ES2687958T3 - Fosfonato diésteres de nucleósido acíclico - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en la que: BNuc(a) es: **Fórmula** La es un heteroalquilo C13-29 sin sustituir; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, un aril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir, un heteroaril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir y un heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir; Xa es hidrógeno, un alquilo C1-6 no sustituido, un alquilo C1-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o un alcoxi C1-6 sin sustituir; en el que el alquilo puede estar totalmente saturado, mono o poli insaturado; y en el que el sustituyente se selecciona entre los siguientes restos: -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
Description
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DESCRIPCION
Fosfonato diésteres de nucleósido acíclico
DECLARACIÓN SOBRE DERECHOS A LAS INVENCIONES REALIZADAS BAJO INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO CON PATROCINIO FEDERAL
La presente invención se realizó con financiación gubernamental con los números de concesión AI-071803, AI- 074057 y EY07366 otorgados por los National Institutes of Health. El Gobierno tiene determinados derechos sobre la presente invención.
Antecedentes
La presente divulgación se refiere, inter alia, a composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades víricas y cáncer. En un aspecto, se refiere a fosfonato diésteres de nucleósido acíclico antivíricos y anticancerígenos lipófilos, a la preparación de los mismos, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades víricas y cáncer.
Los virus son partículas infecciosas que pueden replicar su ADN y ARN solo dentro de las células hospedadoras. Las infecciones víricas pueden provocar dolencias leves o graves en seres humanos y mamíferos. Los ejemplos de infecciones víricas incluyen hepatitis B y C, viruela, herpes simple, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), gripe, adenovirus, varicela, virus BK, virus JC y lesiones precancerosas causadas por infecciones con el virus del papiloma humano (neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial vaginal y anal). La infección vírica también puede causar cáncer en seres humanos y en otras especies. Los virus que se sabe que causan cáncer incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (HCV), VIH y virus de Epstein-Barr (VEB). La vacunación ha tenido éxito en la prevención de infecciones ocasionadas por muchos virus. Se conocen agentes antivíricos que interfieren con la síntesis de ADN o ARN vírico y con la replicación vírica y se utilizan para prevenir o tratar infecciones víricas en mamíferos y en seres humanos. Por ejemplo, para tratar los virus del SIDA, hepatitis B, hepatitis C, herpes simple, citomegalovirus y gripe, se utilizan combinaciones de fármacos antivíricos. A pesar de estos éxitos, las enfermedades víricas siguen siendo un importante problema de salud pública y se necesitan agentes antivíricos y anticancerígenos mejorados. Por ejemplo, actualmente no hay un tratamiento antivírico aprobado para las infecciones ocasionadas por el virus del papiloma humano.
Muchos fármacos antivíricos son análogos de nucleósidos o de nucleótidos. Los ejemplos de análogos de nucleósidos antivíricos incluyen azidotimidina, aciclovir, ganciclovir, lamivudina y emtricitabina. Los fosfonatos de nucleósido acíclico (ANP, del inglés acyclic nucleoside phosphonates) son una clase de análogos de nucleótidos y son agentes antivíricos eficaces. El adefovir, tenofovir y cidofovir (CDV) son ANP que han sido aprobados para uso clínico contra infecciones humanas con VHB, VIH y CMV, respectivamente. Como ejemplo adicional, el documento WO 2007/130783 desvela fosfonatos de nucleósido acíclico que son alcoxialquil monoésteres de fosfonatos de nucleósido.
En la técnica se sabe que los ANP no se absorben fácilmente desde el tubo gastrointestinal de los mamíferos debido a su peso molecular y a la presencia de la doble carga negativa en el fosfonato. Debido a sus pobres propiedades farmacocinéticas orales, los ANP generalmente se convierten en profármacos para producir agentes terapéuticos clínicamente útiles. Se ha demostrado que el enmascaramiento de una o ambas cargas negativas con restos precursores mejora la absorción y el transporte a los enterocitos del intestino delgado donde se escinde, liberando el ANP en la circulación; los ejemplos incluyen tenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil. Otra estrategia es preparar monoésteres de ANP de alcoxialquilo o alquilo para aumentar la biodisponibilidad oral del fármaco. Con la estrategia de monoésteres de ANP de alcoxialquilo, pueden producirse efectos secundarios cuando se sobreexponen tejidos no diana, tales como el intestino delgado. Por ejemplo, en enterocitos, la escisión enzimática del resto precursor por una fosfolipasa C o una esfingomielinasa ácida en el ANP, puede producir toxicidad local debido a la fosforilación anabólica adicional del difosfato de ANP que puede inhibir la síntesis de ADN en los enterocitos. Se espera que después de administración oral, los compuestos de diéster ANP lipófilos experimenten menos escisión del profármaco intacto a ANP en los enterocitos del intestino delgado, reduciendo los efectos secundarios GI y liberando más sustancia farmacológica en la circulación y produciendo niveles más altos de la sustancia farmacológica en la sangre.
