ES2637010T3 - Proceso para la preparación de agente de contraste yodado - Google Patents

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ES2637010T3
ES2637010T3 ES09744402.0T ES09744402T ES2637010T3 ES 2637010 T3 ES2637010 T3 ES 2637010T3 ES 09744402 T ES09744402 T ES 09744402T ES 2637010 T3 ES2637010 T3 ES 2637010T3
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Silvia Ceragioli
Giovanni Ciarciello
Salvatore Incandela
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) que comprende la reacción de condensación entre un compuesto de fórmula (V) y el aminoalcohol de fórmula (VI), siendo dicha reacción llevada a cabo en presencia de dimetilacetamida (DMA), y en presencia de un óxido o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo en la que: R es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono; R1 es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con al menos un grupo hidroxi; R3 es un átomo de hidrógeno o tiene uno de los significados de R2.

Description

DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de agente de contraste yodado
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de agentes de contraste yodados no ionicos y, en mas detalles, se refiere a un proceso para la preparacion de iopamidol con altos rendimientos y con un alto grado de 5 pureza. El iopamidol, ademas de otros agentes de contraste yodados no ionicos, se emplea en el campo del diagnostico en las tecnicas de obtencion de imagenes por rayos X.
Antecedentes
La N,N-bis[2-hidroxM-(hidroximetil)etil]-5-[[(2S)-2-hidroxM-oxopropil]-amino]-2,4,6-triyodo-1,3-
bencenodicarboxamida (vease la formula a continuacion), generalmente conocida como iopamidol (The Merck Index, 10 XIII Ed., 2001, Nr. 5073), es un compuesto ampliamente usado para metodologfas de diagnostico:
imagen1
Se conocen varios procesos en la bibliograffa para la preparacion del iopamidol, por ejemplo a partir de acido 5- nitroisoftalico, que contempla el uso de muchos reactivos y sistemas de disolventes, el aislamiento opcional de los productos intermedios sinteticos y la purificacion del producto final. El acido 5-nitroisoftalico, como un posible 15 material de partida, se reduce adecuadamente al derivado de amina correspondiente, por ejemplo por hidrogenacion catalftica, y posteriormente se yoda en el anillo de fenilo para asf formar el derivado de 2,4,6-triyodo correspondiente.
Este ultimo, por ejemplo, en presencia de cloruro de tionilo, se convierte entonces en el dicloruro de acido 5-amino- 2,4,6-triyodoisoftalico correspondiente (veanse, por ejemplo, los documentos WO 96/037458, WO96/037459, 20 WO96/016927 y WO96/036590).
El proceso para la preparacion del iopamidol a partir de dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico, que comprende posibles variaciones del mismo, puede describirse segun el siguiente esquema sintetico (veanse, por ejemplo, los documentos WO 96/037460, US 5.362.905, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 y WO 99/058494):
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imagen2
El dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico (I) se convierte en el compuesto correspondiente de formula (II) en presencia de cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico. El producto intermedio de formula (II) asf preparado se convierte entonces en el acetil-iopamidol de formula (III) en presencia de 2-amino-1,3-propanodiol.
Finalmente, la hidrolisis del compuesto de formula (III) y la posterior etapa de purificacion permiten el aislamiento del 30 iopamidol (formula (IV).
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Se conoce en la tecnica el uso de bases adecuadas en la reaccion de condensacion entre 2-amino-1,3-propanodiol y el compuesto (II) donde, particularmente, una amina terciaria se anade al sistema de reaccion antes de la adicion de 2-amino-1,3-propanodiol (vease, por ejemplo, el documento WO 98/24757).
Tal adicion resulta ser sorprendentemente ventajosa ya que permite la neutralizacion del acido que se forma durante la reaccion entre el compuesto (II) y el 2-amino-1,3-propanodiol, evitando mediante esto la posible salificacion y no deseada de dicho acido con el 2-amino-1,3-propanodiol.
Entre las posibles aminas terciarias que pueden emplearse, aminas terciarias alifaticas, en particular, se ha informado de tales como, por ejemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina y diisopropiletilamina.
Como se desvelo en las solicitudes de patente anteriormente mencionadas, el uso de bases inorganicas en lugar de las aminas terciarias no resultana tan favorable como el uso de una amina terciaria, ya que requerina tiempos de reaccion particularmente largos, debido a la insolubilidad de las bases en el disolvente de reaccion organico, tal como, por ejemplo, dimetilacetamida (DMA).
