ES2645638T3 - Derivados de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: M es CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 o C(O)N(RA); Z se selecciona entre el grupo que consiste en: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina y triazinona, cada una opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, hasta el número máximo permitido por la valencia, seleccionados entre R4 y R5; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, OH, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB, SO2N(RA)C(O)RB o alquenilo C2-4 sustituido con CN; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) H, (2) alquilo C1-6, (3) haloalquilo C1-6, (4) alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, Oalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (5) O-alquilo C1-6 en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA o S(O)2N(RA)RB, (6) O-haloalquilo C1-6, (7) halógeno, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)RA, (13) C(O)-haloalquilo C1-6, (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)2RA, (20) S(O)2N(RA)RB, (21) N(RA)S(O)2RB, (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (23) N(RA)C(O)RB, (24) N(RA)C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (26) N(RA)CO2RB, (27) N(RC)RD, (28) C(O)N(RC)RD, (29) OC(O)N(RC)RD, (30) S(O)2N(RC)RD, (31) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)N(RC)RD, (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (34) CycA, (35) -O-CycA, (36) ArilA, o (37) HetA; R3 es H, alquilo C1-6, halógeno, CN, fluoroalquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6 o O-haloalquilo C1-6; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre:
Description
saturados listados en la frase anterior, en los que un enlace sencillo está reemplazado por un doble enlace (por ejemplo, un enlace simple carbono-carbono está reemplazado por un doble enlace carbono-carbono).
Se entiende que los anillos específicos y los sistemas de anillo adecuados para su uso en la presente invención no 5 se limitan a los listados en los párrafos anteriores. Estos anillos y sistemas de anillos son meramente representativos.
A menos que se indique expresamente lo contrario en un contexto particular, cualquiera de los diversos anillos cíclicos y sistemas de anillo descritos en el presente documento puede estar unido al resto del compuesto en 10 cualquier átomo del anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo) con la condición de que la unión esté químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable.
A no ser que se indique expresamente otra cosa, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroaromático descrito como que contienen de "1 a 4 heteroátomos" significa que 15 el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en el presente documento incluyen dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de dicho intervalo. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" se pretende que incluya como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contiene de 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos y 4 20 heteroátomos. Como otro ejemplo, un arilo o heteroarilo descrito como opcionalmente sustituido con "de 1 a 6 sustituyentes" pretende incluir como aspectos del mismo, un arilo o heteroarilo sustituido con 1 a 6 sustituyentes, de 2 a 6 sustituyentes, de 3 a 6 sustituyentes, de 4 a 6 sustituyentes, de 5 a 6 sustituyentes, 6 sustituyentes, de 1 a 5 sustituyentes, de 2 a 5 sustituyentes, de 3 a 5 sustituyentes, de 4 a 5 sustituyentes, 5 sustituyentes, de 1 a 4 sustituyentes, de 2 a 4 sustituyentes, de 3 a 4 sustituyentes, 4 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, de 2 a 3
25 sustituyentes, 3 sustituyentes, de 1 a 2 sustituyentes, 2 sustituyentes y 1 sustituyente.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, RA o RB) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I o en cualquier otra fórmula que representa y describe compuestos de la presente invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Además, las combinaciones de
30 sustituyentes y/o variables solamente se permiten si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución con un sustituyente nombrado se permite en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo), con la condición de que dicha sustitución esté permitida químicamente y dé como resultado un compuesto estable.
35 Como se reconocería por un experto en la técnica, determinados compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Todas las formas tautoméricas de estos compuestos, tanto asiladas individualmente como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, en casos donde un sustituyente oxo (=O) esté permitido en un anillo heteroaromático y sea posible tautomerismo ceto-enol, se entiende que el
40 sustituyente pude estar presente, de hecho, total o parcialmente, en la forma hidroxi.
Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en el presente documento (por ejemplo,
45 administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Los compuestos de la presente invención se limitan a compuestos estables abarcados por la Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic o Fórmula Id.
