CN102216259A - 制备碘化的造影剂的方法 - Google Patents
制备碘化的造影剂的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102216259A CN102216259A CN2009801455849A CN200980145584A CN102216259A CN 102216259 A CN102216259 A CN 102216259A CN 2009801455849 A CN2009801455849 A CN 2009801455849A CN 200980145584 A CN200980145584 A CN 200980145584A CN 102216259 A CN102216259 A CN 102216259A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- oxyhydroxide
- iopamidol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及制备非离子碘化的造影剂的方法，更具体地，它涉及以高产率和高纯度制备碘帕醇的方法。更具体地，本发明公开了制备式(III)化合物的方法，包括式(II)化合物与2-氨基-1，3-丙二醇的5个缩合反应，所述反应在无质子偶极溶剂中和在碱性或碱性稀土金属氧化物或氢氧化物的存在下进行。
Description
技术领域
本发明一般地涉及制备非离子碘化的造影剂的方法，和更具体地，它涉及以高产率和高纯度制备碘帕醇的方法。在X-射线成像技术中在诊断领域采用碘帕醇，以及其它非离子碘化的造影剂。
背景技术
N，N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧代丙基]-氨基]-2，4，6-三碘代-1，3-苯二甲酰胺(请参考下式)，一般地称作碘帕醇(The Merck Index，XIII Ed.，2001，Nr.5073)，它是广泛用于诊断方法学的化合物：
已知在文献中用于制备碘帕醇的多个方法，例如从5-硝基间苯二甲酸(nitroisophtalic acid)开始，预期使用多种试剂和溶剂***，任选地分离合成的中间体和纯化终产物。所述5-硝基间苯二甲酸(作为可能的原材料)适宜地被还原成相应的胺衍生物(例如通过催化氢化)和它随后在苯环上碘化以形成相应的2，4，6-三碘衍生物。
所述后者，例如在亚硫酰二氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(triiodoisophtalic acid dichloride)，(请参考，例如WO 96/037458、WO96/037459、WO96/016927和WO96/036590)。
从5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯开始制备碘帕醇的方法(包括其可能的变体)可根据下述合成方案描述(请参考，例如，WO96/037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO98/028259和WO 99/058494)：
在(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯的存在下，5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)被转化成式(II)的相应化合物。由此制备的式(II)中间体，然后在2-氨基-1，3-丙二醇(propandiol)的存在下被转化为式(III)乙酰基-碘帕醇。
最后，式(III)化合物的水解和随后的纯化步骤允许分离碘帕醇(式(IV))。
在2-氨基-1，3-丙二醇与化合物(II)之间的缩合反应中使用的合适的碱是本领域已知的，特别地，叔胺被加入反应***，然后加入2-氨基-1，3-丙二醇(请参考，例如，WO 98/24757)。
这种加入带来显著地有利，其原因是它确保在化合物(II)和2-氨基-1，3-丙二醇的反应过程形成的酸中和，从而避免了所述酸与2-氨基-1，3-丙二醇的可能的且不希望的成盐作用。
在可采用的可能的叔胺中，特别地脂肪族叔胺已经被报道，诸如，例如，三乙胺、三丙胺、三丁胺和二异丙基乙胺。
如在前述专利申请中公开的，使用无机碱代替叔胺不会得到如使用叔胺那样有利的结果，其原因是由于所述碱在有机反应溶剂诸如，例如二甲基乙酰胺(DMA)中的不溶解性，它将需要特别长的反应时间。
进一步地，在反应***中过量的(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯(propionic acid dichloride)反应所带来的盐将很可能与产物一起被过滤，并且因此它们可能导致损害整个产率和终产物的杂质特征。
据我们所知，在氨基醇与适宜的间苯二甲酰二氯之间的缩合反应中所使用的具体的碱已经在文献中描述，甚至用于制备其它非离子碘化的造影剂。
例如，我们参考制备碘佛醇的方法(The Merck Index，XIII Ed.，2001，Ne.5085)，其通过3-氨基-1，2-丙二醇与5-乙酰氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯，在碱和无质子偶极(aprotic dipolar)有机溶剂，特别地二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)的存在下反应进行。
但是，实验证据仅仅关注上述缩合反应，无论何时所述反应在所述无机碱的存在下进行，例如，在印度专利IN 187816中，预期在作为可能的溶剂的异丙醇存在下使用氢氧化钠，或可替代地，采用在DMF中的碳酸钾。