Ademas, las sales resultantes de la reaccion del exceso de dicloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico en el sistema de reaccion probablemente se filtranan junto con el producto, y por tanto podnan ayudar a comprometer el rendimiento global y el perfil de impurezas del producto final.
Que nosotros sepamos, el uso de bases espedficas en la reaccion de condensacion entre un aminoalcohol y un dicloruro de acido isoftalico apropiado se ha descrito en la bibliograffa, incluso para la preparacion de otros agentes de contraste yodados no ionicos.
Los presentes inventores se refieren, por ejemplo, a un proceso para la preparacion de ioversol (The Merck Index, XIII Ed., 2001, Ne. 5085) haciendo reaccionar 3-amino-1,2-propanodiol con dicloruro de acido 5-acetoxiacetamido- 2,4,6-triyodoisoftalico, en presencia de bases y disolventes organicos dipolares aproticos, particularmente dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) o sulfoxido de dimetilo (DMSO).
Sin embargo, las unicas evidencias experimentales observadas sobre la reaccion de condensacion anterior, siempre que dicha reaccion se lleve a cabo en presencia de bases inorganicas como se describe, por ejemplo, en la patente india IN 187816, contemplan el uso de hidroxido sodico en presencia de isopropanol como posible disolvente o, alternativamente, el empleo de carbonato de potasio en DMF.
Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado ahora que esas bases inorganicas espedficas, tales como, por ejemplo, oxidos o hidroxidos de metales alcalinoterreos, en las condiciones de reaccion expuestas como en el presente documento, pueden ser convenientemente empleadas en el proceso para la preparacion de iopamidol. Un proceso tal permite al mismo tiempo la neutralizacion del acido a medida que se forma durante la reaccion de condensacion anteriormente mencionada y el uso de condiciones suaves en el disolvente seleccionado. Dicho proceso, ademas, permite la preparacion de iopamidol con altos rendimientos y con un alto grado de pureza.
A este respecto, como es para los otros agentes de contraste que se usan en el campo de diagnostico, es de gran importancia tambien para el iopamidol que el material de partida pueda obtenerse con un alto grado de pureza para que sean capaz de optimizarse, incluso con resultados sorprendentes, las etapas de purificacion segun se requiera para el logro del producto final, siendo lo ultimo previsto para la administracion y, por tanto, en conformidad con los ifmites y las especificaciones segun la Farmacopea.
Entre las impurezas conocidas relacionadas con el iopamidol hay que tener en cuenta, en particular, el compuesto N,N-dimetil-N'-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-2,4,6-triodo-N,N-dimetilbenceno-1,3- dicarboxamida, cuya estructura se informa a continuacion:
imagen3
El compuesto anterior, en lo sucesivo indicado como la impureza F, esta dentro secundarios generados a partir de la smtesis de iopamidol (por ejemplo, vease 01/2008:1115).
Ventajosamente, el proceso de la presente invencion permite la preparacion
particularmente baja de impureza F, ademas de otros productos secundarios, mientras que se usen bases inorganicas. Todo lo anterior permite la eliminacion de tales productos secundarios por etapas de purificacion normales, para asf recoger el producto final dentro de las limitaciones impuestas, como se indicio previamente.
de la lista de posibles productos la Farmacopea Europea 6.0 Ed,
de iopamidol con una cantidad
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Descripcion de la invencion
Es, por tanto, un objeto de la presente invencion un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (III) que comprende la reaccion de condensacion del dicloruro de acido de formula (II) con 2-amino-1,3-propanodiol, siendo dicha reaccion llevada a cabo en un disolvente dipolar aprotico y en presencia de un oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo:
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Como se expone ampliamente en la parte experimental, el uso de tales bases inorganicas espedficas permite el logro del producto de formula (III) sin los inconvenientes conocidos en la tecnica.
A menos que se proporcione de otro modo, los terminos "oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo" significan los oxidos o hidroxidos de litio, potasio, magnesio o calcio. Con respecto a los oxidos, particularmente se prefieren los oxidos de calcio y de magnesio. Preferentemente, la reaccion se realiza en presencia de hidroxido de sodio o de calcio, e incluso mas preferentemente, en presencia de hidroxido de calcio.