Los ANP o sus monoésteres de alquilo o alcoxialquilo pueden presentar absorción limitada en determinados tejidos diana tales como el sistema nervioso central. Una ventaja adicional de los fosfonato diésteres de nucleósido es el enmascaramiento de la carga negativa remanente en el oxígeno de fosfonato con un segundo grupo de enmascaramiento que puede aumentar la penetración de la sustancia farmacológica en el sistema nervioso central (SNC) para el tratamiento de infecciones víricas del SNC (por ejemplo, VIH o virus JC) o para el tratamiento de cánceres cerebrales tales como el glioblastoma. Las células cancerosas sintetizan rápidamente el ADN y experimentan división celular descontrolada. Las composiciones de fosfonato diéster de nucleósido acíclico (ANP) lipófilo, descritas en el presente documento, pueden metabolizarse en sus difosfatos que inhiben o bloquean la
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síntesis de ADN y la división celular en células cancerosas diana, lo que conduce a la muerte celular al mismo tiempo que tienen efectos sustancialmente menores en células no malignas. La exposición de varios tipos de células cancerosas a fosfonatos diésteres de nucleósido acíclico, puede producir una citotoxicidad mucho mayor que la observada en células normales no malignas. Por ejemplo, las leucemias, los linfomas, los neoplasmas cerebrales, tales como el glioblastoma y las células cancerosas de cuello uterino, pueden ser más susceptibles a los efectos citotóxicos, cuando se exponen a diésteres de ANP lipófilos que las líneas celulares no malignas correspondientes. Los fosfonato diésteres de nucleósido acíclico lipófilo presentan toxicidad más selectiva, acceso mejorado al sistema nervioso central y absorción tópica eficaz para el tratamiento de cánceres de piel, infecciones víricas de la piel, neoplasia intraepitelial de cuello uterino (NIC), displasia intraepitelial vaginal y anal, verrugas venéreas e infecciones relacionadas causadas por el virus del papiloma humano, cuando se comparan con composiciones de monoésteres de fosfonato de nucleósido acíclico.
Los compuestos desvelados en el presente documento, que tienen ambas cargas negativas de fosfonato de ANP enmascaradas con grupos funcionales, proporcionan un uso más eficaz como agentes tópicos para el tratamiento de cánceres de piel e infecciones víricas. En particular, los compuestos descritos en el presente documento proporcionan un tratamiento eficaz para infecciones del epitelio del cuello uterino, la vagina, recto y pene, con el virus del papiloma humano, incluyendo los subtipos de alto riesgo tales como 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82, que están asociados con cáncer de cuello uterino, de recto, pene y vagina y con verrugas venéreas.
Breve sumario
En el presente documento se desvela un compuesto con la estructura de Fórmula (I),
o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o forma cristalina del mismo. Con respecto a la Fórmula (I), L es un prorresto lipófilo, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, u O-glicerilo sustituido que tiene la fórmula -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II), en la que R1 y R2 son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir. R es alquilo inferior sustituido o sin sustituir, heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo inferior sustituido o sin sustituir. X es hidrógeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir o heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un tratamiento de una enfermedad vírica en un sujeto, que incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un tratamiento de un cáncer en un sujeto, que incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona una destrucción o inhibición del crecimiento de una célula transformada, que incluye poner en contacto una célula transformada con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto de la divulgación, a un sujeto se le proporciona un tratamiento de un trastorno proliferativo, que incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En el presente documento también se desvela una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se desvela un método para la síntesis de un compuesto con la estructura de Fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 2 desvelado en el presente documento. El método incluye poner en contacto un nucleósido Bnuc protegido con la estructura de Fórmula (2-1) con un éster con la estructura de Fórmula (2-2) en presencia de una base fuerte en condiciones adecuadas para proporcionar un monoéster con la estructura de Fórmula (2-3); y hacer reaccionar el monoéster proporcionado con L-OH en presencia de un agente de acoplamiento, sintetizando de este modo un compuesto con la estructura de Fórmula (I).
