ES2642041T3

ES2642041T3 - Sistemas para operar un generador de aerosol

Info

Publication number: ES2642041T3
Application number: ES06739177.1T
Authority: ES
Inventors: James B. Fink; John Power; Ehud Ivri; Niall Smith; Paul Dunne; Gavan O'sullivan; Declan Moran; Keith Gibbons
Original assignee: Aerogen Inc
Current assignee: Aerogen Inc
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-22
Publication date: 2017-11-15
Anticipated expiration: 2026-03-22
Also published as: AU2006227168A1; BRPI0609725B1; WO2006102345A3; MX2007011786A; AU2006227168B2; US20080142002A1; KR20070113257A; IL186162A; US8196573B2; NZ561943A; US7971588B2; KR101301163B1; AU2006227168A2; NZ595112A; BRPI0609725A2; IL186162A0; WO2006102345A2; CN101146517A; US20050217666A1; JP2008536546A

Description

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DESCRIPCION

Sistemas para operar un generador de aerosol Campo de la invencion

La presente invencion se refiere en general a sistemas para la administracion de medicamentos aerosolizados. Mas espedficamente, las realizaciones de la invencion se refieren al acoplamiento de generadores de aerosol con circuitos de ventilacion, permitiendo que un medicamento aerosolizado sea inhalado directamente por un paciente.

Antecedentes de la invencion

Los medicamentos aerosolizados se utilizan para tratar a los pacientes que sufren varias dolencias respiratorias. Los medicamentos se pueden administrar directamente a los pulmones haciendo que el paciente inhale el aerosol a traves de un tubo y/o boquilla acoplados al generador de aerosol. Inhalando el medicamento aerosolizado, el paciente puede recibir rapidamente una dosis de medicamento que se concentra en el lugar del tratamiento (por ejemplo, los pasos bronquiales y pulmones del paciente). En general, este es un metodo mas eficaz y eficiente para tratar las dolencias respiratorias que la administracion inicial de un medicamento a traves del sistema circulatorio del paciente (por ejemplo, la inyeccion intravenosa). Sin embargo, pueden existir problemas con la administracion de medicamentos aerosolizados.

Los pacientes que no pueden respirar normalmente sin la ayuda de un ventilador solo pueden recibir medicamentos en aerosol a traves de un circuito de ventilacion. Por lo tanto, el generador de aerosol debe adaptarse para administrar un aerosol a traves del ventilador. Por desgracia, las eficiencias de administracion de medicamentos de los sistemas combinados de nebulizador-ventilador son bastante bajas, cayendo a menudo por debajo del 20%. Los circuitos de ventilacion normalmente obligan al aerosol a pasar a traves de una serie de valvulas, conductos y filtros antes de llegar a la boca o nariz del paciente, y todas las superficies y obstaculos proporcionan una gran cantidad de oportunidades para que las partfculas de aerosol se condensen de nuevo en la fase lfquida.

Un problema es que la tecnologfa de aerosolizacion convencional no es adecuada para su incorporacion a los circuitos de ventilador. Los nebulizadores de chorro y ultrasonidos convencionales requieren normalmente de 50 a 100 milisegundos para introducir el medicamento aerosolizado en el circuito. Tambien tienden a producir aerosoles con grandes tamanos medios de gotitas y pobres cualidades aerodinamicas que hacen que las gotitas sean mas propensas a formar condensados en las paredes y superficies del circuito.

Las eficiencias de administracion tambien pueden verse afectadas cuando se suministran aerosoles cuando el paciente exhala en el ventilador. Los nebulizadores convencionales proporcionan flujos constantes de aerosol al circuito del ventilador, y el aerosol puede permanecer mucho tiempo o incluso escapar del circuito cuando el paciente no esta inhalando. El aerosol persistente es mas propenso a condensarse en el sistema, y eventualmente se hace salir del circuito sin impartir ningun beneficio al paciente.

El hecho de que no lleguen a paciente cantidades sustanciales de un medicamento aerosolizado puede ser problematico por varias razones. En primer lugar, la dosis de medicamento inhalado por el paciente puede ser significativamente inexacta porque la cantidad de medicamento que el paciente recibe en el sistema respiratorio del paciente puede variar con las fluctuaciones del patron respiratorio del paciente. Ademas, una cantidad significativa de medicamento aerosolizado puede terminar siendo desperdiciado, y algunos medicamentos son bastante costosos, por lo que los costos de la atencion sanitaria se incrementan.

Parte de la medicacion no utilizada tambien puede escapar a la atmosfera circundante. Esto puede terminar medicando a las personas cercanas al paciente, poniendolas en riesgo de efectos adversos para la salud. En un ambiente hospitalario, estas personas pueden ser quienes prestan servicios sanitarios, que podnan estar expuestos a tal contaminacion del aire durante un penodo de tiempo prolongado, u otros pacientes, que pueden estar en una condicion debilitada o ser sensibles a la exposicion a medicamentos no prescritos, o a una sobredosis de un medicamento.

US 2004/0123974 describe un intercambiador de calor y humedad para conducir una corriente de aire producida por un ventilador a un medio humectante y para derivar internamente el medio humectante si se introduce un medicamento aerosolizado en la corriente incluyendo un alojamiento que tiene un orificio de lado del ventilador acoplado a una salida de un ventilador y una fuente de medicacion aerosolizada. El alojamiento tiene un orificio del lado del paciente para acoplar a un paciente para proporcionar la ventilacion que incluye aire o aire que lleva medicacion aerosolizada. Un primer recorrido conduce el aire desde el orificio de lado del ventilador a traves del medio humectante y el orificio de lado del paciente, y un segundo recorrido conduce el aire que transporta la medicacion aerosolizada desde el orificio de lado del ventilador directamente al orificio de lado del paciente. Un mecanismo de valvula de dos vfas en el alojamiento acopla selectivamente el orificio de lado del ventilador en comunicacion de fluido con uno u otro de los dos recorridos.

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US 3,066,669 describe un aparato medico para inhalar o aplicar internamente medicamentos, un cuerpo cilmdrico que tiene un par de paredes de extremo opuestas por las que definir una camara receptora de medicamentos, estando internamente espaciadas dichas paredes de extremo de los correspondientes margenes de extremo del cuerpo; un medio de suministro de aire acoplado a dicho cuerpo en un extremo del mismo y en comunicacion con el mismo; un acoplamiento que une dicho medio de suministro de aire para dicho cuerpo, estando conectado dicho acoplamiento a un margen de extremo del cuerpo de tal manera que defina un espacio entre la pared de extremo del cuerpo correspondiente a dicho margen de extremo y una pared del acoplamiento; un medio de filtro dispuesto dentro de dicho espacio y en el recorrido de avance de aire de dicho medio de suministro a dicho cuerpo; un conducto de administracion fijado al otro margen de extremo de dicho cuerpo y en comunicacion con el interior del cuerpo; una boquilla soportada por dicho conducto y en comunicacion con el; y un medio de atomizacion soportado por el cuerpo e incluyendo un tubo alargado de aire que se extiende a traves del cuerpo y que tiene extremos de entrada de aire y de salida de aire dispuestos fuera de respectivas paredes de extremo del cuerpo, extendiendose el extremo de entrada de aire a dicho espacio, y extendiendose dicha salida de aire al conducto, y una pipeta de administracion que se extiende a traves de la pared de extremo del cuerpo adyacente al extremo de salida del tubo de aire, en comunicacion con el interior de la camara y dispuesta con su extremo de salida terminando dentro del recorrido de salida del extremo de salida del tubo de aire.

US 4.470.412 describe una valvula de inhalacion para su uso con un cartucho y boquilla conocidos de medicacion antiasmatica. Un paso cilmdrico recibe la boquilla conocida y esta provisto de un diafragma elastomerico que tiene una hendidura. Una arana situada hacia arriba refuerza el diafragma. Al inhalar, el diafragma se flexiona y estira abriendo la hendidura, y el diafragma sella los conductos de escape. Al exhalar, el diafragma vuelve contra la arana que sella la hendidura, alejandose el diafragma y abriendo los conductos de escape.

Por estas razones, es deseable aumentar la eficiencia de suministro de aerosol de los sistemas de nebulizador- ventilador. Las realizaciones de la presente invencion se refieren a estos y otros problemas de los sistemas y metodos convencionales de tratar pacientes con medicamentos aerosolizados.

Breve resumen de la invencion

La presente invencion proporciona dispositivos para mejorar un nivel de seguridad del paciente y para proporcionar una eficacia creciente de administracion de un aerosol al paciente. Segun un primer aspecto de la invencion, se facilita un dispositivo nebulizador-filtro segun la reivindicacion 1. Segun un segundo aspecto de la invencion, se facilita un sistema para aerosolizar un medicamento, segun la reivindicacion 7.

Tambien se describe un metodo de tratar a un paciente con una enfermedad pulmonar. El metodo incluye la administracion intermitente de una dosis de medicamento aerosolizado a un circuito de ventilador acoplado al sistema respiratorio del paciente.

Tambien se describe un metodo de tratar a un paciente con una enfermedad pulmonar administrando al paciente, a traves de un circuito de ventilador, un aerosol nebulizado que comprende desde aproximadamente 100 |jg hasta aproximadamente 500 mg de un medicamento. La eficiencia del metodo es tal que al menos 40% del aerosol nebulizado es administrado al paciente.

Tambien se describe un metodo de tratar a un paciente con una enfermedad pulmonar desconectando el paciente de un ventilador y administrando al paciente un aerosol nebulizado que comprende desde aproximadamente 100 jg hasta aproximadamente 500 mg de un medicamento.

Tambien se describen metodos de tratar una enfermedad pulmonar administrando a un paciente un medicamento que contenga un antibiotico disuelto en una solucion acuosa que contenga cloruro de sodio y que se ajuste a un pH de entre 5,5 y 6,3. El medicamento se administra por nebulizacion utilizando un miembro vibrante con agujeros, estando configurado el miembro para producir 70% o mas de partmulas de aerosol con un diametro aerodinamico de masa medio de aproximadamente 1 jm a 7 jm.

Tambien se describe un metodo de tratar a un paciente con una enfermedad pulmonar mediante la administracion de un medicamento aerosolizado al paciente y administrando al paciente, por via intravenosa, un segundo medicamento que tambien trata la enfermedad pulmonar.

Tambien se describe un medicamento aerosolizado para el tratamiento de una enfermedad pulmonar. El medicamento incluye amicacina mezclada con una solucion acuosa con un pH ajustado de aproximadamente 5,5 a 6,3. El pH se ajusta anadiendo acido clorhfdrico e hidroxido de sodio a la solucion acuosa.

Tambien se describen metodos de nebulizar un lfquido. El metodo consiste en tomar una o mas respiraciones y medir las caractensticas de la respiracion. Se toma otra respiracion y se opera un generador de aerosol en base a las caractensticas medidas de una o mas respiraciones medidas.

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Tambien se describen metodos para proporcionar un sistema nebulizador que incluye un alojamiento, un generador de aerosol, un controlador acoplado al generador de aerosol y un deposito en comunicacion con el generador de aerosol.