La adicion del hidroxido se lleva a cabo segun aquellas tecnicas convencionalmente empleadas en aplicaciones industriales, es decir, anadiendo una cantidad adecuada de la base seleccionada, bien en una forma solida o bien como una disolucion acuosa.
Dicha adicion se realiza por una unica adicion o, alternativamente, en porciones, hasta el logro de la cantidad necesaria de hidroxido.
Normalmente, la base seleccionada se emplea en una relacion de al menos 2:1 (equivalentes) en comparacion con la cantidad de compuesto (II) [es decir, en una relacion de 1:1 (equivalentes), en comparacion con la cantidad de 2- amino-1,3-propanodiol] y mas preferentemente en exceso.
Como se informo en la parte experimental, la base puede anadirse a la disolucion del compuesto (II) bien previamente, o al mismo tiempo, o bien incluso despues de la adicion del 2-amino-1,3-propanodiol.
Durante la adicion de la base y el 2-amino-1,3-propanodiol al sistema de reaccion, la mezcla se agita convenientemente, segun los procedimientos comunes que se emplean industrialmente.
Segun un aspecto preferido de la invencion, la adicion de tanto el 2-amino-1,3-propanodiol como la base se realiza gradualmente, monitorizando la temperatura de la mezcla de reaccion, siendo dicha temperatura mantenida por debajo de aproximadamente 30 °C.
Como se informo anteriormente, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico dipolar aprotico, preferentemente dimetilacetamida (DMA).
Tanto los reactivos como los disolventes que se emplean en la reaccion son conocidos y se usan ampliamente en el contexto industrial. Tambien el material de partida, es decir, el compuesto de formula (II), es un compuesto conocido, y, en caso, puede prepararse segun el esquema anterior, a partir del dicloruro de acido 5-amino-2,4,6- triyodoisoftalico correspondiente de formula (I).
A este respecto, hay que tener en cuenta que el compuesto de formula (III) puede obtenerse segun el proceso objeto de la presente invencion, bien a partir del compuesto de formula (II) como tal, u, opcionalmente, bien a partir del compuesto de formula (I) correspondiente, sin la necesidad de aislar el producto intermedio de formula (II), asf formado. Por tanto, es un objeto adicional de la presente invencion un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (III) que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico de formula (I) con cloruro de acido (S)- [2-(acetiloxi)]propionico, en un disolvente organico dipolar aprotico, para obtener una disolucion del compuesto de formula (II), y
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b) anadir un oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo y 2-amino-1,3-propanodiol a la disolucion del compuesto de formula (II), para obtener el compuesto de formula (III)
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La reaccion de condensacion entre el dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico de formula (I) y el cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico, segun la etapa (a), se lleva a cabo siguiendo metodos conocidos en la tecnica, preferentemente en DMA como posible disolvente organico dipolar aprotico.
La mezcla de reaccion as^ obtenida se anade entonces directamente al oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo seleccionado junto con la cantidad adecuada de 2-amino-1,3-propanodiol, de un modo como se informo previamente.
Sin embargo, a diferencia de la reaccion realiza a partir del derivado de formula (II) aislado, en la reaccion realizada bajo un procedimiento "de una etapa", la cantidad de base que va a emplearse es sorprendentemente mas alta.
En un caso tal, la base se emplea no solo para la neutralizacion del acido formado durante la reaccion de amidacion entre el dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico (I) y el cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico, sino tambien para la neutralizacion del acido que puede surgir del posible exceso de dicloruro de acido (S)-[2- (acetiloxi)]propionico, y, por tanto, para la neutralizacion del acido formado durante la reaccion de amidacion entre el compuesto (II) y el 2-amino-1,3-propanodiol.
Por tanto, segun una realizacion preferida de la invencion, cuando el proceso presente se lleva a cabo sin aislamiento del producto intermedio (II), la base seleccionada se emplea en una relacion de al menos 3:1 (equivalentes) con respecto a la cantidad de dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico de formula (I), y mas preferentemente en exceso. Normalmente, debido a la presencia del acido en el material de reaccion en bruto que contiene el compuesto de formula (II), la adicion de la base al sistema de reaccion se realiza antes de que se produzca en realidad la adicion del 2-amino-1,3-propanodiol.
