CN107001341A - 含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病——的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。

Description

含有磺亚胺基的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有磺亚胺基(sulfoximine group)的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病——的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由作为细胞***周期的关键调节物(细胞周期CDK)——其参与基因转录调节(转录CDK)——的成员以及具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK中的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞***周期。转录CDK中的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9与四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
CDK9(NCBI基因库基因ID1025)排他性地参与转录调节，而CDK7额外作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
通过RNA聚合酶II对基因的转录由预引发复合物在启动子区的组装以及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸之后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延长因子介导，并且被认为是对快速诱导的基因响应各种刺激表达进行调节的主要控制机制(Cho等人,Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停，以及通过CTD的Ser2的磷酸化和负向延长因子的磷酸化和失活转变为多产的延长状态(productive elongation state)。
P-TEFb自身的活性受多种机制调节。约一半细胞的P-TEFb以与7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物形式存在(HEXIM1/2,He等人,Mol Cell 29,588,2008)。剩余一半P-TEFb以包含溴结构域蛋白Brd4的活性复合物形式存在(Yang等人,Mol Cell 19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备用于基因转录的染色质区域。通过交替地与正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb维持在功能平衡中：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb代表可以根据细胞转录和细胞增殖的需要释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik,Microbiol Mol BiolRev 70,646,2006)。此外，通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的转录后修饰来调节P-TEFb的活性(综述于Cho等人,Cell Cycle 9,1697,2010)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学情形如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病相关。
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在各种人类肿瘤中发现高水平的抗细胞凋亡Bcl-2-家族蛋白，其导致肿瘤细胞存活延长和治疗耐受性。P-TEFb激酶活性的抑制表现为降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿的抗细胞凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)的减少，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的多种其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝***激酶)要么是短寿蛋白，要么被短寿转录物(其对由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II的活性降低敏感)编码(综述于Wang&Fischer,TrendsPharmacol Sci 29,302,2008)。
许多病毒依赖于宿主细胞的转录机制以转录其自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活子(Tat)蛋白结合新生的病毒转录物并克服由P-TEFb的募集引起的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，这反过来促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过替换7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最新数据表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(综述于Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。类似地，对于其他病毒已报道了由病毒蛋白募集P-TEFb，例如B-细胞癌症相关的爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)，其中核抗原EBNA2与P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人,Oncogene 25,1775,2006)，和人类T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)，其中转录激活子Tax募集P-TEFb(Zhou等人,J Virol.80,4781,2006)。
心脏肥大，是心脏对机械过载和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应，长期可导致心衰和死亡。心脏肥大表现为与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD磷酸化有关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物的解离而被激活。这些发现表明，P-TEFb激酶活性的药理学抑制可作为治疗心脏肥大的治疗方法(综述于Dey等人,Cell Cycle 6,1856,2007)。
总之，多个证据线索表明选择性抑制P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性代表了用于治疗疾病例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病的新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶家族，其中细胞周期CDK的亚组在调节细胞增殖中履行多种作用。因此，预期细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖的组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为使CDK9激酶抑制的治疗范围最大化，因此需要对CDK9具有高选择性的分子。
总体上，CDK抑制剂以及CDK9抑制剂在多个不同出版物中有记载：
WO 2008129070和WO 2008129071均一般性地描述了作为CDK抑制剂的2,4-二取代的氨基嘧啶。还分别宣称这些化合物中的一些可以用作选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO 2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO 2008129070)或CDK5IC50(WO 2008129071)。这些化合物在嘧啶核的5-位上不包含氟原子。
WO 2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用，并优选对CDK9的抑制作用(实施例80)。
WO 2005026129公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶(尤其是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用。
WO 2009118567公开了作为蛋白激酶抑制剂(尤其是CDK2、CDK7和CDK9)的嘧啶和[1,3,5]三嗪衍生物。
WO 2011116951公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的三嗪衍生物。
WO 2012117048公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的三嗪衍生物。
WO 2012117059公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的吡啶衍生物。
WO 2012143399公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
EP 1218360B1(对应于US 2004116388A1、US 7074789B2和WO 2001025220A1)描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO 2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物，以及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO 2011012661描述了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
WO 2011026917公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO 2012066065公开了作为CDK9抑制剂的苯基杂芳基胺。对于CDK9的选择性优于对其它CDK同种型，然而公开的CDK抑制数据仅限于CDK9。未公开与嘧啶核C4位连接的双环体系。在与嘧啶核的C4连接的基团中，烷氧基苯基可以被认为包括在内，但是没有暗示以连接于嘧啶环的C5的氟原子以及嘧啶的C2处的苯胺为特征、其特征是在间位上的取代的磺酰基-亚甲基的特定取代模式。实施例中所示的化合物的典型特征是取代的环烷基作为R1而不是苯基。
WO 2012066070公开了作为CDK9抑制剂的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2012101062公开了作为CDK9抑制剂的具有2-氨基吡啶核特征的取代的双杂芳基化合物。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2012101063公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO 2012101064公开了作为CDK9抑制剂的N-酰基嘧啶联芳基化合物。
WO 2012101065公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶联芳基化合物。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2012101066公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶联芳基化合物。连接到杂芳核上的氨基的取代基R1被限定为非芳族基团，而不涵盖取代的苯基。此外，其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
Wang等人(Chemistry&Biology 17,1111-1121,2010)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中表现出抗癌活性。
WO 2011077171公开了作为CDK9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2014031937公开了作为CDK9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2013037896公开了作为CDK9选择性抑制剂的二取代的5-氟嘧啶。
WO 2013037894公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物。
WO 2014060376公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014060375公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014060493公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2014076028公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014076091公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014076111公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2015001021公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。对于所选化合物，提供了CDK1和CDK4测试数据，但没有CDK9数据。
WO 2004072063描述了作为蛋白激酶如ERK2、GSK3、PKA或CDK2的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
WO 2010009155公开了作为组蛋白脱乙酰酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。对于所选化合物，描述了CDK2试验数据。
WO 2003037346(对应于US 7618968B2、US 7291616B2、US 2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞如肿瘤细胞的增殖。
WO 2005037800公开了作为VEGFR和CDK激酶(尤其是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制剂的磺亚胺取代的苯胺基-嘧啶，其没有直接键合到嘧啶环的芳环并且具有直接键合到苯胺基团的磺亚胺基团。没有公开CDK9数据。
WO 2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基磺酰亚胺(sulfoximide)，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
WO 2002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未提供CDK9数据。
WO 2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其用作激酶抑制剂的用途，特别是用作JAK2激酶抑制剂的用途。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO 2009032861描述了作为JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO 2011046970涉及作为TBK1和/或IKKε抑制剂的氨基嘧啶化合物。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO 2012142329涉及作为TBK1和/或IKKε抑制剂的氨基嘧啶化合物。
WO 2012139499公开了作为各种蛋白激酶抑制剂的脲取代的苯胺基嘧啶。
WO 2014106762公开了作为人类球样激酶-1的抑制剂的4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物，其不同于本发明的化合物，尤其是连接到苯胺部分的亚磺酰胺基部分。
尽管各种CDK抑制剂是已知的，但仍需要选择性CDK9抑制剂用于治疗疾病如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾患，其与现有技术已知的化合物相比提供一种或多种优势，例如：
·改进的活性和/或效力，
·根据各自的治疗需要的有益的激酶选择性，
·改善的副作用，例如更少的不期望的副作用，更低的副作用强度，或降低的(细胞)毒性，
·改善的物理化学性质，例如在水和体液中的溶解度，
·改善的药代动力学性质，允许例如剂量降低或更简单的剂量方案，
·更简单的原料药制备，例如更短的合成途径或更简单的纯化。
本发明的一个具体目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，优选在高ATP浓度下，其表现出相对于CDK2/细胞周期蛋白E而言的对CDK9/细胞周期蛋白T1的增加的选择性，例如使用下文中的方法1b“CDK9/CycT1高ATP激酶试验”和方法2b“CDK2/CycE高ATP试验”测定。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现出增加的抑制CDK9活性的效力(由对CDK9/细胞周期蛋白T1更低的IC50值来证明)。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现出在高ATP浓度下增加的抑制CDK9活性的效力。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其与现有技术已知的化合物相比，表现为跨Caco-2细胞单层增加的表观Caco-2渗透性(efflux ratio)(Papp A-B)，和/或跨Caco-2细胞单层从基底到顶端区的降低的外排率(外排率＝Papp B-A/Papp A-B)。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，其相比于现有技术已知的化合物，表现出在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中改善的抗增殖活性。