Tambien se describe un sistema nebulizador que comprende un alojamiento que define un paso adaptado para administrar un lfquido aerosolizado a un usuario. Se ha colocado un generador de aerosol para suministrar un lfquido aerosolizado al paso. Un controlador que tiene una memoria y una pluralidad de programas de operacion de generador de aerosol que controlan la operacion del generador de aerosol esta acoplado al generador de aerosol.

Tambien se describe un elemento de nebulizacion colocado para suministrar fluido nebulizado a un circuito respiratorio del ventilador para suministrar fluido nebulizado a un paciente que recibe aire de un ventilador. Se apreciara que un elemento nebulizador tambien puede denominarse aqrn un elemento de aerosolizacion, y un ventilador tambien puede denominarse aqrn un respirador.

Tambien se describen secuencias operativas mediante las cuales el aerosol proporciona puntos predeterminados en un ciclo de respiracion proporcionado por un ventilador. En un aspecto, se describe una secuencia operativa en la que la produccion de aerosol comienza en un punto predeterminado dentro de una fase de inhalacion, que tambien se puede denominar aqrn fase inspiratoria, y se detiene en un segundo punto predeterminado dentro de la misma fase de inhalacion. En otro aspecto, se describe una secuencia operativa, que puede denominarse programa operativo, en la que la produccion de aerosol comienza en un punto predeterminado de una fase de inhalacion y se detiene en un punto despues de que la fase de inhalacion haya finalizado, es decir, en un punto determinado de la fase de exhalacion. Se apreciara que la fase de exhalacion tambien se puede denominar fase espiratoria, y que abarca todo el penodo de tiempo durante el cual no se esta llevando a cabo ninguna fase de inhalacion; en otras palabras, la fase de exhalacion puede incluir no solo la exhalacion real del paciente, sino tambien cualquier pausa que pueda producirse antes o despues de la exhalacion. En otro aspecto, se describe una secuencia operativa en la cual la aerosolizacion comienza en un punto predeterminado dentro de la fase de exhalacion y se detiene dentro de esa fase de exhalacion, o, alternativamente, comienza en un punto predeterminado dentro de una fase de exhalacion y se detiene en un punto predeterminado en la fase de inhalacion subsiguiente.

Tambien se describe la seleccion de una secuencia operativa particular a partir de una pluralidad de secuencias operativas disponibles. Del mismo modo, se describen los modos de funcionamiento, que pueden incluir una o mas secuencias operativas.

Tambien se describen algoritmos para establecer secuencias operativas, seleccion de secuencias operativas o eleccion de modos de operacion.

Tambien se describe la consideracion de la identidad de un farmaco a administrar al ejecutar un algoritmo, elegir un modo de operacion o seleccionar o ejecutar una secuencia operativa.

Tambien se describe la nebulizacion de determinados grupos de medicamentos o farmacos, como, por ejemplo, anticuerpos, como IgG o antibioticos, como aminoglucosidos, como amicacina.

Tambien se describe un dispositivo de expulsion de gotas nebulizadas para su uso con un ventilador, en el que el dispositivo produce gotitas por medio de un elemento vibrante con agujeros durante un intervalo seleccionado de un ciclo de respiracion.

Tambien se describe la variacion de la distribucion del tamano de partfcula de una neblina nebulizada variando el diametro de la abertura de salida de un elemento vibratorio de aerosolizacion con agujeros.

Se exponen realizaciones y caractensticas adicionales en parte en la descripcion que sigue, y en parte seran evidentes para los expertos en la materia al examinar la memoria descriptiva o podran conocerse por la puesta en practica de la invencion. Las caractensticas y ventajas de la invencion pueden realizarse y lograrse por medio de las instrumentalidades, combinaciones y metodos descritos en la memoria descriptiva.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1A ilustra los componentes de un sistema de administracion pulmonar de medicamento.

La figura 1B muestra una realizacion de un dispositivo de union que puede ser usado en un sistema de administracion pulmonar de medicamento.

La figura 2 muestra una configuracion en el ventilador de un sistema de administracion pulmonar de medicamento.

La figura 3 es una vista en perspectiva esquematica de un nebulizador incorporado en un circuito respiratorio del ventilador.

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Las figuras 4A-D muestran configuraciones de ventilador apagado de los sistemas de administracion pulmonar de medicamento.

La figura 5 muestra un nebulizador acoplado a un adaptador en T para un circuito de ventilador.

La figura 6 muestra una vista despiezada de un nebulizador.

La figura 7 es una representacion esquematica de una seccion transversal de un generador de aerosol.

La figura 8 es un detalle esquematico de la seccion transversal del generador de aerosol representado en la figura 6A.

La figura 9 muestra una vista despiezada de un nebulizador acoplado a un filtro segun las realizaciones de la invencion.

Las figuras 10A-B muestran el flujo de gases y medicamentos a traves de un sistema nebulizador-filtro segun las realizaciones de la invencion.

Las figuras 11A-B muestran el flujo de gases a traves de una camara y un filtro.

Las figuras 12A-C muestran graficas de varios modos de aerosolizacion en el curso de los ciclos respiratorios.

La figura 13 ilustra un metodo simplificado, aqu descrito con mas detalle.

La figura 14 es una representacion esquematica de los algoritmos de las secuencias operativas.

La figura 15 es una representacion esquematica alternativa de los algoritmos de las secuencias operativas de la figura 14.

La figura 16 es otra representacion esquematica de los algoritmos de las secuencias operativas que se muestran en la figura 15.

Y la figura 17 es una representacion esquematica de un algoritmo mediante el cual se puede elegir una secuencia operativa basada en la combinacion de una pluralidad de conjuntos de informacion independientes.

Descripcion detallada de la invencion

Vision general

Como se ha indicado anteriormente, los sistemas de nebulizador-ventilador convencionales tienen baja eficiencia de administracion de medicamento (por ejemplo, inferior a 20%). Las realizaciones de la invencion incluyen sistemas para incrementar las eficiencias de administracion a al menos 40%, y en muchos casos a aproximadamente 70% o mas. La mayor eficiencia de administracion del medicamento aerosolizado puede ser atribuible, en parte, a una o mas caractensticas que pueden implementarse en realizaciones de la invencion. Estas caractensticas incluyen sincronizar la generacion de aerosol con una fase inspiratoria del ciclo de ventilador (por ejemplo, administracion fasica). Las caractensticas tambien pueden incluir suministrar aire (por ejemplo, un “cazador de aire”) despues de la generacion de aerosol, que puede despejar el tubo endotraqueal y reducir la cantidad de medicamento exhalado por el paciente. Las caractensticas pueden incluir ademas conectar la unidad de generacion de aerosol directamente al cubo del tubo endotraqueal que esta conectado al paciente. Otras caractensticas incluyen generar medicamento aerosolizado con tamanos de partfcula mas pequenos (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 5 pm de diametro medio). Las caractensticas adicionales tambien pueden incluir almacenar el medicamento en un deposito de forma conica para minimizar el volumen de medicamento residual.

Las realizaciones de los sistemas son configurables para administrar medicamento aerosolizado a un paciente tanto con ventilador encendido como con ventilador apagado. Los metodos de tratamiento con ventilador encendido incluyen administrar el aerosol nebulizado a traves de un circuito de ventilador al paciente. Las dosis de aerosol, conteniendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de un medicamento, pueden administrarse a traves del circuito de ventilador de forma fasica o no fasica. Los metodos de tratamiento con ventilador apagado pueden incluir quitar el ventilador del paciente antes de administrar el aerosol nebulizado. Una vez finalizada la sesion de tratamiento, el paciente puede volver al ventilador, o puede respirar por sf mismo sin asistencia.

Las realizaciones de la invencion proporcionan tratamientos para una variedad de dolencias usando una variedad de medicamentos aerosolizables. Las dolencias pueden incluir dolencias pulmonares tal como neumoma asociada con ventilador, neumoma adquirida en hospital, fibrosis qrnstica, infeccion microbacteriana, bronquitis, infeccion por estafilococos, infecciones micoticas, infecciones virales, infecciones por protozoos, y exacerbacion aguda de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica, entre otros. Los medicamentos aerosolizables usados para tratar las

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dolencias pueden incluir antibioticos, antioxidantes, broncodilatadores, corticoesteroides, leucotrienos, inhibidores de proteasa, y surfactantes, entre otros medicamentos.

Sistemas ejemplares de administracion pulmonar de medicamento

La figura 1A representa una realizacion de un sistema de administracion pulmonar por arrastre (“PDDS”) 100. El PDDS 100 puede incluir un nebulizador 102 (tambien llamado un aerosolizador), que aerosoliza un medicamento lfquido almacenado en el deposito 104. El aerosol que sale del nebulizador 102 puede entrar primero en el adaptador en T 106 que acopla el nebulizador 102 al circuito de ventilador. El adaptador en T 106 tambien esta acoplado a la Y del circuito 108 que tiene miembros de ventilador en bifurcacion 110 y 112.

A uno de los miembros de ventilador 110 o 112 puede estar acoplada una unidad de realimentacion de presion de aire 114, que iguala la presion en el miembro con el tubo de realimentacion de presion de aire 116 conectado al modulo de control 118. En la realizacion representada, la unidad de realimentacion 114 tiene un extremo de conexion hembra (por ejemplo, un conector hembra ISO de 22 mm) operable para recibir el miembro de ventilador 112, y un extremo de conexion macho (por ejemplo, un conector macho ISO de 22 mm) opuesto y operable para introduccion en el ventilador. La unidad de realimentacion tambien puede operar para recibir un filtro 115 que puede atrapar particulados y bacterias que intentan avanzar entre el circuito de ventilador y el tubo 116.

El modulo de control 118 puede supervisar la presion en el miembro de ventilador mediante el tubo 116, y usar la informacion para controlar el nebulizador 102 a traves del cable de sistema 120. En otras disposiciones (no representadas), el modulo de control 118 puede controlar la generacion de aerosol transmitiendo senales inalambricas a un modulo de control inalambrico situado en el nebulizador 102.

Durante la fase de inhalacion del ciclo respiratorio del paciente, el medicamento aerosolizado que entra en el adaptador en T 106 puede mezclarse con los gases de respiracion procedentes del miembro inspiratorio 112 del ventilador que fluye a la nariz y/o los pulmones del paciente. En la realizacion representada, el aerosol y los gases de respiracion fluyen a traves de la pieza nasal 122 y a los pasos nasales del tracto respiratorio del paciente.

Otras disposiciones de la Y del circuito 108 representado en la figura 1A tambien se contemplan en disposiciones de la invencion. Por ejemplo, una disposicion alternativa de la Y 108 se ilustra en la figura 1B, que representa un dispositivo de union 135, que puede estar configurado hacia abajo del nebulizador 102. En la configuracion situada hacia abajo, el flujo de gas 150 conteniendo medicamento aerosolizado entra en el dispositivo de union 135 en el primer extremo 143 y sale por el segundo extremo 144 del circuito respiratorio. El dispositivo de union 135 incluye un elemento de cuerpo principal tubular 141 que tiene un lumen longitudinal recto 142 que conecta la abertura en un primer extremo 143 montable en el tubo inspiratorio 112 y una abertura en un segundo extremo 144 montable en una interfaz de paciente, tal como la pieza nasal 122. El dispositivo de union 135 puede incluir ademas un elemento de bifurcacion tubular 145 que tiene un lumen 146 que comunica con el lumen 142 en una abertura intermedia 147. El flujo de gas 150 contiene partfculas de aerosol del medicamento emitido por el nebulizador 102 que pasan desde el tubo inspiratorio 112 al lumen 142 a traves de la abertura en el primer extremo 143.