令人惊讶地，我们现在已经发现，在本文记载的反应条件中，在制备碘帕醇的方法中可适宜地采用具体的无机碱，诸如，例如，碱性或稀土金属氧化物或氢氧化物。这种方法允许同时中和在前述缩合反应过程中形成的酸，且在所选溶剂中使用温和的条件。所述方法，进一步地，确保以高产率和高纯度制备碘帕醇。
在这方面，如在诊断领域使用的其它造影剂，对于碘帕醇而言这也是非常重要地，即，原料可高纯度(甚至具有显著的结果)获得，从而能够优化，取得终产物所需的纯化步骤、旨在用于给药的所述终产物以及因此符合药典的限制和规范。
在涉及碘帕醇的已知杂质中，值得注意地是，特别地，化合物N’-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-2，4，6-三碘代-N，N-二甲基苯-1，3-二甲酰胺，其结构如下报道：
上述化合物(在下文中指F-杂质)在从合成碘帕醇中产生的可能副产物的列表中。(例如请参考European Pharmacopoeia 6.0Ed.01/2008：1115)。
有利地，本发明的方法确保制备具有特别低的量的F-杂质以及其它副产物的碘帕醇，同时使用无机碱。所有上述允许通过普通纯化步骤除去这种副产物，从而在施加的限制内(如前所述)收集终产物。
发明内容
因此，这是本发明的目的，即制备式(III)化合物的方法，包括所述式(II)的酰二氯(acid dichloride)与2-氨基-1，3-丙二醇的缩合反应，所述反应在无质子偶极溶剂和碱性或碱性稀土金属(alkaline or alkaline rare earth metal)氧化物或氢氧化物的存在下进行：
如在实验部分广泛记载地，使用这种具体的无机碱确保取得式(III)的产物，而没有本领域已知的缺点。
除非另有提供，术语“碱性或碱性-稀土金属氧化物或氢氧化物”指锂、钾、镁或钙的氧化物或者锂、钾、镁或钙的氢氧化物。
关于氧化物，特别地优选的是氧化钙和氧化镁。
优选地，反应在氢氧化钠或氢氧化钙的存在下，和甚至更优选地，在氢氧化钙的存在下进行。
根据工业应用所常规采用的技术，进行氢氧化物的加入，即通过加入合适量的固体形式的所选的碱或者水溶液形式的所选的碱。
所述加入如下进行：通过单次(single)加入，或可替代地分批加入直到取得必需量的氢氧化物。
典型地，采用所选的碱相对于化合物(II)的量至少2∶1的比率(当量)[即相对于2-氨基-1，3-丙二醇的量为1∶1的比率(当量)]和更优选地过量。
如在实验部分报道的，可在加入2-氨基-1，3-丙二醇之前、或同时或甚至之后，将碱加入化合物(II)的溶液。
在将碱和2-氨基-1，3-丙二醇加入反应***中的过程中，根据工业上采用的普通操作，适宜地搅拌混合物。
根据本发明优选的方面，2-氨基-1，3-丙二醇和碱的加入是逐渐进行的，通过监测反应混合物温度，所述温度保持在约30℃。
如前述报道，反应在无质子偶极有机溶剂，优选地二甲基乙酰胺(DMA)的存在下进行。
在反应中所采用的活性组分和溶剂是已知的，且在工业背景中广泛使用的。原材料，即式(II)化合物也是已知的化合物，且也许它可根据上述方案从式(I)的相应的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯开始制备。
在这方面，值得注意地是，式(III)化合物可根据本发明的方法如下获得：从式(II)化合物原样(as such)开始，或者任选地，从式(I)相应的化合物开始，无需分离由此形成的式(II)中间体。
因此，它是本发明进一步地的目的，即制备式(III)化合物的方法，包括下述步骤：
a)使式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯与(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯，在无质子偶极有机溶剂中反应，以获得式(II)化合物的溶液，和
b)将碱性或碱性稀土金属氧化物或氢氧化物和2-氨基-1，3-丙二醇加入至式(II)化合物的溶液，以获得式(III)化合物
按照步骤(a)，式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯与(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯之间的缩合反应根据本领域已知的方法来完成，优选地在作为可能的无质子偶极有机溶剂的DMA中进行。
然后，以前面报道的方式，用所选的碱性或碱性稀土金属氧化物或氢氧化物连同合适量的2-氨基-1，3-丙二醇直接加入由此获得的反应混合物。
但是，不像从分离的式(II)衍生物开始进行的反应，在操作“一锅法”下进行的反应中，采用的碱的量是显著更高的。
在这种情况下，采用碱不仅是为了中和在5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)和(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯之间的酰胺化反应过程中所形成的酸，而且是为了中和可来自可能过量的(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯的酸，并且也为了中和在化合物(II)和2-氨基-1，3-丙二醇之间的酰胺化反应过程中所形成的酸。
因此，根据本发明优选的实施方案，当本发明方法在无需分离中间体(II)的情况下进行时，所选的碱采用相对于式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯的量至少3∶1的比率(当量)，和更优选地过量。
典型地，由于在含有式(II)化合物的粗反应物质中存在酸，将碱加入至反应***在实际出现加入2-氨基-1，3-丙二醇之前进行。
同样也在这种情况下，加入活性组分(reactives)，例如加入氢氧化物或氧化物(固体形式或作为水溶液)，和2-氨基-1，3-丙二醇，优选地在搅拌和保持温度低于约30℃下缓慢进行或分批进行。