En un aspecto, se proporciona por la invención un compuesto de Fórmula (Ia), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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Para la Formula (la), BNuc(a) es
La puede ser un heteroalquilo C13-29 no sustituido; Ra puede seleccionarse entre un alquilo C1-6 no sustituido, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, un aril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir, un heteroaril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir y un heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir; y Xa puede ser hidrógeno, un alquilo C1-6 no sustituido, un alquilo C1-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o un alcoxi C1-6 no sustituido.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que puede incluir una cantidad eficaz de un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica en un sujeto, en el que la enfermedad vírica se selecciona del grupo que consiste en virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial anal y neoplasia intraepitelial vulvar, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer de cuello uterino en un sujeto.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto como se desvela en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición del crecimiento de una célula transformada por un virus, en el que el virus puede seleccionarse del virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial anal y neoplasia intraepitelial vulvar, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal, un hidrato, un solvato o una forma cristalina farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad vírica en un
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sujeto, en el que la enfermedad vírica puede seleccionarse de virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona el uso de un compuesto como se desvela en el presente
documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal, un hidrato, un solvato o una forma cristalina
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de cuello uterino en un sujeto.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona el uso de un compuesto como se desvela en el presente
documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia)), o una sal, un hidrato, un solvato o una forma cristalina
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento de una célula transformada por un virus, en el que el virus puede seleccionarse del virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.
En el presente documento también se desvela un método de síntesis de un compuesto con estructura de Fórmula (Ia).
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 proporciona un cromatograma del compuesto 1a (de elusión rápida) y el compuesto 1b (de elusión lenta), como se describe en el Ejemplo 2. eje X: tiempo (min); eje Y (mili unidades de absorción, mAu). Disolvente: 50:50:0,1 de Agua:Acetonitrilo:TFA.
Descripción detallada
I. Definiciones
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de los campos químico y biológico. Las estructuras y fórmulas químicas definidas en el presente documento se construyen siguiendo las reglas convencionales de la valencia química conocidas en la técnica química.
Donde los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, estas abarcan por igual los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, e incluye una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada o combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tiene el número indicado de átomos de carbono (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Alquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares.
Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces (un "grupo alquenilo") o triples enlaces (un "grupo alquinilo"). Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitación, los grupos alquenilo vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo) y los grupos alquinilo etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.
Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula mediante un enlazador de oxígeno (-O-).
El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otra forma, un radical divalente derivado de un alquilo, como ejemplifican, pero sin limitación, -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono o 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo", empleado en solitario o junto con otro término, significa, salvo que se indique de otra forma, una cadena lineal o ramificada estable o combinaciones de la misma, que consiste en al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P, S y Si pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula.
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Heteroalquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2- NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
De manera similar, El término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otra forma, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como ejemplifican, pero sin limitación, -CH2- CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, la orientación del grupo de unión no está implícita en la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de unión. Por ejemplo, la formula - C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- como -R'C(O)2-.
Como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usa en el presente documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -NR'R", -OR', -SR' y/o -SO2R'. Cuando se cita un "heteroalquilo", seguido de referencias de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, deberá entenderse que dichos términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes o mutuamente excluyentes. Más bien, se hace referencia a grupos heteroalquilo específicos para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no deberá interpretarse en el presente documento como exclusivo de determinados grupos heteroalquilo, tal como -NR'R" o similares.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", empleados en solitario o en combinación con otros términos, significan, salvo que se indique de otra forma, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Cicloalquilo y heteroalquilo no son aromáticos. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", en solitario o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un cicloalquilo y un heterocicloalquilo, respectivamente.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, salvo que se indique de otra forma, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende de términos tales como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C1-C4)" incluye, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
El término "acilo" significa, salvo que se indique de otra forma, -C(O)R* donde R* es un alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
El término "arilo" significa, salvo que se indique de otra forma, un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos) que están condensados entre sí (es decir, un arilo de anillo condensado) o unidos covalentemente. Un arilo de anillo condensado se refiere a múltiples anillos condensados entre sí en el que al menos uno de los anillos condensados es un anillo arilo.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo condensados (es decir, múltiples anillos condensados entre sí en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo condensado de 5,6 miembros se refiere a dos anillos condensados entre sí, en el que un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros y en el que al
menos un anillo es un anillo heteroarilo. Asimismo, un heteroarileno de anillo condensado de 6,6 miembros se refiere
a dos anillos condensados entre sí, en el que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros y en el que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo condensado de 6,5 miembros se refiere a dos anillos condensados entre sí, en el que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros y en el que al
menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un
carbono o heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4- bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2- fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2- benzoimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de sustituyentes aceptables descrito a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", en solitario o
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como parte de otro sustituyente, se refieren a un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente.
