reaction a traves de un filtro de vidrio, y se concentro la fraction filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del trtulo (31 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC:Rf: 0,40 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,58-1,94; 2,01-2,24; 3,85; 4,01; 4,05-4,18; 5,07; 6,65-6,80; 8,25.
Ejemplos 1 (1) a 1 (28)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 1, a exception de que, en lugar de 3,5- difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 1 (1):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-(trifluorometoxi)fenoxi]metil} octahidro-ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 1-1)
TLC: Rf: 0,42 (diclorometano: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,77; 1,87; 2,00-2,11; 2,12-2,22; 2,27; 2,47; 3,96; 4,06; 4,21; 5,22; 6,74; 6,81; 7,27; 8,30. Ejemplo 1 (2):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-2)
TLC: Rf 0,41 (diclorometano: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,75; 1,88; 1,98-2,20; 2,27; 2,46; 3,95; 4,04; 4,15; 4,22; 5,22; 6,57-6,68; 7,20; 8,30.
Ejemplo 1 (3):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-3)
TLC: Rf: 0,38 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,66-1,79; 1,81-1,91; 1,97-2,20; 2,25-2,34; 2,41-2,50; 3,91; 4,01; 4,14-4,27; 5,22; 6,58; 6,71; 7,05; 8,32.
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Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-4)
TLC: Rf: 0,44 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,65-1,81; 1,83-1,94; 1,97-2,21; 2,25-2,35; 2,44-2,56; 2,63; 4,04; 4,09-4,27; 5,23; 6,78; 6,79; 8,07; 8,32.
Ejemplo 1 (5):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-5)
TLC:Rf: 0,41 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,60-1,94; 2,02-2,23; 2,28; 3,85; 3,94; 4,06; 4,12; 4,89; 5,08; 6,79; 6,95; 7,27; 8,35.
Ejemplo 1 (6):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi}metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-
tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-6)
TLC:Rf: 0,42 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,60-1,94; 1,95-2,23; 2,69-2,84; 3,80-3,96; 4,03; 4,11; 5,06; 6,66; 6,80; 7,07; 8,31.
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Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carbox^lico (Compuesto 1-7)
TLC: Rf: 0,47 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,60-1,94; 2,01-2,23; 2,12; 2,16; 3,80-3,95; 4,02; 4,12; 4,89; 5,07; 6,64; 6,73; 7,00; 8,33. Ejemplo 1 (8):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(4-mtrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-8)
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,59-1,95; 2,02-2,25; 3,88; 4,09-4,20; 4,23; 5,05; 7,15; 8,08; 8,19.
Ejemplo 1 (9):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-clorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-9)
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,59-1,94; 2,02-2,25; 3,86; 3,95; 4,07; 4,11; 4,90; 5,08; 6,95; 7,30; 8,40.
Ejemplo 1 (10):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2,3,4-tnfluorofenoxi)metil]odahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-10)
TLC: Rf: 0,43 (diclorometano: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,59-1,96; 2,02-2,25; 3.86; 4,06; 4,10; 4,19; 5,06; 6,99-7,10; 7,19-7,32; 8,20.
Ejemplo 1 (11):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-ciano-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-11)
TLC: Rf: 0,04 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,28; 1,74; 1,87; 2,01; 2,06-2,19; 2,29; 2,47; 2,50; 4,00; 4,07; 4,20; 4,23; 5,22; 6,75; 6,79; 7,50; 8,32.
5
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35
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(1 H-indol-5-iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxHico (Compuesto 1-12)
TLC: Rf: 0,26 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,76; 1,92; 1,98-2,12; 2,16-2,37; 2,48; 3,99; 4,13; 4,24; 5,21; 6,46; 6,83,7,10; 7,18; 7,30 8,06
8,30.
Ejemplo 1 (13):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-
tiazol-4-carboxHico (Compuesto 1-13)
TLC: Rf: 0,50 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,77; 1,90; 1,98-2,10 2,12-2,21 2,28; 2,47; 2,82; 2,91; 3,99; 4,09; 4,23; 5,21; 6,64; 6,85; 7,10;
8,30.
Ejemplo 1 (14):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxflico (Compuesto 1-14)
TLC: Rf: 0,70 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,16; 1,74; 1,86; 1,99; 2,12; 2,12-2,21; 2,27; 2,27-2,32; 2,44; 2,56; 3,92; 4,05; 4,16-4,22; 5,20; 6,67; 6,69; 7,04; 8,29.
Ejemplo 1 (15):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxHico (Compuesto 1-15)
5
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20
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35
TLC: Rf: 0,45 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,73; 1,88; 1,98; 2,22; 2,28; 2,44; 3,10; 3,91; 4,04; 4,23; 5,21; 6,65; 6,72; 6,93; 8,32.
Ejemplo 1 (16):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-benzofuran-6-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-16)
TLC: Rf: 0,41 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,76; 1,92; 2,02; 2,08-2,23; 2,30; 2,49; 3,99; 4,11; 4,24; 5,22; 6,68; 6,85; 7,02; 7,43; 7,52, 8,31. Ejemplo 1 (17):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-17)
RMN de 1H (CDCb):5 1,20; 1,79; 1,89; 1,95-2,08; 2,12-2,32; 2,23; 2,44; 2,58; 3,92; 4,07; 4,17; 4,24; 5,21; 6,62; 6,71; 7,02; 8,30.
Ejemplo 1 (18):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2- il]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-18) TLC: Rf: 0,59 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,76; 1,93; 2,01-2,16; 2,24-2,33; 2,50; 2,92; 3,95; 4,20; 4,25; 5,21; 6,70; 7,02; 8,30.
Ejemplo 1 (19):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2- il]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-19)
5
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45
TLC: Rf: 0,19 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,60-1,95; 1,99-2,22; 2,78-2,90; 3,86; 3,96; 4,08-4,18; 4,28; 4,90; 5,08; 6,88-6,98; 8,42. Ejemplo 1 (20):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2- il]-1,3-tiazol-4-carbox^lico (Compuesto 1-20)
TLC: Rf 0,44 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,76; 1,95; 1,96-2,22; 2,11; 2,29; 2,47; 2,84; 3,94; 4,06; 4,23; 5,22; 6,64; 6,98; 8,31.
Ejemplo 1 (21):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2- il]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-21)
TLC: Rf: 0,44 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,77; 1,95; 1,96-2,22; 2,15; 2,29; 2,47; 2,83; 3,95; 4,07; 4,22; 5,22; 6,72; 6,98; 8,30.
Ejemplo 1 (22):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 1-22)
TLC: Rf 0,42 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,66; 1,01; 1,73; 1,85; 1,98; 2,15; 2,28; 2,43; 3,89; 4,01; 4,18; 4,22; 5,21; 6,44; 6,62; 7,22; 8,31. Ejemplo 1 (23):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclo penta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 1-23)
TLC: Rf 0,45 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,19; 1,74; 1,87; 1,99; 2,02-2,20; 2,27; 2,45; 3,92; 4,04; 4,19; 4,22; 5,21; 6,57; 6,60; 7,07; 8,30. Ejemplo 1 (24):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 1-24)
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40
TLC: Rf 0,28 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 0,64; 0,93; 1,23; 1,49-2,36; 2,39-2,48; 2,75; 3,90; 4,03; 4,20; 5,20; 6,49; 6,65; 7,05; 8,29. Ejemplo 1 (25):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-(metoximetil)-3-metilfenoxi]metil} octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 1-25)
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,60-2,29; 2,32; 2,39-2,50; 3,36; 3,94; 4,06; 4,14-4,25; 4,38; 5,20; 6,68; 6,72; 7,18; 8,29. Ejemplo 1 (26):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-propilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-26)
TLC: Rf 0,48 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 0,99; 1,18; 1,50-2,38; 2,39-2,49; 2,50-2,61; 3,92; 4,05; 4,14-4,24; 5,20; 6,62-6,70; 7,05; 8,29. Ejemplo 1 (27):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(fenoximetil)octahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilico
(Compuesto 1-27)
TLC: Rf 0,29 (diclorometano: metanol: agua = 70:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,75; 1,92; 2,00; 2,17; 2,27; 2,44; 3,96; 4,09; 4,23; 5,22; 6,88; 6,96; 7,29; 8,32.
Ejemplo 1 (28):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,5-diclorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 1-28)
TLC: Rf 0,29 (diclorometano: metanol: agua = 70:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,72; 1,85; 2,00; 2,03-2,14; 2,27; 2,45; 3,95; 4,03; 4,17; 4,23; 5,22; 6,80; 6,96; 8,30.
5
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20
25
30
35
40
45
Se anadieron tetrahidrofurano(1,0 ml) y borohidruro de litio (12 mg) al Compuesto A (20 mg), y despues se agito a 50 °C durante 17 horas. Se anadio una solucion acuosa de acido clorhudrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1: 1 —>0:100), produciendo el compuesto del titulo (8,2 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,46 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,69; 1,82; 2,00; 2,09; 2,20; 2,24; 2,46; 2,70; 3,93; 4,04; 4,17; 4,27; 4,77; 5,21; 6,37-6,45; 7,22. Ejemplos 2 (1) a 2 (21)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo 2, a excepcion de que, en lugar de 3,5- difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 2 (1):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-(fenoximetil)octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-1) TLC: Rf: 0,23 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,69-1,77; 1,83-1,89; 1,96-2,16; 2,19-2,29; 2,47; 3,95; 4,08; 4,17; 4,27; 4,77; 5,19; 6,87; 6,94; 7,20; 7,28.
Ejemplo 2 (2):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,5-diclorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-2)
TLC: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,67-1,72; 1,73-1,85; 1,97-2,14; 2,22-2,28; 2,46; 3,93; 4,03; 4,14; 4,26; 4,77; 5,19; 6,79; 6,95;
7,21.
Ejemplo 2 (3):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-3)
TLC: Rf: 0,19 (acetato de etilo);
RMN de 1H (DMSO-de):5 1,62-1,87; 2,05-2,26; 2,54; 3,87; 4,14; 4,21; 4,53; 5,03; 5,28; 6,97; 7,03; 8,04.
5
10
15
20
25
30
35
TLC: Rf: 0,18 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,64-1,78; 1,80-1,88; 1,94-2,18; 2,19-2,35; 2,79-2,90; 3,91; 4,04; 4,16; 4,25; 4,76; 5,18; 6,66; 6,77; 7,09; 7,20.
Ejemplo 2 (5):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(1H-indol-5-iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-5)
TLC: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,73; 1,88; 2,00; 2,06-2,26; 2,49; 2,79; 3,98; 4,12; 4,22; 4,28; 4,77; 5,19; 6,46; 6,83; 7,10; 7,19; 7,27; 8,05.
Ejemplo 2 (6):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrocidopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-6)
TLC: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,17; 1,71; 1,83; 1,97; 2,06-2,15; 2,23; 2,27; 2,45; 2,55; 2,74; 3,90; 4,04; 4,15; 4,26; 4,76; 5,19; 6,67; 6,68; 7,03; 7,19.
Ejemplo 2 (7):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-2-[4-(hidroxi metil)-1,3-tiazol-2-
il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-7)
5
10
15
20
25
30
TLC: Rf: 0,48 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,71; 1,84; 1,98; 2,11-2,16; 2,25; 2,45; 3,10; 3,90; 4,03; 4,17; 4,26; 5,19; 6,65; 6,71; 6,93;7,21. Ejemplo 2 (8):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-benzofuran-6-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-8)
TLC: Rf: 0,46 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,74; 1,86; 1,99; 2,06-2,17; 2,25; 2,49; 3,99; 4,10; 4,20; 4,28; 4,77; 5,20; 6,68; 6,85; 7,02; 7,20; 7,43; 7,52.
Ejemplo 2 (9):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-9)
TLC: Rf: 0,19 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,71; 1,84; 1,98; 2,04-2,28; 2,22; 2,45; 2,58; 3,91; 4,04; 4,17; 4,26; 4,77; 5,19; 6,62; 6,70; 7,02; 7,20.
Ejemplo 2 (10):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-doro-3-ddopropilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran- 6-ol (Compuesto 2-10)
TLC: Rf: 0,41 (acetato de etilo);
5
10
15
20
25
30
35
RMN de 1H (CDCl3):5 0,66; 1,01; 1,70; 1,81; 1,98; 2,05-2,19; 2,23; 2,44; 2,70; 3,88; 4,00; 4,15; 4,25; 4,76; 5,19; 6,43; 6,62; 7,20; 7,22.
Ejemplo 2 (11):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-ddopropil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6- ol (Compuesto 2-11)
TLC: Rf: 0,71 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 0,64; 0,93; 1,22; 1,62-2,30; 2,38-2,47; 2,76; 3,88; 4,03; 4,16; 4,25; 4,76; 5,18; 6,49; 6,65; 7,04; 7,20.
Ejemplo 2 (12):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-12)
TLC: Rf: 0,24 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCh):5 1,64-1,78; 1,79-1,88; 1,93-2,34; 1,99; 2,22; 2,39-2,50; 2,73; 3,91; 4,04; 4,13-4,22; 4,26; 4,77; 5,19; 6,63; 6,70; 7,02; 7,21.
Ejemplo 2 (13):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-doro-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-13)
TLC: Rf: 0,21 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCh):5 1,64-1,78; 1,79-1,87; 1,93-2,10; 2,13; 2,39-2,50; 2,72; 3,91; 4,02; 4,10-4,21; 4,26; 4,77; 5,19; 6,66; 6,76; 7,21; 7,21.