甚至更优选地，在约5℃-约20℃之间的温度将碱加入粗反应物质(含有式(II)中间体)。
通过根据文献中已知的方法操作，由此获得的式(III)化合物(从分离的式(II)化合物开始或式(I)相应的前体开始)然后转化成碘帕醇(IV)。
典型地，例如，如在实验部分报道的，式(III)化合物首先从粗反应物质中分离，任选地通过离子交换树脂通道纯化，和然后在用于乙酰基基团切割的碱性条件下水解。
在这方面是本发明进一步地目的，即制备碘帕醇(IV)的方法，包括式(III)相应的乙酰基碘帕醇的碱性水解，所述式(III)化合物如前述制备，即通过在无质子偶极溶剂和在碱性或稀土碱性金属氧化物或氢氧化物的存在下，式(II)化合物原样(as itis)与2-氨基-1，3-丙二醇的缩合反应，或者当在粗反应物质中存在时，通过式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯和(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯之间，与2-氨基-1，3-丙二醇反应制备。
具体的操作条件和使用的规范的可能的变体，例如关于活性组分的加入时间、反应混合物的任选的稀释、过量的碱，所选氢氧化物的浓度，无论何时它将作为水溶液被加入，或者，关于温度和/或反应时间的进一步地可能变体，意欲作为本发明目的内的方法的可能优化和包括在本发明的范围内。
本发明目的内的方法带来高产率和高纯度的希望的产物。存在的杂质的量，且其中如上述的F-杂质特别地低，使得所述杂质可通过常规纯化方法学除去。
此外，本发明的方法可具有一般工业应用性，且可有利地在制备其它碘化的非离子造影剂中应用，其合成预期在合适的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯的衍生物和氨基醇之间的缩合反应。
因此，它是本发明额外的目的，即制备式(VII)化合物的方法，包括在式(V)酰二氯与式(VI)的氨基醇之间的缩合反应，所述反应在无质子偶极溶剂中和在碱性或稀土碱性金属氧化物或氢氧化物的存在下进行。
其中
R是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地被一个或多个任选地被保护的形式的羟基基团取代，所述烷基基团任选地被一个或多个选自-O-和-NH-的杂原子间隔；
R1是氢原子或它具有R的含义之一；
R2是具有1-4碳原子的直链或支链烷基基团，其被至少一个羟基基团取代；
R3是氢原子或具有R2的含义之一。
在本说明书中，除非另有提供，术语“具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团”指那些基团，诸如，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和诸如此类。
所述烷基基团是任选地被一个或多个原样或优选地被保护的形式的羟基基团取代。
关于术语“被保护的形式”我们意旨羟基基团适宜地被合适的部分保护，所述部分负责在反应过程中保护主题基团，随后根据已知方法除去，从而切割羟基基团恢复至最初的形式。
羟基基团优选地通过酰基基团，例如乙酰基(-COCH3)保护，使得相应的乙酰氧基部分(-OCOCH3)由此形成。
作为在有机合成中使用的保护基团的一般性参考，除了其它之外请参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)。
除非另有说明，式(VI)的氨基醇是优选地选自2-氨基-1，3-丙二醇或3-氨基-1，2-丙二醇，从而基团R2分别相当于[-CH(CH2OH)2或-CH2CHOHCH2OH]。
关于无质子偶极有机溶剂，合适的氧化物或氢氧化物，以及主要方法参数，请参考先前的描述。
根据实际完成的实例，向5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)在无质子偶极溶剂，优选地DMA中的溶液中加入合适量的(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯，在搅拌下使反应混合物保持在优选地低于30℃的温度。
在反应结束后，所述反应混合物适当地用补充量的溶剂稀释和任选地冷却，例如在约15℃。
通过在搅拌下和在控制下保持温度下的随后添加，加入合适量的所选的碱，例如粉末状氢氧化钙，连同合适量的2-氨基-1，3-丙二醇。
最后，混合物在搅拌下在所选温度，例如在约30℃下保持过夜，直到反应结束。所获得的原料在真空下蒸馏以除去大部分溶剂，和残留的粗物质用水稀释且通过阳离子树脂纯化(根据常规技术)。然后，在碱性条件下，使含有式(III)产物的洗脱的物质水解，且在反应结束时，将所述混合物调节至pH基本上为中性(即约7)。
使含有碘帕醇(IV)的所得到的混合物，通过已知的方法纯化，包括，例如，通过树脂纯化、纳米过滤和在合适的醇，诸如，例如，2-丁醇的存在下结晶。
随后的过滤和干燥步骤导致碘帕醇(IV)符合前述纯度规范。
为了旨在更好地说明本发明，且对其不设置任何限制，相应地提供下述实施例。
实施例1：
在氢氧化钙的存在下，从分离的化合物(II)开始，制备式(III)化合物。
在搅拌下和保持温度低于25℃下，将氢氧化钙(12.8g，0.173mol)，缓慢加入到化合物(II)(120g，0.169mol)在305g的DMA中的溶液中。
进一步地，在约45分钟的时间段中，向反应混合物中，逐滴加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA(133g，28％w/w，0.406mol)中的溶液中。所述混合物在约30℃保持10小时，直到反应结束。
根据下述实施例3的操作，可将含有式(III)衍生物的粗反应物质纯化和水解。
在用NaOH处理样品之后，混合物的HPLC特征：
碘帕醇(IV)：97.9％；
F-杂质：0.2％。
实施例2：