此外，本发明的目的还包括提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，优选在高ATP浓度下，相对于CDK2/细胞周期蛋白E，其对CDK9/细胞周期蛋白T1具有较高的选择性，和/或其表现出增加的抑制CDK9活性的效力，和/或其表现出跨Caco-2细胞单层增加的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)，和/或跨Caco-2细胞单层从基底到顶端区的降低的外排率(外排率＝Papp B-A/Papp A-B)，和/或其表现出在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中改善的抗增殖活性，和/或其与现有技术已知的化合物相比表现出在高ATP浓度下增加的抑制CDK9活性的效力。
本发明涉及通式(I)的化合物，和其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基、杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子、C1-C4-烷基-和苄基的基团。
本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，由式(I)涵盖的下文列举化学式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及由式(I)涵盖且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中所述由式(I)涵盖且在下文被提及的化合物还不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明的化合物可以根据其结构而以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体以及它们各自的混合物。可以通过已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离立体异构上纯的成分。
如果本发明的化合物可以为互变异构形式，则本发明包括所有互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如游离碱或游离酸或两性离子形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐，可为有机或无机加成盐，特别是常用于药学的任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
对于本发明的目的而言为优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括自身不适于药学应用但例如可用于分离或纯化本发明化合物的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸；或与有机酸的盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、叔戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常用碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本发明的化合物可与例如通过用例如以下试剂将碱性含氮基团季铵化可得的季铵离子形成盐：低级烷基卤化物如甲基-、乙基-、丙基-或丁基-氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基-硫酸盐；长链卤化物如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基-氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物如苄基-和苯乙基-溴化物等。合适的季铵离子的实例为四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐以任意比例的任意混合物。
溶剂合物是为了本发明的目的对通过在固态或液态下的配位作用与溶剂分子形成络合物的本发明化合物的那些形式而使用的术语。水合物是其中与水发生配位的特殊溶剂合物形式。水合物优选作为本发明范围内的溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界通常或主要发现的原子质量不同的原子替代的变体。能引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中引入一种或多种放射性同位素例如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚标记的和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用同位素例如氘的替代可以提供归因于较大代谢稳定性的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在某些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法来制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备方法，使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括自身可以是有生物学活性的或是惰性的但在其于体内的保留时间中被转化成(例如通过代谢或水解)本发明化合物的化合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其作为单独的多晶型物，或作为多于一种多晶型物以任意比例的混合物。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、其前药(例如：酯)和非对映异构体形式，其作为单独的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、其前药(例如：酯)或非对映异构体形式，或作为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、其前药(例如：酯)或非对映异构体形式以任意比例的混合物。
对于本发明的目的，除非另有说明，否则取代基具有以下含义：
术语“卤原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟。
术语“烷基”表示直链或支链的烷基，其具有具体指定的碳原子数，如C1-C10表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果碳原子数没有具体指定，术语“烷基”表示直链或支链的烷基，其通常具有1至9个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子。特别地，烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基-”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。
优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基-”)，即甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C7-环烷基-”应理解为优选表示饱和或部分不饱和的、单价的、单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基-例如为单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环是非芳族的，但可任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子的其余部分之间的键可以连接至所述环的任何碳原子，不管它是饱和或不饱和的。特别地，所述环烷基为C4-C6-环烷基-、C5-C6-环烷基-或环己基。
术语“C3-C5-环烷基-”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4或5个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基。优选所述“C3-C5-环烷基-”为环丙基。
术语“C3-C6-环烷基-”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”应理解为表示饱和或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子并还包含1、2或3个选自氧、硫、氮的含杂原子的基团。特别地，术语“杂环基”应理解为表示“4至10元杂环”。
术语“4至10元杂环”应理解为表示饱和或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子并还包含1、2或3个选自氧、硫、氮的含杂原子的基团。C3-C9-杂环基-应理解为意指含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4至10元，在两个杂原子的情况下，环为5至11元，在三个杂原子的情况下，环为6至12元。
所述杂环例如为单环杂环，例如氧杂环丁烷基(oxetanyl-)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二噁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或喹宁环基(chinuclidinyl-)基团。任选地，所述杂环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或者其可以是苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基应理解为意指含有3、4、5、6或7个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环是4至8元的，在两个杂原子的情况下，环是5至9元的，在三个杂原子的情况下，环是6至10元的。
特别地，C3-C6-杂环基应理解为意指含有3、4、5或6个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环是4至7元的，在两个杂原子的情况下，环是5至8元的，在三个杂原子的情况下，环是6至9元的。
特别地，术语“杂环基”应理解为包含3、4或5个碳原子和1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4至7元杂环”)，更具体而言，所述环可包含4或5个碳原子和1、2或3个上述含杂原子的基团(“5至7元杂环”)，更具体而言，所述杂环为“6元杂环”，其应理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团、或者包含5个碳原子和1个上述含杂原子的基团，优选为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6-烷氧基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的、单价的通式-O-烷基的烃基(其中术语“烷基”如上文定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基，或它们的异构体。特别地，“C1-C6-烷氧基-”为“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基。更优选为“C1-C2-烷氧基-”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的、单价的如上文定义的C1-C3-烷氧基-，其中一个或多个氢原子被一个或多个氟原子相同或不同地替代。所述C1-C3-氟烷氧基为例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基-，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”。
术语“烷基氨基-”应理解为优选表示具有一个如上文定义的直链或支链烷基的烷基氨基。(C1-C3)-烷基氨基例如表示具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，(C1-C6)-烷基氨基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”应理解为优选表示具有两个如上文定义的彼此独立的直链或支链烷基的烷基氨基。(C1-C3)-二烷基氨基例如表示具有两个烷基的二烷基氨基，每个所述烷基各自具有1-3个碳原子。术语“二烷基氨基-”包括例如N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”应理解为优选表示具有4至10个、优选4至7个环原子的饱和的单环基团，其中至少一个环原子为氮原子。合适的环胺尤其为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选地被1或2个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上文定义，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同地卤原子替代，即卤原子之间是相互独立的。特别地，所述卤原子为氟。优选地，所述卤代-C1-C3-烷基-为氟-C1-C3-烷基-，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，更优选为-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示其中一个氢原子被上文定义的C1-C3-烷基替代的苯基，所述C1-C3-烷基将所述苯基-C1-C3-烷基-与分子的其余部分连接。特别地，“苯基-C1-C3-烷基-”为“苯基-C1-C2-烷基-”，优选为苄基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示单价的芳族环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”基团)，特别是5个环原子(“5元杂芳基”)、6个环原子(“6元杂芳基”)、9个环原子(“9元杂芳基”)或10个环原子(“10元杂芳基”)，并且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫，并且其可以为单环、双环或三环的，并且此外在每一情况中可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环的杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”应理解为优选表示单价的芳族环***，其具有5个环原子并包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”应理解为优选表示单价的芳族环体系，其具有6个环原子并包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示其中一个氢原子被上文定义的C1-C3-烷基取代的杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基(各自如上文所定义)，所述C1-C3-烷基将所述杂芳基-C1-C3-烷基与分子的其余部分连接。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”为杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，优选为吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
如本文中所用，术语“离去基团”为在化学反应中作为稳定物质与成键电子一起被取代的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素，特别是氯、溴或碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
本文通篇使用的术语“C1-C10”，例如在定义“C1-C10-烷基-”的上下文中，其应理解为表示具有1至10个有限碳原子数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基。还应理解的是所述术语“C1-C10”应被解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，本文所使用的术语“C1-C6”，如通篇所使用的，例如在定义“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”的上下文中，应理解为表示具有1至6个有限碳原子数(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解的是所述术语“C1-C6”应被解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，本文所使用的术语“C1-C3-烷基-”，如通篇所使用的，例如在定义“C1-C3-烷基-”、“C1-C3-烷氧基-”或“C1-C3-氟烷氧基-”的上下文中，应理解为表示具有1至3个有限碳原子数(即1、2或3个碳原子)的烷基。还应理解的是所述术语“C1-C3”应解释为其中包含的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，本文所使用的术语“C3-C6”，如通篇所使用的，例如在定义“C3-C6-环烷基-”的上下文中，应理解为表示具有3至6个有限碳原子数(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。还应理解的是所述术语“C3-C6”应解释为其中包含的任何子范围，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，本文所使用的术语“C3-C7”，如通篇所使用的，例如在定义“C3-C7-环烷基-”的上下文中，应理解为表示具有3至7个有限碳原子数(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基。还应理解的是所述术语“C3-C7”应解释为其中包含的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
在键上的符号表示分子中的连接位点。
如本文所用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
当本文使用化合物、盐、水合物、溶剂合物等这些词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基、杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苄基、苯基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苄基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子和C1-C2-烷基-的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷氧基-、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子或氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C3-烷基-，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基-、氟甲氧基；