Como resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, determinados compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden apareces en forma de mezclas de estereoisómeros o 50 como diastereómeros o enantiómeros individuales. Todas las formas isoméricas de estos compuestos, tanto individualmente como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
Los átomos en un compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic o Fórmula Id pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un 55 isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Se entiende que la presente invención incluye todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la Fórmula I genérica. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede dar como resultado determinadas 60 ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Los compuestos de Fórmula I genérica enriquecidos isotópicamente se pueden preparar sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados
65 isotópicamente enriquecidos.
20
Los compuestos pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto parental y que no es biológicamente o de otro modo no deseada (por ejemplo, no es tóxica o de otro modo nociva para el receptor de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una
5 solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido benzoico. Cuando los compuestos empleados en la presente invención portan un resto acídico (por ejemplo, -COOH o un grupo fenólico), las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden usar ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.
El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un
15 compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic o Fórmula Id, significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesita el tratamiento o la profilaxis. Cuando un compuesto o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, agentes antivíricos útiles para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o SIDA), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno la provisión del compuesto o profármaco y otros agentes al mismo tiempo o en momentos distintos. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, pueden administrarse juntos en una composición única o pueden administrarse por separado.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados, así como cualquier producto que sea el resultado de la combinación de
25 los ingredientes especificados.
Los ingredientes adecuados para la inclusión en una composición farmacéutica son ingredientes farmacéuticamente aceptables, lo que significa que los ingredientes deben ser compatibles entre sí y no nocivos para el receptor de la misma.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, muy preferentemente a un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o
35 agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se está previniendo. La expresión también incluye en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la transcriptasa inversa del VIH (las cepas de tipo silvestre y/o mutante del mismo) y, de este modo, producir la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad eficaz de inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, el principio activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de principio activo son a la forma libre (es decir, la forma no salina) del compuesto.
45 En el método de la presente invención (es decir, la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o el tratamiento, la profilaxis de, o el retraso del inicio del SIDA), los compuestos de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic o Fórmula Id, opcionalmente en la forma de una sal o un profármaco, se pueden administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para su uso junto con productos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero, normalmente, se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración escogida y en la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión), mediante pulverizador para inhalación, o por vía rectal, en forma de
55 una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y soportes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y emplean normalmente agua estéril como vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes, tales como auxiliares de la solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de
65 acuerdo con métodos conocidos en la técnica, en el que el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Una descripción adicional de los
21
Etapa 1: 2,5-dicloro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi) benzonitrilo
5 El intermedio anterior se preparó a partir de 2,5-dicloro-3-cianofenol y 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidiona de una manera análoga a 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo como se describe en las Etapas 5-8 del Ejemplo 1. EM (IENI) m/z 350, 352 (M+H)+
10 Etapa 2: 2,5-dicloro-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo
15 El compuesto del título se preparó a partir de 2,5-dicloro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo de acuerdo con los procedimientos dados para las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 7. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74-6,87 (m, 1H), 5,10 (s, 2H). EM (IEN): m/z 458, 460 (M+H)+
20 Usando el mismo procedimiento para el Ejemplo 18 y los fenoles correspondientes en la Etapa 1 en lugar del 2,5dicloro-3-hidroxi-benzonitrilo, los siguientes compuestos también se sintetizaron y se caracterizaron como se indica en la tabla posterior.
- Ejemplo
- Estructura nombre IUPAC EM (M+H)+/RMN
- 19
-
imagen47 3-fluoro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin5-il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 408 RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): δ 12,94 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,467,59 (m, 4H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H).
- 20
-
imagen48 3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin5-il)oxi)-5-(trifluorometil)benzonitrilo EM (IEN) m/z 458 RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).
- 21
-
imagen49 6-((5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi )-6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin1(6H)-il)metil)piridazin-3(2H)-ona EM (IEN) m/z 467, 469. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H).