在氢氧化钠的存在下，从分离的化合物(II)开始，制备式(III)化合物。
在搅拌下和保持温度低于25℃下，将氢氧化钠(13.9g，0.346mol)缓慢加入到化合物(II)(120g，0.169mol)在305g的DMA中的溶液中。
进一步地，在约45分钟，将2-氨基-1，3-丙二醇在DMA(133g，28％w/w，0.406mol)中的溶液逐滴加入到反应混合物。所述混合物在约30℃维持10小时，直到反应结束。
根据下述实施例3的操作，可将含有式(III)衍生物的粗反应物质纯化和水解。
在用NaOH处理样品之后，混合物的HPLC特征：
碘帕醇(IV)：97.4％；
F-杂质：0.3％。
实施例3：
在氢氧化钙的存在下，从分离的化合物(II)开始，制备碘帕醇(IV)。
在搅拌下和在约45分钟，将2-氨基-1，3-丙二醇在DMA(610g，28％w/w，1.87mol)中的溶液加入到化合物(II)(600g，0.845mol)在DMAC(1510g)中的溶液中。
然后，将氢氧化钙(70.0g，0.945mol)缓慢加入到反应混合物，保持温度低于30℃。所述混合物进一步地在约30℃维持10小时，直到反应结束。
然后，在真空下(95℃，10mbar，7.5mmHg)将粗反应混合物蒸馏以除去大部分溶剂，直到获得粘稠的残留物。然后，热的残留物用去离子水(1455g)处理，且通过加入盐酸(33g，34％w/w)将pH调节至1.7。
所得的溶液通过1500mL的Na+形式的强阳离子交换树脂(DOW的Dowex C350TM)洗脱，以除去Ca2+离子，连同过量的2-氨基-1，3-丙二醇。
然后，洗脱溶液用氢氧化钠溶液(250g，30％)处理和在约35℃保持7小时，从而水解醋酸酯。然后，通过加入盐酸在约7的值调节pH，且所得到的溶液用亚硫酸钠(0.25g)处理，在PS-DVB树脂(1300mL，Rohm和Haas的Amberlite XAD100TM)上纯化和随后通过纳米过滤脱盐。
最后的脱盐步骤通过一系列两个树脂板进行，所述树脂板包括425mL的H+形式的强阳离子交换树脂(Dowex C350TM)和500mL的弱阴离子交换树脂(Mitsubishi的Relite 
)。
然后，在真空下浓缩所得到溶液，获得30％w/w的含水量，和使残留物从2-丁醇(1250g)中结晶。通过加入合适的等份部分的2-丁醇和通过在大气压同时蒸馏出共沸混合物结束结晶，直到悬浮液中的含水量接近3％w/w。在约25℃冷却***后，在真空下在约50℃过滤和干燥产物，以获得碘帕醇(591g，90.0％的产率，从化合物(II)开始)。由此获得的碘帕醇满足如所要求的纯度规范。
实施例4
制备化合物(II)
在25℃，将5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)(506g，0.85mol)和二甲基乙酰胺盐酸盐(37g)溶解于DMA(690g)。然后，在4小时内向由此获得的溶液中，加入(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰氯，保持温度约10℃-15℃。然后，将溶液的温度设定至约20℃和搅拌持续30小时。如在下述实施例5-9所述，原样使用粗物质。
HPLC特征：
化合物(II)：94％；
5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯(I)：＜0.1％。
实施例5
从含有式(II)化合物的粗反应物质开始制备式(III)化合物。
按照实施例4，在DMA中的423g的粗反应物质[0.25理论摩尔的化合物(II)]用DMA(199g)稀释和在约-5℃冷却反应混合物。然后，在搅拌下和维持温度低于5℃，将氢氧化钙(42g，0.567mol)缓慢加入到反应混合物。
然后，在1小时内，加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA中的溶液(231g，24％w/w，0.608mol)。然后，所述混合物温热至70℃和在所述条件维持3小时，直到反应结束。
在用NaOH处理样品之后，混合物的HPLC特征，：
碘帕醇(IV)：89.6％；
F-杂质：0.4％。
实施例6
从含有式(II)化合物的粗反应物质制备式(III)化合物。
如本文下述，通过在更低的温度下操作，调整实施例5的操作。
按照实施例4，在DMA中的423g的粗反应物质[0.25理论摩尔的化合物(II)]用DMA(200g)稀释和在约-5℃的温度冷却混合物。然后，在搅拌下和低于5℃的温度，将氢氧化钙(46.3g，0.625mol)缓慢加入到反应混合物。
然后，在1小时内，加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA中的溶液(231g，24％w/w，0.61mol)。然后，将所述混合物温热至约30℃和在所述条件维持20小时，直到反应结束。
在用NaOH处理样品之后，混合物的HPLC特征：
碘帕醇(IV)：93.9％；
F-杂质：0.3％。
实施例7
制备碘帕醇(IV)
按照实施例4，在DMA中的1440g的粗反应物质[(0.85理论摩尔的化合物(II)]用DMA(677g)稀释和在约15℃将反应混合物冷却。然后，在搅拌下和保持温度低于20℃下，分5份，将氢氧化钙(157g，2.12mol)加入至反应混合物。之后，在1小时内，加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA(785g，24％w/w，2.06mol)的溶液。然后，在30℃慢慢加热混合物和在这种条件下保持20小时，直到反应结束。随后，在真空下(95℃，10mbar，7,5mmHg)蒸馏粗反应物质以除去大部分溶剂，直到形成粘稠残留物。热的残留物由此用去离子水(1460g)处理和通过加入盐酸(108g，34％w/w)将pH调节至2。