5
10
15
20
25
30
TLC: Rf: 0,48 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,74; 1,87; 1,99; 2,02-2,16; 2,26; 2,82; 2,91; 3,99; 4,09; 4,18; 4,27; 5,20,6,64; 6,84; 7,10; 7,20. Ejemplo 2 (15):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-doro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-15)
TLC: Rf: 0,40 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,76; 1,94; 1,98; 2,00-2,14; 2,19-2,28; 2,50; 2,92; 3,95; 4,10-4,22; 4,28; 4,76; 5,19; 6,70; 7,01; 7,20.
Ejemplo 2 (16):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 2-16)
TLC: Rf: 0,35 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,64-1,79; 1,82-1,93; 1,94-2,35,2,42-2,54; 2,78-2,95,3,98; 4,08-4,29; 4,77; 5,18; 6,76; 6,87; 7,21.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil} octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-17)
TLC: Rf: 0,23 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,75; 1,93; 1,97-2,17; 2,10; 2,26; 2,49; 2,84; 3,93; 4,06; 4,21; 4,28; 4,77; 5,20; 6,64; 6,98; 7,20. Ejemplo 2 (18):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-fluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]odahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-18)
TLC: Rf: 0,23 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,19; 1,74; 1,83; 1,99,2,04-2,14; 2,24; 2,45,2,57; 2,72,3,91,4,02; 4,15; 4,26; 4,77; 5,19; 6,57; 6,60; 7,06; 7,20.
Ejemplo 2 (19):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-19)
TLC: Rf: 0,15 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,71; 1,82; 1,98; 2,04-2,17; 2,25; 2,46; 2,70; 3,90; 4,00; 4,13; 4,26; 4,76,5,19; 6,57; 6,70; 7,05;
7,21.
Ejemplo 2 (20):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[4-(metoximetil)-3- metilfenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-20)
TLC: Rf: 0,55 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,62-1,78; 1,79-1,87; 1,95-2,27; 2,31; 2,40-2,50; 2,74; 3,35; 3,93; 4,05; 4,16; 4,26; 4,38; 4,76; 5,19; 6,68; 6,71; 7,18; 7,20.
Ejemplo 2 (21):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-propilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]odahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 2-21)
TLC: Rf: 0,67 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 0,99; 1,18; 1,50-1,79; 1,80-1,89; 1,94-2,29; 2,39-2,49; 2,50-2,62; 2,74; 3,91; 4,04; 4,17; 4,27; 4,77; 5,19; 6,62-6,70; 7,05, 7,20.
5
10
15
20
25
30
35
Se anadieron N,N-dimetilformamida (1,0 ml), carbonato potasico (70 mg) y 2-yodopropano (30 pl) a acido 2- {(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carbox^lico (20 mg) que se produjo llevando a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 1, a excepcion de que se uso 4-nitrofenol en lugar de 3,5-difluorofenol. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaccion se filtro, y despues se lavo con N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Se anadio una solucion acuosa de acido clorhidrico 1 M (40 pl) a la fraccion filtrada as^ producida, y despues se concentro la solucion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1—>4:4), produciendo el compuesto del titulo (11 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (CDCh):5 1,38; 1,71; 1,86; 2,00-2,17; 2,21-2,40; 2,50; 2,59; 4,06; 4,15; 4,16; 4,26; 5,22; 5,27; 6,95; 8,14;
8,19.
Ejemplos 3 (1) a 3 (12)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3, excepto que en lugar de 4-nitrofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 3 (1): 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(fenoximetil)octahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-1)
TLC: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCh):5 1,38; 1,68-1,76; 1,88; 1,96-2,20; 2,28; 2,46; 2,64; 3,94; 4,07; 4,14; 4,26; 5,22; 5,27; 6,88; 6,94; 7,28; 8,14.
Ejemplo 3 (2): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,5-diclorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-2)
TLC: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCh):5 1,38; 1,65-1,74; 1,85; 1,97-2,16; 2,21-2,37; 2,45; 2,59; 3,94; 4,05; 4,16; 4,25; 5,21; 5,27; 6,79; 6,96; 8,15.
5
10
15
20
25
TLC: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,38; 1,73; 1,85; 2,00; 2,08-2,16; 2,27-2,34; 2,47; 2,59; 2,63; 4,03; 4,12; 4,17; 4,25; 5,22; 5,27; 6,77; 6,78; 8,08; 8,14.
Ejemplo 3 (4): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-4)
TLC: Rf: 0,78 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,37; 1,72; 1,85; 2,00; 2,02-2,17; 2,27; 2,43; 2,63; 2,87; 3,89; 4,04; 4,15; 4,24; 5,20; 5,26; 6,66; 6,77; 7,09; 8,13.
Ejemplo 3 (5): 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-5)
TLC: Rf: 0,74 (diclorometano: metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,70; 1,87; 2,00; 2,09-2,18; 2,31; 2,46; 2,61; 3,95; 4,07; 4,18; 4,26; 5,21; 5,27; 6,74; 6,81; 7,18-7,29; 8,14.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,71 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,38; 1,71; 1,85; 2,01; 2,09-2,18; 2,30; 2,43; 2,61; 3,93; 4,05; 4,17; 4,26; 5,21; 5,27; 6,57-6,68; 7,19; 8,14.
Ejemplo 3 (7): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(2,3,4-tnfluorofenoxi)metil]octahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-7)
TLC: Rf: 0,56 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,70; 1,89; 2,00; 2,08-2,20; 2,30; 2,45; 2,62; 4,00; 4,12; 4,20; 4,26; 5,21; 5,24; 6,65; 6,86;
8,14.
Ejemplo 3 (8): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-dano-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-8)
TLC: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,71; 1,85; 2,00; 2,05,2,08-2,17; 2,27-2,33,2,47; 2,51; 2,59; 3,99; 4,09; 4,16; 4,26; 5,22; 5,25; 6,76; 6,80; 7,52; 8,15.
Ejemplo 3 (9): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-9)
TLC: Rf: 0,65 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,74; 1,89; 1,96-2,20,2,31,2,45,2,70; 2,82; 2,91; 3,98; 4,09; 4,17; 4,26; 5,21; 5,26; 6,64; 6,84; 7,10; 8,14.
Ejemplo 3 (10): 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-6-
hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-10)
TLC: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 3:7);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,65-1,77; 1,83-2,31; 2,40-2,50; 2,87; 2,93; 3,97; 4,14; 4,18-4,28; 5,20; 5,27; 6,75; 6,87;
8.14.
Ejemplo 3 (11): 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-{[(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-
il)oxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-11) TLC:
Rf: 0,59 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,72; 1,92; 1,99-2,20; 2,15,2,31,2,46; 2,70; 2,83; 3,93; 4,06; 4,20; 4,26; 5,21; 5,26; 6,72; 6,98; 8,14.
Ejemplo 3 (12): 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-dorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[fo]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilato de isopropilo (Compuesto 3-12)
TLC: Rf: 0,74 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,70; 1,85; 1,98,2,06-2,17; 2,29; 2,44; 2,60,3,92; 4,04; 4,17; 4,24; 5,20; 5,26; 6,80; 7,22;
8.14.
5
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35
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50
55
Se anadieron diclorometano (1,0 ml), una solucion de etilamina/tetrahidrofurano 2 M (120 |jl), 1-hidroxibenzotriazol (32 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46 mg) a acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3- dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-N-etil-1,3-tiazol-4-carboxflico (50 mg) que se produjo llevando a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo 1, excepto que se uso 2,3-dihidro- 1H-inden-5-ol en lugar de 3,5-difluorofenol. La solucion resultante se agito a 60 °C durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1: 1 —>0:100), produciendo el compuesto del fitulo (45 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,56 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh): 5 1,26; 1,76; 1,86; 1,95-2,23,2,25-2,31,2,46; 2,68; 2,85; 3,49; 3,93; 4,05; 4,21; 4,22; 5,18; 6,67; 6,78; 7,10; 7,28; 8,12.
Ejemplos 4 (1) a 4 (3)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4, excepto que se uso 2,3-dihidro-1H-inden-5-ol o un fenol correspondientemente sustituido y, en lugar de etilamina, se uso una amina correspondiente. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 4 (1):
2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-N-isopropil-
1,3-tiazol-4-carboxamida (Compuesto 4-1)
TLC: Rf: 0,67 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,27; 1,73; 1,86; 1,95-2,19; 2,25; 2,45; 2,68; 2,85; 3,93; 4,05; 4,18; 4,21-4,30; 5,17; 6,67; 6,78; 7,07; 7,10; 8,10.
Ejemplo 4 (2):
(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil] octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)(4-
morfolinil)metanona (Compuesto 4-2)
TLC: Rf: 0,20 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,74; 1,81; 1,99; 2,04-2,16; 2,23-2,27; 2,51; 2,63; 2,64; 3,65-3,84; 3,90-3,99; 4,04; 4,12; 4,164,21; 5,21; 6,77; 6,78; 7,99; 8,07.
Ejemplo 4 (3): (2S)-2-{[(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxiocta hidrociclopenta[b]piran-2- il}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}-3-metilbutanoato de etilo (Compuesto 4-3)
TLC: Rf: 0,74 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,00; 1,19; 1,30; 1,77; 1,86; 1,97; 2,04-2,18; 2,27; 2,45; 2,50; 2,56; 2,66; 3,91; 4,05; 4,13-4,67; 4,69; 5,20; 6,68; 6,70; 7,05; 7,75; 8,13.
Ejemplo 4 (4):
Acido (2S)-2-{[(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-
tiazol-4-il)carbonil]amino}-3-metilbutanoico (Compuesto 4-4)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 excepto que se uso el compuesto 4 (3) en lugar del Compuesto A, produciendo asi el compuesto del fitulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
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55
TLC: Rf: 0,61 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,04; 1,17; 1,75; 1,86; 1,97; 2,04-2,16; 2,27; 2,36-2,49; 2,55; 3,93; 4,06; 4,18; 4,20; 4,66; 5,19; 6,67; 6,69; 7,04; 7,73; 8,16.
Ejemplo de referencia 11: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran- 2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 11)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo l—Ejemplo 3, excepto que se uso 3- metil-4-nitrofenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo as^ el compuesto del titulo que tema las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,38; 1,73; 1,85; 2,00; 2,08-2,16; 2,27-2,34; 2,47; 2,59; 2,63; 4,03; 4,12; 4,17; 4,25; 5,22; 5,27; 6,77; 6,78; 8,08; 8,14.
Ejemplo de referencia 12: 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-{(terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-[(3-metil-4-
nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 12)
Se anadieron diclorometano (3,5 ml) y 2,6-dimetilpiridina (62 ^l) al Compuesto de referencia 11 (170 mg) bajo una corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a 0 °C durante 5 minutos. Se anadio terc- butildimetilsililtrifluorometanosulfonato (90 ^l) a la solucion resultante, y se agito la solucion a 0 °C durante 2,5 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio agua, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>3:1), produciendo el compuesto del titulo (128 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas. TLC: Rf: 0,71 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 13:
(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-{(terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil] octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-il)metanol (Compuesto de referencia 13)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, excepto que se uso el Compuesto de referencia 12 en lugar del Compuesto A, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,71 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo de referencia 14:
2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-{(terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-4- (metoximetil)-1,3-tiazol (Compuesto de referencia 14)
Se anadieron tetrahidrofurano(1,0 ml) y hidruro sodico al 60 % (3,8 mg) al Compuesto de referencia 13 (39 mg) bajo una corriente de nitrogeno, y se agito la solucion mixta a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio yodometano (22 ^l) a la solucion resultante, y se agito la solucion de reaccion a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio agua, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ——2:1), produciendo el compuesto del titulo (32 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 5:
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 5)
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Se anadieron tetrahidrofurano(1,0 ml) y una solution de fluoruro de tetra-n-butilamonio/tetrahidrofurano 1 M (116 pl) al Compuesto de referencia 14 (32 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio a la solucion de reaction, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de s^lice (hexano:acetato de etilo = 1: 1 —>0: 100), produciendo el compuesto del titulo (25 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,71; 1,84; 2,02-2,14; 2,27; 2,49; 2,62; 2,71; 3,48; 4,02; 4,12; 4,14; 4,27; 4,56; 5,20; 6,77; 6,78; 7,26; 8,07.
Ejemplo de referencia 15:
(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-{(terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-il)metil-2-metilpropionato (Compuesto de referencia 15)
Se anadieron diclorometano (1,0 ml), piridina (17 pl), cloruro de isobutirilo (8,4 pl) al Compuesto de referencia 13 (39 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa de acido clorhidrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraction filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ——2:1), produciendo el compuesto del titulo (43 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,75 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 6:
(2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)metil 2- metilpropanoato (Compuesto 6)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 15 en lugar de Compuesto de referencia 14, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. TLC: Rf: 0,59 (hexano: acetato de etilo =1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,72; 1,84; 1,98-2,16; 2,26; 2,50; 2,62; 4,03; 4,12; 4,18; 4,26; 5,16-5,26; 6,77; 6,78; 7,26; 8,07.
Ejemplos 6 (1), 6 (2)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo l—Ejemplo 3—Ejemplo de referencia 12—Ejemplo 2——Ejemplo de referencia 15—Ejemplo 6, excepto que, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 6 (1):
2-Metilpropanoato de (2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-
hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)metilo (Compuesto 6-1)
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55
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TLC: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 4:6);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,66; 1,00; 1,60-1,87; 1,94-2,20; 2,12; 2,20-2,30; 2,39-2,48; 3,87; 4,00; 4,16; 4,26; 5,16-5,23; 6,44; 6,62; 7,22; 7,30.