En contraposicion a un dispositivo de union en forma de “Y”, el dispositivo de union 135 hace que el flujo de gas 150 (conteniendo medicamento aerosolizado) siga un recorrido recto no obstruido a traves del circuito respiratorio sin que ninguna porcion se desvfe al elemento de bifurcacion 145. En otros terminos, no hay virtualmente ningun cambio en el angulo del recorrido de flujo de gas 150. Como resultado, toda la cantidad de partfculas de aerosol de medicamento contenidas en el flujo de gas 150 es administrada eficientemente a traves del circuito respiratorio al paciente. Al esfuerzo espiratorio del paciente, el flujo de gas espiratorio 152 sigue un recorrido a traves del lumen 142 al lumen 146 del elemento de bifurcacion 145 y a traves del tubo espiratorio 110 de nuevo al ventilador (no representado).

La figura 2 representa otra realizacion de un PDDS 200, donde la pieza nasal 122 ha sido sustituida por el tubo ET 222. En esta realizacion, durante la inhalacion, el medicamento aerosolizado generado por el nebulizador 202 es transportado por el flujo de gases de respiracion a traves del tubo ET 222 y a los pasos bronquiales y los pulmones del paciente.

Con referencia a la figura 3, un nebulizador 85, que puede tener una porcion superior 93 a traves de la que se puede suministrar lfquido, puede estar incorporado a un circuito de respiracion de ventilador de un paciente ventilado. El circuito de respiracion puede incluir un conector en “Y” 88, que, a su vez, puede tener una porcion de entrada 89, una porcion de tubo endotraqueal 90 y una porcion de salida 91. La porcion de entrada 89 lleva aire suministrado desde el ventilador 92 hacia el paciente. La porcion de tubo endotraqueal 90 del conector en Y 88 lleva el aire entrante al tracto respiratorio del paciente; esta direccion se indica con la flecha “a”. La porcion de tubo endotraqueal 90 tambien lleva la exhalacion del paciente a la porcion de salida 91 del conector en Y 88, y la porcion de salida puede conducir a un escape, indicado con la flecha “b”, para sacar del sistema la exhalacion del paciente. En el nebulizador 85 de la presente invencion el elemento de aerosolizacion genera una nube de aerosol 94 que permanece sustancialmente dentro de la porcion de entrada 89 del conector en Y 88 cuando no hay aire inspiratorio que fluya a traves de la porcion de entrada, en virtud del elemento de aerosolizacion, como se ha descrito

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anteriormente, produciendo una neblina a baja velocidad. De esta manera, el aerosol que se genera cuando no se suministra aire de inhalacion, no sera transportado a traves de la porcion de salida 91 del conector en Y y se perdera en el entorno ambiente. Consiguientemente, una dosis de medicacion aerosolizada puede precargarse, es decir, producirse y colocarse sustancialmente dentro de la porcion de entrada 89 antes de que una fase de inhalacion sea enviada por el ventilador 92. De esta manera, tal medicacion puede llegar al sistema respiratorio del paciente en el mismo inicio del ciclo de inhalacion. Esto puede ser especialmente beneficioso en el caso de pacientes neonatos y en otros casos en los que solamente la rafaga inicial de la fase de inhalacion llegara a la porcion deseada del sistema respiratorio. En disposiciones alternativas, el ventilador puede generar un flujo de gas de empuje continuo a traves del circuito de ventilador. El flujo de empuje puede empujar parte del medicamento aerosolizado a traves de la porcion de salida 91, pero todavfa esta el beneficio general de tener el medicamento aerosolizado precargado a traves del circuito de ventilador.

Los sistemas PDDS como los descritos anteriormente en las figuras 1-3 pueden incluir equipo para la administracion fasica de medicamentos aerosolizados. Este equipo puede incluir sensores de caractensticas de respiracion, que pueden supervisar las caractensticas de respiracion de un paciente usando el PDDS. Los sensores pueden enviar informacion de caractensticas de respiracion al controlador de PDDS para que el controlador pueda seleccionar un ciclo de administracion apropiado del lfquido aerosolizado al paciente. Tfpicamente, se puede usar sensores de caractensticas de respiracion para medir una configuracion de respiracion del paciente, el flujo maximo, la velocidad de respiracion, parametros de exhalacion, regularidad de respiracion, y analogos. Tales datos de caractensticas de respiracion medidas seran suministrados al controlador por senales analogicas o digitales, y se someteran a un algoritmo de software para determinar una secuencia apropiada de administracion con relacion al ciclo de respiracion medido del paciente.

Por ejemplo, una caractenstica de respiracion ejemplar que puede ser detectada por un sensor es el ciclo de un ventilador que suministra aire a un paciente; por ejemplo, el inicio de un ciclo de inhalacion generado por el ventilador. El sensor tambien puede detectar otros parametros, por ejemplo, puede ser un sensor acustico que se active por el paso del flujo respiratorio del paciente a traves de una camara acustica con el fin de producir un tono acustico, que es proporcional a la tasa de flujo inspiratorio. La frecuencia del tono acustico indica la tasa de flujo inspiratorio en cualquier instante del ciclo de respiracion. La senal acustica puede ser detectada por el controlador de tal manera que la integracion de la tasa de flujo con el tiempo produzca el volumen tidal. Tanto la tasa de flujo como el volumen tidal pueden ser usados entonces por el controlador para determinar cuando el generador de aerosol genera las gotitas y a que tasa de flujo masico de tal manera que se logre la maxima deposicion de gotitas. Ademas, el tono acustico puede registrarse para producir un registro de la configuracion de respiracion del paciente que puede almacenarse en el microprocesador. Esta informacion puede ser usada posteriormente para sincronizar la expulsion de gotitas con respecto al mismo paciente. Tal informacion tambien puede emplearse mas tarde para otros fines de diagnostico. La Patente de Estados Unidos 5.758.637 contiene una descripcion mas completa de tales sensores.

En algunas disposiciones, los sensores pueden ser usados para supervisar las caractensticas de respiracion del paciente durante el regimen de administracion con el fin de asegurar que el aerosol sea administrado eficientemente durante todo el procedimiento de aerosolizacion. En tales disposiciones, el controlador puede ajustar la administracion de aerosol en base a cualquier cambio medido en la configuracion de respiracion del paciente durante la aerosolizacion. Con esta supervision y ajuste, los tiempos predeterminados para el inicio y el final de la aerosolizacion pueden resetearse en base a la respiracion real del paciente. Sin embargo, en otras disposiciones, el sensor de respiracion puede ser usado para determinar el ciclo de una respiracion tidal y para elegir el ciclo de administracion preprogramado apropiado que se almacena en la memoria del controlador. En otras disposiciones, el controlador puede estar configurado para proporcionar aerosol en base al tiempo. Por ejemplo, el controlador puede estar configurado para iniciar la produccion de aerosol al inicio de una fase de inhalacion de un ciclo de respiracion y pararla en un punto en el que se ha producido un porcentaje predeterminado de la inhalacion. Alternativamente, el controlador puede estar configurado para iniciar la aerosolizacion en un primer punto en el que ha tenido lugar un primer porcentaje predeterminado, y parar la aerosolizacion en un segundo punto en el que ha tenido lugar un segundo porcentaje predeterminado de dicha inhalacion. Alternativamente, el aerosol puede empezar durante una fase de inhalacion y finalizar durante la fase de exhalacion posterior. Alternativamente, el controlador puede estar configurado para comenzar la produccion de aerosol en un cierto punto durante la exhalacion y pararla durante dicha exhalacion o durante la inhalacion posterior. Asf, las disposiciones del PDDS pueden incluir un nebulizador que tiene un generador de aerosol y un controlador configurado para hacer que el controlador comience la aerosolizacion durante la exhalacion y la pare durante la exhalacion o en la inhalacion posterior. En otras disposiciones, el controlador puede estar configurado para comenzar la produccion de aerosol en un punto de inicio en el ciclo de respiracion, y seguir generando aerosol durante un penodo de tiempo establecido independientemente de cuanto vane un ciclo respiratorio del paciente. Al final del penodo de tiempo, la generacion de aerosol se para hasta que el punto de inicio siguiente este en el ciclo de respiracion. En otras disposiciones, el controlador puede estar configurado para iniciar y parar la produccion de aerosol durante penodos de tiempo preprogramados que son independientes del ciclo respiratorio del paciente.

El controlador puede operar para permitir una seleccion de modos de operacion, por ejemplo, un modo en el que la aerosolizacion comienza una vez que se detecta una determinada caractenstica de la respiracion, como un nivel

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suficiente de inhalacion, y termina cuando ya no hay un nivel suficiente; otro modo en el que la aerosolizacion comienza una vez que se detecta una cierta caractenstica de la respiracion, como un nivel suficiente de inhalacion, y termina en un tiempo predeterminado dentro del ciclo de inhalacion, como, por ejemplo, antes de que el nivel de inhalacion caiga por debajo del requerido para operacion de un elemento de aerosolizacion, o, alternativamente, en cualquier otro punto dentro del ciclo de inhalacion, tal como despues de la fase de inhalacion del ciclo antes de que comience la exhalacion, o despues de haber comenzado la exhalacion.

El nivel de inhalacion puede ser detectado por un sensor de presion. Tal transductor puede supervisar una cafda en la presion del aire o un aumento en la presion del aire dentro de una camara que esta en comunicacion de fluido con el circuito de ventilador. De esta manera, una cafda de presion puede ser detectada por un paciente que inhala a traves del circuito, por ejemplo, en un caso en el que el ventilador proporciona ventilacion asistida iniciada por el comienzo de inhalacion del paciente. Igualmente, un aumento de presion puede ser detectado en un caso en el que el ventilador impulsa aire de inhalacion al paciente sin que el paciente inicie la respiracion. Otro modo en que el controlador puede operar es un modo en el que la operacion de encendido/apagado del generador de aerosol se dispara por tiempo, que puede ser conocido a partir de un dispositivo de reloj interno, tal como un reloj incorporado en un microprocesador, o a partir de una fuente externa. Otro modo en el que el controlador puede operar es aquel en el que la operacion de encendido/apagado del aerosol es disparada por el controlador al recibir una senal externa, tal como una senal de un ventilador, que puede corresponder al punto en el ciclo del ventilador que es el inicio de una fase de inhalacion en la que el ventilador comienza a impulsar aire inspiratorio al circuito de ventilador. El controlador puede operar entre tales modos, incluyendo un modo en el que la aerosolizacion comienza en un tiempo predeterminado en el ciclo de respiracion y termina en un tiempo predeterminado en el ciclo de respiracion. Los tiempos predeterminados primero y segundo en el tercer modo pueden ser durante la inhalacion. Alternativamente, los tiempos predeterminados primero y segundo pueden ser durante la exhalacion, o el primer tiempo predeterminado puede ser durante la exhalacion y el segundo tiempo predeterminado puede ser durante la inhalacion posterior. Estos tiempos pueden corresponder a que se alcancen ciertos porcentajes de la fase de inhalacion, o cualesquiera otros puntos de referencia dentro de un ciclo de respiracion.