然后，所得到溶液在2500mL的Na+形式的强阳离子交换树脂(Dow的Dowex C350TM)上洗脱，以除去Ca++离子连同过量的2-氨基-1，3-丙二醇。
然后洗脱液用氢氧化钠的溶液(260g，30％)处理和在35℃维持7小时以水解醋酸酯。通过加入盐酸将pH调节至7和所得到溶液用亚硫酸钠(0,25g)处理，在PS-DVB树脂(1300mL，Rohm和Haas的Amberlite XAD1600TM)上纯化和因此通过纳米过滤脱盐。最后的脱盐步骤通过一系列两个树脂板进行，所述树脂板包括425mL的H+形式的强阳离子交换树脂(Dowex C350TM)和500mL的弱阴离子交换树脂(Mitsubishi的Relite 
)。然后，在真空下浓缩所得到溶液，直到获得约30％w/w的含水量，和使残留物随后从2-丁醇(1250g)中结晶。通过加入2-丁醇和通过在大气压同时蒸馏出共沸混合物结束结晶，直到悬浮液中的含水量约3％w/w。在25℃冷却后，在真空下在约50℃过滤和干燥产物，以获得碘帕醇(576g，87.3％产率，从化合物II开始)。由此获得的碘帕醇满足如所要求的纯度规范。
比较实施例：
实施例3a：
在氧化钙或氧化镁的存在下，从分离的化合物(II)开始制备碘帕醇(IV)。
按照前述实施例3相同的操作，除了通过用相同摩尔量的氧化钙或氧化镁置换氢氧化钙。结果如下列出：
实施例7a：
在氧化钙的存在下，制备碘帕醇(IV)
按照前述实施例7相同的操作，除了通过用相同摩尔量的氧化钙置换氢氧化钙。
从化合物II开始，获得具有83.0％产率的碘帕醇，且满足如所要的纯度规范。
实施例8
在碳酸钠的存在下制备式(III)化合物。
如下述，通过用碳酸钠代替氢氧化钙，调整前述实施例5相同的操作。
按照实施例4，在DMA中的423g粗反应物质(0.25理论摩尔化合物II)用DMA(200g)稀释和在-5℃将混合物冷却。然后，在搅拌下和保持在低于5℃的温度下，将碳酸钠(119g，1.13mol)缓慢加入到反应混合物。随后，在1小时内，加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA中的溶液(231g，24％w/w，0.61mol)。然后，在70℃加热混合物和在这种条件下保持3小时，直到反应结束。
HPLC特征：
碘帕醇(IV)：92.0％
F-杂质：0.2％
全部杂质：8％。
在过滤盐之后，按照实施例3操作，通过纯化和水解式(III)化合物，获得碘帕醇(IV)(产率＝78.0％)。产物未满足纯度规范。
实施例9
在三乙胺的存在下，制备式(III)化合物的比较实施例。
如下述，通过使用三乙胺代替氢氧化钙，调整实施例5的操作。
按照实施例4，在DMA中的423g粗反应物质(0.25理论摩尔化合物II)用DMA(199g)稀释和在约-5℃的温度冷却混合物。在搅拌下和保持在低于5℃的温度下，将三乙胺(114g，1.13mol)缓慢加入到反应混合物。之后，在1小时内加入2-氨基-1，3-丙二醇在DMA中的溶液(231g，24％w/w，0.61mol)。然后，在70℃加热混合物和在这种条件下维持3小时，直到反应结束。
通过以类似于实施例3的方式操作，通过纯化和水解式(III)化合物由此获得碘帕醇(IV)。
HPLC特征：
碘帕醇(IV)：89.1％；
F-杂质：未检测出；
全部杂质：10.9％。
Claims (9)
1.制备式(VII)化合物的方法，包括式(V)化合物与式(VI)的氨基醇之间的缩合反应，所述反应在无质子偶极有机溶剂中且在碱性或碱性稀土金属氧化物或氢氧化物的存在下进行
其中：
R是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地被一个或多个任选地被保护的形式的羟基基团取代，所述烷基基团任选地被选自-O-和-NH-的一个或多个杂原子间隔；
R1是氢原子或它具有R的含义之一；
R2是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团，其被至少一个羟基基团取代；
R3是氢原子或具有R2的含义之一。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性或碱性稀土金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钙。
3.根据权利要求2的方法，其中所述氢氧化物是氢氧化钙。
4.根据权利要求1的方法，其中所述碱性或碱性稀土金属氧化物选自氧化镁或氧化钙。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中：
R是-CH3；
R1是-OCOCH3；和
R2R3是-CH(CH2OH)2。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述式(V)化合物，其中R1是-COCH3和R是-CH3，通过式(I)的5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酰二氯与(S)-[2-(乙酰氧基)]丙酰二氯在无质子偶极有机溶剂中反应获得。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述无质子偶极有机溶剂是二甲基乙酰胺(DMA)。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中：
R是-CH3；
R1是-OCOCH3；
R2是-CH(CH2OH)2；和
R3是H
所述方法进一步包括下述步骤：使化合物(VII)经历碱水解，以获得碘帕醇(IV)。
9.根据权利要求7的方法，其中所述溶剂是DMA和选自氢氧化钠或氢氧化钙的氢氧化物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2008A002042 | 2008-11-18 | ||
| ITMI20082042 | 2008-11-18 | ||