Tambien en este caso, la adicion de los reactivos, por ejemplo la adicion del hidroxido o oxido, bien en una forma solida o bien como disolucion acuosa, y el 2-amino-1,3-propanodiol, se efectua preferentemente lentamente o en porciones, con agitacion y manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 30 °C.
Incluso mas preferentemente, la adicion de la base al material de reaccion en bruto, que contiene el producto intermedio de formula (II), se realiza a una temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C.
El compuesto asf obtenido de formula (III), bien a partir del compuesto aislado de formula (II) o a partir del precursor correspondiente de formula (I), se convierte despues en iopamidol (IV), operando segun los metodos conocidos en la bibliograffa.
Normalmente, por ejemplo como se informa en la parte experimental, el compuesto de formula (III) se afsla primero del material de reaccion en bruto, se purifica, opcionalmente por un pase a traves de resinas de intercambio ionico, y entonces se hidroliza en condiciones basicas para la escision del grupo acetilo.
En este respecto, es un objeto adicional de la presente invencion un proceso para la preparacion de iopamidol (IV) que comprende la hidrolisis basica del acetil-iopamidol correspondiente de formula (III), siendo dicho compuesto de formula (III) preparado como se indico previamente, es decir, por una reaccion de condensacion del compuesto de formula (II), como tal o cuando este presente en el material de reaccion en bruto, preparado mediante reaccion entre dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico de formula (I) y cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico, con 2- amino-1,3-propanodiol en un disolvente dipolar aprotico y en presencia de un oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo.
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Condiciones operativas espedficas y posibles variaciones de las especificaciones usadas, por ejemplo referentes a los tiempos de adicion de los reactivos, la dilucion opcional de la mezcla de reaccion, el exceso de base, la concentracion del hidroxido seleccionado siempre que deba anadirse como disolucion acuosa o, adicionalmente posibles variaciones referentes a la temperatura y/o el tiempo de reaccion, deben ser previstas como posible optimizacion del proceso en objeto y estan comprendidas en el alcance de la invencion.
El proceso en objeto conduce al producto deseado con alto rendimiento y con un alto grado de pureza. La cantidad de las impurezas existentes, y entre ellas la impureza F como se ha mencionado anteriormente, es particularmente baja de manera que dichas impurezas pueden eliminarse por metodologfas de purificacion convencionales.
Ademas, el presente proceso puede tener una aplicabilidad industrial general y puede ser ventajosamente aplicado en la preparacion de otros agentes de contraste no ionicos yodados, cuya smtesis contempla la reaccion de condensacion entre un derivado adecuado del dicloruro del acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico y un aminoalcohol.
Es, por tanto, un objeto adicional de la presente invencion un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (VII) que comprende la reaccion de condensacion entre el dicloruro de acido de formula (V) con un aminoalcohol de formula (VI), siendo dicha reaccion llevada a cabo en un disolvente dipolar aprotico y en presencia de un oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo
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en la que
R es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi opcionalmente en una forma protegida, estando dicho grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o mas heteroatomos seleccionados de -O- y -NH-;
Ri es un atomo de hidrogeno o tiene uno de los significados de R;
R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono, sustituido con al menos un grupo
hidroxi;
R3 es un atomo de hidrogeno o tiene uno de los significados de R2.
En la presente descripcion, a menos que se proporcione de otro modo, el termino "grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de carbono" significa aquellos grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Dicho grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi como tales, o preferentemente, en una forma protegida.
Con el termino "forma protegida" los presentes inventores pretenden que el grupo hidroxi este convenientemente protegido por un resto adecuado que es responsable de la preservacion del grupo objeto, durante el transcurso de la reaccion, para ser posteriormente eliminado segun metodos conocidos, de manera que se escinda el grupo hidroxi de nuevo a la forma original.
El grupo hidroxi esta preferentemente protegido por un grupo acilo, por ejemplo acetilo (-COCH3), de manera que el resto acetoxi (-OCOCH3) correspondiente se forma ask
Como una referencia general al uso de grupos protectores en la smtesis organica, vease, entre otros, T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981). A menos que se establezca de otro modo, el aminoalcohol de formula (VI) esta seleccionado preferentemente de 2-amino-1,3-propanodiol o 3-amino-1,2- propanodiol, de manera que el grupo R2 se corresponde con [-CH(CH2OH)2 o -CH2CHOHCH2OH], respectivamente.