Alternativamente, el primer tiempo predeterminado y el segundo tiempo predeterminado pueden designarse como cualquier punto dentro de un ciclo de respiracion unico, o alternativamente, el primer punto predeterminado puede estar en cualquier punto dentro de un ciclo de respiracion y el segundo punto predeterminado puede estar en cualquier punto de un ciclo de respiracion posterior. El controlador puede determinar cuando comenzar y operar para comenzar la aerosolizacion, y puede determinar cuando detener la aerosolizacion y hacer que se detenga la aerosolizacion. El controlador puede hacer tales determinaciones y tomar tales acciones basandose en el acceso a los algoritmos almacenados. El controlador puede recibir una senal del ventilador que establezca un punto de referencia; sin embargo, el controlador, haciendo las determinaciones y tomando las acciones basadas en algoritmos almacenados, y/o la informacion obtenida en cuanto a la identidad de un medicamento a administrar, puede hacer que la produccion de aerosol comience y/o termine independientemente de la posicion instantanea del ventilador con respecto al ciclo del ventilador.

Las disposiciones tambien incluyen un controlador operable para permitir un solo modo de operacion, donde el unico modo de operacion puede ser cualquier modo, incluyendo, aunque sin limitacion, los modos descritos anteriormente. Por ejemplo, un modo en el que la aerosolizacion comienza una vez que se detecta una cierta caractenstica de la respiracion, como un nivel suficiente de inhalacion, y termina cuando ya no hay un nivel suficiente. Del mismo modo, el controlador puede funcionar en un modo en el que la aerosolizacion comienza una vez que se detecta una cierta caractenstica de la respiracion, como un nivel suficiente de inhalacion, y termina en un tiempo predeterminado dentro de la inhalacion antes de que ya no haya un nivel suficiente o un elemento de aerosolizacion.

Alternativamente, el modo puede ser un modo en el que la aerosolizacion se inicia a partir de una senal del ventilador que indica la consecucion de un punto determinado dentro del ciclo de salida de la ventilacion o del ciclo de inhalacion del paciente. (El ciclo de salida de ventilacion del ventilador puede coincidir con el ciclo de inhalacion del paciente, de manera que la fase de salida de ventilacion del ciclo de salida del ventilador y la fase de inhalacion del ciclo inspiratorio del paciente se producen de forma sustancialmente simultanea. Tal puede ser el caso cuando un paciente esta completamente pasivo y la unica inhalacion que se produce es por generacion de aire a partir del ventilador durante la fase de salida del ciclo del ventilador). Dicho punto puede ser durante la fase de salida del ciclo de salida del ventilador o durante la fase de inhalacion del ciclo de inhalacion del paciente. El punto predeterminado puede elegirse para que coincida con un cierto nivel de salida del ventilador o en un cierto momento durante el ciclo de salida del ventilador. Tal punto predeterminado puede ser un punto espedfico dentro de la fase de salida del ciclo del ventilador, o un punto espedfico dentro de la fase de no salida del ciclo del ventilador, en base, por ejemplo, al tiempo de la fase de salida anterior o posterior del ventilador. En otro aspecto, se suministra un ventilador junto con el generador de aerosol y el controlador. En otro aspecto, un tiempo predeterminado puede basarse en el tiempo de un ventilador que suministra aire a un usuario. De esta manera, el controlador puede configurarse para que trabaje fuera del tiempo del ventilador en un modo, mientras que trabaja fuera del esfuerzo inspiratorio del paciente en otro modo, o un modo que permita una combinacion del esfuerzo inspiratorio del paciente y el tiempo del ventilador, por ejemplo, cuando el ventilador esta configurado para ayudar al paciente suministrando aire al esfuerzo del paciente o cuando el paciente no realiza un esfuerzo suficiente dentro de un penodo de tiempo predeterminado.

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Configuraciones ejemplares con ventilador apagado

Con referencia ahora a las figuras 4A-D, se muestran realizaciones de las configuraciones con ventilador apagado de un PDDS. En la figura 4A, el PDDS de ventilador apagado 400 incluye una pieza de extremo 402 acoplada a un nebulizador 404 y a una Y 406. El nebulizador 404 puede incluir el deposito 408, que suministra el medicamento lfquido que se aerosoliza al conector 410. El conector 410 puede proporcionar un conducto para que el medicamento aerosolizado y los gases vayan desde la Y 406 a la pieza final 402, y luego a la boca y/o nariz del paciente. El primer miembro en Y 412 puede conectarse a una bomba o fuente de gases respiratorios presurizados (no representada), que fluyen a traves del miembro en Y 412 hasta la pieza final 402. Tambien se puede colocar una valvula unidireccional 413 en el miembro 412 para evitar que los gases expulsados vuelvan a fluir hacia la bomba o la fuente de gas. El miembro 412 tambien puede incluir un orificio de retroalimentacion de presion 414 que puede conectarse a una unidad de retroalimentacion de presion de gas (no se representa). En la realizacion mostrada, un filtro de realimentacion 416 puede estar acoplado entre el orificio 414 y la unidad de realimentacion.

El PDDS 400 de ventilador apagado tambien puede incluir un segundo miembro en Y 420, que incluye un filtro 422 y una valvula unidireccional 424, a traves de los cuales pueden pasar gases durante un ciclo de exhalacion. El filtro 422 puede filtrar el medicamento aerosolizado y agentes infecciosos exhalados por el paciente para evitar que estos materiales escapen a la atmosfera circundante. La valvula unidireccional 424 puede evitar que el aire ambiente vuelva al PDDS 400.

La figura 4B muestra otra realizacion de un PDDS 450 de ventilador apagado, donde la pieza final es reemplazada por la boquilla 452, operable para enganchar hermeticamente los labios del paciente. La boquilla 452 se puede fijar de forma extrafble al resto del PDDS de ventilador apagado 450 mediante un conector 454 acoplado a la pieza en T 456. El conector 454 puede estar hecho de un material elastomerico (por ejemplo, caucho, silicona, etc) que puede acoplar elasticamente la boquilla 452 a la pieza en T 456. En la realizacion mostrada, el PDDS 450 tambien incluye un orificio de entrada de gas 458 que puede acoplarse hermeticamente a una fuente de gas adicional (no representada), tal como oxfgeno, en un miembro inspiratorio 460 de la Y 462.

La figura 4C muestra otra realizacion de un PDDS de ventilador apagado 470, donde la pieza final es reemplazada por una mascarilla 472, operable para cubrir hermeticamente la nariz y la boca del paciente. La mascarilla 472 puede tener un extremo de acoplamiento, que puede acoplar elasticamente la mascarilla al resto del PDDS 470. El extremo de acoplamiento puede ser continuo con el resto de la mascarilla 472 formando una sola pieza.

La figura 4D muestra otra realizacion de un PDDS de ventilador apagado 490, donde la pieza final, la pieza en T y la Y forman una sola pieza continua 492. Una entrada de gas puede estar formada de forma contigua en la pieza 492 para conectar una fuente de gas, como oxfgeno. Una entrada de nebulizador para recibir de forma extrafble un nebulizador tambien puede formarse en la pieza 492. Ademas, un filtro 496 y una valvula unidireccional 498 pueden estar acoplados a un extremo ramificado de la pieza 492. Otro extremo ramificado de la pieza 492 tambien puede estar acoplado a una valvula unidireccional 499, operable para evitar que los gases vuelvan a fluir a una bomba u otra fuente de gas presurizado (no representada) acoplada al extremo ramificado.

Las configuraciones de ventilador encendido y apagado del PDDS permiten la continuidad del tratamiento cuando el paciente conmuta entre configuraciones de tratamiento con y sin ventilacion. En ambas configuraciones, el paciente puede recibir el mismo medicamento aerosolizado al mismo nivel de dosis, obteniendo una continuidad del tratamiento cuando el paciente pasa del cuidado con ventilador al cuidado sin ventilador. Esto puede ser especialmente util para regfmenes de tratamiento prolongado, cuando el paciente recibe el medicamento aerosolizado durante varios dfas o semanas.

Nebulizadores ejemplares

En cuanto a los nebulizadores (es decir, generadores de aerosol), pueden ser del tipo, por ejemplo, donde un miembro vibrante vibra a frecuencias ultrasonicas para producir gotitas de lfquido. Algunos ejemplos espedficos, no limitantes, de tecnologfas para producir gotitas de lfquido fino son suministrar lfquido a una placa perforada con una pluralidad de agujeros conicos y hacer vibrar la placa perforada para expulsar gotitas de lfquido a traves de los agujeros. Tales tecnicas se describen en general en las patentes de los Estados Unidos 5.164.740, 5.938.117, 5.586.550, 5.758.637, 6.014.970 y 6.085.740. Sin embargo, se debe apreciar que la presente invencion no se limita al uso solo con tales dispositivos.

Con referencia ahora a la figura 5, se muestra un nebulizador 502 acoplado a una pieza en T 504. El nebulizador 502 puede incluir un deposito 506 que esta orientado en un angulo no perpendicular a la pieza en T 504. Por ejemplo, el deposito 506 puede formarse en un angulo de entre aproximadamente 10° y aproximadamente 75° con respecto a un eje que es colineal con el conducto de base de la pieza en T 504. El deposito 506 puede tener una tapa 508 que puede enganchar hermeticamente una abertura en el deposito 506 para contener un medicamento lfquido 509 en el cuerpo del deposito 510. La tapa 508 y la parte superior del deposito 506 pueden tener roscas o ranuras conjugadas que pueden engancharse hermeticamente para cerrar el deposito. Alternativamente, la tapa 508 puede hacerse de un material elastomerico que puede sellarse elastomericamente o saltar a posicion alrededor de la

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abertura en el deposito 506. El deposito 506 puede rellenarse retirando la tapa 508, anadiendo medicamento Kquido al cuerpo del deposito 510 y sellando de nuevo la tapa 508 sobre el deposito 506. En la realizacion mostrada, el cuerpo del deposito 510 puede contener aproximadamente 4 ml de medicamento. En disposiciones adicionales, el volumen de medicamento almacenado puede variar de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, y depositos mas grandes pueden contener 10 ml o mas de medicamento.

El nebulizador 502 tambien puede incluir una entrada de potencia 512 que puede recibir un enchufe 514 que suministre energfa electrica al nebulizador. Alternativamente, la entrada de alimentacion 512 puede ser reemplazada o complementada por un cable de alimentacion que termina con un enchufe que se puede conectar a una fuente de alimentacion (no mostrada). La entrada 512 tambien puede recibir una senal de control electronico que puede controlar el tiempo y la frecuencia a los que el nebulizador aerosoliza el medicamento a partir del deposito 506.