| PCT/EP2009/064413 WO2010057765A1 (en) | 2008-11-18 | 2009-11-02 | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102216259A true CN102216259A (zh) | 2011-10-12 |
| CN102216259B CN102216259B (zh) | 2016-01-20 |
Family
ID=40940416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980145584.9A Active CN102216259B (zh) | 2008-11-18 | 2009-11-02 | 制备碘化的造影剂的方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8624061B2 (zh) |
| EP (1) | EP2365963B1 (zh) |
| JP (1) | JP5536087B2 (zh) |
| KR (1) | KR101668042B1 (zh) |
| CN (1) | CN102216259B (zh) |
| AU (1) | AU2009317450B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0921464B8 (zh) |
| CA (1) | CA2743079C (zh) |
| DK (1) | DK2365963T3 (zh) |
| ES (1) | ES2637010T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20171443T1 (zh) |
| HU (1) | HUE034436T2 (zh) |
| IL (1) | IL212907A (zh) |
| MX (1) | MX2011005236A (zh) |
| PL (1) | PL2365963T3 (zh) |
| PT (1) | PT2365963T (zh) |
| RU (1) | RU2493146C2 (zh) |
| SI (1) | SI2365963T1 (zh) |
| WO (1) | WO2010057765A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831480A (zh) * | 2015-12-07 | 2017-06-13 | 北京大学 | 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100976097B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| GB2496971A (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-29 | Ge Healthcare As | Preparation of X-ray contrast agents |
| CA2927706C (en) | 2013-11-05 | 2018-05-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of iopamidol |
| PT108524B (pt) * | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001323A (en) * | 1974-12-13 | 1977-01-04 | Savac Ag | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid |
| GB2311524A (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-01 | Zambon Spa | Preparation of an intermediate for iopamidol |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| CN1228079A (zh) * | 1997-05-30 | 1999-09-08 | 伯拉考公司 | 制备5－[乙酰基(2,3－二羟基丙基)氨基－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的方法 |
| CN1302288A (zh) * | 1998-05-08 | 2001-07-04 | 迪布拉股份公司 | S－n,n′－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－5－[(2－羟基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,s－苯二甲酰胺的制方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835121A (en) * | 1972-07-18 | 1974-09-10 | Essex International Inc | Theic-hydantoin-ester resins for wire coatings |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US4822890A (en) * | 1983-05-20 | 1989-04-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the production of amino terminus protected naturally occurring amino acids |