Con respecto al disolvente organico dipolar aprotico, el oxido o hidroxido apropiado, ademas de los principales parametros de proceso, vease lo que se describio previamente.
Segun un ejemplo de una realizacion practica, a una disolucion de dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico (I) en un disolvente dipolar aprotico, preferentemente DMA, se anade una cantidad adecuada de cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico, manteniendose la mezcla de reaccion con agitacion a una temperatura preferentemente inferior a 30 °C.
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Tras completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se diluye apropiadamente en una cantidad complementaria de disolvente y opcionalmente se enfna, por ejemplo, a aproximadamente 15 °C.
Por adiciones posteriores con agitacion, y manteniendo la temperatura bajo control, asf se anaden una cantidad adecuada de base seleccionada, por ejemplo hidroxido de calcio en polvo, junto con una cantidad apropiada de 2- amino-1,3-propanodiol.
La mezcla se mantiene finalmente con agitacion durante la noche a la temperatura seleccionada, por ejemplo a aproximadamente 30 °C, hasta el fin de la reaccion. El material de partida obtenido se destila a vado para eliminar la mayona del disolvente, y el bruto residual se diluye con agua y se purifica por medio de una resina cationica, segun tecnicas convencionales. El material eluido, que contiene el producto de formula (III), se hidroliza entonces en condiciones basicas y, al fin de la reaccion, la mezcla se ajusta a un pH sustancialmente neutro (es decir, aproximadamente 7).
La mezcla resultante, que contiene iopamidol (IV), se purifica finalmente por metodos conocidos, que comprenden, por ejemplo, purificacion a traves de resinas, nanofiltracion y cristalizacion en presencia de un alcohol adecuado, tal como, por ejemplo, 2-butanol.
Las posteriores etapas de filtracion y de secado conducen al iopamidol (IV) que cumple las especificaciones de pureza anteriormente mencionadas.
Con la intencion de ilustrar mejor la presente invencion y sin imponer ningun lfmite a ella, los siguientes ejemplos se proporcionan en consecuencia.
Ejemplo 1:
Preparacion del compuesto de formula (III) a partir del compuesto aislado (II), en presencia de hidroxido de calcio.
Se anadio lentamente hidroxido de calcio (12,8 g, 0,173 moles), con agitacion y manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C, a una disolucion del compuesto (II) (120 g, 0,169 moles) en 305 g de DMA.
Mas adelante, a la mezcla de reaccion se anadio gota a gota una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (133 g, 28 % en peso/peso, 0,406 moles) en un periodo de tiempo de aproximadamente 45 minutos. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 30 °C durante 10 horas, hasta el fin de la reaccion. El material de reaccion en bruto que contema el derivado de formula (III) puede purificarse e hidrolizarse segun el procedimiento del Ejemplo 3 mas adelante.
Perfil de HPLC de la mezcla despues del tratamiento de la muestra con NaOH:
Iopamidol (IV): 97,9 %;
Impureza F: 0,2 %.
Ejemplo 2:
Preparacion del compuesto de formula (III) a partir del compuesto aislado (II), en presencia de hidroxido sodico.
Con agitacion y manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C, se anadio hidroxido sodico (13,9 g, 0,346 moles) lentamente a una disolucion del compuesto (II) (120 g, 0,169 moles) en 305 g de DMA.
Mas adelante, se anadio gota a gota una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (133 g, 28 % en peso/peso, 0,406 moles) a la mezcla de reaccion, durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla se mantuvo a aproximadamente 30 °C durante 10 horas, hasta el fin de la reaccion.
El material de reaccion en bruto que contema el derivado de formula (III) puede purificarse e hidrolizarse segun el procedimiento del siguiente Ejemplo 3.
Perfil de HPLC de la mezcla despues del tratamiento de la muestra con NaOH:
Iopamidol (IV): 97,4 %;
Impureza F: 0,3 %.
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Ejemplo 3:
Preparacion de iopamidol (IV) a partir del compuesto aislado (II), en presencia de hidroxido de calcio.
Se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (610 g, 28 % en peso/peso, 1,87 moles) a una disolucion del compuesto (II) (600 g, 0,845 moles) en DMAC (1510 g) con agitacion y durante aproximadamente 45 minutos.