La figura 6 muestra una vista despiezada de un nebulizador 600 desacoplado de la pieza en T (no mostrada), segun una realizacion de la invencion. Una abertura 602 en el nebulizador 600 que se acopla a la pieza en T, o alguna otra entrada en el PDDS, puede incluir un elemento de aerosolizacion 604 fijado dentro de la abertura 602 mediante el elemento de retencion 606. En la operacion, el medicamento procedente del deposito 608 pasa por la salida 610 y es aerosolizado por el elemento de aerosolizacion 604. El medicamento aerosolizado puede desviarse entonces o fluir mas alla del elemento de retencion 606 y hacia el PDDS. Las disposiciones alternativas, no mostradas, pueden tener el elemento de aerosolizacion 604 fijado permanentemente o integral a la abertura 602, y puede no haber elemento de retencion 606.

El elemento de aerosolizacion 604 puede tener un miembro vibrante que se mueve con respecto a una placa perforada para aerosolizar el medicamento lfquido. Utilizando un generador de aerosol que produce aerosol mediante la alimentacion electrica del miembro vibrante que hace que la placa perforada expulse lfquido en una cara de la misma, a traves de sus aberturas, como una neblina desde su otra cara, como se describe en general anteriormente (y como se describe en general en las Patentes de Estados Unidos numeros 5.164.740, 5.938.117, 5.586.550, 5.758.637, 6.085.740 y 6.235.177), el inicio y la parada de la generacion de aerosol puede controlarse a un nivel de precision de microsegundos o milisegundos, proporcionando asf una dosificacion precisa. La sincronizacion de la generacion de aerosol se puede hacer basandose unicamente en una temporizacion predeterminada dentro de un ciclo respiratorio, en la sincronizacion junto con la duracion de una respiracion previa o porciones de la misma, en otras caractensticas respiratorias, en la administracion de un medicamento en particular o en una combinacion de cualquiera de estos criterios.

El elemento de aerosolizacion puede construirse a partir de varios materiales, que comprenden metales, los cuales pueden ser electroformados para crear agujeros cuando el elemento se forma, como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos numero 6.235.177. Se cree que el paladio es particularmente util para producir un elemento de aerosolizacion electroformado y de multiples agujeros, asf como en su operacion para aerosolizar lfquidos. Otros metales que se pueden utilizar son las aleaciones de paladio, como PdNi, por ejemplo, con 80 por ciento de paladio y 20 por ciento de mquel. Otros metales y materiales pueden ser utilizados sin apartarse de la presente invencion.

Con referencia ahora a las figuras 7 y 8, un elemento de aerosolizacion 70 puede configurarse de modo que tenga una curvatura, por ejemplo, en forma de cupula, que puede ser esferica, parabolica o cualquier otra curvatura. El elemento de aerosolizacion puede formarse de manera que tenga una porcion de cupula 73 en su mayor parte, y esta puede ser concentrica con el centro del elemento de aerosolizacion, dejando asf una porcion del elemento de aerosolizacion que es una porcion anular periferica sustancialmente plana 75. El elemento de aerosolizacion tiene una primera cara 71, una segunda cara 72. Como se muestra en la figura 8, el elemento de aerosolizacion tambien puede tener una pluralidad de agujeros 74 a su traves. La primera cara 71 puede comprender el lado concavo de la porcion de cupula 72 y la segunda cara 72 puede comprender el lado convexo de la porcion de cupula 72 del elemento de aerosolizacion 70. Los agujeros pueden estar ahusados con una porcion estrecha 76 en la primera cara 71 y una porcion ancha 78 en la segunda cara 72 del elemento de aerosolizacion 70. Tfpicamente, se colocara un lfquido en la primera cara del elemento de aerosolizacion, donde puede ser aspirado a la porcion estrecha 76 de los agujeros 74 y salir a modo de neblina o nube aerosolizada 79 de la porcion ancha 78 de los agujeros 74 en la segunda cara 72 del elemento de aerosolizacion 70.

El elemento de aerosolizacion puede montarse en un accionador de aerosol 80, que define una abertura 81 a su traves. Esto puede hacerse de tal manera que la porcion de cupula del elemento de aerosolizacion sobresalga a traves de la apertura 81 del accionador de aerosol 80 y la parte sustancialmente plana del anillo periferico 74, en la segunda cara 72 del elemento de aerosolizacion 70, contacte una primera cara 82 del accionador de aerosol 80. Puede preverse un elemento vibratorio 84, y puede montarse en la primera cara 82 del accionador de aerosol 80, o alternativamente puede montarse en una segunda cara 83 opuesta del accionador de aerosol 80. El elemento de aerosolizacion puede hacerse vibrar de tal manera que atraiga lfquido a traves de los agujeros 74 del elemento de aerosolizacion 70 desde la primera cara a la segunda cara, donde el lfquido es expulsado por las aberturas como neblina nebulizada. El elemento de aerosolizacion puede hacerse vibrar por un elemento vibratorio 84, que puede ser un elemento piezoelectrico. El elemento vibratorio puede montarse en el accionador de aerosol, de tal manera que la vibracion del elemento vibratorio pueda ser transferida mecanicamente a traves del accionador de aerosol al

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elemento de aerosolizacion. El elemento vibratorio puede ser anular, y puede rodear la apertura del accionador de aerosol, por ejemplo, en una disposicion coaxial.

Las disposiciones de la invencion incluyen el elemento de aerosolizacion, o el generador de aerosol, comprendiendo el elemento de aerosolizacion 70, el accionador de aerosol 80 y el elemento vibratorio 86, puede ser reemplazado por un conjunto respectivo que tenga aberturas de un tamano diferente, tal como un diametro de salida diferente, para producir una neblina con un tamano diferente de partfcula de aerosol. Un circuito 86 puede suministrar energfa desde una fuente de alimentacion. La circuitena puede incluir un interruptor que puede ponerse en funcionamiento para hacer vibrar el elemento vibratorio y por ello el elemento de aerosolizacion, y la aerosolizacion llevada a cabo de esta manera puede lograrse en milisegundos de operacion del interruptor. La circuitena puede incluir un controlador 87, por ejemplo, un microprocesador que puede proporcionar energfa al elemento vibratorio 84 para producir aerosol a partir del elemento de aerosolizacion 70 dentro de milisegundos o fracciones de milisegundos de una senal para hacerlo. Por ejemplo, la produccion de aerosol puede comenzar con aproximadamente de 0,02 a unos 50 milisegundos de dicha senal y puede detenerse a aproximadamente de 0,02 a aproximadamente 50 milisegundos desde el cese de una primera senal o una segunda senal, cualquiera de las cuales puede actuar como un disparador para parar la pulverizacion. Del mismo modo, la produccion de aerosol puede comenzar y terminar en aproximadamente de 0,02 milisegundos a aproximadamente 20 milisegundos de la senalizacion respectiva. Del mismo modo, la produccion de aerosol puede comenzar y terminar en aproximadamente de 0,02 milisegundos a aproximadamente 2 milisegundos de dicha senalizacion respectiva. Ademas, esta forma de aerosolizacion proporciona una aerosolizacion completa, produciendose un tamano de partfcula sustancialmente uniforme de la neblina de baja velocidad 79 de forma efectiva e instantanea con la operacion del interruptor.

El interruptor, descrito anteriormente, puede ponerse en funcionamiento con un transductor de presion, el cual puede colocarse en la boquilla del nebulizador. El transductor de presion puede estar en comunicacion electrica con la circuitena, y un microprocesador tambien puede estar en comunicacion electrica con la circuitena, y el microprocesador puede interpretar senales electricas procedentes del transductor de presion, y tambien puede operar el interruptor para iniciar la aerosolizacion. De esta manera, la nebulizacion puede comenzar de forma instantanea con la inhalacion de un usuario en la boquilla. Un ejemplo de este tipo de interruptor de sensor se puede ver en la Solicitud numero de serie 09/705.063, cedida al mismo cesionario y en tramitacion.

Puede usarse otro transductor para detectar la ausencia o presencia de lfquido en el deposito, detectando, por ejemplo, una diferencia entre las caractensticas de vibracion del elemento de aerosolizacion, como, por ejemplo, diferencias en la frecuencia o amplitud, entre vibracion humeda y vibracion sustancialmente seca. De esta manera, la circuitena puede apagar, por ejemplo, a traves del microprocesador, la vibracion cuando no hay esencialmente mas lfquido para aerosolizar, es decir, cuando se ha alcanzado el final de la dosis, minimizando asf el funcionamiento del elemento de aerosolizacion en estado seco. Del mismo modo, el interruptor puede evitar vibraciones antes de que se suministre una dosis posterior en el deposito. Un ejemplo de tal cambio se muestra en la Solicitud numero de serie 09/805.498, cedida al mismo cesionario y en tramitacion.

Configuraciones ejemplares de nebulizador-filtro

La figura 9 muestra una vista despiezada de un nebulizador 902 acoplado a un filtro 904 segun realizaciones de la invencion. Esta configuracion del nebulizador 902 y del filtro 904 puede formar parte de un aparato sin ventilador para administrar el medicamento aerosolizado al paciente. El filtro 904 puede estar intercalado entre un primer elemento de retencion 906, que tiene un orificio de nebulizador 908 para recibir el nebulizador 902, y un segundo elemento de retencion 910, que tiene un orificio 912 para recibir una boquilla, mascarilla, tapones de nariz, etc. El primer elemento de retencion 906 puede tener una o varias aberturas que permitan que los gases filtrados pasen a traves del filtro 904 para escapar al entorno circundante. El elemento 906 tambien puede tener una entrada de gas 914 que puede enganchar hermeticamente con una fuente de gas respiratorio comprimido (por ejemplo, oxfgeno, aire, etc) o una bomba (no representada). El segundo elemento de sujecion 910 puede tener un orificio de presion 916 que puede enganchar hermeticamente con un sensor de presion (no mostrado) que mide la presion del gas en el aparato.

Las figuras 10A-B muestran la configuracion del nebulizador-filtro descrita anteriormente en funcionamiento durante las fases de inhalacion (figura 10A) y exhalacion (figura 10B) del ciclo respiratorio de un paciente. Durante la inhalacion, el gas presurizado pasa a traves de la entrada de gas 914 y el filtro 904 a un area donde los gases son mezclados con el medicamento aerosolizado generado por el nebulizador 902. La mezcla de aerosol y gas fluye a traves del orificio 912 hacia los pulmones del paciente. En la fase de espiracion, los gases que respira el paciente entran en el aparato a traves de la conexion 912 y salen por las aberturas del elemento de retencion 906 despues de haber sido filtrados a traves del filtro 904.