R9表示选自C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、苄基的基团，其中苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；
R10、R11彼此独立地表示选自氢原子、C1-C3-烷基-、苄基的基团，或
R10和R11与和它们所相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子和甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示C1-C6-烷基-，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子或氯原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R9表示C1-C3-烷基-、苄基或三氟甲基；
R10、R11彼此独立地表示选自氢原子、C1-C2-烷基-的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示C1-C3-烷基-；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子或甲基或-SF5；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R7表示氢原子；
R9表示甲基、乙基或三氟甲基；
R10表示C1-C3-烷基-；
R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示C1-C3-烷基-；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子或甲基或-SF5；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6表示选自氢原子、氟原子的基团；
R7表示氢原子；
R9表示甲基、乙基或三氟甲基；
R10表示C1-C2-烷基-；
R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示甲基；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子或甲基或-SF5；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子和氰基的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、4至7元杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基-或杂芳基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基或苯基，
其中所述基团任选地被一个选自羟基或甲氧基的取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C6-烷基，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中，
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
并且其中
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中，
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；
并且其中，
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基、氟甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中，
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中，
R6表示选自氢原子、氟原子或氯原子的基团；并且其中
R7表示氢。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中，
R6表示选自氢原子和氟原子的基团；并且其中
R7表示氢。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，
其中，
R2表示基团
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5或甲基，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5、甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示甲基、乙基或三氟甲基，并且R4表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、-SF5或甲基，并且R4表示氢原子或氟原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、-SF5或甲基，并且R4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子，并且R4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，并且R4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5，并且R4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示甲基，并且R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基-或氟-C1-C2-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5或甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5、甲基、乙基或三氟甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5或甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子、甲基或-SF5。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示-SF5。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C3-烷基-，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、-C(O)OR9和-C(O)NR10R11的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子和-C(O)NR10R11的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子和-C(O)OR9的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示-C(O)R9。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示-C(O)OR9。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示-C(O)NR10R11。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子和氰基的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示氰基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子和氟原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示氢、对位氟或对位氯，其中“对位”是指R2与分子其余部分的连接点，并且其中R7表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示对位氟，其中“对位”是指R2与分子其余部分的连接点，并且其中R7表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示对位氟，其中“对位”是指R2与分子其余部分的连接点。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基、氟甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C3-卤代烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基、杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-和苄基的基团，其中的苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自C1-C3-烷基-、苄基和三氟甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自甲基、乙基和三氟甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自甲基和乙基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自甲基和三氟甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示选自乙基和三氟甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9表示三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10、R11彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此独立地表示选自氢原子、C1-C3-烷基-和苄基的基团，或R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此独立地表示选自氢原子和C1-C2-烷基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此独立地表示选自氢原子和C1-C3-烷基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示C1-C3-烷基，R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示C1-C2-烷基，R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示乙基，R11表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示甲基，R11表示氢原子。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示选自氢、C1-C3-烷基和苄基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示C1-C2-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R11表示选自氢原子和C1-C2-烷基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R11表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R12表示选自氢原子、C1-C4-烷基和苄基的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R12表示选自氢原子和C1-C2-烷基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R12表示选自氢原子和甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R12表示氢原子。
应当理解为本发明涉及上文式(I)的化合物的本发明的任何实施方案中的任何亚组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，其对CDK9具有较低的IC50(根据在下文材料和方法部分中描述的方法1a测定)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，其在高ATP浓度下对CDK9具有较低的IC50(根据在下文材料和方法部分中描述的方法1b测定)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，其对CDK9比对CDK2具有更高的选择性(根据在下文材料和方法部分中描述的方法1a(CDK9)和2a(CDK2)测定)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在高ATP浓度下，其对CDK9比对CDK2具有更高的选择性(根据在下文材料和方法部分中描述的方法1b(高ATP CDK9)和2b(高ATPCDK2)测定)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中具有更高的抗增殖活性(根据在下文材料和方法部分中描述的方法3测定)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的特定立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，跨Caco-2细胞单层的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)增加，和/或跨Caco-2细胞单层从基底到顶端区的外排率(外排率＝Papp B-A/PappA-B)降低(根据在下文材料和方法部分中描述的方法4测定)。
更具体而言，本发明涵盖下文中本文实施例部分中公开的式(I)的化合物。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选实施方案的组合。
特别地，本发明的优选主题为选自以下的化合物，和它们的对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
●(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氰胺；
●[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
●[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
●(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
●5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
●5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
●(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；
●[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
●[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
●(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
●5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
●5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
●(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；
●[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
●[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
●(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
●(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫基}氰胺；以及
●(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺。
已在宽泛表述或优选范围中详述的上述基团定义也适用于式(I)的终产物，并且类似地，适用于在每一情况下制备所需的起始材料或中间体。
本发明还涉及式(6)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物、或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)的化合物的定义，
本发明还涉及式(6)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)的化合物的定义，
本发明的化合物表现出预料不到的有价值的药理学和药代动力学的作用谱。
因此，它们适合用作用于治疗和/或预防人类和动物的病症的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可以由其作为CDK9抑制剂的作用而解释。因此，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐被用作CDK9的抑制剂。此外，本发明的化合物表现出特别高的抑制CDK9活性的效力(由在CDK9/CycT1实验中的低IC50值证明)。
在本发明的上下文中，对CDK9的IC50值可以通过下文方法部分所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法1a(“CDK9/CycT1激酶实验”)来测定。
令人惊讶地，结果是，与其他细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比、优选与CDK2相比，特别是在高ATP浓度下，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其药学可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明通式(I)的化合物表现出对CDK9比对CDK2明显更强的抑制作用，特别是在高ATP浓度下。