Por brevedad, el término "arilo" cuando se usa junto con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" [por ejemplo, aril(alquilo C1-6)] está destinado a incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo (Bn), fenetilo, piridilmetilo, y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares). Por lo tanto, el término "heteroarilalquilo" [por ejemplo, heteroaril(alquilo C1-6)] se refiere a aquellos radicales en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo. El término "heterocicloalquilalquilo" [por ejemplo, heterocicloalquil(alquilo C1-6)] se refiere a aquellos radicales en los que un heterocicloalquilo está unido a un grupo alquilo.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, significa un oxígeno que está unido mediante un doble enlace a un átomo de carbono.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, significa un resto que tiene la fórmula -S(O2)-R', donde R' es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. R' puede tener un número especificado de carbonos (por ejemplo, "alquilsulfonilo C1-C4").
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo", y "heteroarilo") incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferentes para cada tipo de radical.
Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos denominados a menudo alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una diversidad de grupos seleccionados entre, pero sin limitación, - OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NRMM, -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', - S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R", R''' y R"" preferiblemente se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, o grupos tioalcoxi o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo hacen cada grupo R', R", R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero sin limitación, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Del anterior análisis de los sustituyentes, un experto en la materia comprenderá que la expresión "alquilo sustituido" pretende incluir grupos que incluyen átomos de carbono enlazados a grupos diferentes a los grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
Al igual que los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan entre, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", -oC(O)R', -C(O)R', -CO2R', - CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R''', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR''M, -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1- C4), en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R", R'', y R'''' preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo hacen cada uno de los grupos R', R", R''' y R'''' cuando más de uno de estos grupos está presente.
Opcionalmente pueden unirse dos o más sustituyentes para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Tales denominados sustituyentes formadores de anillo se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, a una estructura de base cíclica. En algunas realizaciones, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a miembros adyacentes de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes que forman anillo unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo condensado. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a un único miembro de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillo unidos a un único miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización más, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a miembros no adyacentes de la estructura de base.
Opcionalmente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de
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arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un sustituyente de la fórmula -(CRR')s-X'-(C"Rm)d-, en la que s y d son independientemente números enteros de 0 a 3 y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R''' preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Un "grupo sustituyente", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:
(i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:
(a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:
oxo, -Oh, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C29 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 30 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada arilo sustituido o sin sustituir es un arilo C6-C10 sustituido o sin sustituir y cada heteroarilo sustituido o sin sustituir es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir.
Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se usa en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o sin sustituir, cada arilo sustituido o sin sustituir es un arilo C6-C10 sustituido o sin sustituir y cada heteroarilo sustituido o sin sustituir es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito en los compuestos del presente documento está sustituido con al menos uno grupo sustituyente. Más específicamente, en realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos del presente documento está sustituido con al menos un grupo sustituyente. En algunas realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En algunas realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior.
En algunas realizaciones de los compuestos en el presente documento, cada alquilo sustituido o sin sustituir puede ser un alquilo C1-C30 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 30 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada arilo sustituido o sin sustituir es un arilo C6-C10 sustituido o sin sustituir y/o cada heteroarilo sustituido o sin sustituir es un heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones de
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los compuestos en el presente documento, cada alquileno sustituido o sin sustituir es un alquileno C1-C30 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquileno sustituido o sin sustituir es un heteroalquileno de 2 a 30 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquileno sustituido o sin sustituir es un cicloalquileno C3-C8 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada arileno sustituido o sin sustituir es un arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir y/o cada heteroarileno sustituido o sin sustituir es un heteroarileno de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C3-C7 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o sin sustituir, cada arilo sustituido o sin sustituir es un arilo C6-C10 sustituido o sin sustituir y/o cada heteroarilo sustituido o sin sustituir es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, cada alquileno sustituido o sin sustituir es un alquileno C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquileno sustituido o sin sustituir es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o sin sustituir, cada cicloalquileno sustituido o sin sustituir es un cicloalquileno C3-C7 sustituido o sin sustituir, cada heterocicloalquileno sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o sin sustituir, cada arileno sustituido o sin sustituir es un arileno C6-C10 sustituido o sin sustituir y/o cada heteroarileno sustituido o sin sustituir es un heteroarileno de 5 a 9 miembros sustituido o sin sustituir.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sal de magnesio o una sal similar. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídricos, bromhídricos, nítricos, carbónicos, monohidrogenocarbónicos, fosfóricos, monohidrógenofosfóricos, dihidrógenofosfóricos, sulfúricos, monohidrógenosulfúricos, yodhídricos o fosforosos, y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Determinados compuestos específicos descritos en el presente documento contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten a los compuestos convertirse en sus sales de adición tanto de ácidos como de bases.
Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] pueden existir en forma de sales, tal como con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares.
Además de las formas de sal, compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] pueden estar en forma de un profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar un compuesto descrito en el presente documento. Además, los profármacos pueden convertirse en compuestos descritos en el presente documento por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en compuestos descritos en el presente documento cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado. El término "prorresto" pretende referirse a una entidad química unida de manera reversible al profármaco que mejora un aspecto del rendimiento del profármaco enmascarando un grupo funcional problemático.
Determinados compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] pueden existir en formas sin solvatar, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas sin solvatar y están abarcadas. Determinados compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un
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compuesto de Fórmula (Ia)] pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados y están previstas.
Determinados compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] pueden poseer átomos asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están abarcados. Los compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] no incluyen aquellos que de los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para su síntesis y/o aislamiento.
Los compuestos descritos en el presente documento [por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y/o un compuesto de Fórmula (Ia)] también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos, ya sean radioactivas o no, están abarcadas.
El símbolo "•sw'" denota el punto de unión de un resto químico al resto de una molécula o fórmula química.
II. Compuestos
En el presente documento se desvela un compuesto con estructura de Fórmula (I):
o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o forma cristalina del mismo. Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I), Bnuc es una base de purina o pirimidina de origen natural o un análogo de la misma; L es un prorresto lipófilo, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, u O-glicerilo sustituido que tiene la fórmula -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II), en la que R1 y R2 son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir; R es alquilo inferior sustituido o sin sustituir, heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo inferior sustituido o sin sustituir; y X es hidrógeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir o heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir.
El compuesto puede ser un estereoisómero con la estructura de Fórmula (I). El compuesto puede ser una sal de un compuesto con la estructura de Fórmula (I). El compuesto puede ser un solvato de un compuesto con la estructura de Fórmula (I). El compuesto puede ser una forma cristalina de un compuesto con la estructura de Fórmula (I).
Las expresiones "base de purina o pirimidina de origen natural" y similares se refieren, en el sentido habitual y acostumbrado según se emplea en la técnica, a bases de purina o pirimidina, por ejemplo, guanina, adenina, citosina, timina, uracilo o 2,6-diaminopurina. La unión de la base de purina o pirimidina de origen natural puede ser en cualquier sitio disponible, por ejemplo, guanin-9-ilo, adenin-9-ilo, citosin-1-ilo, timin-1-ilo, uracil-1-ilo, 2,6- diaminopurin-9-ilo, y similares. Cuando se une al resto de los compuestos descritos en el presente documento, la base de purina o pirimidina de origen natural está en una forma monovalente (la forma de un sustituyente o resto químico como es conocido en la técnica).
Las expresiones "análogo de base de purina o pirimidina de origen natural" y similares se refieren, en el sentido habitual y acostumbrado, a un análogo químico de una base de purina o pirimidina de origen natural, como se conoce en la técnica. Cuando se une al resto de los compuestos descritos en el presente documento, el análogo de base de purina o pirimidina de origen natural está en una forma monovalente (la forma de un sustituyente o resto químico como es conocido en la técnica).
Por consiguiente, Bnuc puede ser una base de purina o pirimidina de origen natural. Bnuc puede ser una base de purina de origen natural. Bnuc puede ser una base de pirimidina de origen natural. Bnuc puede ser un análogo de una base de purina o pirimidina de origen natural. Bnuc puede ser un análogo de una base de origen natural. Bnuc puede ser un análogo de una base de pirimidina de origen natural.