Entonces se anadio lentamente hidroxido de calcio (70,0 g, 0,945 moles) a la mezcla de reaccion, manteniendo la temperature por debajo de 30 °C. La mezcla se mantuvo adicionalmente a aproximadamente 30 °C durante 10 horas, hasta el fin de la reaccion.
La mezcla de reaccion en bruto se destilo entonces a vado (95 °C, 10 mbar, 7,5 mmHg) para eliminar la mayona del disolvente, hasta la obtencion de un residuo viscoso. El residuo caliente se trato entonces con agua desionizada (1455 g) y el pH se ajusto a 1,7 mediante la adicion de acido clorhndrico (33 g, 34 % en peso/peso).
La disolucion resultante se eluyo a traves de 1500 ml de una resina de intercambio cationico fuerte (Dowex C350™ de DOW) en la forma de Na+, para eliminar los iones Ca2+, junto con el exceso de 2-amino-1,3-propanodiol.
La disolucion eluida se trato despues con una disolucion de hidroxido sodico (250 g, 30 %) y se mantuvo a aproximadamente 35 °C durante 7 horas, con el fin de hidrolizar el ester acetico. El pH se ajusto entonces a un valor de aproximadamente 7 mediante la adicion de acido clorhndrico y la disolucion resultante se trato con sulfito de sodio (0,25 g), se purifico en una resina PS-DVB (1300 ml, Amberlite XAD100™ de Rohm and Haas) y entonces se desalo por nanofiltracion.
La etapa de desalacion final se realizo por una serie de placas de dos resinas que comprendfan 425 ml de una resina de intercambio cationico fuerte en la forma H+ (Dowex C350™) y 500 ml de resina de intercambio anionico debil (Relite MG1® de Mitsubishi).
La disolucion resultante se concentro entonces a vado, obteniendose mediante esto un contenido de agua del 30 % en peso/peso, y el residuo se cristalizo en 2-butanol (1250 g). La cristalizacion se completo anadiendo una alfcuota adecuada de 2-butanol y separando simultaneamente por destilacion el azeotropo a presion atmosferica, hasta un contenido de agua en la suspension proximo al 3 % en peso/peso. Despues de enfriarse el sistema a aproximadamente 25 °C, el producto se filtro y se seco a vado a aproximadamente 50 °C, para obtener iopamidol (591 g, 90,0 % de rendimiento, a partir del compuesto (II). El iopamidol asf obtenido satisfizo las especificaciones de pureza tal como es requerido.
Ejemplo 4
Preparacion del compuesto (II)
Se disolvieron dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico (I) (506 g, 0,85 moles) y clorhidrato de dimetilacetamida (37 g) en DMA (690 g) a 25 °C. A la disolucion asf obtenida se anadio entonces cloruro de acido (S)-[2-(acetiloxi)]propionico durante 4 horas, manteniendo la temperatura entre aproximadamente 10° y 15 °C. La temperatura de la disolucion se establecio entonces a aproximadamente 20 °C y la agitacion continuo durante 30 horas. El material en bruto se uso como tal, como se indica en los siguientes Ejemplos 5-9.
Perfil de HPLC:
Compuesto (II): 94 %;
Dicloruro de acido 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalico (I): <0,1 %.
Ejemplo 5
Preparacion del compuesto de formula (III) a partir del material de reaccion en bruto que contiene el compuesto de formula (II).
Se diluyeron 423 g del material de reaccion en bruto en DMA segun el Ejemplo 4 [0,25 moles teoricos del compuesto (II)] con DMA (199 g) y la mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente -5 °C. Entonces se anadio lentamente hidroxido de calcio (42 g, 0,567 moles) a la mezcla de reaccion, con agitacion y manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C.
Posteriormente, se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (231 g, 24 % en peso/peso, 0,608 moles) durante 1 hora. La mezcla se calento entonces hasta 70 °C y se mantuvo en dichas condiciones durante 3 horas, hasta el fin de la reaccion.
Perfil de HPLC de la mezcla, despues del tratamiento de la muestra con NaOH:
Iopamidol (IV): 89,6 %;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Impureza F: 0,4 %.
Ejemplo 6
Preparacion del compuesto de formula (III) a partir del material de reaccion en bruto que contiene el compuesto de formula (II).
Se modifico el procedimiento del Ejemplo 5 operando a una temperatura mas baja, como se describe en el presente documento mas adelante.