在本发明的上下文中，对CDK2的IC50值可以通过下文方法部分所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法2a(“CDK2/CycE激酶实验”)来测定。
此外，与现有技术所述的CDK9抑制剂相比，本发明优选的通式(I)的化合物在高ATP浓度下显示出令人惊讶的抑制CDK9活性的高效力，这由其在CDK9/CycT1高ATP激酶实验中的低IC50值证明。因此，这些化合物由于细胞内高ATP浓度被竞争出CDK9/CycT1激酶的ATP-结合袋的可能性更低(R.Copeland等人,Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730–739)。根据该性质，与传统ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够在细胞内更长时间地抑制CDK9/CycT1。这增加了在向患者或动物给药后，在抑制剂的药代动力学清除引起的下降的血清浓度下的抗肿瘤细胞效力。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK9的IC50值可以通过下文方法部分所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶实验”)来测定。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK2的IC50值可以通过下文方法部分所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法2b(“CDK2/CycE高ATP激酶实验”)来测定。
此外，与现有技术中描述的CDK9抑制剂相比，本发明优选的式(I)的化合物在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中显示出改善的抗增殖活性。
在本发明的上下文中，优选根据在下文材料和方法部分中所述的方法3(“增殖实验”)来测定在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中的抗增殖活性。
此外，与现有技术已知的化合物相比，本发明优选的式(I)的化合物的特征在于改善的药代动力学特性，例如跨Caco-2细胞单层表观Caco-2渗透性(Papp A-B)的增加。
此外，与现有技术已知的化合物相比，本发明式(I)的优选化合物特征在于改善的药代动力学性质，例如跨Caco-2细胞单层从基底到顶端区的外排率(外排率＝Papp B-A/PappA-B)的降低。
在本发明的上下文中，优选根据在下文材料和方法部分中所述的方法4(“Caco-2渗透实验”)来测定从基底到顶端区的表观Caco-2渗透率值(Papp A-B)或外排率(定义为比(Papp B-A)/(Papp A-B))。
本发明的另一主题是本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症的用途，优选与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的病症，特别是过度增殖性病症，病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性病症。
本发明的化合物可以用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物作为治疗剂是有价值的。因此，在另一实施方案中，本发明提供在需要治疗的患者中治疗与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的上文定义的式(I)的化合物。在某些实施方案中，所述与CDK9活性相关的病症为过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性病症，特别是癌症。
在本文通篇所述的术语“治疗”是常规使用的，例如以对抗、缓解、降低、减轻、改善疾病或病症(例如癌)的病况为目的的对受试者的管理或护理。
术语“受试者”或“患者”包括能患有细胞增殖性病症或与降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)相关的病症的有机体或能以其他方式从本发明化合物的给药中获益的有机体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括患有或倾向患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关状况的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物，如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9相关或由CDK9介导的病症”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性的疾病(如CDK9的过度活跃)，以及伴随这些疾病的病况。“与CDK9相关或由CDK9介导的病症”的实例包括由调节CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)突变引起的CDK9活性增加而导致的病症，由CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)活化引起的CDK9活性增加而导致的病症，或由促有丝***信号转导途径的活化引起的CDK9活性增加而导致的病症。
术语“CDK9的过度活跃”是指与正常非病变细胞相比CDK9的酶活性增加，或其是指导致不期望的细胞增殖或导致降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的CDK9活性增加，或导致CDK9构成性活化的突变。
术语“过度增殖性病症”包括涉及不期望的或不受控的细胞增殖的病症，并且其包括涉及降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的病症。本发明的化合物可用于细胞增殖和/或细胞***的预防、抑制、阻滞、降低、减少、控制等，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的受试者给药有效治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述受试者包括哺乳动物，包括人类。
在本发明的上下文中，过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤其他的增生、子宫内膜异位、骨骼病症、血管生成性病症或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维化病症、系膜细胞增殖性病症、结肠息肉、多囊性肾病、良性***增生(BPH)，以及实体肿瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌、犬科或猫科乳腺癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌和肛腺腺癌。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾脏癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及遗传性和散发性***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌、肥大细胞瘤。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍金奇病以及中枢神经***的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤及平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
可以用本发明的化合物和方法治疗的纤维化的增殖性病症(即细胞外基质的异常形成)包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化以及肾小球膜细胞增殖性病症，包括肾疾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
可以通过给药本发明的化合物而治疗的人或其他哺乳动物的其他病况包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、类风湿关节炎、银屑病，以及与表皮下水疱形成相关的大疱性病症(包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎)。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗呼吸道和肺部的疾病、胃肠道的疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人类中得到良好的表征，但是在包括哺乳动物在内的其他动物中也存在相似的病因学，并且可通过给药本发明的药物组合物来治疗。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可用于预防和/或治疗感染性疾病、特别是病毒诱导的感染性疾病的方法。逆转录酶病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒导致病毒诱导的感染性疾病，包括机会性疾病。在该方法的其他优选实施方案中，逆转录酶病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒，其中慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，并且其中致癌逆转录病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的其他优选实施方案中，嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，嗜肝DNA病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，并且黄病毒选自HCV、西尼罗河病毒或黄热病病毒。
通式(I)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如心脏肥大、成人先天性心脏疾病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房纤维性颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏填塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心脑血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、Churg-Strauss综合征、糖尿病、爱泼斯坦异常(Ebstein's Anomaly)、艾森门格复合征
(Eisenmenger complex)、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺陷、心脏疾病、充血性心脏衰竭、心脏瓣膜疾病、心力衰竭、硬膜外血肿、硬膜下血肿、Hippel-Lindau病、充血、高血压、肺动脉高压、肥大性生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不良综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏疾病、Klippel-Trenaunay-Weber综合征、延髓背外侧综合征，长QT综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、皮肤粘膜***综合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周围血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉闭锁、雷诺氏病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、X综合征、心动过速、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、遗传性出血性毛细血管扩张、毛细血管扩张、颞动脉炎、法洛氏四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室纤维性颤动、威廉姆斯综合征、周围血管疾病、静脉曲张和下肢溃疡、下肢深静脉血栓形成、沃夫帕金森怀特氏综合征。
优选的是心脏肥大、成人先天性心脏疾病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心脏衰竭、心肌梗死、肺动脉高血压、肥大性生长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉粥样硬化。
本发明的另一主题是本发明通式(I)的化合物作为药物的用途。
本发明的另一主题是本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明的另一主题是本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。
本发明的优选主题是本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一主题是用作药物的本发明的化合物。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防上述病症的本发明的化合物。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的本发明的化合物。
本发明的优选主题是用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的本发明的化合物。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防上述病症的方法的本发明的化合物。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的方法的本发明的化合物。
本发明的优选主题是用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的方法的本发明的化合物。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物中的用途。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中的用途。
本发明的优选主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的方法。
本发明的优选主题是使用有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的方法。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明通式(I)的化合物与至少一种或多种其他活性成分的结合。
如本文所使用的术语“药物结合物”是指作为活性成分的至少一种本发明通式(I)的化合物连同至少一种其他活性成分在具有或不具有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的结合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明通式(I)的化合物与惰性无毒的药学上合适的辅剂的结合。
如本文所使用的术语“药物组合物”是指至少一种药学活性剂连同至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一方面涉及用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的本发明的药物结合物和/或药物组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗和/或预防肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、***癌(尤其是非激素依赖性人***癌)、***(包括多重耐药性人***)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)的本发明的药物结合物和/或药物组合物。
式(I)的化合物可以以单独的药剂或与一种或多种其他治疗剂组合的形式给药，其中所述组合不引发不可接受的副作用。该药物结合物包括给药包含式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂的单一药物剂量制剂以及以其自身的单独的药物剂量制剂形式给药式(I)的化合物和各种其他治疗剂。例如，可以向患者以例如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物形式将式(I)的化合物和治疗剂一起给药，或者可以以单独的剂量制剂形式给药每一药剂。
当使用单独的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂可以在基本上相同的时间(例如同时)或在分别错开的时间(例如，相继地)给药。
特别地，本发明的化合物可以以与下列物质的固定组合或单独组合的形式使用：其他抗肿瘤剂，例如烷化剂、抗代谢剂、得自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应修饰剂、抗血管生成化合物以及其他抗肿瘤药物。对此，下列是可与本发明的化合物结合使用的第二药剂的实例的非限制性列举：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗、阿利维甲酸、六甲蜜胺、氨基导眠能、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、克罗拉滨、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、阿法达贝泊汀、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、德舍瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌素酮、艾库组单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依泊汀、倍他依泊汀、依铂、艾瑞布林、厄洛替尼、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、碘-125粒子、伊班膦酸、替伊莫单抗、依达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲(lisuride)、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、马法兰、美雄烷、巯嘌呤、甲氨喋呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、***、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶(nitracrine)、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、
帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、聚乙二醇倍他依泊汀(甲氧基聚乙二醇倍他依泊汀)、培非格司汀(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、派来霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸***、云芝多糖K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、甲基苄肼、喹高利特、氯化镭223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗咪酯肽、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾固酮、替曲膦、酞胺呱啶酮、硫涕巴、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、苏消安、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明的化合物还可以连同放射疗法和/或手术介入来用于癌症治疗。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用会起到以下作用：
(1)与单独药剂的给药相比，在降低肿瘤生长方面产生更好的效力或甚至消除肿瘤，
(2)降低所给药的化疗剂的给药量，
(3)与单一药剂的化疗和某些其他组合治疗相比，使患者对化疗治疗的耐受良好并且产生较少的有害药理学并发症，
(4)能够在哺乳动物特别是人中治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)在受治疗患者中产生更高的应答率，
(6)与标准的化疗治疗相比，在受治疗患者中达到更长的存活时间，
(7)使肿瘤发展进行更长的时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或在组合物中的形式用于研究和诊断，或用作分析参照标准品等，这是本领域公知的。
本发明的化合物可全身和/或局部地发挥作用。为此，其可以以适当的方式给药，例如通过口服途径、肠胃外途径、肺途径、鼻途径、舌下途径、舌途径、含服途径、直肠途径、皮肤途径、经皮途径、结膜途径或耳途径，或以植入物或支架的形式。
对于这些给药途径，可以以适当的施用形式给药本发明的化合物。
适于口服给药是这样的给药形式，即如现有技术所述的那样起作用并且迅速和/或以改良方式递送本发明的化合物，其包含结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣或未包衣的，例如具有肠溶包衣、或者具有延迟溶解或不溶且控制本发明化合物释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速分解的片剂、或薄膜剂/薄片剂(wafer)、薄膜剂/冻干物、胶囊(例如硬胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可以进行肠胃外给药，其避免吸收步骤(例如静脉内给药、动脉内给药、心脏内给药、脊柱内给药或腹腔内给药)或包括吸收(例如肌内给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药或腹腔内给药)。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌散剂形式的用于注射和输注的制剂。
适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；用于舌部给药、舌下给药或含服给药的片剂，薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼部或耳部的制剂、***胶囊剂、水性混悬剂(洗液、振烫合剂(shakingmixture))、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、经皮治疗***(例如硬膏剂)、乳制剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可被转化成所述的给药形式。这可以以本领域已知的方式通过与惰性、无毒、药学合适的辅剂混合而进行。这些辅剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及味道和/或气味掩蔽剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物的药物，其通常与一种或多种惰性无毒的药学合适的辅剂一起，以及提供了它们用于上述目的的用途。
当本发明化合物以药剂形式向人类和动物给药时，它们能以自身形式给药或以包含例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分与一种或多种惰性无毒的药学合适的辅剂的药物组合物形式给药。
不论所选的给药途径如何，都通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明通式(I)的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际给药剂量水平和时间进程可以变化，从而获得有效实现特定患者所期望的治疗响应并对所述患者无毒的活性成分的量。
材料和方法：
除非另外指出，否则以下试验和实施例的百分比数据为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每一情况中均基于体积。
在所选的生物学实验中，对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，所报告的数据为平均值或中值，其中：
·平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，以及
·中值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集合内的数值的个数为奇数，则中值为中间的数值。如果在数据集合内的数值的个数为偶数，则中值为两个中间的数值的算术平均值。
将实施例合成了一次或多次。当合成多于一次时，来自生物学实验的数据表示利用一个或多个合成批次的试验所得的数据集合计算得到的平均值或中值。
化合物的体外药理学性质可以根据以下实验和方法测定。
1a.CDK9/CycT1激酶实验：
利用如以下章节所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验定量测定本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性。
在昆虫细胞中表达并由Ni-NTA亲合色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(目录编号PV4131)。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
对于实验，吸取50nL于DMSO中的受试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL于水性实验缓冲溶液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，并且将混合物在22℃孵育15分钟，以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为1μM)的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK9/CycT1的浓度，并适当地选择以使实验处于线性范围，通常浓度在1μg/mL内。通过添加5μL于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来计算磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。在665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有除酶外的所有其他实验组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上检测11个不同浓度受试化合物，浓度范围为20μM-0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验之前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对每一个浓度平行测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶实验
利用如以下章节所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验定量测定在酶和受试化合物预孵育之后在高ATP浓度下本发明化合物的CDK9/CycT1-抑制活性。
在昆虫细胞中表达并由Ni-NTA亲合色谱纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(目录编号PV4131)。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
对于实验，吸取50nL于DMSO中的受试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL于水性实验缓冲溶液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为2mM)和底物(1.67μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为1μM)的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK9/CycT1的浓度，并适当地选择以使实验处于线性范围，通常浓度在0.5μg/mL内。通过添加5μL于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来计算磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。在665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有除酶之外的所有其他实验组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上测试11个不同浓度的受试化合物，浓度范围为20μM-0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验之前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍的浓缩液分别配制成所述稀释液系列)，对每一个浓度平行测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2a.CDK2/CycE激酶实验：
利用如以下章节所述的CDK2/CycE TR-FRET实验定量测定本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
对于实验，吸取50nL于DMSO中的受试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL于水性实验缓冲液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为0.75μM)的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使实验处于线性范围，通常浓度在130ng/mL内。通过添加5μL于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来计算磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。在665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有除酶之外的所有其他实验组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上测试11个不同浓度的受试化合物，浓度范围为20μM-0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验之前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍的浓缩液分别配制成所述稀释液系列)，对每一个浓度平行测定两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2b.CDK2/CycE高ATP激酶实验：
利用如以下章节所述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量转移)实验定量测定在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
对于实验，吸取50nL于DMSO中的受试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL于水性实验缓冲液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL于实验缓冲液中的ATP(3.33mM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为2mM)和底物(1.25μM＝>于5μL实验体积中的最终浓度为0.75μM)的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使实验处于线性范围，通常浓度在15ng/mL内。通过添加5μL于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077]，可选地，可使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体)的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以在磷酸化生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来计算磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。在665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有除酶之外的所有其他实验组分＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上测试11个不同浓度的受试化合物，浓度范围为20μM-0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验之前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍的浓缩液分别配制成所述稀释液系列)，对每一个浓度平行测定两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验：
以5000个细胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa)或2500个细胞/孔(A2780)和1500个细胞/孔(Caco-2)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度将培养的肿瘤细胞(HeLa,人***细胞,ATCC CCL-2；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCCHTB-177；A2780,人卵巢癌细胞,ECACC#93112519；DU145,非激素依赖性人***癌细胞,ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药性人***细胞,EPO-GmbH Berlin；Caco-2,人结肠直肠癌细胞,ATCC HTB-37；B16F10,小鼠黑色素瘤细胞,ATCC CRL-6475)接种至96-孔多孔滴定板内的补充有10％胎牛血清的200μL它们各自的生长培养基中。在24小时之后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见下文)，而其他板的培养基由新鲜的培养基(200μL)替换，向其添加各种浓度的受试物(0μM，以及0.001-10μM的范围；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。在受试物质存在下将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过加入20μL/测量点的11％戊二醛溶液将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板干燥。通过加入100μL/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板干燥。通过加入100μL/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过使测量的值相对于零点板(＝0％)的消光值和未处理(0μm)细胞(＝100％)的消光进行归一化来计算以百分比计的细胞数变化。通过4参数拟合来测定IC50值(在最大效应50％处的抑制浓度)。
将非粘附的MOLM-13人急性髓性白血病细胞(DSMZ ACC 554)以5000个细胞/孔的密度接种至96-孔多孔滴定板内的补充有10％胎牛血清的100μL的生长培养基中。在24小时后，用Cell Titre-Glo发光法细胞活力检测(Promega)测定一个板(零点板)的细胞活力，而将50μL含有测试化合物的培养基加入到其他板的孔中(最终浓度范围为0.001-10μM，DMSO对照；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。在72小时的暴露后用Cell Titre-Glo发光法细胞活力检测(Promega)评估细胞活力。通过将测量数据归一化为溶媒(DMSO)处理的细胞(＝100％)和刚好在化合物暴露之前采集的测量读数(＝0％)，通过对测量数据进行4参数拟合来测定IC50值(在最大效应50％处的抑制浓度)。
4.Caco-2渗透实验：