48
- 80
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imagen68 3-cloro-5-((1-((5-(5-metilpiridin3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin3-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 445, 447. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,37 (s, 3 H).
- 81
-
imagen69 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5(piridin-4-il)-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 501, 503. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,56 (s, 1H), 8,88 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,21 (s, 2H).
- 82
-
imagen70 3-cloro-5-((1-((5-(5fluoropiridin-3-il)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 519, 521. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
- 83
-
imagen71 3-cloro-5-((1-((5-(6-metilpiridin3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin3-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 515, 517. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,45 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
- 84
-
imagen72 5-(6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo2,3-dihidropiridazin-4il)nicotinonitrilo EM (IEN) m/z 526, 528. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,42 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).
- 85
-
imagen73 3-cloro-5-((1-((5-(5metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 531, 533. RMN 1H: (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,06 (s, 3H).
- 86
-
imagen74 3-cloro-5-((1-((5-(6-cloropiridin3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin3-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 535, 537. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,06 (s, 3H).
- 87
-
imagen75 3-cloro-5-((1-((5-(2fluoropiridin-3-il)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 519, 521. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
67
- 88
-
imagen76 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5(quinolin-3-il)-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 551, 553. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,06-8,09 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 3H), 5,23 (s, 2H).
- 89
-
imagen77 3-((1-((5-(4-(1-amino-2,2,2trifluoroetil)fenil)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5clorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 597, 599. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 13,20 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,60-7,90 (m, 8H), 5,30 (t, J = 7,2, Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
- 90
-
imagen78 3-((1-((5-bromo-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5clorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 502, 504. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 3H), 5,12 (s, 2H).
3-cloro-5-((1-((5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 5,6-dicloropiridazin-3-carboxilato de metilo
Una solución de 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (2 g, 8,62 mmol) en POCl3 se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en
15 agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) como eluyente) para dar 5,6-dicloropiridazin-3-carboxilato de metilo (1,3 g).
20 Etapa 2: 5-cloro-6-hidroxipiridazin-3-carboxilato de metilo
68
- 112
- 3-cloro-5-((1-((6-(4fluorofenil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 518, 520 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,90-7,91 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 2H), 7,717,72 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 5,05 (s, 2H).
- 113
-
imagen98 3-cloro-5-((1-((6-(3fluorofenil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 518, 520 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,49 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,697,70 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 5,06 (s, 2H).
- 114
- 3-cloro-5-((1-((6-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 504, 506 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,47 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,667,76 (m, 2H) 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
- 115
- 3-cloro-5-((1-((6-(4(difluorometoxi)fenil)-3-oxo2,3-dihidropiridazin-4il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 566, 568 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,39 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,84-7,88 (m, 3H), 7,68-7,84 (m, 3H), 7,27 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
- 116
- 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo6-(4-(trifluorometoxi)fenil)2,3-dihidropiridazin-4il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 584, 586 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,46 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,677,68 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
85 86
- 117
- 3-cloro-5-((1-((6-ciclopropil3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 464, 466 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,89 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,75-7,76 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,91 (m, 1H), 0,89 (m, 2H). 0,74 (m, 2H).
- 118
-
imagen99 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo6-(1H-pirazol-4-il)-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 458, 460 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,09 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 5,01 (s, 2H).
- 119
- 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo6-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 568, 570 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,55 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 5,07 (s, 2H).
- 120
- 3-cloro-5-((1-((6-(2,3difluorofenil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 536, 538 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,62 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,74-7,75 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,327,34 (m, 1H), 5,06 (s, 2H).
- 121
-
imagen100 3-cloro-5-((1-((6-(3,4difluorofenil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 536, 538 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,50 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,887,90 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 4H), 7,53-7,55 (m, 1H), 5,05 (s, 2H).
- 122
- 4-(5-((5-(3-cloro-5cianofenoxi)-6-oxo-4(trifluorometil)pirimidin1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)-2fluorobenzonitrilo EM (IENI) m/z 543, 545 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,03 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 5,06 (s, 2H).