Se diluyeron 423 g del material de reaccion en bruto en DMA segun el Ejemplo 4 [0,25 moles teoricos del compuesto (II)] con DMA (200 g) y la mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente -5 °C. Entonces se anadio lentamente hidroxido de calcio (46,3 g, 0,625 moles) a la mezcla de reaccion, con agitacion y a una temperatura inferior a 5 °C. Posteriormente, se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (231 g, 24 % en peso/peso, 0,61 moles) durante 1 hora. La mezcla se calento entonces hasta aproximadamente 30 °C y se mantuvo en dichas condiciones durante 20 horas, hasta el fin de la reaccion.
Perfil de HPLC de la mezcla, despues del tratamiento de la muestra con NaOH:
lopamidol (IV): 93,9 %;
Impureza F: 0,3 %.
Ejemplo 7
Preparacion de iopamidol (IV)
Se diluyeron 1440 g del material de reaccion en bruto en DMA segun el Ejemplo 4 [(0,85 moles teoricos del compuesto (II)] con DMA (677 g) y la mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 15 °C. Entonces se anadio hidroxido de calcio (157 g, 2,12 moles) a la mezcla de reaccion en 5 porciones, con agitacion y manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Despues de eso, se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (785 g, 24 % en peso/peso, 2,06 moles) durante una hora. La mezcla se calento entonces suavemente a 30 °C y se mantuvo bajo tales condiciones durante 20 horas, hasta el fin de la reaccion. El material de reaccion en bruto se destilo entonces a vado (95 °C, 10 mbar, 7,5 mmHg) para eliminar la mayona del disolvente, hasta la formacion de un residuo viscoso. El residuo caliente se trato entonces con agua desionizada (1460 g) y el pH se ajusto a 2 mediante la adicion de acido clorhfdrico (108 g, 34 % en peso/peso).
La disolucion resultante se eluyo entonces en 2500 ml de una resina de intercambio cationico fuerte (Dowex C350™ de Dow) en la forma de Na+, para eliminar los iones Ca++ junto con el exceso de 2-amino-1,3-propanodiol.
La eluida se trato entonces con una disolucion de hidroxido sodico (260 g, 30 %) y se mantuvo a 35 °C durante 7 horas para hidrolizar el ester acetico. El pH se ajusto a 7 mediante la adicion de acido clorhfdrico y la disolucion resultante se trato con sulfito de sodio (0,25 g), se purifico en una resina PS-DVB (1300 ml, Amberlite XAD1600™ de Rohm and Haas) y luego se desalo por nanofiltracion. La etapa de desalacion final se realizo por una serie de placas de dos resinas que comprendfan 425 ml de una resina de intercambio cationico fuerte en la forma H+ (Dowex C350™) y 500 ml de una resina de intercambio anionico debil (Relite MG1® de Mitsubishi). La disolucion resultante se concentro entonces a vado hasta la obtencion de un contenido de agua de aproximadamente el 30 % en peso/peso, y el residuo se cristalizo entonces en 2-butanol (1250 g). La cristalizacion se completo anadiendo 2-butanol y separando simultaneamente por destilacion el azeotropo a presion atmosferica hasta que el contenido de agua en la suspension fue aproximadamente el 3 % en peso/peso. Despues de enfriarse a 25 °C, el producto se filtro y se seco a vado a aproximadamente 50 °C, para obtener iopamidol (576 g, 87,3 % de rendimiento a partir del compuesto II). El iopamidol asf obtenido satisface las especificaciones de pureza tal como es requerido.
Ejemplo 3a:
Preparacion de iopamidol (IV) a partir del compuesto aislado (II), en presencia de oxido de calcio o magnesio.
Se siguio el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 previo, con la excepcion que el hidroxido de calcio se sustituyo por una misma cantidad molar de o bien oxido de calcio o bien oxido de magnesio. Los resultados se enumeran a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
Analisis de HPLC (% de area)
Entrada
Base Iopamidol Impureza F
1.
CaO 98,6 0,14
2.
Ca(OH)2 98,5 0,14
3.
MgO 37,7 0,25
Ejemplo 7a:
Preparacion de iopamidol (IV) en presencia de oxido de calcio
Se siguio el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 previo, con la excepcion que el hidroxido de calcio se sustituyo por una misma cantidad molar de oxido de calcio.