以4.5x 104个细胞/孔的密度将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,Germany)接种至24孔***板(孔径0.4μm)，并在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。在37℃下，将细胞置于加湿的5％CO2气氛中。培养基每2-3天进行更换。在进行渗透测定之前，将培养基替换为不含FCS的hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH7.2)。为了评估单层完整性，测量了跨上皮细胞电阻(TEER)。将测试化合物预先溶于DMSO中，并以在转运缓冲液中2μM的最终浓度加入至顶端或基底区。在37℃下孵育2小时之前和之后，从两个区均进行取样。用甲醇沉淀后，通过LC/MS/MS分析进行化合物含量分析。计算顶端到基底(A→B)和基底到顶端(B→A)方向的渗透率(Papp)。表观渗透率用以下等式计算：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室(reveiver chamber)中培养基的体积，Po是当t＝0时供体室中所测得的测试药物的峰面积或高度，S是单层的表面积，P2是孵育2小时后受体室(acceptorchamber)中所测得的测试药物峰的面积，t是孵育时间。通过将Papp B-A除以Papp A-B计算基底(B)至顶端(A)的外排率。此外，计算化合物回收率。
制备例
式(I)化合物的一般合成
本发明式(I)的4-(苯并呋喃-7-基)-取代的5-氟-嘧啶衍生物及其子集例如式(7)、(8)和(10)的化合物的合成可以根据下面的方案1和2进行。
除了下面描述的所述途径之外，也可以根据有机合成领域技术人员的公知常识，使用其它途径来合成目标化合物。因此，以下方案中列举的转化顺序并不是限制性的，并且可以将来自不同方案的合适的合成步骤进行组合以形成其他的合成序列。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4和/或R5的相互转化可在例示的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以例如为保护基团的引入、保护基团的去除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基的进一步相互转化的官能团。合适的保护基团及其引入和去除是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley2006)。具体的实例在后面的段落中有所描述。此外，可以实施两个或更多个连续步骤而不在所述步骤之间进行处理，例如，如本领域技术人员所熟知的“一锅法”反应。
磺亚胺部分的几何形状使得通式(I)的化合物具有手性。可以通过本领域技术人员已知的方法将外消旋的磺亚胺分离成它们的对映异构体，优选通过手性固定相的制备型HPLC分离。
在第一步中，使2,4-二氯-5-氟嘧啶(1；CAS号2927-71-1)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2反应以得到式(3)的化合物，其中R2如通式(I)的化合物所定义。硼酸衍生物(2)可以优选为硼酸(R＝-H)，或所述硼酸的酯例如其异丙酯(R＝–CH(CH3)2)，或衍生自频哪醇的环状酯，其中-B(OR)2形成-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(R-R＝–C(CH3)2-C(CH3)2–)。硼酸及其酯市售可得并且是本领域技术人员所熟知的；参见例如D.G.Hall,Boronic Acids，2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的参考文献。
偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂，如二氯双(三苯基膦)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或通过[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]；优选通过1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷。
反应优选在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇与水的混合物中并在碱例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠或磷酸钾水溶液的存在下进行。
式(7)的N-氰基磺亚胺的合成途径如方案1所示。
方案1
在随后的步骤中，将式(3)的化合物与式(4)的苯胺进行偶联反应以得到式(5)的化合物，其中R1、R3和R4如通式(I)所定义。
所述偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(对于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald，′Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions′,第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。
优选的是使用基于联芳基单膦的合适的钯催化剂前体，其易于被活化并确保活性的单配位的Pd(0)络合物的形成(参见例如：a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反应在升高的温度下于弱碱的存在下进行(参见例如：a)S.L.Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最优选的是本文所述的使用在作为溶剂的甲苯和NMP(1-甲基吡咯烷-2-酮)的混合物中的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁醚加合物、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾。反应优选在氩气下于升高的温度(例如130℃)下在微波炉或油浴中进行3-48小时。
另一个优选的变形是使用在二噁烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸铯，该反应优选在氩气下于升高的温度(例如130℃)下在微波炉或油浴中进行3-48小时。
或者，该偶联反应可以在酸(如盐酸或4-甲基苯磺酸)的存在下在醇(如1-丁醇)中，或在惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二噁烷或这些溶剂的混合物)中进行。优选地，反应在升高的温度(例如140℃)下进行。
式(4)的苯胺在某些情况下是可商购的，或可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如由相应的3-氨基苄醇通过将其中所含的羟基转化成合适的离去基团(如氯或溴)，然后用通式R1-SH的硫醇进行亲核置换，其中R1如通式(I)的化合物所定义。如果需要，所述3-氨基苄醇中存在的氨基可以通过合适的保护基保护。存在于类似物中的氨基的保护基和其引入和除去的方法是本领域技术人员所熟知的，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2006)。
式R1-SH的硫醇是本领域技术人员已知的，并且可商购获得相当多的品种。
在第三步中，使式(5)的化合物与作为氮源的氰胺反应，以得到相应的式(6)的N-氰基亚磺亚胺。反应可以在室温下在甲醇中使用NBS和叔丁醇钾进行(参见例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。代替NBS，可以使用碘或碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)(参见例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809；b)C.Bolm等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4888；c)J.M.Babcock，US 2009/0023782)。优选本文所述使用的碘苯二乙酸。
最后，将式(6)的N-氰基亚磺亚胺氧化成相应的式(7)的N-氰基磺亚胺。反应可以在室温下在乙醇中使用mCPBA和碳酸钾进行(参见例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。或者，可以使用其它氧化剂，例如过一硫酸氢钾或高碘酸钾/三氯化钌(参见例如：a)J.M.Babcock，US 2009/0023782)。优选本文所述在丙酮中使用的高锰酸钾。
式(7)的N-氰基磺亚胺可以转化为相应的式(8)的N-未保护的磺亚胺。反应优选在DCM中使用三氟乙酸酐(TFAA)进行，然后在甲醇中与碳酸钾反应(参见例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。
另一合成式(I)的化合物(例如式(8)的磺亚胺)的合成路径示于方案2。
在第一步中，式(3)的化合物可与式(9)的苯胺反应，以得到相应的式(10)交叉偶联产物。式(10)的化合物可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行制备(对于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald，′Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions′,第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。式(9)的苯胺及其制备方法例如记载于WO 2014/076028中。
所述钯催化的C-N交叉偶联反应可以由基于联芳基单膦的合适的钯催化剂前体催化，所述钯催化剂前体易于被活化并确保活性的单配位的Pd(0)络合物的形成(参见例如：a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反应在升高的温度下于弱碱的存在下进行(参见例如：a)S.L.Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。合适地，可以使用氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁醚加合物、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯作为催化剂前体和配体，磷酸钾作为碱，甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮的混合物作为溶剂。
方案2
式(10)的化合物的脱保护可以例如在60℃下在乙醇中使用乙醇钠进行，以得到相应的式(8)的N-未保护的磺亚胺。
可以将式(8)的N-未保护的磺亚胺反应生成其他的式(I)的N-官能化衍生物。通过磺亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化磺亚胺有多种方法：
-烷基化：参见例如：a)U.Lücking等人,US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人,Synthesis 2009,10,1601。
-酰化：参见例如：a)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人,Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2001,7,1118。
-芳基化：参见例如：a)C.Bolm等人,Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人,Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人,WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer等人,J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人,ActaChem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人,US2007/0191393。
-与磺酰氯反应：参见例如：a)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人,J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人,Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人,US2007/191393。
-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby等人,DE2129678；b)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人,WO2005/37800。
-与溴化氰反应：参见例如：a)D.T.Sauer等人,Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lücking等人,WO 2011/29537。
化合物的制备：
在化学描述和实施例中使用的缩写如下：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；d(双重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)，NMP(1-甲基吡咯烷-2-酮)，NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；iPrOH(异丙醇)；q(四重峰)；RT(室温)；s(单峰)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)；tr(三重峰)。
使用ACD LABS的程序′ACD/Name batch version 12.01′产生实施例的IUPAC名称。
实施例1：
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺
制备中间体1.1：
1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，将甲硫醇钠(13.5g；192mmol)分两次加入1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g；175mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)在乙醇(360mL)中的搅拌溶液中。移除冰浴并将该批次在室温下搅拌3小时。将该批次用饱和的氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(32.2g)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H)。
制备中间体1.2：
3-[(甲硫基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％盐酸水溶液(389mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入到1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯(10.5g；57.3mmol；中间体1.1)在THF(680mL)中的搅拌溶液中，将该批次搅拌45小时。通过加入1N氢氧化钠溶液，将反应混合物的pH值升高至7，然后用乙酸乙酯萃取该批次两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(6.56g；40.67mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.93(t,1H),6.50(t,1H),6.46-6.39(m,2H),5.01(s,2H),3.52(s,2H),1.95(s,3H)。
制备中间体1.3：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(818mg；4.90mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)硼酸(1g；5.39mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)-二氯甲烷(400.2mg；0.49mmol)和2M碳酸钾水溶液(7.35mL)在1,2-二甲氧基乙烷(25.4mL)中的混合物使用氩气脱气。在室温下将该批次在氩气气氛下搅拌90分钟。将该批次用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(834mg；3.13mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,1H),8.21(d,1H),7.78(dd,1H),7.38-7.32(m,1H),7.25(d,1H)。
制备中间体1.4：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在130℃下，将2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(517mg；1.94mmol；中间体1.3)、3-[(甲硫基)甲基]苯胺(625mg；3.88mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁醚加合物(120mg；0.145mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(70mg；0.145mmol；AldrichChemical Company Inc.)和磷酸钾(2.06g；9.69mmol)在甲苯(43.9mL)和NMP(3.4mL)中的混合物搅拌3小时。冷却后，将该批次用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯2:1)纯化，得到标题化合物(523mg；1.35mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,1H),8.71(d,1H),8.20(d,1H),7.81(t,1H),7.77(dd,1H),7.67-7.61(m,1H),7.33(dd,1H),7.25-7.18(m,2H),6.89(d,1H),3.64(s,2H),1.94(s,3H)。
制备中间体1.5：
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)–λ4-亚硫基]-氰胺
在0℃下，将碘苯二乙酸(517mg；1.57mmol)加入到5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(590mg；1.43mmol；中间体1.4)和氰胺(121mg；2.86mmol)在DCM(16.3mL)中的搅拌溶液中。将该批次在该温度下搅拌2.5小时，然后通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(585mg；1.38mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(s,1H),8.72(d,1H),8.21(d,1H),7.87(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.23(d,1H),7.01(d,1H),4.50-4.21(m,2H),2.84(s,3H).
制备终产物：
在室温下，将高锰酸钾(368mg；2.28mmol)加入到(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)–λ4-亚硫基]-氰胺(483mg；1.14mmol；中间体1.5)在丙酮(24.4mL)中的搅拌溶液中。将该批次在50℃下搅拌1小时。将该批次浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(267mg；0.59mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.03(s,1H),8.72(d,1H),8.20(d,1H),7.91(t,1H),7.85(dd,1H),7.78(dd,1H),7.40-7.29(m,2H),7.23(d,1H),7.07(d,1H),5.00-4.88(m,2H),3.35(s,3H)。
实施例2和3：
[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(219mg)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例4：
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在0℃下，将TFAA(0.344mL；2.43mmol)加入到(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(360mg；0.81mmol；实施例1)在DCM(37mL)中的搅拌溶液中。让该混合物在室温下反应2小时。将反应混合物浓缩，再溶解于甲醇(5.9mL)，并用碳酸钾(560mg；4.05mmol)处理。将该反应混合物用乙酸乙酯和THF稀释，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机层并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(152mg；0.37mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.91(s,1H),8.71(d,1H),8.21(d,1H),7.84(s,1H),7.81-7.72(m,2H),7.37-7.26(m,2H),7.23(d,1H),7.02(d,1H),4.37-4.24(m,2H),3.53(s,1H),2.77(s,3H)。
实施例5和6：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(147mg)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例7：
(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺
制备中间体7.1：
1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯
使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH,Germany,CAS号1214344-25-8)，在与制备中间体1.1所述的相似条件下制备中间体7.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(s,1H),7.98(dt,1H),7.70(dt,1H),3.86(s,2H),1.97(s,3H)。
制备中间体7.2：
3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺
使用1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯(中间体7.1)，在与制备中间体1.2所述的相似条件下制备中间体7.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.32(t,1H),6.24-6.15(m,2H),5.38(s,2H),3.52(s,2H),1.97-1.92(m,3H)。
制备中间体7.3：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(1g；3.75mmol；中间体1.3)和3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺(1.14g；6.56mmol；中间体7.2)，在与制备中间体1.4所述的相似条件下制备中间体7.3。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.19g；2.96mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.10(s,1H),8.76(d,1H),8.18(d,1H),7.81-7.71(m,2H),7.52(s,1H),7.34(dd,1H),7.24(d,1H),6.75-6.69(m,1H),3.64(s,2H),1.96(s,3H)。
制备中间体7.4：
(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-苄基)(甲基)–λ4-亚硫基]氰胺
使用5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体7.3)，在与制备中间体1.5所述的相似条件下制备中间体7.4。将该批次用硅胶柱色谱(DCM/甲醇)纯化以得到标题化合物(1.69g；3.71mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),8.78(d,1H),8.19(d,1H),7.93(dt,1H),7.80(dd,1H),7.57(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.24(d,1H),6.84(dd,1H),4.50-4.21(m,2H),2.85(s,3H)。
制备终产物：
使用(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-苄基)(甲基)–λ4-亚硫基]氰胺(1.68g；3.69mmol；中间体7.4)，在与制备实施例1所述的相似条件下制备实施例7。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.01g；2.07mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.30(s,1H),8.78(d,1H),8.18(d,1H),7.99(dt,1H),7.80(dd,1H),7.62(s,1H),7.34(dd,1H),7.24(d,1H),6.92-6.87(m,1H),5.04-4.93(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例8和9：
[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(162mg)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例10：
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
使用(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(784mg；1.61mmol；实施例7)，在与制备实施例4所述的相似条件下制备实施例10。将该批次用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到标题化合物(272mg；0.62mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(s,1H),8.76(d,1H),8.19(d,1H),7.86(dt,1H),7.79(dd,1H),7.55(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.24(d,1H),6.86(d,1H),4.38-4.27(m,2H),3.65(s,1H),2.80(s,3H)。
实施例11和12：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(129mg)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例13：
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺
制备中间体13.1：
3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
在0℃下，将氯化亚砜(7.4mL；102mmol)滴加至3-氨基-5-甲基-苄醇(5g；33.9mmol；GL Syntech LLC，Hatfield，PA；CAS号146335-25-3；Behrens等人，Synthesis，1992,1235-6)在DCM(140mL)中的搅拌溶液。让混合物在室温下反应过夜。然后，将该混合物减压浓缩。将所得物质再次溶解于DCM中并蒸发至干，以得到粗制的3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(7g)。
制备中间体13.2：
3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯胺
使用3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(中间体13.1)，在与制备中间体1.1所述的相似条件下制备中间体13.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.33-6.27(m,1H),6.27-6.21(m,2H),4.95(s,2H),3.47(s,2H),2.12(s,3H),1.94(s,3H)。
制备中间体13.3：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(中间体1.3)和3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯胺(中间体13.2)，在与制备中间体1.4所述的相似条件下制备中间体13.3。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.77(s,1H),8.71(d,1H),8.20(d,1H),7.76(dd,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.33(dd,1H),7.23(d,1H),6.71(s,1H),3.59(s,2H),2.25(s,3H),1.94(s,3H)。
制备中间体13.4：
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亚硫基]氰胺
使用5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体13.3)，在与制备中间体1.5所述的相似条件下制备中间体13.4。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.94(s,1H),8.72(d,1H),8.21(d,1H),7.79(dd,1H),7.66(br.s.,2H),7.34(t,1H),7.23(d,1H),6.84(s,1H),4.39(d,1H),4.21(d,1H),2.83(s,3H),2.29(s,3H)。
制备终产物：
使用(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亚硫基]氰胺(310mg；0.71mmol；中间体13.4)，在与制备实施例1所述的相似条件下制备实施例13。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(190mg；0.42mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96(s,1H),8.72(d,1H),8.20(d,1H),7.78(dd,1H),7.71(s,2H),7.33(dd,1H),7.23(d,1H),6.89(s,1H),4.95-4.82(m,2H),3.34(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例14和15：
[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(67mg)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例16：
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
使用(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺(112mg；0.24mmol；实施例13)，在与制备实施例4所述的相似条件下制备实施例16。将该批次用硅胶色谱柱(乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到标题化合物(46mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.83(s,1H),8.70(d,1H),8.21(d,1H),7.77(dd,1H),7.62(d,2H),7.32(dd,1H),7.23(d,1H),6.83(s,1H),4.31-4.20(m,2H),3.51(s,1H),2.77(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例17：
(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫基}氰胺
制备中间体17.1：
3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸
在0℃下，将硝酸(100％；4.1mL)在30分钟内滴加到3-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸(5.1g；20.6mmol；ABCR GmbH&CO.KG)在硫酸(17.0mL)中的搅拌溶液。除去冰浴，将混合物在室温下搅拌88小时。将该批次小心地加入冰中。分离沉淀，用水洗涤，最后溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩以得到所需产物(4.4g；15.0mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.12(s,1H),8.90(m,1H),8.83(m,1H)。
制备中间体17.2：
[3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇
在0℃下，将1M硼烷-四氢呋喃络合物在THF中的溶液(60mL；60mmol)加入到3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸(4.4g；15mmol；中间体17.1)在THF中的搅拌溶液中。将混合物在室温下反应19小时。然后，在用冰浴冷却的同时，将甲醇小心地加入到搅拌的混合物中。将该批次用乙酸乙酯稀释，并用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，以得到标题化合物(5.14g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.12(s,1H),4.92(d,2),2.19(tr,1H)。