La presion en el aparato puede ser monitorizada a lo largo del ciclo respiratorio con un sensor de presion acoplado al orificio de presion 916. El sensor de presion (no mostrado) puede generar una senal electronica analogica o digital que contenga informacion sobre el nivel de presion en el aparato. Esta senal se puede utilizar para controlar la cantidad de medicamento aerosolizado y/o los gases que entran en el aparato durante el ciclo respiratorio del paciente. Por ejemplo, cuando la presion en el aparato disminuye a medida que el paciente inhala, la senal de

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presion puede hacer que el nebulizador 902 anada un medicamento aerosolizado al aparato, y/o que la fuente de gas o la bomba anada gas a traves de la entrada 914. Entonces, cuando la presion en el aparato aumenta a medida que el paciente exhala, la senal de presion puede hacer que el nebulizador 902 deje de anadir medicamento aerosolizado al aparato, y/o hacer que la fuente de gas o la bomba dejen de anadir gas a traves de la entrada 914. El control del flujo de aerosol y/o gas basado en el ciclo respiratorio del paciente, es decir, la administracion fasica de los gases y aerosoles, se describira con mas detalle a continuacion.

Camara de aerosol ejemplar

Las realizaciones de la invencion pueden incluir una camara 1102 que puede contener mezclas de gas y aerosol para administracion a los pulmones del paciente. La camara se puede utilizar tanto en configuraciones de ventilador encendido como de ventilador apagado. El volumen expandido dentro de la camara reduce la relacion de area superficial/volumen en el extremo de interfaz del paciente del sistema, que puede aumentar la eficiencia de la administracion de aerosol. Las figuras 11A-B muestran una realizacion de tal camara, con recorridos de flujo para los gases y aerosoles inhalados y exhalados por un paciente. La camara 1102 puede incluir una pluralidad de orificios, incluyendo un orificio de entrada de gas 1104 que puede recibir gases de un ventilador, bomba, y/o fuente de gas comprimido (por ejemplo, un deposito de aire comprimido, oxfgeno, etc). La camara 1102 tambien puede incluir un segundo orificio 1106 que puede recibir un nebulizador (no se representa), y un tercer orificio 1108 que puede recibir una pieza final (por ejemplo, una boquilla, mascarilla, etc).

El orificio 1108 puede incluir una valvula 1110 que puede cambiar el flujo de fluido a traves del orificio 1108 dependiendo de la fase del ciclo respiratorio del paciente. Por ejemplo, durante una fase de inhalacion (figura 11A), la valvula 1100 puede ser alejada de la camara 1102, canalizando los gases y aerosoles para que fluyan alrededor de los extremos de la valvula hacia la pieza final (no mostrada), y finalmente hacia los pulmones del paciente. A continuacion, durante una fase de exhalacion (figura 11B), la valvula 1110 es empujada por los gases de respiracion del paciente para cerrar el orificio 1108, haciendo pasar los gases a traves de las aberturas 1112 y los filtros 1116 antes de salir del alojamiento de filtro 1117 a la atmosfera circundante. El alojamiento del filtro 1117 puede incluir perforaciones que permitan la salida de gases exhalados y/o estar construido con materiales permeables a los gases a traves de los cuales el gas exhalado puede difundirse.

Medicamentos ejemplares

Las realizaciones de la invencion contemplan una variedad de medicamentos que pueden ser aerosolizados y administrados a los pulmones de un paciente. Estos medicamentos pueden incluir antibioticos como aminoglucosidos, p-lactamas y quinolinas, entre otros. Los aminoglucosidos pueden incluir amicacina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, neomicina, neomicina, netilmicina y tobramicina, entre otros aminoglucosidos. Tambien se pueden utilizar otros medicamentos, incluyendo antioxidantes, broncodilatadores, corticosteroides, leucotrienos, prostaciclinas, inhibidores de la proteasa y surfactantes, entre otros medicamentos. La Tabla 1 enumera las clases de medicamentos y algunas dolencias que pueden ser usados para tratamiento en su estado aerosolizado.

Tabla 1: Clases de medicamentos aerosolizables

Clase de medicamento: Dolencias tratadas Dosis Duracion del tratamiento

Antioxidantes: SDR, Prevencion de DBP, LPA, SDRA 1-4 al dfa Duracion de la ventilacion

Broncodilatadores: Asma, EPOC, SDRA, SDR 1-4 al dfa Segun sea necesario

Corticosteroides: Asma, EPOC, DBP 1-2 al dfa Duracion de la ventilacion

Leucotrienos o agonistas relacionados: Inmunodeficiencia, EPOC, Tratamiento/prevencion de neumoma o infeccion VSR 1-4 al dfa 5-14 dfas

Prostaciclina o analogos relacionados: HPPN, Hipertension pulmonar secundaria, cirugfa post-cardiaca, SDRA Continua A determinar

Inhibidores de proteasa: EAEPOC, SDRA, SDR, DBP 1-2 al dfa 5-14 dfas

Surfactantes: SDR, Prevencion de DBP, SDRA 1-2 al dfa A determinar

EAEPOC: Exacerbacion aguda de la EPOC LPA: Lesion pulmonar aguda SDRA: Smdrome de dificultad respiratoria aguda DBP: Displasia broncopulmonar EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva cronica HPPN: Hipertension pulmonar persistente SDR: Smdrome de dificultad respiratoria (tambien conocido como smdrome de dificultad respiratoria infantil) VSR: Virus sincitial respiratorio

Metodos ejemplares de administracion fasica

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Las figuras 12A-C muestran graficas de varios modos de aerosolizacion en el transcurso de los ciclos respiratorios. La figura 12A muestra un modo de aerosolizacion continua donde el medicamento aerosolizado se genera a una velocidad constante a lo largo del ciclo respiratorio. Los modos de generacion continua (es decir, afasica) tienen tipicamente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 15% de eficiencia en la administracion de aerosoles. La figura 12B muestra un modo de administracion fasica donde el medicamento aerosolizado se administra durante sustancialmente toda la fase de inhalacion del ciclo respiratorio. Estos modos tienen tipicamente entre aproximadamente 15% y aproximadamente 25% de eficiencia. La figura 12C muestra otro modo de administracion fasica donde el medicamento aerosolizado se administra durante una porcion predeterminada de la fase de inhalacion que comienza, por ejemplo, al inicio de la inhalacion. Se ha descubierto que estos modos tienen tipicamente eficiencias de administracion de entre aproximadamente 60% y aproximadamente 80%, en peso, de la cantidad total de medicamento que se aerosoliza.

Las realizaciones de la invencion aprovechan este descubrimiento controlando la administracion a un porcentaje predeterminado del ciclo de respiracion, tal como un porcentaje predeterminado de la fase de inhalacion del ciclo de respiracion, para lograr una eficiencia de administracion superior a la administracion continua o la administracion durante toda la fase de inhalacion. Las realizaciones de la invencion tambien aprovechan el descubrimiento sorprendente de que el porcentaje de aumento de eficiencia de administracion durante dicha porcion predeterminada de la fase de inhalacion con respecto a la administracion durante toda la fase de inhalacion es mas grande que el aumento de la eficiencia de administracion durante la fase de inhalacion en comparacion con la administracion afasica del aerosol.

Los metodos de administracion fasica pueden incluir la medicion de las caractensticas de la respiracion inhalada de un paciente, tfpicamente una respiracion tidal, y el uso de las mediciones para controlar la operacion del generador de aerosol. La figura 13 muestra un diagrama de flujo simplificado que ilustra algunos de los pasos para la administracion fasica de un medicamento aerosolizado. Los metodos de administracion fasica pueden incluir hacer que un paciente pueda tomar una o varias respiraciones 1320, y medir las caractensticas de la respiracion 1322. Las caractensticas respiratorias que se pueden medir incluyen, aunque sin limitacion, un patron de respiracion, el caudal respiratorio maximo, la frecuencia respiratoria, los parametros de exhalacion, la regularidad de la respiracion, el volumen tidal, y similares, y pueden estimar el volumen tidal de un usuario en base a dicha informacion.

El usuario puede tomar otra respiracion tidal y el generador de aerosol puede operar en base a las caractensticas medidas de la respiracion tidal 1324. Sin embargo, debe apreciarse que, en lugar de una respiracion tidal, la persona puede tomar otros tipos de respiracion. Alternativamente, el controlador puede basarse en el tiempo de funcionamiento del generador de aerosol para que el aerosol se genere en penodos de tiempo espedficos dentro de un ciclo de respiracion. Por ejemplo, el controlador puede operar el generador de aerosol durante el primer 50% de la inspiracion. Alternativamente, el controlador puede hacer funcionar el generador de aerosol para generar aerosol despues de que se haya producido una porcion de inhalacion y para dejar de producir aerosol despues de que se haya producido otra porcion de inhalacion. Por ejemplo, el controlador puede hacer que el aerosol se genere a partir del 20% de la inspiracion y que la produccion de aerosol cese despues de que haya tenido lugar el 70% de la inspiracion. El controlador puede hacer que la produccion de aerosol se inicie despues, por ejemplo, de que se haya producido el 90% de la exhalacion y, por ejemplo, que la produccion de aerosol se detenga despues de que se haya producido el 30% de la inspiracion siguiente. Controlando el momento espedfico dentro del ciclo respiratorio en el que se suministra la medicacion aerosolizada al circuito respiratorio, se puede lograr una mayor eficiencia en la administracion de farmacos.

Dado que algunos farmacos que se van a aerosolizar pueden ser mas eficaces cuando se administran cerca del inicio del ciclo respiratorio de un paciente, mientras que otros farmacos pueden ser mas eficaces cuando se administran cerca del final del ciclo respiratorio del paciente, el momento de la generacion del aerosol depende del tipo de medicamento administrado. Si se sabe que tipo de medicamento o medicamento se esta administrando, el controlador puede seleccionar el mejor momento durante el ciclo respiratorio del paciente para administrar el aerosol, basandose en un regimen predeterminado para ese medicamento que se almacena en la memoria. Como un beneficio adicional, se puede hacer una estimacion de la edad y/o del sufrimiento del paciente, por ejemplo, midiendo el volumen tidal y la frecuencia respiratoria. Tales mediciones pueden influir en los requisitos de eficiencia de la dosis por respiracion. Estas u otras variables pueden ser utilizadas para establecer varios regfmenes de administracion de aerosoles, en particular la administracion al circuito respiratorio de un ventilador. Estos regfmenes pueden ser almacenados en la memoria y luego el controlador puede acceder a ellos segun sea apropiado para una condicion dada del paciente.

Por ejemplo, para un broncodilatador, el mejor momento para la administracion puede ser a la mitad de la fase de inhalacion de una respiracion cuando se reduzca la impaccion, ya que los flujos de inhalacion estan disminuyendo. En el caso de los esteroides, puede ser mejor administrarlos hacia el final de la fase de inhalacion de la respiracion. Para los antibioticos, puede ser mejor pre-cargar ligeramente, por ejemplo, aplicar aerosol durante la fase de exhalacion, o administrar justo al principio de la respiracion. Por ejemplo, los antibioticos pueden administrarse al comienzo de una inhalacion proporcionada por ventilador, y el suministro de aerosol puede interrumpirse despues de que se haya suministrado un porcentaje predeterminado de la inhalacion. Una clase de antibioticos que puede administrarse segun la presente invencion es la clase de antibioticos conocida como la clase de aminoglucosido.