Se obtuvo iopamidol con 83,0 % de rendimiento a partir del compuesto II y satisface las especificaciones de pureza tal como es requerido.
Ejemplo 8
Ejemplo comparativo para la preparacion del compuesto de formula (III) en presencia de carbonato sodico.
Se modifico el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 previo usando carbonato sodico en lugar de hidroxido de calcio, como sigue.
Se diluyeron 423 g del material de reaccion en bruto en DMA segun el Ejemplo 4 (0,25 moles teoricos del compuesto II) con DMA (200 g) y la mezcla se enfrio a -5 °C. Entonces se anadio lentamente carbonato sodico (119 g, 1,13 moles) a la mezcla de reaccion, con agitacion y manteniendola a una temperatura mas baja de 5 °C. Despues, se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (231 g, 24 % en peso/peso, 0,61 moles) durante 1 hora. La mezcla se calento entonces a 70 °C y se mantuvo en tales condiciones durante 3 horas hasta el fin de la reaccion.
Perfil de HPLC:
Iopamidol (IV): 92,0 %
Impureza F: 0,2 %
Impurezas totales: 8 %.
Despues de la filtracion de las sales, operando segun el Ejemplo 3, se obtuvo iopamidol (IV) (rendimiento = 78,0 %) por purificacion e hidrolisis del compuesto de formula (III). El producto no satisface las especificaciones de pureza .
Ejemplo 9
Ejemplo comparativo para la preparacion del compuesto de formula (III) en presencia de trietilamina.
Se modifico el procedimiento segun el Ejemplo 5 usando trietilamina en lugar de hidroxido de calcio como sigue.
Se diluyeron 423 g del material de reaccion en bruto en DMA segun el Ejemplo 4 (0,25 moles teoricos del compuesto II) con DMA (199 g) y la mezcla se enfrio a una temperatura de aproximadamente -5 °C. Entonces se anadio lentamente trietilamina (114 g, 1,13 moles) a la mezcla de reaccion, con agitacion y manteniendo la temperatura mas baja de 5 °C. Despues de eso, se anadio una disolucion de 2-amino-1,3-propanodiol en DMA (231 g, 24 % en peso/peso, 0,61 moles) durante 1 hora. La mezcla se calento entonces a 70 °C y se mantuvo en tales condiciones durante 3 horas hasta el fin de la reaccion.
Operando de una manera analoga al Ejemplo 3, el iopamidol (IV) se obtuvo asf por purificacion e hidrolisis del compuesto de formula (III).
Perfil de HPLC:
Iopamidol (IV): 89,1 %;
Impureza F: no detectada;
Impurezas totales: 10,9%.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (VII) que comprende la reaccion de condensacion entre un compuesto de formula (V) y el aminoalcohol de formula (VI), siendo dicha reaccion Nevada a cabo en presencia de dimetilacetamida (DMA), y en presencia de un oxido o hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo
    imagen1
    en la que:
    R es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de carbono;
    Ri es un atomo de hidrogeno o tiene uno de los significados de R;
    R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono, sustituido con al menos un grupo
    hidroxi;
    R3 es un atomo de hidrogeno o tiene uno de los significados de R2.
  2. 2. El proceso segun la reivindicacion 1 en el que, dentro del significado de R, dicho grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de carbono esta sustituido con uno o mas grupos hidroxilo y dichos grupos hidroxilo estan opcionalmente en una forma protegida.
  3. 3. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que, dentro del significado de R, dicho grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 atomos de carbono esta interrumpido por uno o mas heteroatomos seleccionados de -O- y -NH-.
  4. 4. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo esta seleccionado de hidroxido de sodio o de calcio.
  5. 5. El proceso segun la reivindicacion 4, en el que el hidroxido es hidroxido de calcio.
  6. 6. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que el oxido de metal alcalino o alcalinoterreo esta seleccionado de oxido de magnesio o de calcio.
  7. 7. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que:
    R es -CH(OCOCH3)CH3;
    R1 es H;
    R2 es -CH(CH2OH)2, y
    R3 es H.
  8. 8. El proceso segun la reivindicacion 7 en el que
    R es-CH(OCOCH3)CH3;
    R1 es H;
    R2 es -CH(CH2OH)2; y
    R3 es H
    y que comprende ademas la etapa de someter el compuesto (VII) a una hidrolisis basica, para obtener iopamidol (IV):
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