Las expresiones "prorresto lipófilo" y similares se refieren a un resto químico que imparte una lipofilicidad aumentada cuando se incorpora en un compuesto con la estructura de Fórmula (I). El prorresto lipófilo puede ser un alquilo C8-24 sustituido o sin sustituir. El prorresto lipófilo puede ser un heteroalquilo C8-24 sustituido o sin sustituir. El prorresto lipófilo puede ser un alcoxialquilo C8-24 sustituido o sin sustituir. Los prorrestos lipófilos ejemplares incluyen restos de
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glicerilo que tienen sustituyentes de alquilo sustituido o sin sustituir y/o arilo sustituido o sin sustituir. La sustitución en un resto de glicerilo puede ser mediante una sustitución de O con un alquilo sustituido o sin sustituir y/o mediante sustitución de O con un arilo sustituido o sin sustituir. Por lo tanto, el prorresto lipófilo, L, imparte lipofilicidad y por lo tanto puede incluir compuestos unidos con gliceril éter (por ejemplo, 1-O-octadecil-2-O-bencilo) en los que los hidrógenos de los gliceril hidroxilos están reemplazados por grupos alquilo sustituidos o sin sustituir o arilo sustituidos o sin sustituir que no imparten hidrofilicidad, y los átomos de carbono del glicerilo no están adicionalmente sustituidos. L puede ser un glicerilo sustituido con O que tiene la fórmula -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II), en la que R1 y R2 son independientemente un alquilo sustituido o sin sustituir o un arilo sustituido o sin sustituir.
L puede ser un alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir o un glicerilo sustituido con O que tiene la fórmula -CH2CH(OR1)-CH2(OR2) (II), en la que R1 y R2 son independientemente un alquilo sustituido o sin sustituir o un arilo sustituido o sin sustituir. L puede ser un glicerilo sustituido con O. L puede ser 1-O-alquil-2-O- bencil-sn-glicerilo. L puede ser 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerilo. L puede ser un alquilo sin sustituir. L puede ser un alquilo no sustituido de tamaño limitado. L puede ser alquilo C8-24. L puede ser un heteroalquilo no sustituido. L puede ser un heteroalquilo no sustituido de tamaño limitado. L puede ser heteroalquilo C8-24. L puede ser un alcoxioalquilo no sustituido. L puede ser un alcoxialquilo no sustituido de tamaño limitado. L puede ser alcoxialquilo C8-24.
R puede ser un alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, un heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir o un heteroarilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un alquilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un glicerilo sustituido con O que tiene la fórmula -CH2CH(OR3)-CH2(OR4) (III), en la que R3 y R4 son independientemente un alquilo sustituido o sin sustituir o un arilo sustituido o sin sustituir. R puede ser un cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un hexopiranosilo sustituido o sin sustituir. R puede ser un hexopiranosilo no sustituido. R puede ser un arilo sustituido o sin sustituir. R puede ser un heteroarilo inferior sustituido o sin sustituir. R puede ser un alquilo inferior sin sustituir. R puede ser un heteroalquilo inferior sin sustituir. R puede ser un cicloalquilo inferior sin sustituir. R puede ser un heterocicloalquilo inferior sin sustituir. R puede ser un arilo sin sustituir. R puede ser un heteroarilo inferior sin sustituir. R puede ser un cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. R puede ser un heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. R puede ser un arilo sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. R puede ser un heteroarilo inferior sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. R puede ser alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir. R puede ser heteroalquilo C1-8 sustituido o sin sustituir. R puede ser cicloalquilo C4-8 sustituido o sin sustituir. R puede ser heterocicloalquilo C4-8 sustituido o sin sustituir. R puede ser arilo C6-10 sustituido o sin sustituir. R puede ser heteroarilo C6-10 sustituido o sin sustituir. R puede ser alquilo C1-8 sin sustituir. R puede ser heteroalquilo C2-8 sin sustituir. R puede ser cicloalquilo C4-8 sin sustituir. R puede ser heterocicloalquilo C4-8 sin sustituir. R puede ser arilo C6-10 sin sustituir. R puede ser heteroarilo C6-10 sin sustituir.
R puede ser un fenilo sustituido o sin sustituir, un naftilo sustituido o sin sustituir, un bencilo sustituido o sin sustituir, un glicerilo sustituido o sin sustituir o un hexopiranosilo sustituido o sin sustituir. R puede ser un fenilo sustituido. R puede ser un naftilo sustituido. R puede ser un bencilo sustituido. R puede ser un glicerilo sustituido. R puede ser un hexopiranosilo sustituido. R puede ser un fenilo sin sustituir. R puede ser un naftilo sin sustituir. R puede ser un bencilo sin sustituir. R puede ser un glicerilo sin sustituir. R puede ser un hexopiranosilo no sustituido.
X puede ser hidrógeno, a un alquilo inferior sustituido o sin sustituir o un heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir. X puede ser hidrógeno. X puede ser un alquilo inferior sustituido o sin sustituir. X puede ser un heteroalquilo inferior sustituido o sin sustituir. X puede ser un alquilo inferior sin sustituir. X puede ser un heteroalquilo inferior sin sustituir. X puede ser un alquilo sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. X puede ser un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de tamaño limitado. X puede ser un alquilo no sustituido de tamaño limitado. X puede ser un heteroalquilo sin sustituir de tamaño limitado. X puede ser metilo. X puede ser metoximetilo. X puede ser hidroximetilo. X puede ser fluorometilo.
El compuesto con la estructura de Fórmula (I) puede tener la estructura de Fórmula (I-1):
Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I-1), Bnuc es como se describe para cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) desvelados en el presente documento.
L es como se describe para cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento. L puede ser octadeciloxietilo, hexadeciloxipropilo o 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerilo. L puede ser octadeciloxietilo.
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L puede ser hexadeciloxipropilo. L puede ser 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerilo.
R es como se describe para cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento. R puede ser un fenilo sustituido o sin sustituir, un naftilo sustituido o sin sustituir, un bencilo sustituido o sin sustituir, un glicerilo sustituido o sin sustituir o un hexopiranosilo sustituido o sin sustituir. R puede ser un fenilo sustituido. R puede ser un naftilo sustituido. R puede ser un bencilo sustituido. R puede ser un glicerilo sustituido. R puede ser un hexopiranosilo sustituido. R puede ser un fenilo sin sustituir. R puede ser un naftilo sin sustituir. R puede ser un bencilo sin sustituir. R puede ser un glicerilo sin sustituir. R puede ser un hexopiranosilo no sustituido.
El compuesto con la estructura de Fórmula (I) puede tener la estructura de Fórmula (I-2):
Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I-2), Bnuc es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-1) desveladas en el presente documento.
L es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-1) descritas en el presente documento.
R es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-1) descritas en el presente documento.
El compuesto con la estructura de Fórmula (I) puede tener la estructura de Fórmula (I-3):
Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I-3), BNuc es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-2) desveladas en el presente documento.
L es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-2) descritas en documento.
R es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-2) descritas en documento.
El compuesto con la estructura de Fórmula (I) puede tener la estructura de Fórmula (I-4):
Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I-4), Bnuc es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-3) desveladas en el presente documento.
L es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-3) descritas en el presente documento.
R es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-3) descritas en el presente documento.
el presente el presente
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El compuesto con la estructura de Fórmula (I) puede tener la estructura de Fórmula (I-5):
Para el compuesto con la estructura de Fórmula (I-5), Bnuc es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-4) desveladas en el presente documento.
L es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-4) descritas en el presente documento.
R es como se describe para cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I)-(I-4) descritas en el presente documento.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Para este aspecto, BNuc(a) es
La es un heteroalquilo C13-29 sin sustituir. Ra se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, un aril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir, un heteroaril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir y un heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir. Xa es hidrógeno, un alquilo C1-6 no sustituido, un alquilo C1-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o un alcoxi C1-6 no sustituido. En este aspecto, el alquilo pude estar totalmente saturado, mono o poli insaturado. En este aspecto, el sustituyente se selecciona entre los siguientes restos: -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
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En algunas realizaciones, Xa es hidrógeno, un alquilo C1-6 no sustituido, un alquilo C1-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o un alcoxi C1-6 no sustituido. En algunas realizaciones, Xa puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, Xa puede ser un alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, Xa puede ser metilo. En algunas realizaciones, Xa puede ser un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, Xa puede ser -CH2OH. En algunas realizaciones, X puede ser un alcoxi C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, Xa puede ser metoxi. En algunas realizaciones, Xa puede ser un alquilo C1-6 sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, Xa puede ser un alquilo C1-6 sustituido con flúor. En algunas realizaciones, Xa puede ser -CH2F.
Además de cualquier realización anterior, en algunas realizaciones La es un heteroalquilo C13-29 sin sustituir. En algunas realizaciones, La puede tener la estructura -(CH2)1-6-O-(CH2)n-21-CH3. En algunas realizaciones, La puede tener la estructura -(CH2)2-O-(CH2)17-CH3. En algunas realizaciones, La puede tener la estructura -(CH2)3-O- (CH2)15-CH3. En algunas realizaciones, La puede tener la estructura -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3.