- 123
- 3-cloro-5-((1-((6-(4-cloro-3fluorofenil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 552, 554 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,55 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,71-7,74 (m, 3H), 7,677,69 (m, 2H), 5,06 (s, 2H).
- 124
- 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo6-(piridin-3-il)-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 501.503 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,74 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,82 (m, 2H), 8,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 3H), 5,09 (s, 2H).
- 125
-
imagen101 3-cloro-5-((1-((6-(4-(2,2difluoro-1-hidroxietil)fenil)-3oxo-2,3-dihidropiridazin-4il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 580, 582 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,42 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,717,74 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,01 (td, J = 56,0 Hz, J = 4,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,79 (td, J = 12,0 Hz, J = 3,8 Hz, 1H).
- 126
-
imagen102 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)-2,3-dihidropiridazin-4il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IENI) m/z 540, 542 (M+H)+ RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,69 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,11 (s, 2H).
3-cloro-5-((1-((1-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
87
Etapa 6: 3-cloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
5 A una solución de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibencil)oxi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) en un disolvente mezcla de acetonitrilo (15 ml) y H2O (7 ml) se añadió CAN (143 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((2
10 (metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (12 mg). RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). EM (IENI) m/z 453, 455 (M+H)+
15 Siguiendo procedimientos similares a las Etapas 1-5 del Ejemplo 137 y usando metóxido sódico en metanol en la Etapa 1 en lugar del PMBONa en THF, el siguiente compuesto también se sintetizó y caracterizó como se indica en la tabla posterior.
- Ejemplo
- Estructura Nombre IUPAC EM (M+H)+/RMN
- 138
- 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 467, 469 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50-7,53 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Partiendo de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibencil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, se prepararon los Ejemplos 139-145 en la tabla posterior usando procedimientos similares a las Etapas 5 y 6 del Ejemplo 137.
- Ejemplo
- Estructura Nombre IUPAC EM (M+H)+/RMN
- 139
-
imagen119 3-Cloro-5-{6-oxo-1-[6-oxo-2-(2,2,2trifluoro-etoxi)-1,6-dihidro-pirimidin5-ilmetil]-4-trifluorometil-1,6dihidro-pirimidin-5-iloxi} -benzonitrilo EM (IEN) m/z 522, 524 RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,09 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,02 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H).
- 140
-
imagen120 3-Cloro-5-{1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi}-benzonitrilo EM (IEN) m/z 536, 538 RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,23-7,27 (m, 4H), 4,84 (s, 2H).
- 141
- 3-Cloro-5-[1-(2-dimetilamino-6oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo EM (IEN) m/z 467, 469 RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,97 (s, 6H).
102
- EM (IEN) m/z 490, 492
- 3-Cloro-5-[6-oxo-1-(6-oxo-2-
- RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz)
- 142
- pirazol-1-il-1,6-dihidro-pirimidin-5ilmetil)-4-trifluorometil-1,6-dihidro δ 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,91-8,11 (m, 2H), 7,73 (s, 1H),
- pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo
- 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,90 (s, 2H).
- 143
-
imagen121 3-((1-((2-amino-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 439, 441 RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,76 (s, 2H).
- EM (IEN) m/z 452, 454 RMN 1H: (Metanol-d4, 400
- 3-cloro-5-((1-((2-etil-6-oxo-1,6-
- MHz)
- 144
- dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin δ 8,65 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (s,
- 5-il)oxi)benzonitrilo
- 1H), 4,99 (s, 2H), 2,82 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
- EM (IEN) m/z 464, 466
- 3-cloro-5-((1-((2-ciclopropil-6-oxo-
- RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz)
- 145
- 1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6 δ 8,72 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s,
- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
- 1H), 4,80 (s, 2H), 1,82-1,87 (m, 1H), 0,94-0,99 (m, 4H).
3-cloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((2-(4 fluorofenil)-4-((4-metoxibencil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Una mezcla de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibencil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,33 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (50 mg, 0,33 mmol), CuTC
103
(129 mg, 0,67 mmol) y Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante 2 h a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a t.a., la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluyente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)-4-((4metoxibencil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (120 mg).
Posteriormente, el compuesto del título se preparó a partir del intermedio anterior siguiendo un procedimiento a la Etapa 6 del Ejemplo 137. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,08-8,11 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (t, J =
10 8,8 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H). EM (IEN) m/z 518, 520 (M+H)+
Sustituyendo el ácido borónico adecuado en la Etapa 1, se prepararon los Ejemplos 147-153 en la tabla posterior de una manera análoga al Ejemplo 146
15
- Ejemplo
- Estructura Nombre IUPAC EM (M+H)+/RMN
- 147
-
imagen124 3-cloro-5-((1-((2-(2-fluorofenil)6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 518, 520. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 2H), 4,91 (s, 2H).
- 148
- 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2(1H-pirazol-5-il)-1,6dihidropirimidin-5-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 490, 492. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,77 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,87 (s, 2H).
- 149
- 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2fenil-1,6-dihidropirimidin-5il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 500, 502. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 3H), 4,92 (s, 2H).
- 150
-
imagen125 3-cloro-5-((1-((2-(3-fluorofenil)6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 518, 520. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0 Hz, 14,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H).
- 151
-
imagen126 3-cloro-5-((1-((2-(4-clorofenil)-6oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 534, 536. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H).
- 152
- 3-cloro-5-((1-((2-(6-cloropiridin3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin5-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 535, 537. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,99 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 3H), 4,94 (s, 2H).
- 153
-
imagen127 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(4(trifluorometoxi)fenilo )-1,6dihidropirimidin-5-il)metil)-4(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 584, 586. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H).
104
Etapa 5: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
5 Una solución de 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (105 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de TFA y 1 ml de TFAA se agitó a 120 ºC durante 10 min en irradiación de microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-fluoro-3-((1-((5-(4
10 fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (49 mg). RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 2H), 7,47-7,61 (m, 3H), 7,24-7,31 (m, 3H), 5,15 (s, 2H). EM (IEN) m/z 502 (M+H)+
15 Siguiendo procedimientos similares a las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 165, y usando la pirimidinona adecuada de los Ejemplos 162, 163 y 164, en lugar de 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, se prepararon los Ejemplos 166-168 en la tabla posterior.
- Ejemplo
- Estructura nombre IUPAC EM (M+H)+/RMN
- 166
- 3-cloro-5-((1-((5-(4fluorofenil)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-4metil-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 516, 518. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,58-7,48 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,13 (s, 2H).
- 167
- 3-(difluorometoxi)-5-((1-((5(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 550. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz): δ 13,18 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 5,18 (s, 2H).
- 168
- 5-fluoro-3-((1-((5-(4fluorofenil)-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)metil)-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-2metilbenzonitrilo EM (IEN) m/z 516 RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,947,90 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,367,28 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
20 Ejemplo 169:
3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo
120
Etapa 7: 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
5 A una mezcla del compuesto 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,42 mmol) y KI (142 mg, 0,84 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió TMSCl (93 mg, 0,84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S2O3 ac. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro
10 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado, 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (96 mg). RMN 1H: (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,98 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H).
Siguiendo procedimientos similares a las Etapas 6 y 7 del Ejemplo 173 y usando la pirimidinona adecuada en lugar de 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, se prepararon los Ejemplos 174-177 en la tabla posterior.
20
- Ejemplo
- Estructura Nombre IUPAC CLEM (M+H)+ /RMN 1H
- 174
- 3-((1-((6-(difluorometil)-3-oxo2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-2fluorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 458 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,62 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 3H), 7,21 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H).
- 175
- 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 470, 472 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,78 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,90 (t, J = 15,2 Hz, 3H).