| DE3937118A1 (de) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| EP0994888B1 (en) * | 1998-05-14 | 2004-02-04 | Cosmoferm B.V. | Process for the acylation of amino alcohols |
| IT1319671B1 (it) | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| JP4402497B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2010-01-20 | 大日本印刷株式会社 | イオパミドールの製造方法 |
-
2009
- 2009-11-02 DK DK09744402.0T patent/DK2365963T3/en active
- 2009-11-02 PL PL09744402T patent/PL2365963T3/pl unknown
- 2009-11-02 ES ES09744402.0T patent/ES2637010T3/es active Active
- 2009-11-02 JP JP2011536812A patent/JP5536087B2/ja active Active
- 2009-11-02 SI SI200931735T patent/SI2365963T1/sl unknown
- 2009-11-02 RU RU2011124888/04A patent/RU2493146C2/ru active
- 2009-11-02 PT PT97444020T patent/PT2365963T/pt unknown
- 2009-11-02 BR BRPI0921464A patent/BRPI0921464B8/pt active IP Right Grant
- 2009-11-02 EP EP09744402.0A patent/EP2365963B1/en active Active
- 2009-11-02 AU AU2009317450A patent/AU2009317450B2/en active Active
- 2009-11-02 KR KR1020117011238A patent/KR101668042B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-02 WO PCT/EP2009/064413 patent/WO2010057765A1/en active Application Filing
- 2009-11-02 HU HUE09744402A patent/HUE034436T2/en unknown
- 2009-11-02 US US13/127,804 patent/US8624061B2/en active Active
- 2009-11-02 CA CA2743079A patent/CA2743079C/en active Active
- 2009-11-02 MX MX2011005236A patent/MX2011005236A/es active IP Right Grant
- 2009-11-02 CN CN200980145584.9A patent/CN102216259B/zh active Active
-
2011
- 2011-05-16 IL IL212907A patent/IL212907A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-26 HR HRP20171443TT patent/HRP20171443T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001323A (en) * | 1974-12-13 | 1977-01-04 | Savac Ag | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid |
| GB2311524A (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-01 | Zambon Spa | Preparation of an intermediate for iopamidol |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| CN1228079A (zh) * | 1997-05-30 | 1999-09-08 | 伯拉考公司 | 制备5－[乙酰基(2,3－二羟基丙基)氨基－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)－2,4,6－三碘－1,3－苯二甲酰胺的方法 |
| CN1302288A (zh) * | 1998-05-08 | 2001-07-04 | 迪布拉股份公司 | S－n,n′－双[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]－5－[(2－羟基－1－氧代丙基)氨基]－2,4,6－三碘－1,s－苯二甲酰胺的制方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831480A (zh) * | 2015-12-07 | 2017-06-13 | 北京大学 | 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途 |