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Esta clase de antibioticos se ha administrado tipicamente por via intravenosa; sin embargo, tal administracion puede tener a veces efectos secundarios no deseados, que pueden ser sistemicos. Las realizaciones de la invencion permiten la administracion de antibioticos, como aminoglucosidos, incluyendo amicacina, administrandolos en forma aerosolizada al circuito de respiracion de un paciente con ventilador. De esta manera, la amicacina se puede utilizar para tratar las infecciones pulmonares que suelen presentarse cuando los pacientes son ventilados mecanicamente, y la amicacina, u otro aminoglucosido u otro antibiotico, se puede administrar directamente al objetivo del tratamiento, el tracto pulmonar, evitando los efectos secundarios que de otro modo podnan surgir de la administracion intravenosa. Ademas, debido al gran costo de tales medicamentos, se logra una eficiencia mucho mayor a traves de esta administracion pulmonar. Como se menciono anteriormente con referencia a la figura 12C, la administracion de aerosol durante un porcentaje inicial de la fase de inhalacion de un ciclo respiratorio puede dar como resultado una eficiencia de entre aproximadamente 60% y aproximadamente 80%, una eficacia significativamente mayor que la de la aerosolizacion continua, o la de la aerosolizacion para una fase de inhalacion completa de un ciclo de inhalacion.

Las realizaciones de la invencion permiten llevar a cabo varios regfmenes de aerosolizacion, dependiendo de la situacion. Por ejemplo, en la figura 14 se muestra una seleccion entre un primer, un segundo y un tercer regimen. Un regimen puede seleccionarse manual o automaticamente, por ejemplo, mediante la aplicacion de un algoritmo que selecciona un programa de operacion en base a informacion introducida o almacenada. Para la seleccion manual, un usuario puede utilizar un interruptor mecanico para seleccionar un regimen, o puede introducir dicha seleccion en un dispositivo electronico de entrada, como un teclado. Alternativamente, el controlador puede elegir automaticamente un regimen, como se ha descrito anteriormente, haciendo coincidir un codigo de medicamento en una neblina de medicamento con una librena de combinaciones de regfmenes-medicamentos. (Debe notarse que en las figuras 14-17 se muestran diagramas esquematicos de flujo de la secuencia operativa. Aunque sus elementos se denominaran pasos para facilitar la discusion, aqu se refieren mas ampliamente a estados de operaciones o modalidades en los que un sistema puede estar o ciclar. Los pasos descritos en un rectangulo son esencialmente estados de funcionamiento, acciones o modalidades. Los pasos descritos en rombos indican una seleccion o la continuacion del estado de funcionamiento, accion o modalidad anteriores hasta que se cumple una condicion predeterminada. Dos rombos sucesivos se refieren al cumplimiento de una primera condicion y de una segunda condicion respectivamente, de las que la segunda puede ser un subconjunto de la primera.

En el paso 1400, se opta por seguir un regimen particular. En este caso, el regimen I es un regimen en el que se genera aerosol de forma continua (paso 1402). El regimen II realiza la generacion de aerosol solo durante la fase de inhalacion (paso 1404). En este caso, en el paso 1406, la generacion de aerosol se pone de modo que se inicie al inicio de la fase de inhalacion y, en el paso 1408, la generacion de aerosol se detiene cuando finaliza la fase de inhalacion. En el paso 1410, la generacion del aerosol comienza al inicio de la fase de inhalacion. En el paso 1412, cuando finaliza la fase de inhalacion, la generacion del aerosol se detiene (paso 1414).

El regimen III preve la inhalacion durante un porcentaje predeterminado de la fase de inhalacion (paso 1416). Un porcentaje predeterminado de una fase de inhalacion (o exhalacion) puede basarse en un tiempo medido a partir de un punto discreto en el ciclo del ventilador, tal como el comienzo instantaneo de la generacion de aire inspiratorio por el ventilador. Alternativamente, tal porcentaje predeterminado puede basarse en el intervalo de tiempo entre puntos discretos sucesivos en el ventilador, como, por ejemplo, los inicios sucesivos de la generacion de aire de inhalacion sucesiva por el ventilador. Alternativamente, dichos porcentajes pueden basarse en la presion de aire en el circuito del ventilador o en cualquier otro parametro. Con respecto al regimen III, en este caso, en el paso 1418, se establece un primer punto predeterminado que corresponde a la finalizacion de un primer porcentaje predeterminado de la inhalacion. En el paso 1420, se establece un segundo punto predeterminado que corresponda a un segundo porcentaje predeterminado del porcentaje de inhalacion que se este completando. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, el primer punto predeterminado puede corresponder al 20% de la fase de inhalacion que se este completando, y el segundo punto predeterminado puede corresponder a un punto en el que se ha producido el 70% de la misma inhalacion. En el paso 1422, la generacion del aerosol comienza en el primer punto predeterminado de la fase de inhalacion. En el paso 1424, cuando se alcanza el segundo punto predeterminado, el controlador realiza el paso 1414 y detiene la generacion del aerosol.

De igual manera, como se ha senalado anteriormente, pueden seguirse otros regfmenes, por ejemplo, en los que la generacion de aerosol comienza durante la fase de inhalacion y termina durante la fase de exhalacion, o comienza durante la exhalacion y termina durante esa exhalacion, o comienza durante la exhalacion y termina en el ciclo de respiracion subsiguiente, por ejemplo, en un punto predeterminado de la fase de inhalacion subsiguiente. En consecuencia, volviendo a la figura 15, en el paso 1430 se puede hacer una seleccion entre los regfmenes II (paso 1432) y III (paso 1434) descritos anteriormente, y otro regimen, el regimen IV (pasos 1436-1442), que tambien puede seleccionarse. En el regimen IV, la generacion de aerosol puede comenzar en un primer punto predeterminado (paso 1436), y este primer punto predeterminado puede tener lugar despues de que se haya producido un porcentaje predeterminado de la fase de inhalacion, o puede ser un punto predeterminado despues de que se haya completado la fase de inhalacion. Por ejemplo, este punto puede ser un punto predefinido despues de que se haya producido un porcentaje predeterminado de la fase de exhalacion, o puede ser un punto predeterminado antes del comienzo de la fase de inhalacion posterior. La generacion de aerosol puede detenerse durante la exhalacion (regimen IVa, paso 1438), al finalizar la exhalacion (regimen IVb, paso 1440), o la generacion

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de aerosol puede continuar en el ciclo respiratorio siguiente (regimen IVc, paso 1442), y detenerse, por ejemplo, despues de un punto predeterminado durante la fase de inhalacion posterior. En este ejemplo, pudiendo elegir el controlador entre las secuencias operativas correspondientes a los regfmenes II, Ill e iV, la representacion esquematica de las secuencias operativas se muestra en la figura 16. En el paso 1450, se selecciona un regimen. En el paso 1452, el controlador del generador de aerosol selecciona una secuencia operativa basada en el regimen seleccionado. En el paso 1454, el controlador recibe una senal que indica que el ventilador ha comenzado a suministrar una fase de inhalacion. La senal, como se describe anteriormente, puede ser una senal proporcionada directamente por el ventilador. Alternativamente, la senal puede ser proporcionada por un sensor, y tal sensor puede detectar el comienzo de una fase de inhalacion proporcionada por el ventilador, como se describio anteriormente, detectando un cambio de presion en el circuito de respiracion. En el paso 1456, el controlador lleva a cabo la secuencia operativa seleccionada. En el caso del regimen II (paso 1458), el controlador enciende el generador de aerosol cuando se inicia la fase de inhalacion proporcionada por el ventilador. El controlador continua operando el generador de aerosol hasta que la fase de inhalacion haya finalizado (paso 1460). En el paso 1462, el controlador apaga el generador de aerosol.

En el caso del regimen III, el controlador no realiza ninguna accion para iniciar la generacion de aerosoles, hasta que se complete un punto predeterminado en la fase de inhalacion, correspondiente a un porcentaje de la fase de inhalacion (paso 1464). En el paso 1466, en un punto predeterminado de la fase de inhalacion, el controlador enciende el generador de aerosol. En el paso 1468, la generacion de aerosol continua hasta una segunda fase de inhalacion de punto predeterminado, correspondiente a un segundo punto porcentual de la finalizacion de la fase de inhalacion. En este punto, el controlador realiza el paso 1462 y apaga el generador de aerosol. Con respecto al regimen IV, la generacion de aerosol comienza despues de un punto predeterminado de finalizacion de la fase de inhalacion (paso 1464) y este punto puede predeterminarse que tenga lugar despues de que se haya completado la fase de inhalacion y haya comenzado la fase de exhalacion (paso 1470). En el paso 1472, el controlador enciende el generador de aerosol para iniciar la aerosolizacion. Se pueden hacer variaciones en cuanto al punto en el que la generacion de aerosol se apaga. Si se desea que la generacion del aerosol se complete antes de la fase de exhalacion (regimen IVa), la generacion del aerosol puede continuar hasta un punto predeterminado antes de la inhalacion posterior (paso 1476). Alternativamente, puede ser deseable continuar la aerosolizacion hasta el final de la exhalacion, lo que puede corresponder al punto de inicio de la inhalacion posterior, como en el regimen IVb (paso 1478). Alternativamente, puede ser deseable seguir un regimen como el regimen IVc, donde la generacion de aerosol continua en el ciclo respiratorio posterior (paso 1480), hasta que, por ejemplo, se haya completado un porcentaje predeterminado de la fase de inhalacion posterior (paso 1482). En estos regfmenes, la aerosolizacion continuara hasta que se cumplan estas condiciones (paso 1476 para el regimen IVa, paso 1478 para el regimen IVb o paso 1482 para el regimen IVc), momento en el que el controlador lleva a cabo el paso 1462 y detiene el generador de aerosol. El proceso puede continuar con la siguiente senal que indique que el ventilador ha comenzado a realizar una fase de inhalacion, paso 1454.

Ademas, la eleccion de que secuencia operativa seguir puede depender al menos en parte de la identidad de un medicamento a administrar, informacion que puede ser considerada por el controlador como se ha descrito anteriormente. Ademas, debera apreciarse que pueden hacerse modificaciones en estos ejemplos sin apartarse de la presente invencion. Por ejemplo, un sistema puede configurarse, o un metodo puede llevarse a cabo, para poder seleccionar mas de tres regfmenes iniciales a seguir. Por ejemplo, los regfmenes I, II, III e iV descritos anteriormente pueden seleccionarse simultaneamente. Ademas, se pueden alterar varios pasos; por ejemplo, algunos pasos pueden no ser pasos discretos. Por lo tanto, el paso 1456 puede no ser un paso discreto, sino el seguimiento de una secuencia operativa segun un regimen seleccionado. Del mismo modo, el orden de los pasos puede cambiarse, por ejemplo, cuando el controlador puede seleccionar una secuencia operativa (paso 1452) despues de recibir una senal de que el ventilador ha comenzado a proporcionar una fase de inhalacion (paso 1454). Los pasos tambien pueden combinarse, por ejemplo, en el regimen IV los pasos 1464 y 1470 pueden combinarse como un solo paso, ya que estos dos pasos representan criterios sucesivos para determinar que se ha cumplido un unico punto predeterminado. Del mismo modo, el paso 1474 puede combinarse con los pasos 1476, 1478 o 1480, ya que el paso 1474 es el predicado para la prueba de condicion especificada en cada uno de los otros ensayos sucesivos, pasos 1476, 1478 o 1480. Los ejemplos de algoritmo pueden ser alterados para formar otras secuencias operativas. Por ejemplo, una secuencia operativa puede requerir que el controlador inicie la generacion de aerosol al comienzo del ciclo de inhalacion proporcionado por el nebulizador, como en el regimen II, en el paso 1458, y apague el generador de aerosol en un punto en el que se haya completado un porcentaje predeterminado de la fase de inhalacion, como en el regimen III, paso 1468 (y paso 1462). De manera similar, se pueden utilizar otros criterios para activar el encendido o apagado del generador de aerosol. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, el inicio de la aerosolizacion puede ser provocado por la deteccion de una presion particular o cambio de presion en el circuito del ventilador, y puede terminar siguiendo la secuencia de apagado de los regfmenes III (pasos 1468 y 1462) o IV (pasos 1474, 1476, 1478 o 1480 y 1482, seguidos por el paso 1462, como se ha descrito anteriormente.