- 176
- 3-cloro-5-((1-((6(difluorometil)-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4metil-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 420, 422 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,78 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,16 (m, 3H).
126
4-(diftuorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg). EM (IEN) m/z 454, 456, 458 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo
A una mezcla del compuesto 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-1,6
10 dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,22 mmol) y KI (72 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió TMSC1 (47 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 70 ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S2O3 ac. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar 3cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5
15 il)oxi)benzonitrilo (50 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,98 (t, J = 52 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). EM (IEN) m/z 440, 442, 444 (M+H)+
20 Siguiendo procedimientos similares a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 3 y usando la pirimidinona adecuada en lugar de 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, se prepararon los Ejemplos 4-13 en la tabla posterior.
- Ejemplo
- Estructura Nombre IUPAC CLEM (M+H)+ /RMN 1H
- 185
-
imagen158 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1difluoroetil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 454, 456, 458, RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,90 (t, J = 19,6 Hz, 3H).
- 186
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5(difluorometil)benzonitrilo EM (IEN) m/z 474, 476 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,91 (t, J = 54,8 Hz,1H), 4,94 (s, 2H).
- 187
-
imagen159 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1difluoroetil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5(difluorometil)benzonitrilo EM (IEN) m/z 470, 472 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,78 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,93 (t, J = 19,2 Hz, 3H).
133 134
- 188
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 424, 426 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,38 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 4H), 4,97 (s, 2H).
- 189
- 5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1difluoroetil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)isoftalonitrilo EM (IEN) m/z 445, 447 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,93 (t, J = 19,2 Hz, 3H).
- 190
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1difluoroetil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5fluorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 438, 440 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,92 (t, J = 19,2 Hz, 3H).
- 191
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5fluorobenzonitrilo EM (IEN) m/z 442, 444 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H).
- 192
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1difluoroetil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitrilo EM (IEN) m/z 420, 422 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 1,92 (t, J = 19,2 Hz, 3H).
- 193
- 5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo4-(trifluorometil)-1,6dihidropirimidin-5il)oxi)isoftalonitrilo EM (IEN) m/z 449, 451 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,40 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,99 (s, 2H).
- 194
- 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il)metil)-4(difluorometil)-6-oxo-1,6dihidropirimidin-5-il)oxi)-5(difluorometil)benzonitrilo EM (IEN) m/z 456, 458 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,00 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H).
combinó con un inhibidor o con dimetilsulfóxido (DMSO, al 10 % en la mezcla de reacción final) en tampón de ensayo (Tris-HCl 62,5 mM [pH 7,8], ditiotreitol 1,25 mM, MgCl2 7,5 mM, KCl 100 mM, CHAPS al 0,03% y EGTA 125 µM). Después, la mezcla se preincubó en un agitador orbital durante 30 min a temperatura ambiente en placas de microtitulación (Costar 3365, Corning, EE. UU.). La reacción de polimerización se inició por la adición de 5 molde de ARN / híbrido de cebador de ADN pD500 (híbrido de ARN/ADN 16,6 nM final) y los dNTP (dATP, dGTP, dCTP 2 µM y Ru-dUTP 66,6 nM (Meso Scale Discovery, EE. UU.)). La placa se selló e incubo durante 5-10 min a temperatura ambiente en un agitador orbital. Después, la placa se incubó durante 90 min a 37 °C y las reacciones se inactivaron con 60 µl de tampón de inactivación (EDTA 50 mM, BSA al 0,7 %, Tween-20 al 0,7 %, azida sódica al 0,017 % en PBS). La solución resultante se incubó a temperatura ambiente durante 5 min adicionales y después de 10 transfirieron 50 µl a placas de Avidina prebloqueadas (L15AA, Meso Scale Discovery). Cada pocillo de la placa de Avidina se bloqueó durante 1 h a temperatura ambiente con 100 µl de BSA al 5 % en PBS. La solución de bloqueo se retiró golpeando vigorosamente sobre un papel de filtro para retirar todo el líquido en exceso. La reacción en la placa de Avidina prebloqueada procedió durante 60 min a temperatura ambiente y después se retiraron los contenidos golpeando vigorosamente sobre papel de filtro para eliminar todo el exceso de líquido. Después de lavar 15 la placa 3 veces con 150 µl de PBS 1X y de secar entre ciclos con papel absorbente, se añadieron 150 µl de Tampón de Lectura T 1X (Tampón de Lectura T 4X, Meso Scale Discovery) y se incubó durante 5 min a temperatura ambiente antes del recuento en un Sector Imager S6000 (Meso Scale Discovery). Las curvas de titulación y los valores de CI50 se calcularon utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros, de acuerdo con procedimientos convencionales. Brevemente, % de Inhibición= 100 x ((valor si procesar de la muestra)-(valor de la media del control 20 inferior o 0 % de inhibición)) / ((valor de la media de los pocillos que representan inhibición del 100 %)-(valor de media del 0 % de inhibición)). En este ensayo, los pocillos del control inferior contienen DMSO (0 % de inhibición) y los pocillos de 100 % de inhibición contienen efavirenz 1 µM.