Ejemplo de referencia 16: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-
hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 16)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo —Ejemplo 3, excepto que se uso el Compuesto de referencia 8 en lugar del Compuesto A, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo de referencia 17: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 17)
Se anadieron diclorometano (220 ml) y paratoluenosulfonato de piridinio (2,3 g) al Compuesto de referencia 16 (54,8 g) bajo una corriente de nitrogeno. Se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (15,9 g) a la solucion mezclada a temperatura ambiente, y la solucion resultante se agito en un bano de agua durante una noche. Se anadio una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico (200 ml) a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del trtulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purificacion. TLC: Rf: 0,50 (hexano: acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo de referencia 18: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-(hidroximetil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-
iloxi)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 18)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 17 en lugar del Compuesto de referencia 14, produciendo asi el compuesto del trtulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. TLC: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo de referencia 19: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-formil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)octahidrociclopenta [b]piran- 2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 19)
Se anadieron diclorometano (3,0 ml) y dimetilsulfoxido (1,5 ml) al Compuesto de referencia 18 (300 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a 0 °C durante 5 minutos. Se anadieron trietilamina (589 |jl) y un complejo de trioxido de azufre y piridina (336 mg) a la solucion resultante, y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se anadio una solucion acuosa de acido clorhidrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con a una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas. El compuesto asi producido se uso en la siguiente reaccion sin purificacion.
TLC: Rf: 0,81 (hexano: acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo de referencia 20: 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)metil]-6-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto de referencia 20)
Se anadieron diclorometano (3,0 ml), 5-aminoindano (94 mg) y acido acetico (80 jl) al Compuesto de referencia 19 (298 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a 0 °C durante 5 minutos. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (179 mg) a la solucion resultante, y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio solucion saturada de salmuera a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1—>2:1), produciendo el compuesto del titulo (357 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TlC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
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Se anadieron acido paratoluenosulfonico monohidratado (5,2 mg) y metanol (2,0 ml) al Compuesto de referencia 20 (150 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se anadio acido paratoluenosulfonico monohidratado (5,2 mg) a la solucion resultante, y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la solucion de reaccion, se le anadio agua, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion saturada de salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>2:1), produciendo el compuesto del titulo (123 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,24 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,39; 1,61-1,72; 1,91,2,04; 2,11-2,20; 2,27; 2,60; 2,82; 3,01; 3,24; 4,05; 4,19; 5,19; 5,27; 6,45; 6,55; 7,04; 8,14.
Ejemplo 8:
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino}metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 8)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto que se uso el Compuesto 7 en lugar del Compuesto A, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,48 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,62-1,71; 1,92; 1,95-2,08; 2,14-2,27; 2,81; 3,02; 3,25; 4,07; 4,15; 5,18; 6,46; 6,57; 7,03; 8,29.
Ejemplo B: 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-acetiloxi-5-((3,4-diciclopropilfenoxi)metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol- 4-carboxilato de etilo (Compuesto B)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo A, excepto que se uso 3,4-diciclopropilfenol en lugar de 3,5- difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,63 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
RMN de 1H (CDCb):5 0,60; 0,68; 0,87-0,99; 1,40; 1,69-1,76; 1,90-2,05; 2,08; 2,08-2,28; 2,39-2,49; 4,00; 4,33; 4,43; 5,09; 5,17; 6,47; 6,60; 6,91; 8,16.
Ejemplo C: 2-((2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-((3,4-diciclopropilfenoxi)metil)-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il)tiazol-4- carboxilato de metilo (Compuesto C)
Se anadieron metanol (2,0 ml) y carbonato potasico (87 mg) al Compuesto B (110 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se filtro a traves de Celite y despues se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano: acetato de etilo = 4:1—0:100), produciendo el compuesto del titulo (17 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
5
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15
20
25
30
35
40
45
TLC: Rf: 0,30 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
RMN de 1H (CDCh):5 0,62; 0,68; 0,87-1,00; 1,41; 1,62-1,75; 1,81-1,90; 1,95-2,29; 2,33-2,45; 2,67; 3,86-3,91; 4,014,04; 4,16; 4,25; 4,43; 5,21; 6,48; 6,61; 6,90; 8,18.
Ejemplo D: 2-((2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-((3,4-diciclopropilfenoxi)metil)-6-(formiloxi)octahidrociclopenta[b]piran-2-il)tiazol- 4-carboxilato de metilo (Compuesto d)
Se anadieron tetrahidrofurano(0,20 ml), acido formico (5,0 mg) y trifenilfosfina (19 mg) al Compuesto C (17 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada. Se anadio azocarboxilato diefflico 2,2 M/tetrahidrofurano (33 pl) gota a gota a la solucion resultante, y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron acido formico (5,0 mg) y trifenilfosfina (19 mg) a la solucion de reaccion, despues se anadio azocarboxilato diefflico 2,2 M/tetrahidrofurano (33 pl) gota a gota a la solucion de reaccion, y a continuacion, se agito la solucion de reaccion a 50 °C durante una noche. La solucion de reaccion se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 9:1—>1:1), produciendo el compuesto del fftulo (15 mg) que tenfa las siguientes propiedades ffsicas.
TlC: Rf: 0,74 (hexano: acetato de etilo = 1:1).
RMN de 1H (CDCh):5 0,62; 0,68; 0,87-0,98; 1,40; 1,60-1,66; 2,02-2,33; 2,61-2,67; 3,92-4,04; 4,31; 4,41; 5,11; 5,60; 6,46; 6,60; 6,90; 7,96; 8,16.
Ejemplo 9:
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxflico (Compuesto 9)
Se anadieron metanol (0,40 ml), dimetoxietano (0,40 ml) y una solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M (0,16 ml) al Compuesto D (6,0 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio resina AG50W-X8 (nombre comercial) (100 mg) a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtro la solucion resultante a traves de un filtro de vidrio y despues se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, produciendo el compuesto del fftulo (4,7 mg) que tema las siguientes propiedades ffsicas. TLC: Rf: 0,33 (diclorometano: metanol: acido acetico = 10:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 0,62; 0,67; 0,91; 0,97; 1,95-2,30; 2,42-2,51; 4,10; 4,30; 4,63; 5,09; 6,51; 6,65; 6,92; 8,27.
Ejemplos 9 (1) a (45)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo C—Ejemplo D——Ejemplo 9, excepto que, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 9 (1):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidro ciclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxflico (Compuesto 9-1)
5
10
15
20
25
30
35
TLC: Rf: 0,14 (diclorometano: metanol: agua = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,42-1,60; 1,90-2,25; 2,69-2,84; 3,86; 4,10; 4,19; 4,28; 4,60; 5,07; 6,66; 6,78; 7,07; 8,42. Ejemplo 9 (2):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[6]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-2)
TLC: Rf: 0,39 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,60; 1,97-2,08; 2,16; 2,23; 2,34; 2,48; 4,10; 4,31; 4,63; 5,10; 6,70; 6,80; 7,22; 8,28.
Ejemplo 9 (3):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-cloro-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[6]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-3)
TLC: Rf: 0,60 (diclorometano: metanol: agua = 80:20:1);
RMN de 1H (DMSO-d6) 5 1,43-1,59; 1,91-2,01; 2,05-2,29; 2,23; 3,91; 4,10-4,23; 4,28; 4,62; 5,07; 6,82; 6,97; 7,22; 8,43. Ejemplo 9 (4):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-4)
TLC: Rf: 0,50 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,58; 1,97-2,21; 2,23; 2,49; 2,59; 4,13; 4,32; 4,65; 5,10; 6,67; 6,74; 7,04; 8,28.
Ejemplo 9 (5):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[6]piran-2- il]-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,51 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,57; 1,97-2,05; 2,06-2,24; 2,87; 2,94; 4,18; 4,32; 4,68; 5,10; 6,82; 6,89; 8,28.
Ejemplo 9 (6):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-6)
TLC: Rf: 0,43 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,17; 1,58; 1,96-2,17; 2,22; 2,28; 2,49; 2,56; 4,12; 4,31; 4,63; 5,09; 6,69; 6,71; 7,05; 8,27. Ejemplo 9 (7):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 9-7)
TLC: Rf: 0,46 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 0,69; 1,04; 1,27; 1,56-1,62; 1,95-2,29; 2,49; 4,03-4,17; 4,31; 4,64; 5,10; 6,48; 6,68; 7,25; 8,27. Ejemplo 9 (8):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-cloro-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclo penta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-8)
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,20; 1,57; 1,98-2,10; 2,23; 2,49; 2,68; 4,11; 4,31; 4,63; 5,10; 6,77; 6,93; 7,15; 8,27.
Ejemplo 9 (9):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 9-9)
TLC: Rf: 0,41 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCh):5 0,64; 0,93; 1,45-1,75; 1,89; 1,98-2,23; 2,35; 2,47; 4,12; 4,32; 4,64; 5,10; 6,55; 6,66; 7,05; 8,28. Ejemplo 9 (10):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 9-10)
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCh):5 1,62; 1,97-2,05; 2,18; 2,21; 2,22; 2,49; 2,34; 4,05; 4,16; 4,30; 4,63; 5,10; 6,66; 6,74; 7,29; 8,28. Ejemplo 9 (11):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-fluoro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-11)
Ejemplo 9 (12):
5
10
15
20
25
30
35
40
TLC: Rf: 0,62 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 1,59; 1,77; 1,96-2,18; 2,23; 2,50; 2,71; 4,11; 4,31; 4,64; 5,09; 6,64; 6,69; 6,97; 8,27.
Ejemplo 9 (13):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3-
tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-13)
TLC: Rf: 0,41 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 0,72; 0,99; 1,56; 1,97-2,07; 2,17; 2,23; 2,46; 4,07; 4,13; 4,30; 4,64; 5,10; 6,41; 6,64; 6,91; 8,27. Ejemplo 9 (14):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-cloro-4-fluorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-14)
TLC: Rf: 0,33 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,59; 1,97-2,08; 2,11-2,24; 2,49; 4,05; 4,13; 4,31; 4,63; 5,10; 6,78; 6,96; 7,05; 8,28.
Ejemplo 9 (15):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-15)
TLC: Rf: 0,35 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,59; 1,98-2,11; 2,16; 2,22-2,35; 2,48; 4,06; 4,16; 4,30; 4,63; 5,10; 6,78; 7,03; 7,33; 8,28. Ejemplo 9 (16):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-16)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,43 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de s^lice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 1,19; 1,58; 1,97-2,11; 2,14-2,32; 2,49; 2,60; 4,10; 4,31; 4,64; 5,10; 6,61; 6,64; 7,08; 8,28. Ejemplo 9 (18):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6,7aS)-5-{[(7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-18)
TLC: Rf: 0,44 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,61; 1,97-2,30; 2,51; 2,89; 4,12; 4,30; 4,64; 5,11; 6,43; 6,61; 8,28.
Ejemplo 9 (19):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metoxi-4-metilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-19)
TLC: Rf: 0,40 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,58-1,66; 1,98-2,34; 2,44-2,57; 3,80; 4,14; 4,34; 4,64; 5,11; 6,40-6,46; 7,03; 8,29.
Ejemplo 9 (20):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6,7aS)-6-hidroxi-5-[(4-metil-3-propilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-20)
TLC: Rf: 0,42 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 0,99; 1,50-1,70; 1,96-2,34; 2,41-2,59; 4,13; 4,32; 4,66; 5,10; 6,64-6,75; 7,04; 8,28.
Ejemplo 9 (21):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-metil-4-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 9-21)
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,50-1,70; 1,94-2,33; 2,38; 2,40; 2,42-2,56; 4,12; 4,32; 4,65; 5,10; 6,73-6,81; 7,19; 8,27. Ejemplo 9 (22):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-22)
TLC: Rf: 0,30 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,50-1,70; 1,94-2,33; 2,41-2,54; 3,13; 4,11; 4,30; 4,58; 4,63; 5,10; 6,40-6,45; 7,04; 8,26. Ejemplo 9 (23):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-dietilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta [b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-23)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Rf: 0,37 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,19; 1,22; 1,60; 1,97-2,29; 2,49; 2,60; 2,62; 4,13; 4,32; 4,65; 5,10; 6,71; 6,75; 7,08; 8,27. Ejemplo 9 (24):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-fluoro-3-isopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxflico (Compuesto 9-24)
TLC: Rf: 0,28 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 1,22; 1,49-2,40; 3,17; 3,94; 4,03; 4,25; 4,47; 4,93; 6,62; 6,72; 6,87; 7,93.
Ejemplo 9 (25):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 9-25)
TLC: Rf: 0,28 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,50-1,65; 1,95-2,34; 2,44; 2,45-2,56; 4,14; 4,32; 4,66; 5,11; 6,64; 6,74; 7,03; 8,28.