La figura 17 es una representacion esquematica de un algoritmo mediante el cual se puede elegir una secuencia operativa, para suministrar un medicamento nebulizado a un paciente que recibe aire procedente de un ventilador, basandose en la combinacion de una pluralidad de conjuntos independientes de informacion, en este caso, la identidad del medicamento y una senal procedente del ventilador. En el paso 1700, se ofrece una librena de regfmenes de medicamentos, que se basa en varios medicamentos que pueden ser administrados. En el paso 1702,

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se le suministra al sistema la identidad de un medicamento concreto, y esto lo puede proporcionar, como se describe anteriormente, un marcador en una neblina que contiene el medicamento, siendo lefdo el marcador por el sistema. En el paso 1704, el controlador busca un regimen en la librena de regfmenes almacenados para seleccionar un regimen en base al medicamento concreto a administrar. En el paso 1706, el controlador recibe una senal del ventilador. En el paso 1708, el controlador elige entonces una secuencia operativa basada en parte en la identidad del medicamento y el regimen de medicamentos y en parte en la informacion independiente proporcionada por la senal procedente del ventilador. En el paso 1710, el controlador lleva a cabo la secuencia operativa, que puede estar produciendo aerosol a un intervalo predeterminado en el ciclo de ventilacion en base al farmaco y el regimen previsto para el medicamento factorizado en el ciclo de inhalacion del ventilador. Estas descripciones son ilustrativas, y consiguientemente, el orden de los pasos puede ser alterado, y se pueden hacer otras variaciones, adiciones y modificaciones, como se ha descrito anteriormente, segun la presente invencion.

Los metodos de administracion fasica descritos anteriormente tambien se pueden poner en practica con sistemas adicionales como los sistemas de presion positiva continua en las vfas respiratorias (“CPAP”), como los descritos en la Solicitud de Patente de Estados unidos numero de serie 10/828.765, presentada el 20 de abril de 2004, la Solicitud de Patente de Estados unidos numero de serie 10/883.115, presentada el 30 de junio de 2004, y la Solicitud de Patente de Estados unidos numero de serie 10/957-321, presentada el 9 de septiembre de 2004.

Experimentos

Se realizaron pruebas de eficacia de administracion con un PDDS con ventilador encendido que aerosolizaba una solucion acuosa de sulfato de amicacina. La configuracion del circuito de ventilacion PDDS fue similar a la que se muestra y describe en la figura 2 anterior. Se administro una dosis de 400 mg de amicacina a traves del PDDs. El PDDS fue configurado para administrar el medicamento aerosolizado por un regimen de administracion fasica similar al que se muestra en la figura 12C. La dosis del medicamento se administro en el transcurso de unos 50 a 60 minutos.

La Tabla 2 presenta datos de eficiencia para la administracion del medicamento aerosolizado a traves de sistemas segun las realizaciones de la invencion. En la configuracion experimental, las gotitas aerosolizadas depositadas en un filtro inspiratorio colocado en la interfaz final del paciente se pesan y se comparan con el peso total de la dosis de medicamento que fue aerosolizada. El porcentaje de una dosis depositada en el filtro inspiratorio representa la fraccion de la dosis aerosolizada total que sena inhalada por un paciente, y cuantifica asf la eficiencia del sistema.

Tabla 2 - Porcentaje de dosis depositada sobre el filtro inspiratorio

Pasada numero: Porcentaje depositado en filtro Media Desviacion estandar %RSD

1: 69% 71% 0,04 6%

2: 75%

3: 75%

4: 77%

5: 69%

6: 66%

7: 68%

La Tabla 2 muestra las eficiencias de 7 pasadas con un sistema segun una realizacion de la invencion con una eficiencia media de 71% ± 6%. Este nivel de eficiencia esta muy por encima de los sistemas convencionales para la administracion de medicamentos aerosolizados, donde los niveles de eficiencia son tfpicamente de 10% o menos.

Habiendo descrito varias realizaciones, los expertos en la materia reconoceran que se puede utilizar varias modificaciones, construcciones alternativas y equivalentes sin apartarse del alcance de la invencion. Adicionalmente, un numero de procesos y elementos conocidos no se han descrito para no oscurecer innecesariamente la presente invencion. Por consiguiente, la descripcion anterior no debe interpretarse como limitacion del alcance de la invencion.

Cuando se indica un rango de valores, se entiende que tambien se indica espedficamente cada valor intermedio, hasta la decena de la unidad del lfmite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre los lfmites superior e inferior de ese rango. Queda incluido cada rango mas pequeno entre cualquier valor indicado o valor interviniente en un rango establecido y cualquier otro valor indicado o interviniente en ese rango indicado. Los lfmites superior e inferior de estos rangos mas pequenos pueden ser incluidos o excluidos independientemente en el rango, y cada rango donde cualquiera de ellos, ninguno o ambos lfmites estan incluidos en los rangos mas pequenos tambien esta incluido dentro de la invencion, con sujecion a cualquier lfmite espedficamente excluido en el rango indicado. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos lfmites, tambien se incluyen los rangos que excluyen uno o ambos lfmites incluidos.

En el sentido en que se usa aqu y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un/uno/una” y “el/la” incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. As^ por ejemplo, la referencia a “un proceso” incluye una pluralidad de tales procesos y la referencia a “el electrodo” incluye la referencia a uno o 5 mas electrodos, y asf sucesivamente.

Asimismo, los terminos “comprenden”, “comprendiendo”, “incluyen”, incluyendo” e “incluye”, cuando se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes se entienden especificando la presencia de caractensticas indicadas, numeros enteros, componentes o pasos, pero no excluyen la presencia o la adicion de una 10 o mas caractensticas, numeros enteros, componentes, pasos, actos o grupos.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo nebulizador-filtro (902, 904) para administrar medicamento aerosolizado al sistema respiratorio de un paciente, incluyendo el dispositivo:

un filtro (904) sujetado en posicion de forma sustituible acoplando conjuntamente elementos de sujecion primero y segundo opuestos (906, 910) teniendo el primer elemento de sujecion (906) una o mas aberturas;

un primer orificio (908) formado en el primer elemento de sujecion (906) y un segundo orificio (912) formado en el segundo elemento de sujecion (910);

un nebulizador (902) que genera el medicamento aerosolizado y que esta acoplado de forma soltable al primer orificio (908); y

una interfaz respiratoria de paciente que esta acoplada de forma soltable al segundo orificio (912),

donde el medicamento aerosolizado avanza desde el nebulizador (902) al sistema respiratorio del paciente durante una fase de inhalacion del paciente, y los gases respirados por el paciente, incluyendo medicamento aerosolizado residual, entran en el dispositivo nebulizador-filtro a traves del segundo orificio (912) y el gas filtrado sale por la una o varias aberturas en el primer elemento de sujecion (906), despues de haber pasado a traves del filtro (904), saliendo al entorno circundante durante una fase de exhalacion del paciente.
2. El dispositivo de la reivindicacion 1, donde un orificio de ventilacion esta formado en el primer elemento de sujecion (906) y acoplado de forma soltable a un conducto que suministra aire desde un ventilador a la interfaz respiratoria de paciente.
3. El dispositivo de la reivindicacion 2, donde el aire procedente del ventilador pasa a traves del filtro (904) antes de llegar a la interfaz respiratoria de paciente.
4. El dispositivo de la reivindicacion 1, donde la interfaz respiratoria de paciente incluye una boquilla, una mascarilla, o un obturador de nariz operables para acoplamiento al sistema respiratorio del paciente.
5. El dispositivo de la reivindicacion 1, donde el filtro (904) esta conformado a modo de disco circular con una abertura en el centro del disco.
6. El dispositivo de la reivindicacion 5, donde el medicamento aerosolizado avanza desde el nebulizador (902) a la interfaz respiratoria de paciente a traves de la abertura en el disco.
7. Un sistema para aerosolizar un medicamento incluyendo:

una camara de aerosolizacion (1102) para mezclar gases de inhalacion y medicamento aerosolizado;

un primer orificio de entrada (1104) formado en la camara (1102) y acoplado a un nebulizador, donde el nebulizador suministra el medicamento aerosolizado a la camara (1102) a traves del primer orificio de entrada (1104);

un segundo orificio de entrada (1106) formado en la camara (1102) a traves del que un gas de inhalacion puede entrar en la camara (1102);

un orificio de salida (1108) formado en la camara (1102) para suministrar la mezcla de gas de inhalacion y medicamento aerosolizado a un sistema respiratorio de un paciente; y

un alojamiento de filtro (1117) acoplado y rodeando el orificio de salida (1108), donde el alojamiento de filtro (1117) contiene un filtro (1116) que reduce la cantidad del medicamento aerosolizado que escapa del sistema durante un ciclo de exhalacion del paciente, y donde el alojamiento de filtro (1117) esta configurado para permitir que los gases expirados salgan del sistema a la atmosfera circundante.
8. El sistema de la reivindicacion 7, donde el orificio de salida (1108) incluye una valvula unidireccional (1110) que evita que los fluidos de exhalacion del paciente entren en la camara de aerosolizacion (1102).
9. El sistema de la reivindicacion 8, donde el alojamiento de filtro (1117) incluye una pluralidad de aberturas (1112) que permiten que los fluidos de exhalacion salgan del sistema.
10. El sistema de la reivindicacion 9, donde los fluidos de exhalacion pasan a traves del filtro (1116) antes de salir a traves de las aberturas (1112).
11. El sistema de la reivindicacion 7, donde el segundo orificio de entrada (1106) esta acoplado a una fuente de gas de inhalacion, donde la fuente de gas de inhalacion suministra los gases de inhalacion a la camara.
12. El sistema de la reivindicacion 11, donde la fuente de gas de inhalacion incluye un ventilador, una bomba o una 5 fuente de gas comprimido.
13. El sistema de la reivindicacion 7, donde el orificio de salida (1108) esta acoplado a una interfaz respiratoria de paciente.

10 14. El sistema de la reivindicacion 13, donde la interfaz respiratoria de paciente incluye una boquilla, una mascarilla,

o un obturador de nariz operable para acoplamiento al sistema respiratorio del paciente.