Los resultados de los compuestos de la invención probados en el ensayo anterior se muestran en la siguiente tabla. 25
- n.º de Ejemplo
- CI50 (nM) n.º de Ejemplo CI50 (nM) n.º de Ejemplo CI50 (nM)
- Ejemplo 1
- 191 Ejemplo 31 5 Ejemplo 61 11
- Ejemplo 2
- 118 Ejemplo 32 13 Ejemplo 62 10
- Ejemplo 3
- 33 Ejemplo 33 7 Ejemplo 63 10
- Ejemplo 4
- 124 Ejemplo 34 7 Ejemplo 64 3
- Ejemplo 5
- 6 Ejemplo 35 8 Ejemplo 65 5
- Ejemplo 6
- 8 Ejemplo 36 4 Ejemplo 66 7
- Ejemplo 7
- 8 Ejemplo 37 5 Ejemplo 67 12
- Ejemplo 8
- 9 Ejemplo 38 110 Ejemplo 68 7
- Ejemplo 9
- 109 Ejemplo 39 10 Ejemplo 69 10
- Ejemplo 10
- 7 Ejemplo 40 70 Ejemplo 70 15
- Ejemplo 11
- 124 Ejemplo 41 59 Ejemplo 71 5
- Ejemplo 12
- 32 Ejemplo 42 7 Ejemplo 72 7
- Ejemplo 13
- 29 Ejemplo 43 9 Ejemplo 73 11
- Ej. 14
- 109 Ej. 44 4 Ej. 74 17
- Ej. 15
- 13 Ej. 45 6 Ej. 75 20
- Ej. 16
- 12 Ej. 46 5 Ej. 76 99
- Ej. 17
- 179 Ej. 47 11 Ej. 77 4
- Ej. 18
- 5 Ej. 48 9 Ej. 78 6
- Ej. 19
- 31 Ej. 49 15 Ej. 79 6
- Ej. 20
- 24 Ej. 50 165 Ej. 80 14
- Ej. 21
- 29 Ej. 51 358 Ej. 81 9
- Ej. 22
- 3 Ej. 52 4 Ej. 82 7
- Ej. 23
- 38 Ej. 53 70 Ej. 83 14
- Ej. 24
- 24 Ej. 54 8 Ej. 84 27
- Ej. 25
- 9 Ej. 55 11 Ej. 85 14
- Ej. 26
- 5 Ej. 56 76 Ej. 86 6
- Ej. 27
- 14 Ej. 57 11 Ej. 87 18
- Ej. 28
- 5 Ej. 58 4 Ej. 88 17
138
Claims (7)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 -
- 23.
- Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
-
- 24.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
-
- 25.
- Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
-
- 26.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
-
- 27.
- Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
-
- 28.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
imagen17 imagen18 imagen19 imagen20 imagen20 157imagen21
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