Ejemplo 9 (26):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[3-(metoximetil)-4-metilfenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-
tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-26)
TLC: Rf: 0,50 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H. (CDCb):5 1,48-1,61; 1,93-2,30; 2,40-2,58; 3,48; 4,14; 4,32; 4,41; 4,64; 5,09; 6,76; 6,95; 7,06; 8,27. Ejemplo 9 (27):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-(metoximetil)-3-metilfenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-
tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-27)
TLC: Rf: 0,50 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,48-1,61; 1,93-2,35; 2,41-2,56; 3,36; 4,13; 4,31; 4,39; 4,64; 5,10; 6,68-6,78; 7,20; 8,27. Ejemplo 9 (28):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-({4-metil-3-[(1 E)-1 -propen-1 -il]fenoxi}metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-28)
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCb):5 1,49-1,62; 1,90; 1,95-2,31; 2,42-2,57; 4,14; 4,31; 4,65; 5,10; 6,10; 6,54; 6,70; 6,96; 7,02; 8,27. Ejemplo 9 (29):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Rf: 0,45 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de sflice con COOH;
RMN de 1H (CDCl3):5 1,48-1,61; 1,93-2,33; 2,41-2,56; 3,38; 3,82; 4,15; 4,32; 4,42; 4,66; 5,10; 6,46; 6,50; 7,21; 8,27. Ejemplo 9 (30):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-pentilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-30)
TLC: Rf: 0,43 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,85-0,98; 1,30-1,46; 1,50-1,69; 1,98-2,37; 2,42-2,58; 2,67; 4,04-4,19; 4,29-4,38; 4,64; 5,10; 6,69; 6,78; 7,22; 8,28.
Ejemplo 9 (31):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-metil-3-(1-propin-1-il)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-
tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-31)
TLC: Rf: 0,50 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,55-1,62; 2,04-2,11; 2,09; 2,14; 2,28; 2,34; 2,48; 4,12; 4,31; 4,63; 5,09; 6,75; 6,94; 7,05; 8,27. Ejemplo 9 (32):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-({3-[(dimetilamino)metil]-4-metilfenoxi}metil)-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-32)
TLC: Rf: 0,53 (acetato de etilo) Placa de silice con DIOL;
RMN de 1H (DMSO-da):5 1,54; 1,91; 2,15; 2,20; 2,26; 2,42; 2,71; 3,16; 3,86; 4,11; 4,19; 4,28; 4,62; 5,06; 6,70; 6,81; 7,03; 8,36.
Ejemplo 9 (33):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-
iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-33)
TLC: Rf: 0,48 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,50-1,69; 1,78-1,87; 1,95-2,31; 2,48; 2,70-2,79; 4,12; 4,31; 4,65; 5,10; 6,63; 6,69; 6,99; 8,28. Ejemplo 9 (34):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[4-etil-3-(etiltio)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 9-34)
5
10
15
20
25
30
35
40
TLC: Rf: 0,23 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,20; 1,34; 1,50-1,63; 1,96-2,35; 2,43-2,55; 2,69; 2,92; 4,10-4,16; 4,32; 4,65; 5,10; 6,69; 6,84; 7,08; 8,28.
Ejemplo 9 (35):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidro ciclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxiiico (Compuesto 9-35)
TLC: Rf: 0,55 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,65; 0,93; 1,23; 1,49-1,62; 1,89-2,34; 2,41-2,52; 4,11; 4,32; 4,65; 5,11; 6,53; 6,70; 7,07; 8,30. Ejemplo 9 (36):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclobutil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 9-36)
TLC: Rf: 0,26 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,17; 1,51-1,67; 1,79-1,90; 1,95-2,38; 2,44-2,61; 3,67; 4,16; 4,33; 4,67; 5,11; 6,72; 6,87; 7,06;
8,30.
Ejemplo 9 (37):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2’,3’-dihidroespiro[ciclopropano-1,1’-inden]-6’-iloxi)metil]-6-
hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-37)
TLC: Rf: 0,22 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,83-0,98; 1,51-1,63; 1,95-2,34; 2,41-2,54; 2,97; 4,11; 4,32; 4,64; 5,10; 6,23; 6,68; 7,09; 8,30. Ejemplo 9 (38):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-naftalen]-7’-iloxi)metil]-6-
hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-38)
TLC: Rf: 0,35 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,77-0,85; 0,92-0,99; 1,40-1,58; 1,60-1,67; 1,82-2,30; 2,37-2,51; 2,81; 4,07; 4,30; 4,61; 5,07; 6,21; 6,64; 6,97; 8,24.
Ejemplo 9 (39):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,35 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,18-0,24; 0,53-0,60; 0,98; 1,18; 1,48-1,61; 1,95-2,32; 2,42-2,63; 4,14; 4,32; 4,64; 5,10; 6,74; 6,94; 7,09; 8,27.
Ejemplo 9 (40):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-7-
quinolmil)oxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxNico (Compuesto 9-40)
TLC: Rf: 0,33 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-de):5 1,44-1,60; 1,79-2,00; 2,04-2,25; 2,60; 2,80; 3,15; 3,85; 4,10; 4,20; 4,27; 5,07; 6,08-6,16; 6,75; 8,43.
Ejemplo 9 (41):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]annulen-2-iloxi)metil]-6-
hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-41)
TLC: Rf: 0,53 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,30-1,42; 1,50-1,74; 1,99-2,34; 2,43-2,56; 2,66-2,77; 4,14; 4,32; 4,66; 5,11; 6,67-6,73; 7,02;
8,30.
Ejemplo 9 (42):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopentil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidro ciclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 9-42)
TLC: Rf: 0,53 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,19; 1,50-1,90; 1,99-2,34; 2,43-2,56; 2,64; 3,19; 4,14; 4,32; 4,66; 5,11; 6,70; 6,83; 7,07; 8,30. Ejemplo 9 (43):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-ciclobutil-3-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxiocta hidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-43)
TLC: Rf: 0,57 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,58-0,67; 0,85-0,95; 1,50-1,64; 1,79-2,55; 3,85; 4,11; 4,32; 4,64; 5,10; 6,53; 6,74; 7,16; 8,29. Ejemplo 9 (44):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclobutil-4-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxiocta hidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 9-44)
TLC: Rf: 0,57 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,52-0,61; 0,80-0,91; 1,50-1,66; 1,75-2,60; 3,92; 4,15; 4,33; 4,66; 5,11; 6,66; 6,84; 6,91; 8,29. Ejemplo 9 (45):
Acido 2-[(2R,4aR,5R,6S,7aS)-5-{[(3-ciclopropil-4-etilfenil)tio]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-
5
10
15
20
25
30
35
4-carboxflico (Compuesto 9-45)
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,67; 0,96; 1,25; 1,51; 1,86-1,99; 2,01-2,28; 2,80; 2,95; 3,11; 4,27; 4,52; 5,05; 7,00; 7,11; 7,17; 8,28.
Ejemplo 10:
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diciclopropilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10)
Se anadieron tetrahidrofurano (0,36 ml) y borohidruro de litio (2,0 mg) al Compuesto D (9,0 mg) bajo corriente de argon, y despues se anadio metanol (3,6 ^l) gota a gota a la solucion mezclada, y se agito la solucion resultante a 50 °C durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa de acido clorhidrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con a una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 4:6^0:100^-acetato de etilo:metanol= 95:5), produciendo el compuesto del titulo (5,4 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCh):5 0,59-0,70; 0,86-1,00; 1,49-1,62; 1,93-2,26; 2,44-2,57; 4,09; 4,34; 4,63; 4,75; 5,08; 6,51; 6,65; 6,91; 7,18.
Ejemplos 10 (1) a (42)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo 10, excepto que, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 10 (1):
5
10
15
20
25
30
35
RMN de 1H (CDCl3):5 1,50-1,68,1,93-2,27; 2,43-2,58; 2,79-2,92; 3,91; 4,12; 4,33; 4,65; 4,76; 5,08; 6,71; 6,81; 7,11; 7,18.
Ejemplo 10 (2):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-doro-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-2)
TLC: Rf: 0,62 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh): 5 1,57; 1,87; 1,91-2,09; 2,20,2,32; 2,51; 4,08; 4,13; 4,34; 4,64; 4,76; 5,09; 6,70; 6,81; 7,19; 7,22. Ejemplo 10 (3):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-3)
TLC: Rf: 0,45 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,57; 1,93-2,10; 2,12-2,21; 2,23; 2,52; 2,59; 4,12; 4,33; 4,65; 4,76; 5,08; 6,67; 6,74; 7,04;
7.18.
Ejemplo 10 (4):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-4)
TLC: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo =1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,18; 1,58; 1,96; 1,97-2,13; 2,19; 2,28; 2,50; 2,56; 4,12; 4,34; 4,64; 4,75; 5,08; 6,70; 6,73; 7,05;
7.18.
Ejemplo 10 (5):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Rf: 0,64 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,69; 1,01; 1,53; 1,87; 1,92-2,23; 2,50; 4,07; 4,15; 4,32; 4,63; 4,78; 5,09; 6,49; 6,67; 7,18; 7,24. Ejemplo 10 (6):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ddopropil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran- 6-ol (Compuesto 10-6)
TLC: Rf: 0,51 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,62; 0,92; 1,57; 1,71; 1,82; 1,92-2,13; 2,15-2,29; 2,34; 2,43; 2,71; 3,90; 4,02; 4,17; 4,26; 4,78; 5,20; 6,46; 6,62; 7,01; 7,21.
Ejemplo 10 (7):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(5,6,7,8-tetrahidro-2- naftaleniloxi)metil]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-7)
TLC: Rf: 0,60 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,56; 1,77; 1,92-2,07; 2,15-2,22; 2,50; 2,71; 4,11; 4,34; 4,64; 4,76; 5,08; 6,64; 6,68; 6,97; 7,18. Ejemplo 10 (8):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-doro-4-fluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-8)
TLC: Rf: 0,46 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,59; 1,93-2,03; 2,07-2,24; 2,52; 4,04; 4,13; 4,33; 4,63; 4,76; 5,09; 6,77; 6,95; 7,05; 7,18. Ejemplo 10 (9):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(3-metoxi-4-metilfenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-9)
TLC: Rf: 0,32 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,55-1,63; 1,93-2,25; 2,46-2,58; 3,80; 4,14; 4,34; 4,66; 4,76; 5,09; 6,40-6,45; 7,02; 7,19. Ejemplo 10 (10):
5
10
15
20
25
30
35
40
TLC: Rf: 0,40 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,99; 1,50-1,70; 1,94-2,24; 2,46-2,58; 4,12; 4,35; 4,66; 4,77; 5,09; 6,68; 6,73; 7,03; 7,19. Ejemplo 10 (11):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[3-metil-4-(metiltio)fenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran- 6-ol (Compuesto 10-11)
TLC: Rf: 0,33 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,50-1,63; 1,94-2,25; 2,38; 2,40; 2,42-2,58; 4,13; 4,35; 4,65; 4,76; 5,09; 6,73-6,81; 7,16-7,22. Ejemplo 10 (12):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran- 6-ol (Compuesto 10-12)
TLC: Rf: 0,73 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,48-1,61; 1,93-2,23; 2,26; 2,46; 2,47-2,58; 4,12; 4,34; 4,65; 4,76; 5,09; 6,62; 6,72; 7,03; 7,18. Ejemplo 10 (13):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[4-(metoximetil)-3- metilfenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-13)
TLC: Rf: 0,56 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,48-1,61; 1,91-2,39; 2,43-2,58; 3,36; 4,13; 4,34; 4,39; 4,64; 4,75; 5,08; 6,73; 6,75; 7,16-7,23. Ejemplo 10 (14):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-({4-metil-3-[(1E)-1-propen-1- il]fenoxi}metil)octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-14)
TLC: Rf: 0,65 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,49-1,62; 1,84-2,31; 2,44-2,58; 4,11; 4,34; 4,65; 4,76; 5,08; 6,09; 6,53 6,70, 6,96, 7,02, 7,18. Ejemplo 10 (15):
5
10
15
20
25
30
TLC: Rf: 0,56 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,65; 0,94; 1,24; 1,51-1,62; 1,89-2,01; 2,06-2,10; 2,10-2,23; 2,50; 2,77; 4,11; 4,35; 4,65; 4,77; 5,09; 6,53; 6,71; 7,08; 7,19.
Ejemplo 10 (16):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [7]anulen-2-
iloxi)metil]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-16)
TLC: Rf: 0,41 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,50-1,69; 1,78-1,87; 1,94-2,28; 2,32; 2,46-2,57; 2,70-2,79; 4,12; 4,34; 4,65; 4,76; 5,09; 6,64; 6,71; 7,01; 7,19.
Ejemplo 10 (17):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ddobutil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-17)
TLC: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCh):5 1,17; 1,55; 1,86; 1,94-2,25; 2,32; 2,55; 3,67; 4,16; 4,36; 4,66; 4,77; 5,10; 6,72, 6,88; 7,06; 7,19. Ejemplo 10 (18):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2’,3’-dihidrospiro[ddopropano-1,1’-inden]-6’-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-18)
5
10
15
20
25
30
35
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[3-(ddopropilmetil)-4-etilfenoxi]metil}-2-[4-(hidroxi metil)-1,3-tiazol-2-
il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-19)
TLC: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCh):5 0,21; 0,57; 0,99; 1,19; 1,49-1,62; 1,94-2,24; 2,54; 2,59; 4,15; 4,35; 4,67; 4,77; 5,09; 6,75; 6,94; 7,09; 7,19.
Ejemplo 10 (20):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[(1-metil-1,2,3,4-tetra hidro-7-
quinolinil)oxi]metil}octahidroddopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 10-20)
TLC: Rf: 0,48 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh):5 1,50-1,62; 1,91-2,03; 2,05-2,24; 2,49; 2,70; 2,87; 3,21; 4,12; 4,35; 4,67; 4,76; 5,09; 6,16; 6,19; 6,85; 7,19.
Ejemplo 10 (21):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-doro-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-21)
RMN de 1H (CDCh):5 1,50-1,72; 1,93-2,27; 2,30; 2,43-2,58; 4,05-4,18; 4,34; 4,64; 4,76; 5,09; 6,74; 6,95; 7,11; 7,19. Ejemplo 10 (22):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
TLC: Rf: 0,32 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,50-1,63; 1,93-2,05; 2,11; 2,17-2,24; 2,54; 2,87; 2,93; 4,17; 4,34; 4,68; 4,75; 5,08; 6,81; 6,85;
7,18.
Ejemplo 10 (23):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-doro-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-23)
TLC: Rf: 0,62 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,20; 1,56; 1,93-2,23; 2,51; 2,68; 4,05-4,16; 4,33; 4,64; 4,76; 5,09; 6,77; 6,93; 7,12; 7,18. Ejemplo 10 (24):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-doro-3-fluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-24)
TLC: Rf: 0,53 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,69; 1,94-2,03; 2,05-2,23; 2,52; 4,05; 4,15; 4,34; 4,63; 4,76; 5,09; 5,29; 6,74; 7,18; 7,27. Ejemplo 10 (25):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-fluoro-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-25)
TLC: Rf: 0,50 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,56; 1,98-2,08; 2,11-2,23; 2,25; 2,50; 4,07; 4,12; 4,34; 4,64; 4,76; 5,09; 6,67; 6,73; 6,90; 7,18. Ejemplo 10 (26):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ddopropil-4-fluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-26)
TLC: Rf: 0,54 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 0,70; 0,99; 1,55; 1,93; 1,97-2,10; 2,15-2,23; 2,49; 4,05; 4,10; 4,33; 4,63; 4,76; 5,08; 6,41; 6,64; 6,90; 7,18.
Ejemplo 10 (27):
5
10
15
20
25
30
35
40
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-28)
TLC: Rf: 0,50 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,55; 1,96; 2,01-2,10; 2,19; 2,51; 3,11; 4,11; 4,33; 4,65; 4,76; 5,09; 6,69; 6,75; 6,95; 7,18. Ejemplo 10 (29):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-fluorofenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]odahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-29)
TLC: Rf: 0,33 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,19; 1,58; 1,89; 1,91-2,17; 2,23; 2,50; 2,61; 4,10; 4,34; 4,65; 4,74; 5,09; 6,61; 6,67; 7,09; 7,19. Ejemplo 10 (30):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(7-fluoro-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)oxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-30)
TLC: Rf: 0,73 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,57; 1,89-2,02; 2,10; 2,12-2,25; 2,50; 2,91; 4,11; 4,33; 4,62; 4,75; 5,09; 6,43; 6,62; 7,19. Ejemplo 10 (31):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-31)
TLC: Rf: 0,26 (acetato de etilo:hexano = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,50-1,66; 1,92-2,24; 2,43-2,57; 3,14; 4,10; 4,34; 4,58; 4,63; 4,77; 5,08; 6,38-6,44; 7,05; 7,18. Ejemplo 10 (32):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-dietilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-32)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 10 (33):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-fiuoro-3-isopropilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran- 6-ol (Compuesto 10-33)
TLC: Rf: 0,73 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,24; 1,49-1,62; 1,94-2,26; 2,43-2,58; 3,20; 4,10; 4,34; 4,66; 4,76; 5,09; 6,67; 6,77; 6,91; 7,18. Ejemplo 10 (34):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[3-(metoximetil)-4-metilfenoxi]metil} octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-34)
RMN de 1H (CDCb):5 1,48-1,61; 1,91-2,29; 2,41-2,58; 3,42; 4,14; 4,34; 4,41; 4,64; 4,75; 5,08 6,76, 6,94, 7,06, 7,18. Ejemplo 10 (35):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[3-metoxi-4- (metoximetil)fenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-35)
TLC: Rf: 0,59 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,48-1,61; 1,91-2,27; 2,43-2,60; 3,38; 3,82; 4,14; 4,35; 4,42; 4,65; 4,75; 5,09; 6,46; 6,50; 7,19; 7,23.
Ejemplo 10 (36):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-doro-3-pentilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]odahidroddopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-36)
TLC: Rf: 0,22 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,86-0,98; 1,30-1,43; 1,50-1,69; 1,89-2,28; 2,42-2,58; 2,66; 4,03-4,19; 4,31-4,39; 4,64; 4,76; 5,08; 6,69; 6,78; 7,19; 7,23.
Ejemplo 10 (37):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[4-metil-3-(1-propin-1-il)fenoxi]metil} octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-37)
TLC: Rf: 0,48 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,52-1,62; 1,92-2,07; 2,09; 2,14-2,21; 2,34; 2,50; 4,11; 4,33; 4,63; 4,75; 5,08; 6,75; 6,94; 7,05;
7,18.
Ejemplo 10 (38):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-({3-[(dimetilamino)metil]-4-metilfenoxi}metil)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-38)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 10 (39):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[4-etil-3-(etiltio)fenoxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[ib]piran-6-ol (Compuesto 10-39)
TLC: Rf: 0,52 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,20; 1,34; 1,50-1,63; 1,94-2,28; 2,43-2,57; 2,68; 2,92; 3,48; 4,12; 4,34; 4,65; 4,76; 5,09; 6,70; 6,85; 7,08; 7,18.
Ejemplo 10 (40):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3\4'-dihidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-na1:talen]-7'-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol- 2-il]octahidrodclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-40)
TLC: Rf: 0,34 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 0,80; 0,94; 1,48-1,60; 1,66; 1,85; 1,98-2,10; 2,15-2,22; 2,50; 2,81; 4,09; 4,33; 4,64; 4,76; 5,09; 6,22; 6,64; 6,98; 7,19.
Ejemplo 10 (41):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]annulen-2-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 10-41)
TLC: Rf: 0,52 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCb):5 1,30-1,42; 1,50-1,73; 1,94-2,29; 2,43-2,57; 2,64-2,76; 4,13,4,35; 4,66; 4,76; 5,09; 6,67-6,73; 7,01; 7,19.
Ejemplo 10 (42):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopentil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[ib]piran-6- ol (Compuesto 10-42)
TLC: Rf: 0,51 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCb):5 1,18; 1,50-1,90; 1,92-2,30; 2,43-2,59; 2,64; 3,18; 4,13; 4,35; 4,66; 4,76; 5,09; 6,70; 6,83,7,07;
7,19.
Ejemplos 11 (1) a (6)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo 9^Ejemplo 3, excepto que se uso 3,5-difluorofenol o un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 11 (1): 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidroddopenta[b]piran-2-il]-
1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-1)
TLC: Rf: 0,41 (hexano:acetato de etilo,1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,51-1,59; 1,96-2,08; 2,15-2,23; 2,26; 2,46; 2,49; 4,10-4,15; 4,35; 4,64; 5,10; 5,26; 6,61; 6,72; 7,03; 8,12.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 11 (2): 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidro-ddopenta[b]piran-2- il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-2)
TLC: Rf: 0,57 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,50-1,70; 1,96-2,33; 2,41-2,55; 2,79-2,92; 4,12; 4,35; 4,64; 5,10; 5,26; 6,70; 6,81; 7,11; 8,11.
Ejemplo 11 (3): 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidro cidopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-3)
TLC: Rf: 0,51 (hexano:acetato de etilo, 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,65; 0,94; 1,23; 1,37; 1,52; 1,89-1,98; 1,99-2,07; 2,14-2,44; 2,46; 2,76; 4,10; 4,35; 4,64; 5,10; 5,26; 6,52; 6,69; 7,06; 8,11.
Ejemplo 11 (4): 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-2-iloxi)
metil]octahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-4)
TLC: Rf: 0,35 (hexano: acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,38; 1,50-1,64; 1,81; 1,96-2,08,2,18; 2,25; 2,48,2,74; 4,13,4,35; 4,64; 5,11; 5,27; 6,64; 6,71; 7,00; 8,13.
Ejemplo 11 (5): 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ddobutil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-5)
TLC: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 6:4);
RMN de 1H (CDCb):5 1,17; 1,38; 1,50-1,62; 1,79-1,90; 1,95-2,39; 2,43-2,61,3,67; 4,15; 4,37; 4,66; 5,11; 5,27; 6,72; 6,87; 7,06; 8,13.
Ejemplo 11 (6): 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diddopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo (Compuesto 11-6)
TLC: Rf: 0,55 (hexano: acetato de etilo = 6:4);
RMN de 1H (CDCb):5 0,59-0,71,0,88-1,01; 1,38; 1,49-1,62; 1,95-2,32; 2,41-2,51,4,10; 4,35; 4,63; 5,10; 5,27; 6,52; 6,66; 6,91; 8,13.
Ejemplo 12:
2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidro ciclopenta[b]piran-2-il}-N-etil-1,3-tiazol- 4-carboxamida (Compuesto 12)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se anadieron N,N-dimetilformamida (0,5 ml), una solucion 2 M de etilamina/tetrahidrofurano (112 jl), clorhidrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg) y trietilamina (94 |jl) al Compuesto 9 (35) (50 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 20 horas. Posteriormente, se agito la solucion resultante a 50 °C durante 3 horas, y se siguio agitando a 80 °C durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa de acido clorhidrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1: 1 —>0:100), produciendo el compuesto del titulo (29,6 mg) que tenia las siguientes propiedades.
TLC: Rf: 0,67(acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 0,95; 1,24; 1,26; 1,57-1,61; 1,91-2,10; 2,18; 2,20; 2,50; 2,76; 4,11; 4,31; 4,65; 5,07; 6,53; 6,70; 7,08; 7,26; 8,10.
Ejemplo de referencia 24: 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-hidroxioctahidro
ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto de referencia 24)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo C—Ejemplo D—Ejemplo C, excepto que se uso el Compuesto de referencia 8 en lugar del Compuesto B, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TlC: Rf: 0,39 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de referencia 25: 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-metoxioctahidro
ciclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato (Compuesto de referencia 25)
Se anadieron acetonitrilo (2,0 ml), oxido de plata (336 mg) y yodometano (90 jl) al Compuesto de referencia 24 (400 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante una noche. Se filtro la solucion de reaccion a traves de Celite (nombre comercial) y despues se concentro la fraccion filtrada a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 95:5—0:100), produciendo el compuesto del titulo (89,5 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,53 (hexano: acetato de etilo = 2:1).
Ejemplos 13 (1) a (6)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 25 en lugar del Compuesto de referencia 14, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9 y, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 13 (1):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-metoxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 13-1)
TLC: Rf: 0,61 (cloroformo: metanol: acido acetico = 9:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,59; 1,93-2,08; 2,17; 2,30; 2,34; 2,47; 3,25; 3,90; 3,99; 4,17; 4,27; 5,09; 6,69; 6,79; 7,21; 8,27. Ejemplo 13 (2):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,67 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,18; 1,64; 1,90-2,06; 2,17; 2,28; 2,47; 2,56; 3,26; 3,91; 4,00; 4,17; 4,27; 5,08; 6,70; 6,72; 7,04;
8.25.
Ejemplo 13 (3):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-metoxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 13-3)
TLC: Rf: 0,67 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,21; 1,62; 1,88-2,06; 2,16; 2,23; 2,29; 2,48; 2,59; 3,27; 3,91; 4,00; 4,18; 4,27; 5,08; 6,66; 6,74; 7,03; 8,25.
Ejemplo 13 (4):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-metoxi-5-[(4-metil-3-propilfenoxi)metil] octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 13-4)
TLC: Rf: 0,63 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,99; 1,63; 1,90-2,04; 2,13-2,23; 2,23; 2,54; 3,26; 3,91; 4,00; 4,17; 4,26; 5,08; 6,66; 6,71; 7,02;
8.25.
Ejemplo 13 (5):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-6-metoxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il)-1,3-tiazol-4-
carboxilico (Compuesto 13-5)
TLC: Rf: 0,53 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,57-1,64; 1,90-2,39; 2,41-2,54; 3,25; 3,91; 3,99; 4,17; 4,27; 5,09; 6,77; 7,01; 7,31; 8,26. Ejemplo 13 (6):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-metoxi-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 13-6)
TLC: Rf: 0,52 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,57-1,64; 1,90-2,10; 2,12-2,23; 2,26; 2,26-2,59; 2,41-2,53; 2,46; 3,26; 3,93; 4,01; 4,19; 4,28; 5,09; 6,62; 6,72; 7,02; 8,27.
Ejemplos 14 (1) a (6)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 25 en lugar del Compuesto de referencia 14, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 10, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9 y, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 14 (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
TLC: Rf: 0,52 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 1,61; 1,91-2,10; 2,15; 2,26; 2,34; 2,49; 3,25; 3,89; 4,00; 4,16; 4,29; 4,76; 5,07; 6,68; 6,78; 7,16;
7,20.
Ejemplo 14 (2):
(2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-metoxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)metanol (Compuesto 14-2)
TLC: Rf: 0,52 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,18; 1,64; 1,90-2,06; 2,10-2,24; 2,28; 2,49; 2,56; 3,26; 3,90; 4,00; 4,17; 4,29; 4,75; 5,07; 6,70; 6,72; 7,04; 7,16.
Ejemplo 14 (3):
(2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-metoxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)metanol (Compuesto 14-3)
TLC: Rf: 0,52 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,21; 1,64; 1,91-2,06; 2,10-2,19; 2,23; 2,49; 2,59; 3,26; 3,91; 4,01; 4,18; 4,30; 4,75; 5,07; 6,66; 6,74; 7,02; 7,16.
Ejemplo 14 (4):
(2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-metoxi-5-[(4-metil-3-propilfenoxi)metil]odahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- il)metanol (Compuesto 14-4)
TLC: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,99; 1,64; 1,92-2,06; 2,10-2,22; 2,26; 2,46; 2,54; 3,26; 3,91; 4,01; 4,17; 4,28; 4,75; 5,06; 6,66; 6,71; 7,01; 7,16.
Ejemplo 14 (5):
(2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-didorofenoxi)metil]-6-metoxioctahidroddopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-il)metanol (Compuesto 14-5)
TLC: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,56-1,65; 1,90-2,30; 2,43-2,56; 3,24; 3,90; 3,99; 4,17; 4,29; 4,75; 5,07; 6,76; 7,01; 7,17; 7,30. Ejemplo 14 (6):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
{2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-metoxi-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-il} metanol (Compuesto 14-6)
TLC: Rf: 0,31 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,57-1,64; 1,90-2,21; 2,26; 2,44-2,55; 3,26; 3,92; 4,01; 4,19; 4,30; 4,75 5,07; 6,62; 6,73 7,02; 7,16.
Ejemplos 15 (1) a (2)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 12^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5^Ejemplo de referencia 19, excepto que se uso el Compuesto de referencia 9 en lugar del Compuesto de referencia 11, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 20^Ejemplo 7^Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 19, y que se uso 4-cloro-3-metilanilina o 4-etil-3-metilanilina en lugar de 5-aminoindano. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 15 (1):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-cloro-3-metilfenil)amino]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3-tiazol- 4-carboxilico (Compuesto 15-1)
TLC: Rf: 0,34 (diclorometano: metanol = 10:1) Placa de silice con COOH;
RMN de 1H (CDCh):5 1,50-2,42; 3,21; 3,34; 4,27; 4,59; 5,07; 6,67; 6,75; 7,18; 8,27.
Ejemplo 15 (2):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-etil-3-metilfenil)amino]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilico (Compuesto 15-2)
TLC: Rf: 0,32 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,06; 1,40-1,55; 1,73-1,99; 2,00-2,20; 2,14; 2,41,2,99,3,11; 4,13-4,24; 4,51; 5,04; 6,31-6,40; 6,82; 8,42.
Ejemplo 16:
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-cloro-3-metilfenil)amino]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 16)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 12^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5^Ejemplo de referencia 19, excepto que se uso el Compuesto de referencia 9 en lugar del Compuesto de referencia 11, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 20^Ejemplo 7^Ejemplo 10, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 19, y que se uso 4-cloro-3-metilanilina en lugar de 5-aminoindano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
produciendo asi el compuesto del fitulo que tema las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,57 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,89-2,01; 2,04-2,20; 3,19; 3,27; 4,32; 4,55; 4,75; 5,07; 6,45; 6,57; 7,12; 7,18.
Ejemplo de referencia 26: 5-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-(acetiloxi)-5-({[terc-
butil(difenil)silil]oxi}metil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]furan-2-carboxilato de etilo (Compuesto de referencia 26)
Se anadio acetonitrilo (10 ml) al Compuesto de referencia 5 (510 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a 0 °C durante 5 minutos. Se anadio una solucion de bromuro de 5-etoxicarbonil-2-furanil- cinc/tetrahidrofurano 0,5 M(4,0 ml) a la solucion resultante y despues se agito a 0 °C durante 5 minutos. Posteriormente, se anadio cloruro de aluminio (266 mg) a la solucion resultante, y despues se agito a 0 °C durante 1 hora, y despues se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron agua y una solucion acuosa de acido clorhidrico 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo, despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —>2:1), produciendo el compuesto del titulo (300 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 17:
Acido 5-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-2-furoico
(Compuesto 17)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se uso el Compuesto de referencia 26 en lugar del Compuesto de referencia 8, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A—Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,17 (diclorometano: metanol: agua = 80:20:1);
RMN de 1H (DMSO-ds):5 1,55-1,82; 1,91-2,21; 2,28; 3,79-4,01; 4,08; 4,80-4,91; 6,57; 6,78; 6,94; 7,14; 7,26.
Ejemplo 17 (1):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-oxazol-4- carboxilico (Compuesto 17-1)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 26—Ejemplo 17, excepto que, en lugar de bromuro de 5-etoxi-carbonil-2-furanil-cinc, se uso un derivado de oxazol correspondiente, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,12 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,75; 1,87; 1,95; 2,05-2,20; 2,33; 2,46; 3,92; 4,02; 4,09; 4,16; 5,12; 6,65; 6,76; 7,20; 8,34. Ejemplo 18:
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-2-[5-(hidroximetil)-2-furil]octahidrociclopenta[fo]piran-6-ol (Compuesto 18)
5
10
15
20
25
30
35
40
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se uso el Compuesto de referencia 26 en lugar del Compuesto de referencia 8, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 2, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,27 (hexano: acetato de etilo = 20:80);
RMN de 1H (DMSO-d6):5 1,65-1,89; 1,90-2,19; 2,33; 2,39-2,48; 2,85; 3,91; 4,00; 4,04-4,16; 4,61; 4,99; 6,23-6,27; 6,65; 6,76; 7,20.
Ejemplo 18 (1):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 18-1)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 26^Ejemplo 18, excepto que, en lugar de bromuro de 5-etoxi-carbonil-2-furanil-cinc, se uso un derivado de oxazol correspondiente, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,58 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCh): 5 1,75; 1,83; 1,97; 2,05; 2,11-2,21; 2,34; 2,46; 2,70; 3,92; 4,03; 4,14; 4,62; 5,06; 6,65; 6,76; 7,20; 7,61.
Ejemplo 19: 5-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-2-furoato de isopropilo (Compuesto 19)
Se realizo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 9, excepto que se uso el Compuesto de referencia 26 en lugar del Compuesto de referencia 8, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 9^Ejemplo 3, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,38 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,34; 1,72; 1,84; 1,93; 2,00-2,23; 2,33; 2,79; 3,91; 4,00; 4,12; 5,05; 5,21; 6,41; 6,65; 6,76; 7,11;
7,20.
Ejemplo 20:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 26 en lugar del Compuesto B, produciendo asi un compuesto. Posteriormente, Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 7^Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3- metilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,53-1,65; 1,86-2,21; 2,34; 2,45-2,58; 4,03-4,18; 4,22; 4,62; 4,97; 6,44; 6,69; 6,80; 7,21; 7,27. Ejemplos 20 (1) a (3)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 26, excepto que se uso bromuro de 5- etoxicarbonil-2-furanil-cinc, o un furano o derivado de oxazol correspondiente, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5, excepto que se uso el compuesto resultante, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A ^ Ejemplo 7^Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9 y, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 20 (1):
Acido 5-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-2-furoico
(Compuesto 20-1)
TLC: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,53-1,65; 1,86-2,21; 2,23; 2,45-2,63; 4,13; 4,22; 4,63; 4,97; 6,44; 6,67; 6,76; 7,04; 7,28. Ejemplo 20 (2):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-1,3-oxazol-4-
carboxilico (Compuesto 20-2)
TLC: Rf: 0,19 (hexano: acetato de etilo = 1:3);
RMN de 1H (CDCh):5 1,20; 1,59-1,68; 1,87-1,98; 2,03-2,24; 2,49-2,63; 4,10-4,18; 4,64; 5,01; 6,67; 6,74; 7,03; 8,33. Ejemplo 20 (3):
Acido 4-{(2R, 4aR, 5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi}metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il}-2-furoico
(Compuesto 20-3)
TLC: Rf: 0,49 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,46-1,77; 1,86-2,21; 2,34; 2,45-2,61; 4,03-4,18; 4,64; 4,89; 6,69; 6,79; 7,21; 7,28; 7,53.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 26 en lugar del Compuesto B, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 7^Ejemplo 2, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,20 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,53-1,65; 1,84-2,20; 2,34; 2,45-2,58; 4,03-4,20; 4,22; 4,57-4,68; 4,89; 6,19-6,26; 6,70; 6,80;
7,22.
Ejemplos 21 (1) a (3)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 26, excepto que se uso bromuro de 5- etoxicarbonil-2-furanil-cinc, o un furano o derivado de oxazol correspondiente, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo C^Ejemplo de referencia 17^Ejemplo 5, excepto que se uso el compuesto resultante. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo 7^Ejemplo 2, excepto que, en lugar de 3,5-difluorofenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 21 (1):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-etil-3-metilfenoxi)metil]-2-[5-(hidroximetil)-2-furil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 21-1)
TLC: Rf: 0,22 (hexano: acetato de etilo = 1:2);
RMN de 1H (CDCb):5 1,18; 1,53-1,65; 1,79-2,19; 2,28; 2,45-2,63; 4,13; 4,53-4,68; 4,89; 6,22-6,28; 6,67-6,75; 7,05. Ejemplo 21 (2):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-oxazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 21-2)
RMN de 1H (CDCb):5 1,21; 1,57-1,67; 1,86-1,97; 2,00-2,21; 2,23; 2,50-2,63; 4,13; 4,19; 4,60-4,70; 4,97; 6,67; 6,74; 7,04; 7,61.
Ejemplo 21 (3):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-2-[5-(hidroximetil)-3-furil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 21-3)
TLC: Rf: 0,13 (hexano: acetato de etilo = 1:1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,63-1,78; 1,81-2,19; 2,34; 2,47-2,61; 4,01-4,19; 4,57-4,68; 4,83; 6,31; 6,69; 6,79; 7,21; 7,29. Ejemplo de referencia 27:
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[ferc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-carbonitrilo (Compuesto de referencia 27)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo C, excepto que se uso el Compuesto de referencia 6 en lugar del Compuesto B, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
5
10
15
20
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35
40
45
50
55
TLC: Rf: 0,28 (hexano: acetato de etilo = 7:3).
Ejemplo de referencia 28:
Benzoato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-cianooctahidrociclo-penta[b]piran-6-ilo
(Compuesto de referencia 28)
Se anadieron piridina (10 ml) y cloruro de benzoilo (0,47 ml) al Compuesto de referencia 27 (1,47 g) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa de acido clorlfidrido 1 M a la solucion de reaccion, y se extrajo la solucion de reaccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con a una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y luego se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0^85:15), produciendo el compuesto del titulo (1,68 g) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,64 (hexano: acetato de etilo = 7:3).
Ejemplo de referencia 29:
Benzoato de (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-ciano-2-metiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ilo (Compuesto de referencia 29)
Se anadieron tetrahidrofurano (6,64 ml), N,W-dimetilpropilenourea (1,66 ml) y yodometano (1,03 ml) al Compuesto de referencia 28 (892 mg) bajo corriente de argon, y se agito la solucion mezclada a -40 °C durante 10 minutos. Se anadio diisopropilamida de litio 2 M/tetrahidrofurano (1,98 ml) gota a gota a la solucion resultante lentamente, y la solucion resultante se agito a -40 °C durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con a una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion saturada de salmuera, despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se filtro. Se concentro la fraccion filtrada a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0^85:15), produciendo el compuesto del titulo (293 mg) que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,29 (hexano: acetato de etilo = 9:1).
Ejemplo 22:
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxi-2-metiloctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-
1,3-tiazol-4-carboxilico (Compuesto 22)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 7^Ejemplo de referencia 8^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 29 en lugar del Compuesto de referencia 6, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-cloro-3-ciclopropilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,55 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCh):5 0,66; 1,00; 1,56; 1,67-1,81; 1,90-2,20; 2,40-2,49; 2,50-2,59; 3,87; 3,99; 4,08-4,19; 4,22; 6,43; 6,61; 7,21; 8,29.
Ejemplos 22 (1) a (3)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 22, excepto que, en lugar de 4-cloro-3-ciclopropilfenol, se uso un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 22 (1):
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
TLC: Rf: 0,55 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCl3):5 1,17; 1,56; 1,69-1,83; 1,90-2,15; 2,26; 2,40-2,60; 3,90; 4,03; 4,12; 4,17; 6,62-6,69; 7,03; 8,29. Ejemplo 22 (2):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-2-metil-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 22-2)
TLC: Rf: 0,46 (diclorometano: metanol: acido acetico = 10:1:0,1);
RMN de 1H (CDCb):5 1,56; 1,69-1,83; 1,90-2,15; 2,24; 2,40-2,60; 3,91; 4,04; 4,12; 4,19; 6,56; 6,68; 7,02; 8,30. Ejemplo 22 (3):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxi-2-metil octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 22-3)
TLC: Rf: 0,53 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCb):5 0,60-0,68; 0,88-0,97; 1,22; 1,56; 1,68-1,82; 1,85-2,15; 2,40-2,60; 2,75; 3,89; 4,02; 4,12; 4,17; 6,48; 6,65; 7,05; 8,30.
Ejemplos 23 (1) a (2)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 7^Ejemplo de referencia 8^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 29 en lugar del Compuesto de referencia 6, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo 10, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-metil-3-tiometilfenol o 3- ciclopropil-4-etilfenol en lugar de 3,5-difluorofenol. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 23 (1):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-5-{[4-metil-3- (metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 23-1)
TLC: Rf: 0,15 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCb):5 1,54; 1,68-1,78; 1,90-2,05; 2,19; 2,24; 2,44; 2,44-2,50; 2,94; 3,89; 4,02; 4,11-4,22; 4,75; 6,56; 6,68; 7,01; 7,18.