Además de cualquier realización del compuesto de Fórmula (Ia), en algunas realizaciones Ra puede ser un arilo sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el arilo sustituido puede ser un fenilo sustituido. En algunas realizaciones, el arilo sin sustituir puede ser un fenilo sin sustituir. En algunas realizaciones, el arilo sustituido puede ser un naftilo sustituido. En algunas realizaciones, el arilo sin sustituir puede ser un naftilo sin sustituir.
Además de cualquier realización del compuesto de Fórmula (Ia), en algunas realizaciones Ra puede ser un aril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el aril(alquilo C1-6) sustituido puede ser un bencilo sustituido. En algunas realizaciones, el aril(alquilo C1-6) sin sustituir puede ser un bencilo sin sustituir.
Además de cualquier realización del compuesto de Fórmula (Ia), en algunas realizaciones Ra puede ser un heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, el heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir es un galactosilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones, BNuc(a) puede seleccionarse entre:
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia) puede tener la estructura:
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En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (la) puede tener la estructura:
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia) puede tener la estructura:
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia) puede tener la estructura:
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia) puede tener la estructura:
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (Ia) puede tener la estructura:
En algunas realizaciones, el compuesto puede seleccionarse entre:
Claims (23)
- 5101520253035401. Un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen1 en la que:BNuc(a) es:imagen2 L es un heteroalquilo C13-29 sin sustituir;Ra se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, un aril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir, un heteroaril(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir y un heterocicloalquil(alquilo C1-6) sustituido o sin sustituir;Xa es hidrógeno, un alquilo C1-6 no sustituido, un alquilo C1-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o un alcoxi C1-6 sin sustituir;en el que el alquilo puede estar totalmente saturado, mono o poli insaturado; yen el que el sustituyente se selecciona entre los siguientes restos: -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Xa es hidrógeno, metilo, metoxi, CH2OH o CH2F.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que La tiene la estructura-(CH2)2-O-(CH2)17-CH3, -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3 o -(CH2)1-6-O-(CH2)10-20-(CHCH3)-CH3.
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra es(a) un fenilo sustituido o sin sustituir o un naftilo sustituido o sin sustituir;(b) un bencilo sustituido o sin sustituir; o(c) un galactosilo sustituido o sin sustituir.
imagen3 - 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura:5
imagen4 imagen5 en el que Xa se selecciona entre metilo, metoxi, CH2OH y CH2F. - 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 5101520253035imagen10 yimagen11 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. - 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica es una formulación tópica.
- 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica en un sujeto, en el que la enfermedad vírica se selecciona del grupo que consiste en virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial anal y neoplasia intraepitelial vulvar, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.
- 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el virus es el virus del papiloma humano, opcionalmente además en el que:(a) el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento de una pluralidad de tipos de virus del papiloma humano; o(b) el virus del papiloma humano se selecciona del grupo que consiste en virus del papiloma humano de tipo 11, de tipo 16 y de tipo 18.
- 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer de cuello uterino en un sujeto.
- 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición del crecimiento de una célula transformada por un virus, en el que el virus se selecciona del grupo que consiste en virus del papiloma humano, VIH, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial anal y neoplasia intraepitelial vulvar, virus de la leucemia felina y virus de la inmunodeficiencia felina.510152025303540
imagen12 - 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 14 de la fórmula
imagen13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. - 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica en un sujeto, en el que la enfermedad vírica se selecciona del grupo que consiste en virus del papiloma humano, virus de la hepatitis B, virus de la viruela, virus variolovacunal, un adenovirus, un citomegalovirus, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de Epstein Barr, virus BK, virus JC, neoplasia intraepitelial de cuello uterino, neoplasia intraepitelial anal y neoplasia intraepitelial vulvar.
- 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o reivindicación 15, adecuada para el suministro transdérmico.
- 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o reivindicación 15, adecuada para una forma de dosificación tópica.
- 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o reivindicación 15, adecuada para su administración mediante inyección.
- 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o reivindicación 15, adecuada para una forma de dosificación oral.
- 21. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en la que la enfermedad vírica es virus del papiloma humano.
- 22. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en la que el virus del papiloma humano comprende virus del papiloma humano de tipo 11.
- 23. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en la que el virus del papiloma humano comprende virus del papiloma humano de tipo 16.
- 24. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en la que el virus del papiloma humano comprende virus del papiloma humano de tipo 18.
- 25. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Ra es bencilo.
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