制备中间体17.3：
[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇
使用[3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇(中间体17.2)，在与制备中间体1.2所述的相似条件下制备中间体17.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.11(s,1H),6.96(m,1H),6.81(s,1H),4.66(br,2H),3.89(br,2H)。
制备中间体17.4：
3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫基)苯胺
使用[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇(中间体17.3)，在与制备中间体13.1所述的相似条件下制备中间体17.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.01(d,2H),6.84(s,1H),5.74(br.),4.70(s,2H)。
制备中间体17.5：
3-[(甲硫基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯胺
使用3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫基)苯胺(中间体17.4)，在与制备中间体1.1所述的相似条件下制备中间体17.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.92(t,1H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),5.67(br.s.,2H),3.63(s,2H),1.96(s,3H)。
制备中间体17.6：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺
使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(中间体1.3)和3-[(甲硫基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯胺(中间体17.5)，在与制备中间体1.4所述的相似条件下制备中间体17.6。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),8.80(d,1H),8.41(t,1H),8.18(d,1H),7.99(s,1H),7.77(dd,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24(d,1H),3.76(s,2H),1.95(s,3H)。
制备中间体17.7：
(外消旋)-[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)-λ4-亚硫基]氰胺
使用5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺(中间体17.6)，在与制备中间体1.5所述的相似条件下制备中间体17.7。将该批次用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.47(s,1H),8.81(d,1H),8.60(t,1H),8.18(d,1H),8.01(s,1H),7.79(dd,1H),7.55(s,1H),7.34(t,1H),7.24(d,1H),4.62-4.32(m,2H),2.87(s,3H)。
制备终产物：
使用(外消旋)-[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)-λ4-亚硫基]氰胺(205mg；0.373mmol；中间体17.7)，在与制备实施例1所述的相似条件下制备实施例17。将该批次用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(120mg；0.21mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.48(s,1H),8.81(d,1H),8.65(s,1H),8.17(d,1H),8.07(s,1H),7.78(dd,1H),7.59(s,1H),7.33(t,1H),7.23(d,1H),5.18-5.08(m,2H),3.42(s,3H)。
实施例18：
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺
使用(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫基}氰胺(107mg；0.189mmol；实施例17)，在与制备实施例4所述的相似条件下制备实施例18。将该批次用制备型HPLC纯化以得到标题化合物(24mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.35(s,1H),8.80(d,1H),8.52(t,1H),8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.77(dd,1H),7.56(s,1H),7.32(t,1H),7.24(d,1H),4.46(s,2H),3.71(s,1H),2.81(s,3H)。
下表1提供了实施例部分描述的化合物的概览：
表1
结果：
表2：本发明的化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(在最大效应50％处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。
①：实施例编号
②：CDK9：CDK9/CycT1激酶试验，按照材料和方法的方法1a.的描述进行
③：CDK2：CDK2/CycE激酶试验，按照材料和方法的方法2a.的描述进行
④：CDK9相对于CDK2的选择性：IC50(CDK2)/IC50(CDK9)，按照材料和方法的方法1a.和2a.进行
⑤：高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶试验，按照材料和方法的方法1b.的描述进行
⑥：高ATP CDK2：CDK2/CycE激酶试验，根据材料和方法的方法2b.的描述进行
⑦：高ATP CDK9相对于高ATP CDK2的选择性：IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATPCDK9)，根据材料和方法的方法1b.和2b.进行
表2
表3a和3b：本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13细胞(相应的适应症参见表3a)的增殖的抑制，按照材料和方法的方法3.的描述来测定。所有IC50(在最大效应50％处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。
①：实施例编号
②：HeLa细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制
⑧：A2780细胞增殖的抑制
⑨：MOLM-13细胞增殖的抑制
所述细胞系代表以下适应症，如表3a所示：
表3a：细胞系所代表的适应症
细胞系 来源 适应症
HeLa ATCC 人***
HeLa-MaTu-ADR EPO-GmbH Berlin 多重耐药性人***
NCI-H460 ATCC 人非小细胞肺癌
DU 145 ATCC 非激素依赖性人***癌
Caco-2 ATCC 人结肠直肠癌
B16F10 ATCC 小鼠黑色素瘤
A2780 ECACC 人卵巢癌
MOLM-13 DSMZ 人急性髓性白血病
表3b：细胞增殖的抑制
表4：本发明的化合物的Caco-2渗透，按照材料和方法的方法5.的描述来测定。
①:实施例编号
②:测试化合物的浓度，以μM表示
③:Papp A-B(Mari)，以[nm/s]表示
④:Papp B-A(Mari)，以[nm/s]表示
⑤:外排率(Papp B-A/Papp A-B)
表4

Claims (21)

1.通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基、杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子、C1-C4-烷基-和苄基的基团。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基、杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苄基、苯基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苄基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子和C1-C2-烷基-的基团。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C3-烷基-，
其中所述C1-C3-烷基-任选地被一个选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8a、R8b彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基-、氟甲氧基；
R9表示选自C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、苄基的基团，其中苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；
R10、R11彼此独立地表示选自氢原子、C1-C3-烷基-、苄基的基团，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成环胺；
R12表示选自氢原子和甲基的基团。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示C1-C6-烷基-，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、甲基、乙基或三氟甲基；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R9表示C1-C3-烷基-、苄基或三氟甲基；
R10、R11彼此独立地表示选自氢原子、C1-C2-烷基-的基团。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示C1-C3-烷基-；
R2表示基团
R3表示氢原子、氟原子、甲基或-SF5；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6表示选自氢原子和氟原子的基团；
R7表示氢原子；
R9表示甲基、乙基或三氟甲基；
R10表示C1-C2-烷基-；
R11表示氢原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R2表示基团
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R5表示选自氢原子和氰基的基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R3表示氢原子或氟原子或甲基或-SF5；并且
R4表示氢原子。
9.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示甲基；
R2表示基团
R3表示氢原子或氟原子或甲基或-SF5；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子和氰基的基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其选自：
·(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；
·[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
·[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
·(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
·(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；
·[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
·[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
·(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
·(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；
·[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体1；
·[(3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫基]氰胺；对映异构体2；
·(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
·(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫基}氰胺；以及
·(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防黑色素瘤、***、肺癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌或白血病。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌、***癌、***、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病的药物中的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、非激素依赖性人***癌、***、多重耐药性人***、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或急性髓性白血病的药物中的用途。
16.一种药物结合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物与至少一种或多种其他活性成分。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物与惰性无毒的药学合适的辅剂。
18.根据权利要求16所述的药物结合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
20.式(6)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1至9中任一项对通式(I)的化合物的定义。
21.式(6)的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐用于制备通式(I)的化合物的用途，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1至9中任一项对通式(I)的化合物的定义。
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