Ejemplo 23 (2):
(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 23-2)
TLC: Rf: 0,40 (hexano: acetato de etilo = 3:7);
RMN de 1H (CDCb):5 0,60-0,67; 0,88-0,96; 1,22; 1,53; 1,65-1,78; 1,85-2,10; 2,23-2,32; 2,40-2,49; 2,75; 2,95; 3,87; 4,00; 4,10-4,21; 4,75; 6,48; 6,65; 7,05; 7,18.
5
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50
55
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 7^Ejemplo de referencia 8^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 29 en lugar del Compuesto de referencia 6, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo 9, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-etil-3- metilaminofenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TLC: Rf: 0,59 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,21; 1,50; 1,56-1,69; 1,81-2,04; 2,22; 2,33-2,58; 2,87; 4,09-4,18; 4,68; 6,20; 6,27; 6,96; 8,26. Ejemplos 24 (1) a (4)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 29, excepto que se uso yodometano o yodoetano, produciendo asi un compuesto. Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 24, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 29, y que se uso 4-etil-3-metilaminofenol o un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los siguientes compuestos.
Ejemplo 24 (1):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-etil-5-{[4-etil-3-(metilamino)fenoxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 24-1)
TLC: Rf: 0,32 (diclorometano: metanol = 4:1);
RMN de 1H (CDCh):5 0,76; 1,21; 1,28; 1,59; 1,78; 1,85-1,97; 2,24; 2,34; 2,38; 2,53; 2,87; 4,10-4,13; 4,68; 6,19; 6,26; 6,95; 8,27.
Ejemplo 24 (2):
Acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-2-metil-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[fo]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 24-2)
TLC: Rf: 0,41 (diclorometano: metanol: acido acetico = 10:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 1,51; 1,62; 1,93-1,99; 2,20; 2,26; 2,39-2,46; 2,46; 2,52; 4,08-4,18; 4,68; 6,62; 6,72; 7,04; 8,27. Ejemplo 24 (3):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxi-2-metilocta hidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 24-3)
TLC: Rf: 0,53 (diclorometano: metanol: acido acetico = 10:1:0,1);
RMN de 1H (CDCh):5 0,62; 0,66; 0,91; 0,97; 1,50; 1,51-1,67; 1,82-2,02; 2,03-2,12; 2,14-2,28; 2,35-2,57; 3,49; 4,08; 4,13; 4,66; 6,50; 6,65; 6,91; 8,26.
Ejemplo 24 (4):
Acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxi-2-metil octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico (Compuesto 24-4)
TLC: Rf: 0,29 (cloroformo: metanol: acido acetico = 90:10:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN de 1H (CDCl3):5 0,62-0,69; 0,90-0,98; 1,24; 1,50; 1,57-1,68; 1,88-2,06; 2,22; 2,37-2,57; 2,77; 4,06-4,17; 4,67; 6,53; 6,71; 7,08; 8,29.
Ejemplo 25:
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[4-etil-3-(metilamino)fenoxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 25)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 7^Ejemplo de referencia 8^Ejemplo 5, excepto que se uso el Compuesto de referencia 29 en lugar del Compuesto de referencia 6, produciendo asi un compuesto. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo A^Ejemplo C^Ejemplo D^Ejemplo 10, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 9, y que se uso 4-etil-3- metilaminofenol en lugar de 3,5-difluorofenol, produciendo asi el compuesto del titulo que tenia las siguientes propiedades fisicas.
TlC: Rf: 0,58 (hexano: acetato de etilo = 1:9);
RMN de 1H (CDCb):5 1,21; 1,48; 1,56-1,69; 1,83-1,99; 2,05-2,28; 2,30-2,47; 2,48-2,61; 2,87; 4,13; 4,19; 4,69; 4,75; 6,20; 6,27; 6,96; 7,16.
Ejemplos 25 (1) a (4)
Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia 29, excepto que se uso yodometano o yodoetano, produciendo asi un compuesto. Se llevo a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 25, excepto que se uso el compuesto resultante en lugar del Compuesto de referencia 29, y que se uso 4-etil-3-metilaminofenol o un fenol correspondientemente sustituido. De esta manera, se produjeron los compuestos del titulo que tienen las siguientes propiedades fisicas.
Ejemplo 25 (1):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-etil-5-{[4-etil-3-(metilamino)fenoxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 25-1)
TLC: Rf: 0,42 (acetato de etilo);
RMN de 1H (CDCb):5 0,78; 1,21; 1,28; 1,58-1,64; 1,76; 1,85-1,93; 2,11; 2,20; 2,26-2,33; 2,41; 2,52; 2,87; 4,11; 4,20; 4,68; 4,75; 6,19; 6,26; 6,95; 7,16.
Ejemplo 25 (2):
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-5-{[4-metil-3- (metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 25-2)
TLC: Rf: 0,17 (hexano: acetato de etilo = 2:8);
RMN de 1H (CDCb):5 1,48; 1,62; 1,87-1,98; 2,21; 2,26; 2,31-2,40; 2,46; 2,53; 4,08-4,13; 4,19; 4,68; 4,74; 6,62; 6,72; 7,03; 7,15.
Ejemplo 25 (3):
(2R,4aR, 5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2-
metiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 25-3)
TLC: Rf: 0,45 (hexano: acetato de etilo = 1:4);
RMN de 1H (CDCb):5 0,65; 0,94; 1,23; 1,55; 1,61; 1,86-1,97; 2,01; 2,15; 2,20; 2,35; 2,52; 2,77; 4,09; 4,19; 4,67; 4,75; 6,53; 6,71; 7,08; 7,17.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-propilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metiloctahidrociclopenta[b]piran-6-ol (Compuesto 25-4)
TLC: Rf: 0,49 (hexano: acetato de etilo = 3:7);
RMN de 1H (CDCl3):5 0,60-0,67; 0,90-1,02; 1,47; 1,50-1,70; 1,80-2,02; 2,18-2,30; 2,52; 2,70; 4,03-4,15; 4,19; 4,67; 4,75; 6,51; 6,69; 7,05; 7,17.
[Ejemplo experimental farmacologico]
Ensayo in vitro
(1) Medicion de la actividad agonista en diversos receptores prostanoides
Usando celulas Chem1 o celulas CHO en las que se expresaron a la fuerza diversos receptores de prostanoides, respectivamente, se determinaron las actividades agonistas de los compuestos de ensayo en diversos receptores de prostanoides empleando, como medida, una cantidad de produccion de AMP dclico intracelular (abreviado de aqui en adelante como "AMPc") o una concentracion de calcio intracelular.
<Tratamiento con el compuesto>
Se disolvieron el compuesto de ensayo y una sustancia de control (PGE2 y PGF2a) en dimetilsulfoxido (DMSO) para preparar una solucion de 10 mmol/l. La solucion de 10 mmol/l preparada de este modo se descongelo al usarla, luego, se diluyo en serie con DMSO y despues se diluyo con una solucion tampon para su uso en la medicion o una solucion tampon para su uso 2 en la medicion, y luego se sometio la solucion resultante a un experimento.
<Cultivo de celulas
Las celulas que expresaron a la fuerza diversos receptores de prostanoides se cultivaron de forma permanente a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %, usando un medio de dMeM (Sigma) (para el cultivo de FP-Chem1) que contenia FBS no dializado al 9,8 % en volumen inactivado (56 °C, 30 minutos) (Life Technologies), aminoacidos no esenciales al 1 % en volumen (Life Technologies), solucion tampon de HEPES a 10 mmol/l (Life Technologies), GENETICIN al 0,5 % en volumen (Life Technologies) y penicilina-estreptomicina al 1 % (Life Technologies) o un medio de a-MEM (Sigma) (para el cultivo de EP2-CHO) que contenia FBS no dializado al 9,8 % en volumen inactivado (56 °C, 30 minutos) (Life Technologies)) y penicilina-estreptomicina-glutamina (Life Technologies). El subcultivo se llevo a cabo de la siguiente manera.
Se retiro el medio y se lavo con una solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que no contenia Ca2 + ni Mg2+ una vez. Se anadio una cantidad adecuada de tripsina-EDTA (Life Technologies), y se incubo a temperatura ambiente, se despegaron las celulas y se anadio un medio que tenia un volumen que era 10 veces superior al volumen de tripsina-EDTA para detener una reaccion enzimatica. Tras recuperar las celulas en un tubo de centrifugacion y centrifugar a temperatura ambiente durante 3 minutos a 120 g, se retiro el sobrenadante. Las celulas se suspendieron en una cantidad adecuada de un medio y se sembraron en un matraz de cultivo.
(1-1) Medicion de la actividad agonista de EP2 (Medicion de la concentracion de AMPc)
El dia de la medicion, se retiro un medio, y se lavo EP2-CHO con una solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que contenia 2 mmol/l de EDTA y que no contenia Ca2+ ni Mg2+ una vez. Se anadio una cantidad adecuada de solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que contenia 2 mmol/l de EDTA y que no contenia Ca2+ ni Mg2+, esto se incubo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %, se despegaron las celulas, se recuperaron las celulas en un tubo de centrifugacion y se centrifugaron a temperatura ambiente durante 3 minutos a 550 g, y se retiro el sobrenadante. Se suspendieron las celulas en una cantidad adecuada de una solucion tampon para la medicion 1 (medio de MEM (Invitrogen) que contenia albumina de suero bovino al 1,0 % p/v (Sigma) y diclofenaco a 2 |jmol/l (Sigma)), y se centrifugaron a temperatura ambiente durante 3 minutos a 200 g, y se retiro el sobrenadante. Se suspendieron las celulas en una solucion tampon para la medicion 2 (medio de MEM (Invitrogen) que contenia albumina de suero bovino al 1,0 % p/v (Sigma), diclofenaco a 2 jmol/l (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina a 1 mmol/l), y se dispensaron cada 25 jl de la suspension en una placa de 1/2 area de 96 pocillos, de manera que el numero de celulas por pocillo se volvio de 1,25 x 106. Se anadio una solucion tampon para la medicion 2 (25 jl) que contenia un agonista a varias concentraciones para llevar a cabo una reaccion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La medicion de una concentracion de AMPc se llevo a cabo usando el kit HTRF HiRange de AMPc (CIS bio International). De acuerdo con el protocolo de dos etapas del manual del kit, se anadieron 25 jl de cada uno de AMPc-D2 y Cryptase diluidos con un tampon de lisis, y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. T ras la incubacion durante 1 hora, se midio la fluorescencia de resolucion temporal a 620 nm y a 660 nm cuando se excito a 340 nm usando SpectraMax M5e (Dispositivo Molecular), y se obtuvo una relacion (relacion de TRF), de este modo, se calculo una concentracion de AMPc a partir de una linea de calibracion.
5
10
15
20
25
30
35
(1-2) Medicion de la actividad agonista de FP (medicion de la concentracion de calcio intracelular)
Con respecto a FP-Chem1, mediante el mismo metodo que para el subcultivo, se despegaron las celulas y se suspendieron, y, antes de dos dias desde la medicion, se sembro la suspension en una placa UV de 96 pocillos, de modo que el numero de celulas por pocillo resulto ser de 0,5 x 104, y se cultivo en pie a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %. El d^a de la medicion, tras retirar el medio de cada pocillo de la placa UV de 96 pocillos, se lavo cada pocillo con una solucion salina fisiologica tamponada con fosfato que no contenia Ca2 + ni Mg2+ una vez. Se anadieron a cada pocillo 120 |jl de una solucion tampon para la medicion (solucion salina equilibrada de Hank (Invitrogen) que contenia albumina de suero bovino al 0,1 % p/v, diclofenaco a 2,8 jmol/l, probenecida a 1,25 mmol/l y HEPES a 20 mmol/l)) que contenia el kit de ensayo FLIPR Calcium 5 (Molecular Devices), y se incubo a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos en condiciones de proteccion contra la luz, que se sometio a un experimento.
Se ajusto la placa UV de 96 pocillos en un fotometro espectral fluorescente (FDSS-7000EX, Hamamatsu Photonics K.K.), y se midio una concentracion de calcio intracelular. Se anadio una solucion tamponada para medir (30 jl) que contenia un agonista a varias concentraciones para llevar a cabo una reaccion. Se llevo a cabo la medicion de una concentracion de calcio intracelular irradiando celulas con luz excitada que tenia una longitud de onda de 485 nm, y midiendo una intensidad fluorescente a 525 nm.
<Resultados>
Usando los valores de medicion obtenidos mediante el metodo mencionado anteriormente, se calculo un valor de CE50 como un indice para la actividad agonista del compuesto de acuerdo con la presente invencion en EP2 de ser humano y un receptor de FP humano.
Los resultados se muestran en las siguientes tablas.
[Tabla 1]
- Ej.
- 1(4) 1(5) 1(6) 1(7) 1(12) 1(13) 1(15) 1(16)
- CE50 de la actividad agonista de EP2 (nM)
- 0,50 0,90 7,5 3,3 19 1,1 14 5,5
- Ej.
- 1(17) 1(19) 1(22) 1(27) 9 9(1) 9(3) 9(4)
- CE50 de la actividad agonista de EP2 (nM)
- 0,82 2,4 2,3 12 2,8 0,86 0,16 0,13
- Ej.
- 9(5) 9(12) 9(23) 9(25) 9(33) 9(35) 9(36)
- CE50 de la actividad agonista de EP2 (nM)
- 0,91 6,4 1,6 0,074 1,6 2,4 3,5
Como se ha mostrado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la presente invencion ejercen potentes actividades agonistas de EP2. Cualquiera de los compuestos resulto tener una actividad agonista de FP (un valor de CE50) de 10 ^M o superior.
Por otro lado, tambien se determinaron las actividades agonistas de EP2 de los compuestos que tenian estructuras analogas a la estructura del compuesto de acuerdo con la presente invencion, es decir, el siguiente compuesto que se desvela en el folleto de la publicacion internacional n.° 2011/013651:
5
10
15
20
25
30
35
el siguiente compuesto que se devela en la patente japonesa abierta a inspeccion publica n.° S61-218588:
y el siguiente compuesto que se devela en la patente japonesa abierta a inspeccion publica n.°S55-89261:
Todos los compuestos resultaron tener valores de CE50 de 10 pM o superiores, que eran extremadamente bajo en comparacion con los de los compuestos de acuerdo con la presente solicitud.
Ensayo in vivo
Como el experto en la materia podra entender facilmente, en un ensayoin vivo, dado que, teniendo en cuenta todos los compuestos de ensayo, el acido carboxilico, que es un cuerpo activo, tiene una permeabilidad corneal deficiente, se evaluo la accion farmacologica del cuerpo activo mediante administracion por instilacion ocular de un compuesto que se habia convertido en un ester tal como un ester etilico o un ester isopropilico, o un alcohol.
(2) Actividad para reducir la presion intraocular
Se administro una solucion que contema compuesto de ensayo (30 pl), que se habia ajustado a cada una de las diferentes concentraciones, por instilacion ocular en el ojo izquierdo o derecho de un mono macho (un mono cynomolgus) consciente. Se midio la presion intraocular tras la administracion con el tiempo desde el inicio de la administracion hasta despues de 24 horas. Tras medir la presion intraocular, se fijo un mono cynomolgus en una silla para monos, y se le anestesio mediante la administracion por instilacion ocular de un anestesico de superficie ocular (gotas oculares de Benoxil al 0,4 % Santen Pharmaceutical Co., Ltd.). Tras montar un blefarostato (Handaya Co., Ltd.), se midio la presion intraocular de ambos ojos (de 7 a 8 ejemplos por grupo) usando un tonometro plano de aplanamiento neumatico (Modelo 30 Classic, REICHERT). La diferencia entre el valor de la presion intraocular antes de la administracion de una sustancia de ensayo y el valor de la presion intraocular tras la administracion de la sustancia de ensayo se calculo como la velocidad de reduction de la presion intraocular de acuerdo con la siguiente ecuacion, y la sostenibilidad de la accion de disminucion intraocular del ojo se evaluo usando una velocidad maxima de disminucion de la presion intraocular durante la medicion.
[Ecuacion 1]
Velocidad de reduccion de la presion intraocular (%)
(valor de presion intraocular antes de la administration de la sustancia de ensayo)- (valor de presion intraocular despues de la administracion de la sustancia de ensayo)________________________________________________________________x 100
(valor de presion intraocular antes de la administracion de la sustancia de ensayo)
<Resultados>
5
Los resultados se muestran en las siguientes tablas. Las concentraciones administradas se determinaron en funcion de las actividades agonistas de EP2 medidas mediante el metodo mencionado anteriormente.
[Tabla 2]
10
- Ej.
- 2(4) 2(5) 2(7) 2(8) 2(9) 2(10) 2(12) 2(13)
- Concentration de la administracion (|jg/ ml)
- 100 30 30 30 10 10 10 3
- Velocidad de reduccion de la presion intraocular (%)
- 40 48 38 55 52 31 43 31
- Ej.
- 2(14) 2(16) 3(1) 3(3) 3(4) 10 10(1) 10(3)
- Concentracion de la administracion (jg/ ml)
- 30 30 100 3 30 10 3 1
- Velocidad de reduccion de la presion intraocular (%)
- 45 51 28 33 35 40 29 49
- Ej.
- 10(7) 10(12) 10(15) 10(16) 10(17) 10(21) 10(22) 10(32)
- Concentracion de la administracion (jg/ ml)
- 10 0,3 3 10 100 1 3 3
- Velocidad de reduccion de la presion intraocular (%)
- 41 33 37 45 57 44 43 41
Como se ha mostrado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la presente invention ejercen una potente action de reduccion de la presion intraocular. Por lo tanto, se demostro que los compuestos de acuerdo con la presente invencion son eficaces en una enfermedad ocular, que es un tipo de enfermedad relacionada con el receptor de EP2. 15
[Ejemplos de preparation]
A continuation, se mostraran los ejemplos de preparacion representativos usados en la presente invencion.
20 1. Inyecciones
Se mezclaron el Compuesto 1 (200 g), manitol (20 g) y agua destilada (50 l) mediante un metodo habitual, la solution resultante se esterilizo mediante un metodo habitual, y luego se uso para llenar ampollas a un volumen de 5 ml por ampolla. Las ampollas se liofilizaron mediante un metodo habitual. De esta manera, se produjeron 10.000 ampollas 25 que contenian cada una 20 mg de principios activos.
2. Comprimidos
Se mezclaron el Compuesto 2 (50 g), carboximetilcelulosa calcica (20 g), estearato de magnesio (10 g) y celulosa cristalina (920 g) mediante un metodo habitual, y la mezcla resultante se comprimio. De esta manera, se produjeron 5 10.000 comprimidos, cada uno con 5 mg de principios activos.
3. Gotas oculares
Se anadieron glicerina (2,5 g) y polisorbato 80 (500 mg) a agua purificada esterilizada, se anadio el Compuesto 3 10 (1 mg) hasta que se disolvio, se anadio agua purificada esteril hasta una cantidad total de 100 ml, y se filtro esto en
condiciones esteriles con un filtro de membrana, y se uso para llenar un recipiente predeterminado. De esta manera, se produjeron gotas oculares.
[Aplicabilidad industrial]
15
El compuesto de acuerdo con la presente invencion tiene una actividad agonista de EP2 selectiva y es muy seguro, y por lo tanto, es util como agente terapeutico para enfermedades relacionadas con el receptor de EP2, incluyendo enfermedades inmunitarias, enfermedades alergicas, muerte neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto involuntario, calvicie, enfermedades oculares, disfuncion erectil, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema 20 pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion hepatica, hepatitis aguda, cirrosis, choque, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, sindrome de respuesta inflamatoria sistemica, septicemia, sindrome hemofagocitico, sindrome de activacion de macrofagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, lesion por quemadura, enfermedad granuromatosa sistemica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en dialisis, insuficiencia multiorganica, enfermedades oseas, lesion del cartilago y otros.
25
Claims (11)
- 5101520253035404550551. Un compuesto representado por la formula general (I):
imagen1 (en la que el anillo 1 representa un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros;R1 representa -(CH2)p-COOH, -(CH2VCOOR11, -(CH2)r-OH, -(CH2)s-OR12, -CH2NR13R14 o -CONR13R14; p representa un numero entero de 0 o 1 a 4; q representa un numero entero de 0 o 1 a 4; r representa un numero entero de 1 a 4; s representa un numero entero de 1 a 4;R11 representa un grupo alquilo C1-4;R12 representa un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;R13 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;R14 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo acilo C1-4 o un grupo4;o R13 y R14 junto con un atomo de nitrogeno al que R13 y R14 estan unidos representa una miembros saturada;R15 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;X representa-O-, -S-, -SO-, -SO2- o -NH-;R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;R3 representa un atomo de hidrogeno u -OR31;R31 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4;E representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, =CH- o -NH-; el anillo 2 representa un grupo clclico de 3 a 15 miembros;R4 representa (1) un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo alquenilo C2-8, (3) un grupo alquinilo C2-8, (4) un grupo cicloalquilo C3-8, (5) un grupo alcoxi C1-8, (6) un grupo cicloalquiloxi C3-8, (7) un grupo acilo C1-8, (8) un grupo aciloxi C1-8, (9) un grupo alquiltio C1-8, (10) un grupo cicloalquiltio C3-8, (11) un grupo alquilsulfinilo C1-8, (12) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-8, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-8, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (15) un grupo alcoxicarbonilo C1-8, (16) un grupo clclico de 5 o 6 miembros, (17) un (grupo clclico de 5 o 6 miembros)-grupo alquilo C1-4, (18) un (grupo clclico de 5 o 6 miembros)-grupo alcoxi C1-4, (19) un (grupo clclico de 5 o 6 miembros)- grupo acilo C1-4, (20) un atomo de halogeno, (21) un grupo hidroxi, (22) un grupo nitro, (23) un grupo ciano, (24)- NR16R17, (25)-CONR18R19 o (26)-SO2NR20R21;R16, R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1- 8, un grupo acilo C1-8 o un grupo alquilsulfonilo C1-8;n representa un numero entero de 0 o 1 a 5, en donde multiples R4 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando n es 2 o mas, y cada grupo (1) a (19) entre los grupos para R4 puede estar sustituido con uno a tres R5’;R5 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo acilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8, - OH, - NR22R23 o un atomo de halogeno, en donde multiples R5 pueden ser iguales o diferentes entre si cuando cada grupo (1) a (19) esta sustituido con los multiples R5;R22 y R23 cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;: representa un enlace sencillo o un doble enlace; y^ representa una configuracion a, una configuracion p o una mezcla de las mismas en una proporcion arbitraria), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que E representa -O-, -S- o-NH-.
- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo 1 representa un anillo heteroclclico aromatico monoclclico de 5 miembros.
- 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa -O- o -S-.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se representa mediante la formula general (I-1):R15O(C=O)-alquilo C1- amina clclica de 5 a 8510152025303540455055
imagen2 (en la que el anillo 1-1 representa un anillo heteroclclico aromatico monoclclico de 5 miembros; E1 representa -O-, -So -NH-; el anillo 2-1 representa un anillo de benceno o un anillo condensado de benceno de 8 a 15 miembros que se puede unir a E1 a traves de un anillo de benceno; y el resto de slmbolos son como se ha especificado en la reivindicacion 1),una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto, o de la sal o del N-oxido. - 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el anillo 1-1 representa oxazol, tiazol, furano o tiofeno.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es(1) acido 2-{(2R,4aft,5S,6ft,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxllico,(2) acido 2-{(2ft,4aft,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxllico,(3) acido 2-{(2ft,4aft,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi}metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxllico,(4) acido 2-{(2ft,4aft,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxllico,(5) acido 2-{(2R,4aft,5S,6ft,7aS)-6-hidroxi-5-[(1H-indol-5-iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxllico,(6) acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxllico,(7) acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxllico,(8) acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1-benzofuran-6-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxllico,(9) acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol- 4-carboxllico,(10) acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxllico,(11) acido 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-ciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1.3- tiazol-4-carboxllico,(12) acido 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(fenoximetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxllico,(13) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(14) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(1H-indol-5-iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6- ol,(15) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(16) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(1 -benzofuran-6-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(17) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(18) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-ciclopropilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(19) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(3,4-dimetilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran- 6-ol,(20) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(4-cloro-3-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(21) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(22) (2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,5101520253035404550556065(23) 2-[(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-(fenoximetil)octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropilo,(24) 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-6-hidroxi-5-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxilato de isopropilo,(25) 2-{(2R,4aR,5S,6R,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilato de isopropilo,(26) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diciclopropilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxNico,(27) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxNico,(28) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-cloro-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxNico,(29) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico,(30) acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi]metil}-6-hidroxioctahidroddopenta[lb]piran-2-il]-1,3-tiazol-4-carbox^lico,(31) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-[(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran- 2-il}-1,3-tiazol-4-carbox^lico,(32) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-dietilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4- carboxNico,(33) acido 2-[(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-{[4-metil-3-(metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-2-il]-1,3- tiazol-4-carboxNico,(34) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-6-hidroxi-5-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-iloxi)metil]octahidroddopenta[lb]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carbox^lico,(35) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxilico,(36) acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclobutil-4-etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[ib]piran-2-il}-1,3- tiazol-4-carboxNico,(37) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-diciclopropilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(38) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(39) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-etil-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(40) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(5,6,7,8-tetrahidro-2- naftaleniloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(41) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-{[4-metil-3- (metiltio)fenoxi]metil}octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(42) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(43) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-2- iloxi)metil]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(44) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclobutil-4-etilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(45) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-cloro-4-metilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol,(46) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-{[(4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]metil}-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2- il]octahidrociclopenta[b]piran-6-ol o(47) (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3,4-dietilfenoxi)metil]-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidrociclopenta[b]piran-6- ol,una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto o de la sal o del N-oxido.
- 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto representado por la formula general (I), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto o de la sal o del N-oxido.
- 9. Un compuesto representado por la formula general (I) o la formula general (I-1), una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del compuesto o de la sal o del N-oxido para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad relacionada con el receptor de EP2 seleccionada de enfermedades inmunitarias, enfermedades alergicas, muerte neuronal, parto prematuro, calvicie, enfermedades oculares, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hepatitis aguda, cirrosis, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, septicemia, sindrome de activacion de macrofagos, enfermedades oseas y lesion de cartilago.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 2-{(2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ciclopropil-4- etilfenoxi)metil]-6-hidroxioctahidrociclopenta[b]piran-2-il}-1,3-tiazol-4-carboxilico, una sal o un N-oxido del compuesto,o un solvato del compuesto o de la sal o del N-oxido.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es (2R,4aR,5S,6S,7aS)-5-[(3-ddopropil-4-etilfenoxi)metil]- 2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]octahidroddopenta[b]piran-6-ol, una sal o un N-oxido del compuesto, o un solvato del 5 compuesto o de la sal o del N-oxido.
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