| CN106831480B (zh) * | 2015-12-07 | 2019-01-15 | 北京大学 | 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101668042B1 (ko) | 2016-10-20 |
| BRPI0921464A2 (pt) | 2016-01-12 |
| RU2493146C2 (ru) | 2013-09-20 |
| HUE034436T2 (en) | 2018-02-28 |
| AU2009317450A1 (en) | 2010-05-27 |
| CN102216259B (zh) | 2016-01-20 |
| RU2011124888A (ru) | 2012-12-27 |
| AU2009317450B2 (en) | 2015-05-07 |
| DK2365963T3 (en) | 2017-10-09 |
| EP2365963B1 (en) | 2017-06-28 |
| PL2365963T3 (pl) | 2017-12-29 |
| CA2743079A1 (en) | 2010-05-27 |
| MX2011005236A (es) | 2011-06-16 |
| ES2637010T3 (es) | 2017-10-10 |
| BRPI0921464B1 (pt) | 2020-10-06 |
| US20110207960A1 (en) | 2011-08-25 |
| IL212907A (en) | 2015-03-31 |
| SI2365963T1 (sl) | 2017-11-30 |
| WO2010057765A1 (en) | 2010-05-27 |
| PT2365963T (pt) | 2017-08-22 |
| KR20110093805A (ko) | 2011-08-18 |
| EP2365963A1 (en) | 2011-09-21 |
| JP2012509290A (ja) | 2012-04-19 |
| BRPI0921464B8 (pt) | 2021-05-25 |
| JP5536087B2 (ja) | 2014-07-02 |
| CA2743079C (en) | 2014-03-25 |
| IL212907A0 (en) | 2011-07-31 |
| US8624061B2 (en) | 2014-01-07 |
| HRP20171443T1 (hr) | 2017-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102216259A (zh) | 制备碘化的造影剂的方法 | |
| CN103382160B (zh) | 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备 | |
| EP1215209B1 (en) | Method for the production of a crystalline epoxide | |
| CN101528722B (zh) | 制备结晶3-o-烷基-抗坏血酸的方法 | |
| CA3074161C (en) | Gadobutrol intermediate and gadobutrol production method using same | |
| CA2890449C (en) | Purification of x-ray contrast agents | |
| EP0973723B1 (en) | A process for the preparation of an aminoalcohol | |
| CA2707173C (en) | Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol | |
| ES2386079T3 (es) | Procedimiento para la preparación de tricianometanuros de metal alcalino o alcalintérreo | |
| KR20140050901A (ko) | 고순도 4-아미노메틸벤조산의 제조방법 | |
| JP2014009213A (ja) | ミチグリニドカルシウム水和物の製造方法 | |
| EA016876B1 (ru) | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата | |
| JP4212821B2 (ja) | 高純度４，４’−ジヒドロキシジフェニルスルホンモノエーテル又はその誘導体の製造方法 | |
| JP4475573B2 (ja) | リシノプリル２水和物の製造方法 | |
| JP3550515B2 (ja) | アミノ酸化合物の製造法 | |
| KR20190119299A (ko) | X선 조영제 이오버솔의 제조방법 | |
| EP1963309A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| CN1809585A (zh) | 制造美拉加群的新方法 | |
| JPH069526A (ja) | ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 | |
| JP2001233865A (ja) | （Ｚ）−２−（ホルミルアミノ）−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸の精製物を得る方法 | |
| JPH0729999B2 (ja) | ５−アミノ−２，４，６−トリヨ−ドイソフタル酸の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |