ES2624453T3 - Derivados de 2-fenil o 2-hetaril-imidazol[1,2-a]piridina - Google Patents

Derivados de 2-fenil o 2-hetaril-imidazol[1,2-a]piridina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halógeno, di- alquil C1-7-amino, C(O)O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o hidroxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halógeno, O(CH2)2-alcoxi C1-7 sustituido con halógeno, di-alquil C1-7-amino, alquil C1-7-amino, NH-alquilo C1-7 sustituido con halógeno, N(alquil C1-7)-bencilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, CH2-alcoxi C1-7, CH2-alcoxi C1-7 sustituido con halógeno o hidroxi; o R1 y R2 forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-; R3 es hidrógeno o alcoxi C1-7; R4 es hidrógeno o alquilo C1-7; R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halógeno; o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo que contiene - CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que R es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halógeno; R' es alquilo C1-7 sustituido con halógeno; Ra es hidrógeno o 3H; Rb es hidrógeno, hidroxi o 3H; R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7; HetAr se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, furanilo, tiozolilo, benzofuranilo, pirazolilo, benzoimidazolilo o piridinilo; n es 1 o 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-fenil o 2-hetaril-imidazol[1,2-a]piridina
La invencion se refiere a derivados novedosos de 2-fenil o 2-hetaril-imidazol[1,2-a]piridina de formula
imagen1
R4
/
R5
imagen2
I
o
(R6)n
HetAr
imagen3
I
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, di-alquil inferior-amino, C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi o hidroxi;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, halogeno, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, O(CH2)2-alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil inferior-amino, alquilamino, NH-alquilo inferior sustituido con halogeno, W(alquil inferior)-bencilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi inferior, CH2-alcoxi inferior sustituido con halogeno o hidroxi; o
R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno;
o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -CH2-CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2-CH2NR'CH2CH2-CH2CHR- o -CH2CH2CH2-; en el que
R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
R6 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior;
HetAr se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, furanilo, tiozolilo, benzofuranilo, pirazolilo, benzoimidazolilo o piridinilo;
n es 1 o 2;
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, a una mezcla racemica o a su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
Se describen compuestos similares, por ejemplo, en el documento US 2011/0071128, como productos intermedios para la preparacion de inhibidores de PDE10A para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y en European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 52, 137 - 150 como agentes antitumorales.
Se ha demostrado que los presentes compuestos se pueden usar para la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau y agregados de lamina beta relacionados que incluyen, ademas, otros agregados de beta-amiloide
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o agregados de alfa-sinuclefna, especialmente para su uso en la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se caracteriza por deterioro cognitivo, amnesia irreversible, desorientacion y deficiencia del lenguaje (Arch. Neurol. 1985, 42(11), 10971105). La autopsia de secciones de un cerebro con EA revela abundantes placas seniles (SP), compuestas de peptidos beta amiloides (Ap) y numerosos ovillos neurofibrilares (NFT) formados por filamentos de proteina tau hiperfosforilada.
Tau pertenece a la familia de proteinas asociadas a microtubulos y se expresa principalmente en neuronas en las que desempena una funcion importante en el ensamblaje de monomeros de tubulina en microtubulos para constituir la red de microtubulos neuronales como rutas para el transporte axonico (Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130). Tau se traduce de un unico gen localizado en el cromosoma 17 y la expresion se regula en el desarrollo por un mecanismo de corte y empalme alternativo que genera seis isoformas diferentes en el cerebro adulto humano que se pueden distinguir por su numero de dominios de union. Los mecanismos subyacentes que dan lugar a la hiperfosforilacion, el mal plegamiento y la agregacion de tau no se conocen bien, pero el deposito de agregados de tau sigue una ruta espaciotemporal estereotipada tanto a niveles intracelulares como a nivel de la topografia del cerebro.
El reciente descubrimiento de mutaciones en el gen tau que dan lugar a demencia frontotemporal (DFT) con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 ha reforzado la funcion predominante atribuida a tau en la patogenesis de los trastornos neurodegenerativos y ha subrayado el hecho de que grupos distintos de isoformas de tau expresadas en diferentes poblaciones neuronales podrian dar lugar a diferentes patologias (Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). Las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulacion patologica de tau se denominan "taupatias" (Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). Ademas de EA y DFT, otras taupatias incluyen paralisis supranuclear progresiva (PSP), demencia con predominancia de ovillos, atrofia de Pick, degeneracion lobular frontotemporal (DLFT), sindrome de Down y otras.
Se ha establecido una correlacion directa entre la afectacion progresiva de areas neocorticales y la gravedad creciente de la demencia, lo que sugiere que los agregados de tau patologicos, tales como NFT, son un marcador fiable del proceso neurodegenerativo. El grado de afectacion de NFT en EA se define por las fases de Braak (Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). Las fases I y II de Braak se definen cuando la afectacion de NFT se limita principalmente a la region transentorrinal del cerebro, las fases III y IV se diagnostican cuando estan implicadas las regiones limbicas, tales como el hipocampo, y las fases V y VI cuando se encuentra una amplia afectacion neocortical.
Actualmente, la deteccion de agregados de tau es posible solamente por analisis histologico de materiales de biopsia o autopsia. La obtencion de imagenes in vivo de la patologia por tau proporcionaria conocimientos novedosos sobre el deposito de agregados de tau en el cerebro humano y permitiria examinar de manera no invasiva el grado de la patologia por tau, cuantificar cambios en el deposito de tau en el tiempo, evaluar su correlacion con las funciones intelectuales y analizar la eficacia de un tratamiento anti-tau. Los posibles ligandos para detectar agregados de tau en un cerebro vivo deben atravesar la barrera hematoencefalica y deben poseer una alta afinidad y especificidad por los agregados de tau. Con este fin, los radiomarcadores de neuroimagen satisfactorios deben tener una lipofilicidad apropiada (logD 1-3) y bajo peso molecular (<450), deben mostrar un rapido aclaramiento de la sangre y baja union no especifica.
El objetivo de la presente solicitud es encontrar una herramienta de obtencion de imagenes que mejore el diagnostico identificando los posibles pacientes con exceso de agregados de tau en el cerebro, que pueden ser propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Tambien sera util para realizar un seguimiento de la progresion de la enfermedad. Cuando se disponga de un farmaco antiagregados de tau, la obtencion de imagenes de los ovillos de tau en el cerebro puede proporcionar una herramienta esencial para el realizar un seguimiento del tratamiento.
Otro objetivo de la presente invencion es un procedimiento de obtencion de imagenes de depositos de agregados de tau, que comprende
- introducir en un mamifero una cantidad detectable de una composicion
- permitir un tiempo suficiente para que el compuesto de formula I o II se asocie a los depositos de agregados de tau, y
- detectar el compuesto asociado a uno o mas depositos de agregados de tau.
Otro objetivo de la presente invencion es una composicion farmaceutica, que contiene compuestos de formula I o II y vehiculos farmaceuticos aceptables, que se puede usar para identificar posibles pacientes.
Las siguientes definiciones de los terminos generales usados en la presente descripcion se aplican independientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.
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Como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo inferior" indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir, alifatico que incluye una cadena de carbonos lineal o ramificada con 1 - 7 atomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El termino "cicloalquilo" indica un anillo de hidrocarburo no aromatico, que contiene de 3 a 6 atomos de carbono.
El termino "alcoxi" indica un grupo -O-R' en el que R' es alquilo inferior como se define anteriormente.
El termino "halogeno" indica cloro, bromo, fluor o yodo.
La expresion "alquilo inferior sustituido con halogeno" indica un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta remplazado por un atomo de halogeno.
La expresion "alquilo inferior sustituido con hidroxi" indica un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta remplazado por un grupo hidroxi.
La expresion "alcoxi inferior sustituido con halogeno" indica un grupo alcoxi como se define anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta remplazado por un atomo de halogeno.
El termino "heterocicloalquilo" indica un anillo saturado, que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O o S, anillos que estan seleccionados de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" o "sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" abarca sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clorhidrico, acido nitrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succinico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.
Se ha descubierto que los compuestos de formula I o II se pueden usar para la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau y agregados de lamina beta relacionados que incluyen, ademas, otros agregados de beta-amiloide o agregados de alfa-sinucleina.
Un objetivo de la presente invencion son los compuestos de formula
imagen4
R4
/
R5
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I
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, di-alquil inferior-amino, C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi o hidroxi;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, halogeno, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, O(CH2)2-alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil inferior-amino, alquilamino, NH-alquilo inferior sustituido con halogeno, N(alquil inferior)-bencilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi inferior, CH-alcoxi inferior sustituido con halogeno o hidroxi; o
R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno;
o
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R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo que contiene -CH2CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o -CH2CH2CH2-; en el que
R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
Otro objetivo de la presente invencion son los compuestos de formula
imagen6
IA
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, di-alquil inferior-amino, C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi o hidroxi;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, halogeno, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, O(CH2)2-alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil inferior-amino, alquilamino, NH-alquilo inferior sustituido con halogeno, W(alquil inferior)-bencilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi inferior, CH-alcoxi inferior sustituido con halogeno o hidroxi; o
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno;
o
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
W-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
W-(2-fluoroetil)-W-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
W,W-dimetil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
W-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
[2-(4-dimetilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
{2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-dimetil-amina
[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
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[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina W-metil-2-m-tolilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W,W-dimetil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina W,W-dimetil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina W-(2-fluoroetil)-W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
2-(4-(dimetilamino)fenil)-W-(2-fluoroetil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina [2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina (2-fluoro-etil)-metil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina [2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (2-fluoro-etil)-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina (2-fluoro-etil)-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [3H]-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [3H]-W-metil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [3H]-W-(2-fluoroetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [3H]-W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina metil-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina [2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina (2-fluoro-etil)-[2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina [2-(3-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina ciclopropil-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
2-metoxi-4-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
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3-(7-dimetilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol [4-[7-(metilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol [4-[7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol
2-(3,5-dimetoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina metil-[2-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina W-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-dietilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-etilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 2-[4-(metoximetil)fenil]-W,W-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina metil-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 2-[4-(2-fluoroetoximetil)fenil]-W,W-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-metoxi-4-metilfenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-bromo-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina metil-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
2- (7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
3- [7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzoato de metilo [3-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol W-ciclopropil-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 7-(azetidin-1-il)-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
4- metil-2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol 2-[3-(metoximetil)fenil]-W-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(4-(2-fluoroetilamino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-(3-fluoropropil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(fluorometoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamino)propan-1-ol W-(2-fluoroetil)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-metil-2-(3-(metiltio)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(3-fluoropropoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
5
10
15
20
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50
55
2- (4-(4-fluoropiperidin-1 -il) fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol 4-(7-(2-fluoro-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
3- (7-(2-fluoro-etilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol W-(2-fluoroetil)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina o W-ciclopropil-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina. Un objetivo de la presente invencion son otros compuestos de formula
imagen7
R4
/
R5
IB
imagen8
en la que
R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno,
o
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-metil-amina
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-dimetil-amina
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-metil-amina
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-amina
W-[2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
6-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona o
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-W-(2-fluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina.
5
10
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40
45
Un objetivo de la presente invencion son los compuestos de formula
imagen9
R4
/
R5
IC
imagen10
en la que
R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -CH2CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o -CH2CH2CH2-; en el que
R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1 -il]-imidazo[1,2-a]piridina
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina o
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina.
Un objetivo de la presente invencion son otros compuestos de formula
imagen11
R4
/
R5
imagen12
ID
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, di-alquil inferior-amino, C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi o hidroxi;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, halogeno, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con
halogeno, O(CH2)2-alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil inferior-amino, alquilamino, NH-alquilo inferior sustituido con halogeno, W(alquil inferior)-bencilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi,
5
10
15
20
25
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50
55
60
65
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi inferior, CH-alcoxi inferior sustituido con halogeno o hidroxi; o
R3 es hidrogeno o alcoxi inferior;
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno,
o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -CH2CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o -CH2CH2CH2-; en el que
R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
7-(4-fluoropiperidin-1 -il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
(S)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
(R) -7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 2-(3-metoxi-fenil)-7-piperidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(3-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(3-metoxi-fenil)-7-morfolin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-piperidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-morfolin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1 -il-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
(S) -7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-morfolin-4-il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-morfolin-4-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
4-(7-azetidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
{4-[7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-dimetil-amina 7-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-fluorometoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina
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60
7-azetidin-1 -il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1 -il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1 -il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)-piperidin-1-il]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1-il-2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1 -il)-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1-il)-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1-il)-2-[3-(fluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxifenil)-7-(2-metilaziridin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1 -il)-2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina o 7-(azetidin-1-il)-2-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina. Otro objetivo de la presente invencion es un compuesto de formula II
HetAr
(R6)n
imagen13
I
en la que
R4 es hidrogeno o alquilo inferior;
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido con hidroxi o alquilo inferior sustituido con halogeno,
o
R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -CH2CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o -CH2CH2CH2-; en el que
R es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
R6 es hidrogeno, halogeno o alquilo inferior;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
HetAr se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, furanilo, tiozolilo, benzofuranilo, pirazolilo, benzoimidazolilo o piridinilo;
n es 1 o 2;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos
metil-(2-tiofen-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
W-(2-furan-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
W-(2-tiofen-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
metil-(2-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
W-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
W-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
metil-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
W-[2-(benzofuran-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
W-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
metil-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
metil-(2-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
W-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
metil-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina o
W-(2-fluoro-etil)-2-(furan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina.
Los compuestos de formula I-P son tambien un modo de realizacion de la invencion.
imagen14
R3
/
N
R4
I-P
en la que
R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil
inferior-amino o hidroxi;
R2 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido con halogeno, di-alquil
inferior-amino o hidroxi; o
R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O- o OCH2O-;
R3 es hidrogeno o alquilo inferior;
R4 es alquilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior sustituido con halogeno; o
R3 y R4 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -CH2CH2CHRCH2CH2-, - CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; en el que
5
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15
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35
R es hidrogeno, halogeno, alcoxi inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno;
R' es alquilo inferior sustituido con halogeno;
Ra es hidrogeno o 3H;
Rb es hidrogeno o 3H;
o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
Los compuestos de formula I y II se pueden usar en la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau, de agregados de beta-amiloide, de agregados de alfa-sinucleina o de agregados de huntingtina.
El uso preferente de los compuestos de formula I o II es el uso en la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Ademas, los compuestos de formula I o II se pueden usar en un estudio de union de tau.
Los compuestos de formula I o II son adecuados para la obtencion de imagenes de diagnostico de agregados de tau en el cerebro de un mamifero.
La invencion tambien se usa para la obtencion de imagenes de diagnostico de depositos de agregados de tau en el cerebro de un mamifero.
Los presentes compuestos de formula I o II
imagen15
R4
/
N
HetAr N
vr5 on.
I o
imagen16
II
y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar por procedimientos descritos a continuacion, comprendiendo dicho procedimiento
a) acoplar un compuesto de formulas 1 o 2 (X = Cl, Br)
imagen17
X (R6)n
HetAr
1 o
imagen18
\\ 7 V-x
" -N
con una amina HNR4R5 adecuada para dar un compuesto de formulas I o II
5
imagen19
R4
N
HetAr
\
R5
(R6)n
R4
R5
I o
II
en las que los sustituyentes HetAr, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra es hidrogeno y R es hidrogeno o hidroxi,
y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables; o b) acoplar un compuesto de formula 3
imagen20
b
10
N
imagen21
R5 3
con una correspondiente cetona a-activada de formula 4
imagen22
X = grupo saliente, por ejemplo, Br
4
15 para dar un compuesto de formula I
imagen23
R4
/
R5
imagen24
I
en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 20 hidrogeno o hidroxi, y si se desea, c farmaceuticamente aceptables, o
R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra convertir los compuestos obtenidos en sales
es hidrogeno y Rb es de adicion de acido
c) hacer reaccionar un compuesto de formulas 5 o 6
5
10
15
20
25
30
35
imagen25
NH.
HetAr
(R6)n
5 o
imagen26
con un agente de alquilacion adecuado para dar un compuesto de formula I
6
imagen27
R4
/
R5
imagen28
I o
(R6)n
HetAr
imagen29
II
en la que los sustituyentes HetAr, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra es hidrogeno y Rb
es hidrogeno o hidroxi, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, o
d) hacer reaccionar un compuesto de formula I para la que R y Rb es hidrogeno con un compuesto de formula IA.
imagen30
un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, DMF, DMSO o mezclas de los mismos.
Los siguientes esquemas 1 - 3 describen los procedimientos para la preparacion de compuestos de formula I o II en mas detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.
La preparacion de los compuestos de formula I o II de la presente invencion se puede llevar a cabo en rutas sinteticas secuenciales o convergentes. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reaccion y la purificacion de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices utilizados en la siguiente descripcion de los procedimientos tienen el significado dado anteriormente en el presente documento a menos que se indique lo contrario.
En mas detalle, los compuestos de formula I o II se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuacion, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales son conocidas para los expertos en la tecnica. La secuencia de reaccion no esta limitada a la que se muestra en los esquemas 1 a 3; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, la secuencia de las etapas de reaccion se puede alterar libremente. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos analogos a los procedimientos dados a continuacion, por procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la tecnica.
5
10
15
20
25
30
Esquema 1
imagen31
2
imagen32
NH
\
R4
imagen33
R4
N
R5
I
R
imagen34
NH
i
PG
7
De acuerdo con el esquema 1, los derivados de imidazopiridina I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra es hidrogeno y Rb es hidrogeno o hidroxi, y PG es un grupo protector de N, se preparan a traves de una reaccion de alquilacion de la amina 5 con un agente de alquilacion adecuado, por ejemplo, yoduro de metilo o un haluro de alquilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo, DCM, a temperatura elevada o ambiente. De forma alternativa, la amina 5 se convierte, en primer lugar, en una amina protegida 7 a traves de reaccion con un reactivo adecuado, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, en un disolvente adecuado, seguido de una reaccion de alquilacion con un agente de alquilacion adecuado, por ejemplo, yoduro de metilo o un haluro de alquilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo, DCM, a temperatura elevada o ambiente. A continuacion, la desproteccion de 7 da lugar a imidazopiridina I.
El mismo procedimiento se puede usar para obtener compuestos de formula II, partiendo de compuestos de formula 6 como se describe en la variante c) del procedimiento.
Esquema 2
imagen35
Ra
imagen36
N
R5
R4
I
imagen37
en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra es hidrogeno y Rb es hidrogeno o hidroxi y X
= Br.
De acuerdo con el esquema 2, una cetona activada 4 se hace reaccionar con aminopiridina 3 en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona o etanol, a temperatura elevada en un bano de aceite o en un horno de microondas para dar derivados del compuesto I. La aminopiridina 3 se puede sintetizar partiendo de cloropiridina 7 calentando con una amina HNR4R5 y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, sulfolano o NMP, a temperatura elevada o calentando con una amina HNR4R5 en agua a temperatura elevada.
5
10
15
20
25
30
35
Esquema 3
imagen38
X
8
imagen39
X
1
imagen40
Cl, Br
en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define anteriormente y Ra es hidrogeno y Rb es hidrogeno o hidroxi y X = Br.
De acuerdo con el esquema 3, otros derivados de imidazopiridinas I se sintetizan acoplando una cetona activada 4 con, por ejemplo, X = Br, con aminopiridina 8 con, por ejemplo, X = Br, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona o etanol, a temperatura elevada en un bano de aceite o en un horno de microondas para dar derivados del compuesto 1. El acoplamiento mediado por paladio (0) de 1 con una amina HNR4R5 en presencia de una fuente de paladio adecuada, por ejemplo, [Pd2(dba)3], un ligando o aditivo adecuado, por ejemplo, Xantphos, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperatura elevada, da imidazopiridina I.
Otros derivados de imidazopiridinas I se sintetizan por alquilacion de fenoles (si R1 y R2 son hidroxi) usando un reactivo de alquilacion adecuado, por ejemplo, haluro de alquilo como bromuro de 1 -fluoroetilo o tosilato de alquilo como tosilato de fluorometilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de cesio o hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, a temperatura ambiente o elevada.
Los compuestos de formula IA
imagen41
imagen42
imagen43
R4
R5 IA
se pueden preparar de manera convencional con gas tritio en presencia de un catalizador, por ejemplo, complejos que contienen iridio, rutenio, rodio o paladio en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, DMF, DMSO o mezclas de los mismos, como se describe en el ejemplo 61.
Aislamiento y purificacion de los compuestos
El aislamiento y la purificacion de los compuestos y los intermedios descritos en el presente documento se pueden lograr, si se desea, por cualquier procedimiento de separacion o purificacion adecuado tal como, por ejemplo, filtracion, extraccion, cristalizacion, cromatografia en columna, cromatografia en capa fina, cromatografia en capa gruesa, cromatografia de liquidos de alta o baja presion preparativa o una combinacion de estos procedimientos. Las ilustraciones especificas de procedimientos de separacion y aislamiento adecuados se pueden obtener por referencia a las preparaciones y ejemplos a continuacion. Sin embargo, tambien se podrian usar, por supuesto, otros
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procedimientos de separacion o aislamiento equivalentes. Las mezclas racemicas de compuestos quirales de formula I o I se pueden separar usando HPLC quiral.
Sales de los compuestos de formula I o II
Los compuestos de formula I o II son basicos y se pueden convertir en una sal de adicion de acido correspondiente. La conversion se consigue por tratamiento con al menos una cantidad estequiometrica de un acido apropiado, tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succinico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico y similares. Tipicamente, la base libre se disuelve en un disolvente organico inerte tal como eter dietilico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el acido se anade en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontaneamente o se puede extraer de la solucion con un disolvente menos polar.
Las sales de adicion de acido de los compuestos basicos de formula I o II se pueden convertir en las bases libres correspondientes por tratamiento con al menos un equivalente estequiometrico de una base adecuada tal como hidroxido de sodio o de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoniaco y similares.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con la prueba dada a continuacion en el presente documento.
Ensayo de desplazamiento de radioligando de TAU in vitro
Este ensayo de union in vitro evalua la afinidad de los compuestos por agregados de tau natural. Los compuestos se coincuban con el radioligando [3H]T808 especifico de tau bien establecido y la potencia de desplazamiento del compuesto de la union a [3H]T808 se determina por autorradiografia in vitro usando secciones de cerebro humano con enfermedad de Alzheimer (EA) (vease la figura E).
Materiales
Se adquieren cerebros humanos con EA del Banner Sun Health Research Institute (Sun City, AZ, EE. UU.). El diagnostico patologico de EA se hace de acuerdo con los criterios estandar del NIA-Reagan Institute basandose en datos neuropatologicos. El radioligando [3H]T808 se sintetizo en el propio laboratorio ([3H]-2-[4-(2-fluoro-etil)piperidin- 1-il]benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina, con un 99,0 % de pureza radioquimica). Como referencia se usa T808 frio (2- [4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]benzo[4,5]-imidazo[1,2-a]pirimidina). Para la autorradiografia, se exponen placas de obtencion de imagenes FujiFilm (BAS-IP TR 2025) a las secciones y se leen con un lector FujiFilm IP (BAS-5000).
Procedimiento
Se generan secciones de cerebro humano con EA de diez pm de grosor con un criostato (Leica CM3050) a una temperatura de camara de -17 °C y una temperatura del objeto de -15 °C. Se transfieren secciones a portaobjetos de microscopio Histobond+ (Marienfeld Laboratory Glasware). Despues de secar durante 3 horas a temperatura ambiente, las secciones se almacenan a -20 °C. Las secciones se incuban con el radioligando (10 nM) y el compuesto frio respectivo (a varias concentraciones) en tampon Tris 50 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de lavar 3 x 10 min a 4 °C en tampon Tris 50 mM, pH 7,4 y 3 inmersiones rapidas en H2O dest. a 4 °C, las secciones se secan a 4 °C durante 3 h. Las secciones se colocan en un cartucho FujiFilm (BAS 2025), se exponen con una placa de obtencion de imagenes durante cinco dias y, despues de ello, se escanean con una resolucion de 25 pM por pixel.
Analisis de los datos
La intensidad de la senal (Dens - PSL/mm2) en la region de interes (ROI) del autorradiograma se cuantifica con el programa informatico de analisis MCID (version 7.0, Imaging Research Inc.). La union de especifica (SB) de union a [3H]T808 en ausencia o en presencia de un compuesto se calcula restando la senal de union no especifica en la materia blanca, proporcionando, por tanto, SB[3H] T808 solo y SBcompuesto. El % de desplazamiento por los diversos compuestos se calcula como sigue:
% desplazamiento = 100-(SBcompuesto/SB[3H]T808 solo)*100.
Datos de validacion
En cada experimento se usa T808 frio como control interno positivo. Se espera que la coincubacion de cantidades equimolares de T808 caliente y frio reduzca la union especifica aproximadamente en un 50 %.
Referencias
A.K. Szardenings et al. 'Imaging agents for detecting neurological disorders'. Solicitud de patente de EE. UU. 5 US20110182812
W. Zhang et al., 'A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies'. Journal of Alzheimer's Disease 31 (2012) 601-612.
10 Figura 1
La figura 1 muestra los autorradiogramas del ejemplo 62 (A), ejemplo 64 (B), ejemplo 61 (C) y ejemplo 63 (D) incubados con secciones corticales de cerebro humano obtenidas de un paciente con EA en fase V de Braak. Las concentraciones de radioligando fueron 1,8, 2,8, 3,7 y 2,7 nM, respectivamente. Todos los radioligandos muestran 15 tincion punteada de agregados de tau en un patron de distribucion en capas y un grado variable de union no especifica en la materia blanca.
Preparaciones farmaceuticas
20 Los compuestos de formula I y II, asi como sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden administrar en forma de preparaciones farmaceuticas, normalmente por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones de inyeccion.
Los excipientes adecuados para las soluciones de inyeccion son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, 25 aceites vegetales, etc.
Tabla
Estructura
Nombre % de desplazamiento de [3H]T808 (10 nM) a Ej.
1 uM
10 nM
o-ccu,. H Formula I
W-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1,2- a]piridin-7-amina 93 40 1
(HCu, 1 Formula I
W-(2-fluoroetil)-W-metil-2- fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 90 50 2
i Formula I
W,W-dimetil-2-fenilimidazo[1,2- a]piridin-7-amina 92 59 3
O^O-N- H Formula I
A/-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7- amina 93 61 4
W ^^nQ^ Formula I
7-(4-fluoropiperidin-1 -il)-2- fenilimidazo[1,2-a]piridina 82 21 5
W Formula I
(S)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4- metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 8 6 (S)
MeO—// ^ W n^^nQ,.„f Formula I
(R)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4- metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 11 7 (R)
MeO Kro \=/ Formula I
2-(3-metoxi-fenil)-7-piperidin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 25 8
MeO Formula I
2-(3-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 33 9
MeO b-co^ k/° Formula I
2-(3-metoxi-fenil)-7-morfolin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 27 10
f/ ^ ■^'"N^S MeO—<7 y---<( \ 1 x=/ ^^\^n'''\> Formula I
2-(4-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 27 11
MeO^^-fO \=/ N^^^N^j Formula I
2-(4-metoxi-fenil)-7-piperidin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 30 12
/^n^S MeO—v y—^ 1 1 \=/ N^^n^| o Formula I
2-(4-metoxi-fenil)-7-morfolin-1-il- imidazo[1,2-a]piridina 40 13
MeO^^^O Formula I
7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(4-metoxi- fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 26 14
MeO^^fO \=/ N^^n^| ^N^F Formula I
7-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1-il]-2-(4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 33 15
>^r.a,- Formula I
[2-(4-dimetilamino-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 29 16
F^__ i Formula I
{2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]- imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-dimetil- amina 37 17
i Formula I
[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 46 18
/—O w H Formula I
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 37 19
1 Formula I
[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 35 20
^N^F Formula I
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-[4-(2-fluoro- etil)piperazin-1 -il]-imidazo[1,2- a]piridina 7 21
\^\^CnT\ X=/ n^^n"" 1 Formula I
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil- amina 39 22
^<a f n Formula I
[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro- etil)-metil-amina 27 23
/T~\ MeO—(f y—^ \ 1 \=/ N^^^N'-y Formula I
7-azetidin-1-il-2-(4-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina 54 24
b-ca„. H Formula I
W-metil-2-m-tolilimidazo[1,2-a]piridin- 7-amina 54 25
b-COy Formula I
W,W-dimetil-(2-m-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 53 26
Formula I
W,W-dimetil-(2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 52 27
\=/\^An/ H Formula I
W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin- 7-il)-amina 57 28
-O-COkp... Formula I
W-(2-fluoroetil)-W-metil-(2-p-tolil- imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina 38 29
F i Formula I
2-(4-(dimetilamino)fenil)-W-(2- fluoroetil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-amina 23 30
o-on W Formula I
(S)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-fenil- imidazo[1,2-a]piridina 31 31
MeO \=/n^an/ 1 Formula I
[2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 36 32
\=/ ^^n^ Formula I
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7- [4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]- imidazo[1,2-a]piridina 5 33
\=/ N^An^/F 1 Formula I
(2-fluoro-etil)-metil-(2-m-tolil- imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina 41 34
b-cUn^ O Formula I
7-morfolin-4-il-2-m-tolil-imidazo[1,2- a]piridina 27 35
\=/ n^An^\ Oo Formula I
7-morfolin-4-il-2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridina 23 36
H Formula I
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-metil-amina 60 37
w^AAn^ i Formula I
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-dimetil-amina 52 38
N n Formula I
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-metil- amina 42 39
HO \ /—\ l 1 \=/ Formula I
4-(7-azetidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)-fenol 37 40
\N ^N""^l / w^n^Anq^ Formula I
{4-[7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}- dimetil-amina 18 41
o-co^.. Formula I
7-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-2-fenil- imidazo[1,2-a]piridina 23 42
N ^ ....OMe Formula I
7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil- imidazo[1,2-a]piridina 15 43
MeO \=/n^^-n/ H Formula I
[2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 29 44
\=/ H Formula I
[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 45 45
H Formula I
(2-fluoro-etil)-(2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 27 46
b-cOw H Formula I
(2-fluoro-etil)-(2-m-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 36 47
b~ccu_ Formula I
7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m- tolil-imidazo[1,2-a]piridina 8 48
kzO Formula I
2-(4-fluorometoxi-fenil)-7-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]piridina 10 49
H Formula I
(2-fluoro-etil)-[2-(4-fluorometoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 20 50
H Formula I
(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-amina 35 51
\=/'^aan"' 1 Formula I
[2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 27 52
H Formula I
[2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 25 53
Formula I
7-azetidin-1 -il-2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridina 30 54
\=/ A^n^ Formula I
7-azetidin-1 -il-2-m-tolil-imidazo[1,2- a]piridina 27 55
N ^ ..OMe Formula I
7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil- imidazo[1,2-a]piridina 28 56
\=/^A^nQ^ Formula I
7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-p-tolil- imidazo[1,2-a]piridina 20 57
W^AAn-X kX-F Formula I
7-[4-(2-fluoro-etil)-piperidin-1-il]-2- fenil-imidazo[1,2-a]piridina 12 58
CKO^ N V-OMe Formula I
7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil- imidazo[1,2-a]piridina 36 59
MeO \=/ Formula I
7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(3-metoxi- fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 14 60
3h F—/ CCX 3h h Formula I
[3H]-[2-(4-fluorometoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 61
3h n==^^n/ 3h H Formula I
[3H]-N-metil-2-fenil-imidazo[1,2- a]piridin-7-amina 62
3h 3h Formula I
[3H]-W-(2-fluoro-etil)-2-fenil- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 63
3 H /=\ /^N'^:>1 n=^An/ 3h h Formula I
[3H]-A/-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 64
MeO—y---\ 1 f N Formula I
(2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 28 65
MeO }r-\ ^N^ MeO—(f x)----<( 1 \=/ N^^n"" H Formula I
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 40 66
MeO—(f y----<( 11 /\ H Formula I
ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 34 67
Q, Formula I
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-(4-fluoro- piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina 25 68
\=/ Formula I
7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-m-tolil- imidazo[1,2-a]piridina 22 69
fh2co—(/ y—^ 1 1 Formula I
7-azetidin-1-il-2-(4-fluorometoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridina 32 70
\=/ n^^n"' H Formula I
metil-[2-(4-metilsulfanil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 34 71
-h-co^, H Formula I
[2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina 25 72
MeO MeO—^ /---<( JL f H Formula I
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina 21 73
Me^)-^^N- H Formula I
[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 44 74
MeO—^ /---\ f H Formula I
(2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 42 75
MeO tKCW H Formula I
(2-fluoro-etil)-[2-(3-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 31 76
/T~'\ /"N^ MeO—(/ y—<( 1 1 \=/ N^^n^, ^^F Formula I
7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-(4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 27 77
FH2CO \=/ n^^n"' 1 Formula I
[2-(3-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-dimetil-amina 53 78
H Formula I
(2-fluoro-etil)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 20 79
\=/ H Formula I
ciclopropil-[2-(4-fluorometoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 34 80
MeO HO—v y----<( 'l 1 \=/ N^^n^ H Formula I
2-metoxi-4-(7-metilamino-imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-fenol 47 81
HO HBr y~\^N^i \=/ Formula I
bromhidrato de 3-(7-dimetilamino- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol 49 82
— 0 p i \=/ /^OH 1 Formula I
W-(2-fluoro-etil)-2-(3-metoxifenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 32 83
\=/ Formula I
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7- (4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2- a]piridina 26 84
f\^N{ \=/ s n=nAn/\ kX-F Formula I
7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-m- tolil-imidazo[1,2-a]piridina 17 85
\=y xn^\^x'|S|^ O-0v Formula I
7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m- tolil-imidazo[1,2-a]piridina 33 86
kX-F Formula I
7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-p- tolil-imidazo[1,2-a]piridina 5 87
O0X Formula I
7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil- imidazo[1,2-a]piridina 34 88
^ ^^ Formula I
[4-[7-(metilamino)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]fenil]metanol 54 89
Formula I
[4-[7-(dimetilamino)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]fenil]metanol 32 90
(Mxy° -----o Formula I
7-(azetidin-1-il)-2-(3-metoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridina 39 91
0--- 0--- Formula I
2-(3,5-dimetoxifenil)-A/- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 25 92
Formula I
W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 39 93
^N Formula I
metil-[2-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 18 94
F \=/ H Formula I
W-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 55 95
f^O 'o^KXXr H Formula I
W-[2-(3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 35 96
Z~\ H Formula I
/V-[2-(4-dietilamino-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 18 97
^(D~^N^Xn' H Formula I
W-[2-(4-etilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin- 7-il]-metil-amina 38 98
Formula I
2-[4-(metoximetil)fenil]-W,W-dimetil- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 37 99
H Formula II
metil-(2-tiofen-3-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 59 100
t^n^i H Formula II
/V-(2-furan-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)-metil-amina 50 101
H Formula II
W-(2-tiofen-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)-metil-amina 50 102
O ^N^^y—fXj 1 W W N^^^ H Formula I
metil-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 47 103
even S N^V H Formula II
metil-(2-tiazol-2-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 10 104
F---// Formula I
2-[4-(2-fluoroetoximetil)fenil]-A/,A/- dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 10 105
O \ / ^ --JL A=/ n^nD Formula I
7-(azetidin-1 -il)-2-[4-(2- fluoroetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridina 36 106
F > O ^hTI^L \=/ ' Formula I
7-(azetidin-1-il)-2-[3- (fluorometoxi)fenil]-imidazo[1,2- a]piridina 48 107
O--- Formula I
2-(3-metoxi-4-metilfenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 26 108
V"\^KXX- H Formula I
2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 40 109
Q~^N_r=y_rT^] / N=<^-Nh 1 Formula I
2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 14 110
Br rWTi H Formula II
W-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 17 111
Cl cHa N^ H Formula II
W-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 6 112
F F^O^^Y"N^) N^^XN"" H Formula I
W-[2-(4-difluorometoxi-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 48 113
b^KCc H Formula I
W-[2-(4-bromo-fenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 33 114
jrvn^i H Formula II
metil-[2-(5-metil-furan-2-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 58 115
H Formula II
W-[2-(benzofuran-2-il)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 47 116
N^'} \ H Formula II
A/-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 18 117
H Formula I
metil-[2-(4-piperidin-1 -il-fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 20 118
OV_ H y—n ^ca., H Formula I
6-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 46 119
\=( N^^n"" OH H Formula I
2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)-fenol 20 120
W^"-N \ H Formula II
metil-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2- il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 19 121
0 Formula I
3-[7-(metilamino)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]benzoato de metilo 20 122
^ ^------0 Formula I
[3-[7-(metilamino)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]fenil]metanol 23 123
F H Formula I
W-ciclopropil-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 39 124
F—^ Formula I
7-(azetidin-1 -il)-2-[4-(3- fluoropropoxi)fenil]-imidazo[1,2- a]piridina 32 125
H Formula II
metil-(2-piridin-3-il-imidazo[1,2- a]piridin-7-il)-amina 12 126
Cl H Formula II
W-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2- a]piridin-7-il]-metil-amina 26 127
i \=/ OH H Formula I
4-metil-2-(7-metilamino-imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-fenol 34 128
H Formula II
metil-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 50 129
/ ^ ^---0 Formula I
2-[3-(metoximetil)fenil]-W-metil- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 40 130
F ^ _/=\__(/^N"^l H~Vj^ N^kjANH 1 Formula I
2-(4-(2-fluoroetilamino)fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 43 131
F ^n^O-O ^—/ Formula I
W-(3-fluoropropil)-2-(4-metoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 38 132
F 0---/ Formula I
2-(3-(fluorometoxi)fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 40 133
0 Formula I
2-(2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2- a]piridin-7-ilamino)propan-1-ol 21 134
0--- Formula I
W-(2-fluoroetil)-2-(3-metoxi-4- metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7- amina 14 135
s--- Formula I
W-metil-2-(3-(metiltio)fenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 20 136
,--F 0—/ Formula I
2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 41 137
Formula I
2-(4-metoxifenil)-7-(2-metilaziridin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina 44 138
0--\ ^ Formula I
2-(3-(3-fluoropropoxi)fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5 139
0— Formula I
7-(azetidin-1 -il)-2-(3-(2- fluoroetoxi)fenil)-imidazo[1,2- a]piridina 23 140
Formula I
2-(4-(4-fluoropiperidin-1 -il) fenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 35 141
0--- Formula I
4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)-2-metoxifenol 11 142
0--- Formula I
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)- W-(2-fluoro-etil)imidazo[1,2-a]piridin-7- amina 23 143
o-Qx Formula I
7-(azetidin-1 -il)-2-(4-(2-(2- fluoroetoxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2- a]piridina 27 144
Xry^y. Formula I
4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenol 29 145
0 Formula I
3-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1.2- a]piridin-2-il)fenol 33 146
\ / N N Formula I
W-(2-fluoroetil)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)- imidazo[1.2-a]piridin-7-amina 23 147
A \=J n^^-n^ H Formula I
W-ciclopropil-2-[4-(3- fluoropropoxi)fenil]-imidazo[1.2- a]piridin-7-amina 20 148
H Formula II
A/-(2-fluoroetil)-2-(furan-2-il)- imidazo[1.2-a]piridin-7-amina 23 149
Ejemplo 1
2,2,2-Trifluoroacetato de W-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
TFA
F
imagen44
5
a) 2-Fluoroetil(2-fenilimidazo[1.2-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butilo
// \
imagen45
F
10
O' O
A una solucion de 2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamato de terc-butilo (418 mg. 1.35 mmol) en DMF (4 ml) se le anadio cuidadosamente. bajo una atmosfera de nitrogeno a 0 °C. hidruro de sodio al 60 % (64.8 mg. 1.62 mmol). Despues de agitar durante 30 min a temperatura ambiente. se le anadio gota a gota 1-bromo-2-fluoroetano (189 mg. 15 111 gl. 1.49 mmol). A continuacion. la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de
la adicion adicional de hidruro de sodio al 60 % (27.0 mg. 676 gmol). se agito durante 30 min a temperatura ambiente antes de anadir mas 1-bromo-2-fluoroetano (85.8 mg. 50.5 gl. 676 gmol) y la solucion se agito durante 18 h. Se diluyo con diclorometano (15 ml) y se lavo dos veces con agua (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (15 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. se filtraron y se 20 concentraron. La purificacion por cromatografia (diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) dio el compuesto del titulo (305 mg. 64 %) como un solido blanco. EM m/z: 356.6 [M+H]+
b) 2.2.2-Trifluoroacetato de M-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1.2-alpiridin-7-amina
imagen46
N
H
TFA
F
A una solucion de 2-fluoro-etil(2-fenilimidazo[1.2-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butilo (301 mg. 847 gmol) en diclorometano (1.2 ml) se le anadio. bajo una atmosfera de nitrogeno. acido trifluoroacetico (1.78 g. 1.2 ml. 15.6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentro y el residuo se diluyo con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
etanol y se concentro de nuevo. Este procedimiento se repitio y el residuo se seco a vacio dando el compuesto del titulo como su sal del acido trifluoroacetico (369 mg, 85 %) como un solido marron claro. EM m/z: 256,5 [M+H]+
Ejemplo 2
W-(2-Fluoroetil)-W-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
V \
imagen47
F
A una solucion de 2,2,2-trifluoroacetato de W-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina (280 mg, 758 pmol) en DMF (3 ml) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno, hidruro de sodio al 60 % (75,8 mg, 1,9 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se le anadio yodometano (237 mg, 104 pl, 1,67 mmol) y se continuo la agitacion en un matraz cerrado a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (15 ml) y se lavo con una solucion acuosa de acido citrico (5 %), agua (15 ml) y salmuera (10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (15 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatografia (heptano:diclorometano = 80:0 a 0:100) dio el compuesto del titulo (19 mg, 9 %) como un solido marron. EM m/z: 270,5 [M+H]+
Ejemplo 3
W,W-Dimetil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
V \
imagen48
N
A una solucion de 2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina (500 mg, 2,39 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno, hidruro de sodio al 60 % (172 mg, 4,3 mmol) . Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se anadio yodometano (611 mg, 269 pl, 4,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito en un matraz cerrado durante 18 h. La mezcla concentrada se adsorbio sobre Isolute® y la purificacion por cromatografia (heptano:diclorometano = 80:20 a 0:100) dio el compuesto del titulo (35 mg, 6 %) como un solido marron claro. EM m/z: 238,6 [M+H]+
Ejemplo 4
W-Metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
V \
imagen49
A una solucion de 2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina (500 mg, 2,39 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno, hidruro de sodio al 60 % (172 mg, 4,3 mmol) . Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se anadio yodometano (611 mg, 269 pl, 4,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito en un matraz cerrado durante 18 h. La mezcla concentrada se adsorbio sobre Isolute® y la purificacion por cromatografia (heptano:diclorometano = 80:20 a 0:100) dio el compuesto del titulo (42 mg, 8 %) como un solido marron. EM m/z:
224,5 [M+H]+
Ejemplo 5
7-(4-Fluoropiperidin-1-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
// \
imagen50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (51 mg, 149 pmol) y clorhidrato de 4-fluoropiperidina (52,1 mg, 373 pmol) en dioxano (2,5 ml) se le anadio carbonato de cesio (243 mg, 747 pmol). Bajo una atmosfera de argon, se le anadieron [Pd2(dba)3] (13,7 mg, 14,9 pmol) y Xantphos (17,3 mg, 29,9 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 20 h. Se filtro sobre Celite® y se lavo con dioxano (~20 ml). La concentracion y purificacion por cromatografia (diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) dio el compuesto del titulo (15 mg, 33 %) como un solido marron claro. EM m/z: 296,5 [M+H]+
Ejemplo 6
(S)-7-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
imagen51
N
F
a) 7-Bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1.2-alpiridina
MeO
imagen52
Br
A 4-bromopiridin-2-amina (1,04 g, 6,01 mmol) y 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (1,38 g, 6,01 mmol) se le anadio acetona (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con acetona. Al solido blanco resultante se le anadio hidroxido de amonio acuoso (25 %) y agua. La suspension amarillo claro resultante se filtro y se lavo con agua. El secado a alto vacio dio el compuesto del titulo (1,69 g, 79 %) como un solido amarillo claro. eM m/z: 303,4 [M]+
b) (S)-7-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1.2-a1piridina
MeO
imagen53
N^>-f
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (35 mg, 39 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 312,5 [M+H]+
Ejemplo 7
(fl)-7-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
imagen54
imagen55
...F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (13 mg, 15 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 312,5 [M+H]+
Ejemplo 8
2-(3-Metoxi-fenil)-7-piperidin-1-il-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
imagen56
a) 7-Bromo-2-(3-metoxifenin-imidazof1.2-alpiridina
MeO
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-(3-metoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (950 mg. 72 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 302.8 [M]+
10
b) 2-(3-Metoxi-fenil)-7-piperidin-1 -il-imidazo[1,2-alpiridina
imagen57
MeO
imagen58
15 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5). la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1.2-a]piridina se convirtio usando piperidina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (25 mg. 12 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 308.2 [M+H]+
20 Ejemplo 9
2-(3-Metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
o
25
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5). la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1.2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1.2-a]piridina se convirtio usando pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (45 mg. 23 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 294.0 [M+H]+
30
Ejemplo 10
2-(3-Metoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina
imagen59
35
MeO
imagen60
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5). la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1.2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1.2-a]piridina se convirtio usando morfolina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (95 mg. 31 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 310.4 40 [M+H]+
Ejemplo 11
2-(4-Metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-a]piridina
o
imagen61
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando pirrolidina en lugar de clorhidrato de 410 fluoropiperidina en el compuesto del titulo (60 mg, 21 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 293,8 [M+H]+
Ejemplo 12
15 2-(4-Metoxi-fenil)-7-piperidin-1-il-imidazo[1,2-a]piridina
MeO-
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 20 en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando piperidina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (55 mg, 18 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 308,2 [M+H]+
Ejemplo 13
25
2-(4-Metoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
// \
//'N
N
O
30 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando morfolina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (60 mg, 20 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 310,2 [M+H]+
35 Ejemplo 14
7-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
MeO-
40
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (15 mg, 12 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 326,2 [M+H]+
45 Ejemplo 15
7-[4-(2-Fluoroetil)piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
MeO
imagen62
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de clorhidrato de 1-(2- fluoroetil)piperazina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (25 mg, 22 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 355,4 [M+H]+
Ejemplo 16
[2-(4-Dimetilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
K3
imagen63
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-(dimetilamino)fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (120 mg, 26 %), que se obtuvo como un solido gris claro. EM m/z:
281,5 [M+H]+
Ejemplo 17
{2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-dimetil-amina
F
imagen64
a) 4-(7-Dimetilamino-imidazo[1.2-a]piridin-2-il)-fenol
HO—v ^
imagen65
N""
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (995 mg, 80 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
254,5 [M+H]+
b) f2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil1-imidazo[1 ■2-a1piridin-7-il)-dimetil-amina
F
imagen66
Una solucion de 4-(7-(dimetilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (155 mg, 490 pmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (62,1 mg, 490 pmol) en DMF (2,5 ml) se agito durante 15 min a temperatura ambiente. Se le anadio carbonato de cesio (207 mg, 636 pmol) y el recipiente se cerro hermeticamente y se calento a 70 °C durante 20 h. Se filtro, se lavo y se seco a alto vacio. La purificacion por cromatografia (diclorometano:metanol = 100:0 a 85:15) dio el compuesto del titulo (79 mg, 53 %) como un solido amarillo claro. EM m/z: 300,5 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 18
[2-(4-Fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
F
O
f/ \
//'N
V
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el 4-(7-(dimetilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (6 mg, 4 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 286,4 [M+H]+
Ejemplo 19
[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen67
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etanona en lugar de 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (327 mg, 91 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 282,4 [M+H]+
Ejemplo 20
[2-(4-Metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
imagen68
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando dimetilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (65 mg, 37 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 268,2 [M+H]+
Ejemplo 21
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina
O
imagen69
imagen70
F
a) 2-Benzo[1.31dioxol-5-il-7-bromo-imidazo[1.2-a]piridina
rO> . ,
O^/ v^n
N'
imagen71
Br
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 1- benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (1,7 g, 93 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 319,1 [M]+
b) 2-Benzo[1.31dioxol-5-il-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1 -il]-imidazo[1.2-alpiridina
imagen72
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-bromo-imidazo[1,2- a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-(2-fluoro- etil)piperidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (65 mg, 37 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 368,3 [M+H]+
Ejemplo 22
[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
imagen73
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)etanona en lugar de 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (164 mg, 47 %), que se obtuvo como un solido gris claro. EM m/z: 296,5 [M+H]+
Ejemplo 23
[2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-metil-amina
a) M4-(2-Fluoro-etil)-M4-metilpiridin-2,4-diamina
H2N
imagen74
N
F
A una solucion de 4-cloropiridin-2-amina (2,00 g, 15,6 mmol) y clorhidrato de 2-fluoro-W-metiletanamina (2,65 g, 23,3 mmol) en sulfolano (10,0 ml) se le anadio carbonato de potasio (3,23 g, 23,3 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y se irradio durante 30 min a 180 °C en el horno de microondas. Se vertio en NaOH acuoso (1 M) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se lavaron con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del titulo (2,1 g, 79 %) como un liquido naranja (solucion al 15 % en sulfolano). EM m/z: 170,4 [M+H]+
b) [2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-in-(2-fluoro-etil)-metil-amina
imagen75
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoro-etil)-W4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etanona en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (100 mg, 50 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 328,5 [M+H]+
Ejemplo 24
7-Azetidin-1-il-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
imagen76
a) 4-Azetidin-1 -il-piridin-2-ilamina
H2N
N
imagen77
Un vial de microondas se cargo con 4-cloropiridin-2-amina (0,400 g, 3,11 mmol), azetidina (847 mg, 1,0 ml, 14,8 mmol), carbonato de cesio (2,03 g, 6,22 mmol) y 2,5 ml de W-metilpirrolidona (NMP). El vial se purgo con argon y se cerro hermeticamente. La mezcla de reaccion se agito a 120 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituro con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (78 mg, 17 %) como un polvo blanquecino. EM m/z: 150,4 [M+H]+
b) 7-Azetidin-1-il-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a1piridina
MeO
imagen78
imagen79
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-azetidin-1 -il-piridin-2-ilamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (41 mg, 55 %), que se obtuvo como un polvo blanquecino. EM m/z: 280,5 [M+H1+
Ejemplo 25
W-Metil-2-m-tolilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
a) M4-Metil-piridin-2,4-diamina
CK*N
imagen80
N
H2N
imagen81
A 4-cloropiridin-2-amina (2,04 g, 15,9 mmol) se le anadio solucion de metilamina, 40 % en peso en H2O (4,37 g, 4,88 ml, 56,3 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y se irradio durante 4 horas a 180 °C en el horno de microondas .La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo una vez con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro dando el compuesto del titulo (1,33 g, 65 %) como un solido amarillo claro. EM m/z: 124,3 [M+H]+
b) M-Metil-2-m-tolilimidazo[1.2-a1piridin-7-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
// \
<TN
Vs
imagen82
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-m-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (53 mg, 26 %), que se obtuvo como un solido gris claro. EM m/z: 238,6 [M+H]+
Ejemplo 26
W,W-Dimetil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
imagen83
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-m-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (40 mg, 20 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 252,5 [M+H]+
Ejemplo 27
W,W-Dimetil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
imagen84
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-p-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (78 mg, 40 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 252,5 [M+H]+
Ejemplo 28
W-Metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
// w
// "N N
imagen85
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-p-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (100 mg, 51 %), que se obtuvo como un solido gris claro. EM m/z: 238,5 [M+H]+
Ejemplo 29
W-(2-fluoroetil)-W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
// "N N
N
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoro-etil)-W4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-p-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-
metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (35 mg, 17 %) que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 284,6 [M+H]+
Ejemplo 30
5
2-(4-(Dimetilamino)fenil)-W-(2-fluoroetil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
>
// \
imagen86
F
10 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoro-etil)-W4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-(dimetilamino)fenil)etanona en lugar de 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (44 mg, 28 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 313,6 [M+H]+
15 Ejemplo 31
(S)-7-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
NVf
imagen87
20
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (15 mg, 14 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 282,2 [M+H]+
25 Ejemplo 32
[2-(3-Metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
MeO
30
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando dimetilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (24 mg, 27 %), que se obtuvo como un solido verde claro. EM m/z: 268,2 [M+H]+
35
Ejemplo 33
imagen88
2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina
imagen89
N
40
F
a) 7-Bromo-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-alpiridina
imagen90
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (2,5 g, 87 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 331,0 [M]+
b) 2-(2.3-Dihidro-benzo[1.41dioxin-6-il)-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il1-imidazo[1.2-alpiridina
imagen91
N
10 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)- imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando 4-(2-fluoro- etil)piperidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (11 mg, 6 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 382,3 [M+H]+
15 Ejemplo 34
(2-Fluoro-etil)-metil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
20
25
imagen92
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoro-etil)-W4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-m-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (92 mg, 45 %) que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 284,5 [M+H]+
Ejemplo 35
7-Morfolin-4-il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen93
a) 7-Bromo-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
35
// \
Q
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-m-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (164 mg, 55 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 287,4 [M+H]+
40 b) 7-Morfolin-4-il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen94
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de morfolina en lugar de clorhidrato de 45 fluoropiperidina en el compuesto del titulo (33 mg, 20 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 294,5 [M+H]+
Ejemplo 36
10 7-Morfolin-4-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen95
O
15
a) 7-Bromo-2-p-tolil-imidazo[1.2-a]piridina
imagen96
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-p-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (159 mg, 61 %), que 20 se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 287,4 [M+H]+
b) 7-Morfolin-4-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen97
O
25
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de morfolina en lugar de clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (26 mg, 16 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 294,5 [M+H]+
30
Ejemplo 37
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
35
imagen98
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-bromoetanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (120 mg, 55 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 40 268,4 [M+H]+
Ejemplo 38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
,O
imagen99
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la N4,N4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-bromoetanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (170 mg, 97 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
282,5 [M+H]+
Ejemplo 39
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-metil-amina
O
imagen100
N
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la N4-(2-fluoroetil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromoetanona en lugar de 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (189 mg, 96 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 314,5 [M+H]+
Ejemplo 40
4-(7-Azetidin-1-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
HO
imagen101
imagen102
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-(azetidin-1-il)piridin-2-amina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (41 mg, 81 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z:
266,5 [M+H]+
Ejemplo 41
{4-[7-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-dimetil-amina
\
N
/
imagen103
N
F
a) [4-(7-Bromo-imidazo[1.2-a]piridin-2-il)-fenil1-dimetil-amina
\
N
/
imagen104
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-(4-(dimetilamino)fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (141 mg, 61 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 316,4 [M]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
\
N
/
imagen105
N
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la [4-(7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]- dimetil-amina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4- fluoropiperidina en el compuesto del titulo (13 mg, 10 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z:
339,5 [M+H]+
Ejemplo 42
7-((R)-3-Fluoro-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen106
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (9 mg, 6 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 282,0 [M+H]+
Ejemplo 43
7-((R)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
^^).....OMe
imagen107
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (R)-3-metoxi-pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (35 mg, 22 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 294,0 [M+H]+
Ejemplo 44
[2-(3-Metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen108
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (70 mg, 56 %), que se obtuvo como un solido marron. EM m/z: 254,1 [M+H]+
Ejemplo 45
[2-(4-Fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
F
O
// \
//'N
V
imagen109
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HO—v ^
a
imagen110
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (1,36 g, 80 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z:
240,5 [M+H]+
b) f2-(4-Fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a1piridin-7-il1-metil-amina
F
O
// %
// 'N XN'
H
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el 4-(7-(metilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (232 mg, 18 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 272,5 [M+H]+
Ejemplo 46
(2-Fluoro-etil)-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
/ V^f"N V
imagen111
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2-fluoroetanamina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (38 mg, 14 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z:
270,5 [M+H]+
Ejemplo 47
(2-Fluoro-etil)-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
// \
f*N
imagen112
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-m-tolilimidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2-fluoroetanamina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (33 mg, 13 %), que se obtuvo como un solido amarillo. EM m/z: 270,5 [M+H]+
Ejemplo 48
7-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
// %
Q
N
OMe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (S)-3-metoxi-pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (15 mg, 7 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 308,0 [M+H]+
Ejemplo 49
2-(4-Fluorometoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina
F-
O-
O
a) 4-(7-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
HO
imagen113
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2- bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (2,37 g, 80 %), que se obtuvo como un solido gris. EM m/z: 289,3 [M]+
b) 7-Bromo-2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-alpiridina
F-
O
imagen114
Br
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el 4-(7-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol en lugar del 4-(7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (1,69 g, 48 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 321,3 [M]+
c) 2-(4-Fluorometoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1.2-alpiridina
F
O
O
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de morfolina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (85 mg, 41 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 328,4 [M+H]+
Ejemplo 50
(2-Fluoro-etil)-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
F
O
V \
//'N
V
imagen115
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2- a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2-fluoroetilamina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (43 mg, 20 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 304,5 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 51
,O
O ^
imagen116
imagen117
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 1-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-bromoetanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (31 mg, 17 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 300,4 [M]+
Ejemplo 52
[2-(3,4-Dimetilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
imagen118
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (220 mg, 94 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
266,5 [M+H]+
Ejemplo 53
[2-(3,4-Dimetilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen119
H
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3,4-dimetil-fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (107 mg, 65 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
252,5 [M+H]+
Ejemplo 54
7-Azetidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen120
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-(azetidin-1-il)piridin-2-amina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-p-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (107 mg, 65 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 264,5 [M+H]+
Ejemplo 55
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen121
imagen122
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-(azetidin-1-il)piridin-2-amina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-m-toliletanona en lugar de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (106 mg, 27 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 264,5 [M+H]+
Ejemplo 56
7-((fl)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
// \
imagen123
"OMe
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (R)-3-metoxipirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (4 mg, 2 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 308,0 [M+H]+
Ejemplo 57
7-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen124
imagen125
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (7 mg, 3 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 310,2 [M+H]+
Ejemplo 58
7-[4-(2-Fluoro-etil)-piperidin-1-il]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen126
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-(2-fluoro-etil)piperidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (6 mg, 3 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z: 324,4 [M+H]+
Ejemplo 59
7-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina
// \
imagen127
OMe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (S)-3-metoxi-pirrolidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (12 mg, 11 %), que se obtuvo como un solido verde. EM m/z: 294,0 [M+H]+
Ejemplo 60
7-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
imagen128
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (26 mg, 12 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 326,0 [M+H]+
Ejemplo 61
[3H]-[2-(4-Fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen129
En un matraz de tritiacion de 2 ml, se disolvieron [2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (2,0 mg, 7,4 pmol) y catalizador de Crabtree (8,9 mg, 11,1 pmol) en diclorometano (0,9 ml) y DMF (0,1 ml). El matraz se conecto al colector de tritio (RC-TRITEC) y se desgasifico por congelacion-bombeo-descongelacion. Se introdujo gas tritio y la solucion naranja claro se agito vigorosamente durante 4 horas en una atmosfera de tritio a 1.000 mbar (100 KPa). La solucion se enfrio con nitrogeno liquido y el exceso de gas tritio en el recipiente de reaccion se reabsorbio en un decantador de uranio para el tritio residual. El disolvente se elimino por liofilizacion y el tritio inestable se retiro por liofilizacion con una mezcla 9:1 de etanol y agua (3 x 1 ml) y tolueno (2 x 1 ml). El aceite pardusco restante se disolvio en etanol (1,5 ml) y se transfirio sobre un intercambiador de cationes SCX-2. El catalizador restante se eluyo con MeOH/CH2Cl2 (3:1,30 ml) y se desecho, el producto se eluyo con NH3 en MeOH (1 W)/CH2Cl2 (1:1, 30 ml), se recogio por separado y se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (XBridge Prep, 5 pm, 10 x 250 mm) usando acetonitrilo, agua y tampon de pH 10 como eluyente. Se obtuvieron 555 MBq (15 mCi) del compuesto del titulo con una pureza radioquimica del 95 % y una actividad especifica de 1,81 TBq/mmol (49 Ci/mmol), determinado por espectrometria EM. El compuesto se almaceno como una solucion etanolica. EM m/z: 276,2 [M+H]+
Ejemplo 62
[3H]-W-metil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen130
N'"''
H
En un matraz de tritiacion de 2 ml, se disolvieron N-metil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina (1,9 mg, 8,6 pmol) y catalizador de Crabtree (7,4 mg, 9,2 pmol) en diclorometano (0,9 ml) y DMSO (0,1 ml). La reaccion y la purificacion se llevaron a cabo de forma analoga al ejemplo 61 para proporcionar 4,9 GBq (133 mCi) del compuesto deseado con una pureza radioquimica del 97 % y una actividad especifica de 1,85 TBq/mmol (50 Ci/mmol). EM m/z: 228,2 [M+H]+
Ejemplo 63
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen131
imagen132
F
En un matraz de tritiacion de 2 ml, se disolvieron W-(2-fluoroetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina (2,0 mg, 7,8 pmol) y catalizador de Crabtree (9,6 mg, 12 pmol) en diclorometano (1,0 ml). La reaccion y la purificacion se llevaron a cabo de forma analoga al ejemplo 61 para proporcionar 1,5 GBq (40 mCi) del compuesto deseado con una pureza radioquimica del 96 % y una actividad especifica de 1,96 TBq/mmol (52,9 Ci/mmol). EM m/z: 260,2 [M+H]+
Ejemplo 64
[3H]-W-Metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
imagen133
N'"''
H
En un matraz de tritiacion de 2 ml, se disolvieron W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina (2,0 mg, 8,4 pmol) y catalizador de Crabtree (6,8 mg, 8,4 pmol) en diclorometano (0,9 ml) y DMSO (0,1 ml). La reaccion y la purificacion se llevaron a cabo de forma analoga al experimento del ejemplo 61 para proporcionar 2,6 GBq (71 mCi) del compuesto deseado con una pureza radioquimica del 98 % y una actividad especifica de 1,72 TBq/mmol (46,6 Ci/mmol). EM m/z: 242,1 [M+H]+
Ejemplo 65
(2-Fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
MeO
// \
N
N
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de (2-fluoro-etil)-metil-amina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (20 mg, 20 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 300,0 [M+H]+
Ejemplo 66
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
MeO
MeO
imagen134
imagen135
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (60 mg, 55 %), que se obtuvo como un solido naranja. EM m/z: 284,5 [M+H]+
Ejemplo 67
5
10
15
20
25
30
35
40
MeO
imagen136
imagen137
a) M4-Ciclopropil-piridin-2.4-diamina
imagen138
Se anadio 4-cloropiridin-2-amina (400 mg. 3.11 mmol) a 1.6 ml de agua. Se anadio gota a gota HCl (4 M en dioxano. 0.86 ml. 3.44 mmol) (exotermica) seguido de la adicion gota a gota de ciclopropilamina (194 mg. 3.4 mmol). El vial se purgo con argon. se cerro hermeticamente y se calento a 170 °C durante 30 minutos bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano y NaOH acuoso (2 M). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron. El residuo resultante (solido amarillo) se trituro con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (135 mg. 29 % de rendimiento) como un solido amarillo claro. EM m/z: 150.3 [M+H]+
b) Ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1.2-a1piridin-7-il1-amina
MeO
imagen139
imagen140
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la W4-ciclopropil-piridina-2.4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (52 mg. 53 %). que se obtuvo como una espuma amarillo claro. EM m/z: 280.5 [M+H]+
Ejemplo 68
2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina
-O
o~~y/ %
imagen141
^ F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5). la 2-benzo[1.3]dioxol-5-il-7-bromo-imidazo[1.2- a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1.2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (70 mg. 33 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 340.0 [M+H]+
Ejemplo 69
7-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
o^N
imagen142
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5). la 7-bromo-2-m-tolil-imidazo[1.2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1.2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (27 mg. 12 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 310.2 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 70
imagen143
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el 4-(7-(azetidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenol en lugar del 4-(7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (28 mg, 19 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 298,4 [M]+
Ejemplo 71
Metil-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
\
S
imagen144
imagen145
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-(metiltio)fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (17 mg, 15 %), que se obtuvo como un solido naranja. EM m/z: 270,4 [M+H]+
Ejemplo 72
[2-(3,4-Dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina
imagen146
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoro-etil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (33 mg, 17 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
284,5 [M+H]+
Ejemplo 73
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina
MeO
MeO
imagen147
H
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3,4-dimetoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (9 mg, 7 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
316,5 [M+H]+
Ejemplo 74
5
10
15
20
25
30
35
40
MeO
// ^
imagen148
imagen149
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando metilamina (solucion 2 M en THF) en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (26 mg, 15 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 253,8 [M+H]+
Ejemplo 75
(2-Fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
MeO
f/ %
imagen150
imagen151
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2-fluoro-etilamina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (80 mg, 34 %), que se obtuvo como un solido verde claro. EM m/z: 285,8 [M+H]+
Ejemplo 76
(2-Fluoro-etil)-[2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
MeO
imagen152
H
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2-fluoro-etilamina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (85 mg, 36 %), que se obtuvo como un solido blanquecino pegajoso. EM m/z: 285,8 [M+H]+
Ejemplo 77
7-[4-(2-Fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
MeO
// \\
imagen153
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 5), la 7-bromo-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina en lugar de la 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-(2-fluoro-etil)-piperidina en lugar de clorhidrato de 4-fluoropiperidina en el compuesto del titulo (31 mg, 18 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 353,8 [M+H]+
Ejemplo 78
[2-(3-Fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen154
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el bromhidrato de 3-(7-(dimetilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenol en lugar del 4-(7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4- metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (7 mg, 7 %), que se obtuvo como un solido amarillo. EM m/z: 286,5 [M]+
Ejemplo 79
(2-Fluoro-etil)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
\
S
imagen155
H
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-(metiltio)fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (15 mg, 12 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 302,4 [M+H]+
Ejemplo 80
Ciclopropil-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
F
O
imagen156
imagen157
a) 4-(7-Ciclopropilamino-imidazo[1.2-a]piridin-2-il)-fenol
HO
imagen158
H
imagen159
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-ciclopropil-piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (130 mg, 77 %), que se obtuvo como un solido amarillo claro. EM m/z:
266,5 [M+H]+
b) Ciclopropil-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
F
O
imagen160
H
imagen161
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 17b), el 4-(7-ciclopropilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)fenol en lugar del 4-(7-(dimetilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de fluorometilo en lugar de 1-bromo-2-fluoroetano en el compuesto del titulo (30 mg, 20 %), que se obtuvo como una espuma marron. EM m/z: 298,4 [M+H]+
Ejemplo 81
5
10
15
20
25
30
35
40
MeO
HO
imagen162
imagen163
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (60 mg, 54 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z:
270,5 [M+H]+
Ejemplo 82
Bromhidrato de 3-(7-dimetilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
HO HBr
N'
imagen164
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4,W4-dimetilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (760 mg, 80 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
254,5 [M+H]+
Ejemplo 83
Aducto de acido acetico y W-(2-fluoro-etil)-2-(3-metoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen165
El aducto de acido acetico y W-(2-fluoroetil)-2-(3-metoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina se preparo siguiendo el mismo procedimiento adoptado para la sintesis de 7-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,33 mmol) y clorhidrato de (2- fluoro-etil)-metil-amina (93 mg, 0,825 mmol). Solido amarillo claro pegajoso (10 mg, 10 %); EM m/z: 300,2 [M+H]+
Ejemplo 84
2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina
imagen166
La 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina se preparo de forma analoga a la 7-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 0,60 mmol) y clorhidrato de 4-fluoro-piperidina (211 mg, 1,51 mmol). Solido blanquecino (13 mg, 6 %); EM m/z: 353,8 [M+H]+
Ejemplo 85
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen167
La 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina se preparo de forma analoga a la 7-(4- fluoropiperidin-1 -il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina (150 mg, 0,52 mmol) y clorhidrato de 4-(2 fluoro-etil)piperidina (218 mg, 1,31 mmol). Solido blanquecino (20 mg, 11 %); EM m/z: 337,8 [M+H]+
Ejemplo 86
7-((fl)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen168
La 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina se preparo de forma analoga a la 7-(4- fluoropiperidin-1 -il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 0,697 mmol) y clorhidrato de (R)-3-metoxi-pirrolidina (239 mg, 1,74 mmol). Solido amarillo claro (46 mg, 21 %); EM m/z: 308,0 [M+H]+
Ejemplo 87
7-[4-(2-Fluoroetil)piperidin-1-il]-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen169
La 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina se preparo de forma analoga a la 7-(4- fluoropiperidin-1 -il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina (150 mg, 0,523 mmol) y clorhidrato de 4-(2 fluoro-etil)piperidina (218 mg, 1,31 mmol). Solido blanquecino (37 mg, 21 %); EM m/z: 338,0 [M+H]+
Ejemplo 88
7-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
imagen170
La 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina se preparo de forma analoga a la 7-(4-fluoropiperidin- 1-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (ejemplo 5) a partir de 7-bromo-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 0,697 mmol) y clorhidrato de (S)-3-metoxi-pirrolidina (240 mg, 1,74 mmol). Solido blanquecino (45 mg, 21 %); EM m/z: 308,0 [M+H]+
Ejemplo 89
/
imagen171
5 a) 4-[7-(Metilamino)-imidazo[1.2-a1piridin-2-il1benzoato de metilo
imagen172
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la A/4-metilpiridin-2.4-diamina en lugar de la 410 bromopiridin-2-amina se convirtio usando 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (250 mg. 55 %), que se obtuvo como un solido amarillo. EM m/z: 282.2 [M+H1+
b) Aducto de acido acetico y [4-f7-(metilamino)-imidazo[1.2-a1piridin-2-il1fenil1metanol 15
imagen173
A una solucion fria del compuesto 1 (100 mg. 0.354 mmol) en THF (10 ml). se le anadio DIBAL (2 M en tolueno) (0.354 ml. 0.708 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 30 min. Se le anadio mas DIBAL (2 M en 20 tolueno) (0.885 ml. 1.77 mmol) y se agito durante 20 min a 25 °C. A continuacion. la mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl ac. sat. y se evaporo a vacio. El residuo se lavo con MeOH al 10 %/diclorometano y se evaporo el filtrado. Se purifico por HPLC prep. dando los compuestos del titulo (40 mg. 45 %) como un solido blanquecino. EM m/z:
254.0 [M+H1+
25 Ejemplo 90
Aducto de acido acetico y [4-[7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol
30
o
\\ //
imagen174
a) 4-[7-(Dimetilamino)imidazo[1.2-a1piridin-2-il1benzoato de metilo
imagen175
35 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la W4,A/4-dimetilpiridina-2.4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (319 mg. 75 %). que se obtuvo como un solido verde claro. EM m/z:
296.0 [M+H1+
5
10
15
20
25
30
35
40
b) Aducto de acido acetico y [4-[7-(dimetilamino)imidazof1.2-a1piridin-2-il1fenil1metanol
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/
N
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 89b). el 4-[7-(dimetilamino)imidazo[1.2-a]piridin-2- il]benzoato de metilo en lugar del 4-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzoato de metilo se convirtio en el compuesto del titulo (235 mg. 86 %). que se obtuvo como un solido marron. EM m/z: 268.0 [M+H]+
Ejemplo 91
7-(azetidin-1-il)-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen177
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la 4-(azetidin-1-il)piridin-2-amina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (30 mg. 28 %). que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z:
280.5 [M+H]+
Ejemplo 92
2-(3,5-Dimetoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen178
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a). la A/4-metilpiridin-2.4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3.5-dimetoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (27 mg. 24 %). que se obtuvo como un aceite marron claro. EM m/z:
284.5 [M+H]+
Ejemplo 93
Aducto de acido acetico y W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
O
// ^
imagen179
// 'N
O
OH
A una solucion de W4-metil-piridina-2.4-diamina (ejemplo 25a) (155 mg. 1.26 mmol) en etanol (10 ml) se le anadio 2- bromo-1-(4-etoxifenil)etanona (459 mg. 1.89 mmol). La mezcla se agito durante 30 min a 25 °C y. a continuacion. se dejo a reflujo durante otras 12 h bajo una atmosfera de N2. Las sustancias volatiles se retiraron bajo presion reducida. El material en bruto se purifico por HPLC prep. (columna: Reprosil Gold; tamano de la columna y material de relleno: 100 x 30 mm. 5 p/C18. fase inversa; fase movil: MeCN y N^OAc 5 mM en H2O) para dar W-[2-(4-etoxi-
fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina como un aducto de acido acetico. Solido verde claro pegajoso (27 mg, 8 %). EM m/z: 267,8 [M+H]+.
Ejemplo 94
5
Aducto de acido acetico y metil-[2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
Cn
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imagen181
OH
10 Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis del aducto de acido acetico y W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 87) a partir de W4-metilpiridin-2,4-diamina (155 mg, 1,26 mmol) y alfa-bromo-4'-(1-pirrolidino)acetofenona (505 mg, 1,89 mmol). Solido verde claro pegajoso (l 2 mg, 3 %). EM m/z: 293,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 95
W-[2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
F
imagen182
20
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis del aducto de acido acetico y W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 87) a partir de W4-metilpiridin-2,4-diamina (155 mg, 1,26 mmol) y bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenacilo (468 mg, 1,89 mmol). El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida utilizando gel de silice unido a amina (EtOAc al 40 %/hexano). Solido blanquecino (35 mg, 25 10 %); EM m/z: 272,0 [M+H]+.
Ejemplo 96
W-[2-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
30
imagen183
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis del aducto de acido acetico y W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 93) a partir de W4-metilpiridin-2,4-diamina 35 (152 mg, 1,23 mmol) y 2-bromo-1-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)etan-1-ona (502 mg, 1,85 mmol). El
material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida utilizando gel de silice unido a amina (EtOAc al 50 %/hexano). Solido blanquecino (45 mg, 12 %); EM m/z: 296,0 [M+H]+.
Ejemplo 97
40
W-[2-(4-Dietilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen184
45 Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y alfa-bromo-4'-(dietilamino)acetofenona (493 mg, 1,83 mmol). Solido blanquecino (70 mg, 19 %); EM m/z: 294,8 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 98
imagen185
/'N N
imagen186
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (155 mg, 1,26 mmol) y 2-bromo-1-(4-etilfenil)-etanona (429 mg, 1,89 mmol). Solido blanquecino (85 mg, 27 %); EM m/z: 251,8 [M+H]+.
Ejemplo 99
Aducto de acido acetico y 2-[4-(metoximetil)fenil]-W,W-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
/
imagen187
N
A una solucion agitada de [4-[7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol (100 mg, 0,375 mmol) en DMF (3 ml), se le anadio K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) y yoduro de metilo (0,047 ml, 0,749 mmol) y se agito a 25 °C durante 12 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro y el residuo se lavo con DMF. El filtrado se evaporo. La purificacion por HPLC prep. dio el compuesto del titulo (55 mg, 52 %) como un solido blanquecino. EM m/z: 282,0 [M+H]+.
Ejemplo 100
Metil-(2-tiofen-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
imagen188
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(3-tienil)-1-etanona (375 mg, 1,83 mmol). Solido gris (76 mg, 27 %). EM m/z: 229,8 [M+H]+.
Ejemplo 101
W-(2-Furan-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
imagen189
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (157 mg, 1,27 mmol) y 2-bromo-1-(2-furil)-1-etanona (361 mg, 1,91 mmol). Solido verde pegajoso (53 mg, 19 %). EM m/z: 214,0 [M+H]+.
Ejemplo 102
imagen190
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (153 mg, 1,24 5 mmol) y 2-bromo-1-(2-tienil)-1-etanona (382 mg, 1,86 mmol). Solido amarillo claro (62 mg, 22 %). EM m/z: 230,0 [M+H]+.
Ejemplo 103
10 Metil-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
imagen191
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- 15 metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 89) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (158 mg, 1,28 mmol) y 2-bromo-1-(4-morfolinofenil)-1-etanona (547 mg, 1,92 mmol). Solido blanquecino (68 mg, 17 %); EM m/z:
309,0 [M+H]+.
Ejemplo 104
20
Metil-(2-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
imagen192
H
25 Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(1,3-tiazol-2-il)etanona (376 mg, 1,83 mmol). Solido marron (50 mg, 18 %). eM m/z: 231,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 105
2-[4-(2-Fluoroetoximetil)fenil]-W,W-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen193
35
A una solucion de [4-[7-(dimetilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol (100 mg, 0,374 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le anadio KoH en polvo (73,3 mg, 1,309 mmol) y nBu4NHsO4 (25,4 mg, 0,075 mmol) a 25 °C. La mezcla se calento hasta 50 °C mientras se anadio lentamente 1-bromo-2-fluoro-etano (71,8 mg, 0,568 mmol) con agitacion vigorosa. La temperatura de reaccion se aumento posteriormente hasta 80 °C y la agitacion se continuo durante 40 otras 12 h. El disolvente se evaporo. La purificacion por HPLC prep. dio el compuesto del titulo (47 mg, 40 %) como un solido blanquecino. EM m/z: 314,4 [M+H]+.
Ejemplo 106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
F
imagen194
ND
Se combinaron 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (120 mg, 398 pmol; ejemplo 40), 1-bromo-2- fluoroetano (70,7 mg, 557 pmol) y CS2CO3 (259 mg, 796 pmol) con DMF (2 ml) bajo una atmosfera de Ar en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. Despues de enfriar a t.a., la mezcla se diluyo con CH2Cl2 y H2O. La capa acuosa (pH ~9) se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se lavaron tres veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituro con EtOAc para dar 7-(azetidin-1-il)-2-(4-(2- fluoroetoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina (72 mg, 58 %) como solido blanquecino. EM m/z: 312,5 [M+H]+.
Ejemplo 107
7-(Azetidin-1-il)-2-[3-(fluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
O
\=/ N'
V
Se combinaron 3-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (110 mg, 373 pmol; ejemplo 95), 4-
metilbencenosulfonato de fluorometilo (107 mg, 522 pmol) y Cs2CO3 (243 mg, 746 pmol), en un tubo cerrado hermeticamente, con DMF (1,85 ml) bajo una atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. Despues de enfriar a t.a., la mezcla se diluyo con CH2Cl2 y H2O. La capa acuosa (pH ~9) se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se lavaron tres veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se seco a alto vacio durante la noche para retirar la DMF residual. El residuo se absorbio en Isolute y se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de NH2-gel de silice de 10 g con heptano/EtOAc 1:1). Una segunda cromatografia se llevo a cabo en un cartucho de NH2-gel de silice de 10 g con heptano/EtOAc al 0-50 %. A continuacion, el producto se purifico adicionalmente por trituracion con EtOAc y finalmente por HPLC prep. para proporcionar 7-(azetidin-1-il)-2- (3-(fluorometoxi)fenil)-imidazo[1,2-a]piridina como solido amarillo claro (39 mg, 34 %). EM m/z: 298,1 [M+H]+.
Ejemplo 108
2-(3-Metoxi-4-metilfenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen195
F
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (43 mg, 39 %), que se obtuvo como un solido rojo claro. EM m/z:
268,5 [M+H]+
Ejemplo 109
2-[4-(2-Fluoroetoxi)fenil]-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
F
O-
V \
N
H
10
15
20
25
30
35
40
Se combinaron 4-(7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (150 mg, 627 pmol; ejemplo 45a), 1-bromo-2- fluoroetano (111 mg, 878 pmol) y CS2CO3 (409 mg, 1,25 mmol), en un tubo cerrado hermeticamente, con DMF (3,25 ml) bajo una atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a t.a. y se extrajo con EtOAc y H2O. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas organicas se lavaron 3 veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de SiO2 de 10 g con CH2Cl2/MeOH de un 0 % a un 5 %). Despues de dos trituraciones consecutivas con EtOAc se obtuvo el producto final como un solido marron claro (10 mg, 5 %). EM m/z: 286,1 [M+H]+.
Ejemplo 110
2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen196
a) 2-(4-bromofenil)-7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina
Br
imagen197
Cl
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la 4-cloropiridin-2-amina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (2,66 g, 73 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 309,4 [M+H]+
b) M-bencil-2-[4-[bencil(metil)amino1fenil1-M-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen198
Una suspension de 2-(4-bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (161 mg, 523 pmol), carbonato de cesio (512 mg, 1,57 mmol) y W-metil-1-fenilmetanamina (159 mg, 167 pl, 1,31 mmol) en dioxano (3 ml) se hizo vacio y se relleno con argon 5 veces. Despues se le anadio acetato de paladio (II) (5,88 mg, 26,2 pmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (18,3 mg, 52,3 pmol). La suspension se agito en un tubo cerrado a 110 °C durante 5 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatografia ultrarrapida (heptano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50) dando el compuesto del titulo (73 mg, 32 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 433,7 [M+H]+.
c) 2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-M-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen199
A la W-bencil-2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina (156 mg, 361 pmol) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno, acido bromhidrico al 48 % en agua (29,2 mg, 19,6 pl, 361 pmol). A continuacion, la solucion se agito a 100 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentro a vacio y el residuo se diluyo con acetato de etilo (15 ml) y se lavo con una solucion 1 M de carbonato de sodio (30 ml), agua (15 ml) y salmuera (10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (15 ml). Las capas organicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La solucion filtrada y concentrada se purified por cromatografia ultrarrapida (heptano:acetato de etilo = 60:40 a 20:80) dando el compuesto del titulo (33 mg, 26 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 343,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 111
W-[2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
10
15
Br
imagen200
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(3-bromo-2-tienil)-1-etanona (518 mg, 1,83 mmol). Solido marron (55 mg, 15 %). EM m/z: 307,8 [M]+.
Ejemplo 112
W-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
Cl
imagen201
20
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (157 mg, 1,27 mmol) y 2-bromo-1-(3-cloro-2-tienil)-1-etanona (458 mg, 1,91 mmol). Solido marron claro (7 mg, 2 %). EM m/z: 263,8 25 [M+H]+.
Ejemplo 113
30
W-[2-(4-Difluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
F
imagen202
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 89) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 35 mmol) y bromuro de 4-(difluorometoxi)fenacilo (484 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (32 mg, 9 %). EM m/z: 289,8 [M+H]+.
Ejemplo 114
40 W-[2-(4-Bromo-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
Br-
// \
N
N
N^
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- 45 metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y bromuro de 2,4'-dibromoacetofenona (508 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (82 mg, 22 %). EM m/z: 301,8 [M]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 115
Metil-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
imagen203
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(5-metilfuran-2-il)etanona (371 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (23 mg, 8 %). EM m/z: 228,1 [M+H]+.
Ejemplo 116
W-[2-(Benzofuran-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen204
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (153 mg, 1,24 mmol) y 1-(1-benzofuran-2-il)-2-bromoetan-1-ona (445 mg, 1,86 mmol). Solido amarillo (14 mg, 4 %). EM m/z: 263,8 [M+H]+.
Ejemplo 117
W-[2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
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metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)etanona (397 mg, 1,83 mmol). Solido marron pegajoso (75 mg, 25 %). EM m/z: 242,2 [M+H]+.
Ejemplo 118
Metil-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 95) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(4-(piperidin-1-il)fenil)etanona (515 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (100 mg, 27 %). EM m/z:
307,0 [M+H]+.
Ejemplo 119
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5
10
15
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25
30
35
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45
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H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 89) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 6-(2-cloroacetil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (412 mg, 1,83 mmol). Solido blanquecino (7 mg, 2 %); EM m/z: 295,0 [M+H]+.
Ejemplo 120
2-(7-Metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
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A una solucion a 25 °C, bajo una atmosfera de nitrogeno, de W4-metil-piridin-2,4-diamina (200 mg, 1,62 mmol) en acetona (10 ml) se le anadio 2-bromo-1-(2-hidroxifenil)etanona (603 mg, 2,47 mmol) y pTSA (cantidad catalitica). La mezcla se agito durante 30 min a 25 °C y, a continuacion, se dejo a reflujo durante otras 16 h. Las sustancias volatiles se retiraron a vacio. El material en bruto resultante se purifico por cromatografia en columna usando gel de silice unido a amina (EtOAc al 70 %/hexano) para dar 2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol como un solido amarillo (55 mg, 14 %). EM m/z: 239,6 [M+h]+.
Ejemplo 121
Metil-[2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
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\ H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2- bromo-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)etanona (462 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (48 mg, 14 %). EM m/z: 278,0 [M+H]+.
Ejemplo 122
3-[7-(Metilamino)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzoato de metilo
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De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 3-(2-bromoacetil)benzoato de metilo en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (700 mg, 44 %), que se obtuvo como un solido amarillo. EM m/z:
282,0 [M+H]+
Ejemplo 123
5
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35
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o
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 89b), el 3-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- iljbenzoato de metilo en lugar del 4-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzoato de metilo se convirtio en el compuesto del titulo (220 mg, 82 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 254,2 [M+H]+
Ejemplo 124
W-Ciclopropil-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen214
a) Bromhidrato de 4-(7-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
Se combinaron W4-ciclopropilpiridin-2,4-diamina (125 mg, 754 pmol; ejemplo 67a) y 2-bromo-1-(4- hidroxifenil)etanona (170 mg, 792 pmol) con acetona (1,4 ml) en un vial cerrado hermeticamente bajo una atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a 65 °C durante la noche. Despues de enfriar a t.a., los solidos se retiraron por filtracion y se lavaron con acetona. El solido blanco resultante se seco a alto vacio para proporcionar bromhidrato de
4-(7-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (250 mg, 88 %). EM m/z: 266,1 [M+H]+.
b) M-Ciclopropil-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil1imidazo[1.2-a]piridin-7-amina
El bromhidrato de 4-(7-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (120 mg, 347 pmol) se disolvio en DMF (1,6 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio Cs2CO3 (339 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 1 h. Se anadio 1-bromo-2-fluoroetano (61,6 mg, 485 pmol) disuelto en 0,5 ml de DMF y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. Despues de enfriar a t.a., la mezcla se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con H2O. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se lavaron tres veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituro con EtOAc para dar W-ciclopropil-2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina (12 mg, 10 %) como un solido marron claro. EM m/z: 312,1 [M+H]+
Ejemplo 125
7-(Azetidin-1-il)-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
imagen215
Se combinaron 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (120 mg, 398 pmol; ejemplo 40), 1-bromo-3- fluoropropano (78,6 mg, 557 pmol) y Cs2CO3 (259 mg, 796 pmol) con DMF (2,0 ml) en un tubo cerrado hermeticamente bajo una atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a 90 °C. Despues de enfriar a t.a., se anadio CH2Cl2 y la mezcla se lavo con H2O. La capa acuosa (pH ~9) se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se lavaron tres veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se seco a alto vacio durante 4 h, a continuacion, se trituro con EtOAc para dar 7-(azetidin-1-il)-2-(4-(3-fluoropropoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina (77 mg, 58 %) como un solido blanquecino. EM m/z: 326,2 [M+H]+.
Ejemplo 126
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H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 89) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (152 mg, 1,23 mmol) y bromuro de 3-(2-bromoacetil)piridinio (520 mg, 1,85 mmol). Solido marron pegajoso (7 mg, 2 %). EM m/z:
225,0 [M+H]+.
Ejemplo 127
W-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
imagen216
N^
H
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis de W-[2-(3-fluoro-4- metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (ejemplo 89) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (150 mg, 1,22 mmol) y 2-bromo-1-(5-cloro-2-tienil)-1-etanona (437 mg, 1,83 mmol). Solido amarillo (12 mg, 4 %). EM m/z: 263,8 [M+H]+.
Ejemplo 128
4-Metil-2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
imagen217
imagen218
// V^N
N' OH
imagen219
a) 2-Bromo-1 -(2-hidroxi-5-metil-fenil)-etanona
A una solucion de 1-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-etanona (500 mg, 3,33 mmol) en CHCh (12 ml) y EtOAc (12 ml) se le anadio CuBr2 (1,5 g, 6,67 mmol) a 25 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 100 °C durante 16 h. Despues de enfriarla, los solidos se retiraron por filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener 2-bromo-1-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-etanona como un aceite marron (en bruto, 625 mg) que se uso en la siguiente etapa como tal, sin ninguna purificacion adicional.
b) 4-Metil-2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
Este compuesto se preparo siguiendo el mismo procedimiento que el adoptado para la sintesis del 2-(7-metilamino- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (ejemplo 117) a partir de W4-metil-piridin-2,4-diamina (250 mg, 2,03 mmol) y 2-bromo- 1-(2-hidroxi-5-metil-fenil)etanona (697 mg, 3,04 mmol). Solido blanquecino (35 mg, 7 %); EM m/z: 253,8 [M+H]+.
Ejemplo 129
Metil-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
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H
A una solucion de bromhidrato de 2-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona (346 mg, 1,22 mmol) en EtOH (10 ml) a 25 °C se le anadio NaHCO3 (82 mg , 0,97 mmol) y la mezcla se agito durante 5 min a 25 °C. A esta mezcla se le anadio, a continuacion, W4-metil-piridin-2,4-diamina (100 mg, 0,81 mmol) y se agito durante otras 16 h a reflujo. Las sustancias volatiles se retiraron bajo presion reducida. El material en bruto resultante se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando gel de silice unido a amina (EtOAc/hexano 4:1) seguida de HPLC prep. para dar
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metil-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina como un solido marron pegajoso (29 mg, 16 %). EM m/z: 228,2 [M+H]+.
Ejemplo 130
Aducto de HCl y 2-[3-(metoximetil)fenil]-W-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
/
imagen221
a) Ester metilico del acido 4-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)benzoico
imagen222
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando ester metilico del acido 4-(2-bromo-acetil)benzoico en lugar de 2-bromo-1 - (4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (100 mg, 18 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 283,0 [M+H]+
b) Ester metilico del acido 4-[7-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-imidazo[1.2-a]pirimidin-2-il1benzoico
imagen223
A una solucion de ester metilico del acido 4-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)benzoico (600 mg, 2,12 mmol) en THF (30 ml) se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (0,95 ml, 4,251 mmol) y dMaP (11,92 mg, 0,106 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 6 h. Despues de la evaporacion del exceso de disolvente bajo presion reducida, el material en bruto obtenido de esta manera se purifico por cromatografia sobre gel de silice normal (EtOAc al 30 %/hexano) para dar el compuesto del titulo (670 mg, 82 %) como un solido blanquecino. EM m/z: 383,0 [M+H]+
c) Ester terc-butilico del acido [2-(4-hidroximetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]metil-carbamico
imagen224
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 89b), el ester metilico del acido 4-[7-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]benzoico en lugar del 4-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]benzoato de metilo se convirtio en el compuesto del titulo (152 mg, 82 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 355,0 [M+H]+
d) Ester terc-butilico del acido [2-(4-metoximetilfenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]metilcarbamico
imagen225
A una solucion de ester terc-butilico del acido [2-(4-hidroximetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]metil-carbamico (100 mg, 0,282 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio K2CO3 (78 mg, 0,564 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 20 min. A esta mezcla se le anadio, a continuacion, yoduro de metilo (0,1 ml, 1,6 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a 25 °C durante 16 h. Se filtro, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El material en bruto obtenido de esta manera se purifico por cromatografia en columna de gel de silice sobre gel de silice normal (EtOAc al 10 %/DCM) para dar el compuesto del titulo (100 mg, 96 %) como un solido blanquecino. EM m/z: 368,8 [M+H]+
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e) [2-(4-Metoximetil-fenil)-imidazo[1,2-a1pirimidin-7-il1-metilamina
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n'
A una solucion de ester terc-butilico del acido [2-(4-metoximetil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]metilcarbamico (100 mg, 0,271 mmol) en MeOH (3 ml) a 0 °C se le anadio lentamente HCl 4 W/MeOH (0,5 ml, 1,87 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 16 h. Las sustancias volatiles se retiraron bajo presion reducida y el material en bruto obtenido de esta manera se purifico por trituracion con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (50 mg, 69 %) como un solido amarillo. EM m/z: 269,2 [M+H]+
Ejemplo 131
2-(4-(2-Fluoroetilamino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen227
a) 2-(4-Bromofenil)-M-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen228
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (865 mg, 67 %), que se obtuvo como un aceite blanquecino. EM m/z: 302,5/304,5 [M+H]+
b) 2-(4-(2-Fluoroetilamino)fenil)-M-metilimidazo[1,2-a1piridin-7-amina
imagen229
7-amina en lugar de la 2-(4-bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 2- fluoroetanamina en lugar de W-metil-1-fenilmetanamina en el compuesto del titulo (5 mg, 4 %), que se obtuvo como un solido marron claro. EM m/z: 285,5 [M+H]+
Ejemplo 132
W-(3-fluoropropil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen230
/
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 110b), la 7-bromo-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2- a]piridina en lugar de la 2-(4-bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 3-
Ejemplo 133
5
2-(3-(Fluorometoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen231
10 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 107, el bromhidrato de 3-(7-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenol en lugar del 3-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio en el compuesto del titulo (27 mg, 19 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 272,5 [M+H]+
Ejemplo 134
15
2-(2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamino)propan-1-ol
/
imagen232
20 A una suspension de 7-bromo-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (129 mg, 426 pmol) en tolueno (2 ml) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno, 2-aminopropan-1-ol (47,9 mg, 50,8 pl, 638 pmol) y terc-butoxido de sodio (123 mg, 1,28 mmol). Despues de hacer vacio en el matraz y rellenarlo con argon cinco veces, se le anadio 2-di-terc- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (18,1 mg, 42,6 pmol) y aducto de cloroformo y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (13,2 mg, 12,8 pmol). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 18 h. Se 25 concentro, y la purificacion por cromatografia ultrarrapida (diclorometano:(diclorometano:metanol:amoniaco = 90:9:1) = 80:20 a 30:70) dio el compuesto del titulo (47 mg, 37 %), que se obtuvo como una espuma marron claro. EM m/z: 298,5 [M+H]+
Ejemplo 135
30
W-(2-fluoroetil)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen233
35 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (5 mg, 4 %), que se obtuvo como un aceite marron. EM m/z: 300,5 [M+H]+
40 Ejemplo 136
W-metil-2-(3-(metiltio)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen234
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la A/4-metilpiridin-2,4-diamina en lugar de la 4- bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-(metiltio)fenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- 5 metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (7 mg, 7 %), que se obtuvo como un aceite marron. EM m/z: 270,5 [M+H]+
Ejemplo 137
10 2-(3-(2-Fluoroetoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen235
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 106, el bromhidrato de 3-(7-(metilamino)imidazo[1,2- 15 a]piridin-2-il)fenol en lugar del 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio en el compuesto del titulo (89 mg, 50 %), que se obtuvo como una espuma amarillo claro. EM m/z: 286,5 [M+H]+
Ejemplo 138
20 2-(4-metoxifenil)-7-(2-metilaziridin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina
/
imagen236
imagen237
N-----^
A una solucion de 2-(2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamino)propan-1-ol (42 mg, 141 pmol) en diclorometano 25 (2 ml) se le anadio, bajo una atmosfera de nitrogeno a -70 °C, trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (62,5 mg,
52,1 pl, 282 pmol). Despues de agitar a -70 °C durante 30 min, se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio a una solucion acuosa de carbonato de sodio (1 M, 15 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (15 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La solucion filtrada y concentrada se purifico por cromatografia ultrarrapida 30 (diclorometano:(diclorometano:metanol:amoniaco = 90:9:1) = 90:10 a 30:70), dando el compuesto del titulo (19 mg, 49 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 280,5 [M+H]+
Ejemplo 139
35 2-(3-(3-Fluoropropoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen238
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 106, el bromhidrato de 3-(7-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenol en lugar de 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 1-fluoro-3-
Ejemplo 140
5
7-(Azetidin-1-il)-2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen239
10 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 106, el bromhidrato de 3-(7-(acetidin-1-il)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)fenol en lugar del 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio en el compuesto del titulo (57 mg, 33 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 312,5 [M+H]+
Ejemplo 141
15
2-(4-(4-Fluoropiperidin-1-il)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
F
imagen240
imagen241
imagen242
20 De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 110b), el clorhidrato de 2-(4-bromofenil)-W- metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina en lugar de la 2-(4-bromofenil)-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina se convirtio usando clorhidrato de 4-fluoropiperidina en lugar de W-metil-1-fenilmetanamina en el compuesto del titulo (5 mg, 4 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 325,6 [M+H]+
25 Ejemplo 142
4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol
30
35
imagen243
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (58 mg, 37 %), que se obtuvo como un solido rojo claro. EM m/z: 302,1 [M+H]+
Ejemplo 143
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-W-(2-fluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
40
imagen244
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etanona en lugar de 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (45 mg, 28 %), que se obtuvo como un aceite amarillo 45 claro. EM m/z: 314,1 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7-(azetidin-1-il)-2-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina
imagen245
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 125, el 4-(7-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol se convirtio usando 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-fluoroetoxi)etilo en lugar de 1-bromo-3-fluoropropano en el compuesto del titulo (189 mg, 76 %), que se obtuvo como un solido blanquecino. EM m/z: 356,2 [M+H]+
Ejemplo 145
4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
F
imagen246
imagen247
0
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la 4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (6 mg, 11 %), que se obtuvo como un solido blanco. EM m/z: 272,5 [M+H]+
Ejemplo 146
3-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
imagen248
De forma analoga al procedimiento experimental del ejemplo 6a), la W4-(2-fluoroetil)piridin-2,4-diamina en lugar de la
4-bromopiridin-2-amina se convirtio usando 2-bromo-1-(3-hidroxifenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(4- metoxifenil)etanona en el compuesto del titulo (26 mg, 11 %), que se obtuvo como una espuma blanquecina. EM m/z: 272,5 [M+H]+
Ejemplo 147
W-(2-fluoroetil)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen249
imagen250
F
Se combinaron 4-(4-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil)morfolina (150 mg, 419 pmol), clorhidrato de 2- fluoroetanamina (50,0 mg, 502 pmol) y Cs2CO3 ( 682 mg, 2,09 mmol) con dioxano (6,0 ml). La mezcla de reaccion se puso bajo una atmosfera de Ar, a continuacion, se le anadio [Pd2(dba)3].CHCl3 (19,2 mg, 20,9 pmol) y Xantphos (24,2 mg, 41,9 pmol). La mezcla se purgo una vez mas con Ar y se agito en el tubo cerrado a 110 °C durante 5 h. Despues de enfriar a t.a., la mezcla de reaccion se concentro a vacio. El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de SiO2 de 20 g, CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. 140:10:1) seguida de HPLC prep. para dar 10 mg (7 %) de W-(2-fluoroetil)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina como un solido de color amarillo claro. EM m/z: 341,2 [M+H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
W-Ciclopropil-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
imagen251
El bromhidrato de 4-(7-(ciclopropilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol (125 mg, 332 pmol, ejemplo 121a) se combino con DMF (2,0 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio CS2CO3 (325 mg, 996 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 1 h. Se anadio 1-bromo-3-fluoropropano (65,6 mg, 465 pmol) disuelto en DMF (0,5 ml). El vial se purgo con Ar y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a t.a., se diluyo con CH2Cl2 y se lavo con H2O. La capa acuosa (pH ~9) se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas organicas se lavaron tres veces con H2O y una vez con salmuera. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del titulo (34 mg, 22 %) como un solido verde claro. EM m/z: 326,2 [m+H]+
Ejemplo 149
W-(2-fluoroetil)-2-(furan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
O
/'N N
imagen252
F
a) 7-Bromo-2-(furan-2-il)imidazo[1.2-alpiridina
Se combinaron 4-bromopiridin-2-amina (300 mg, 1,73 mmol) y 2-bromo-1-(furan-2-il)etanona (328 mg, 1,73 mmol) con acetona (3,0 ml) bajo una atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante la noche. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona. Se anadieron H2O (4,4 ml) y NH4OH ac. al 25 % (3,9 ml). La suspension amarillo claro se agito a t.a. durante 15 min antes de filtrarla y lavarla con H2O. El solido resultante se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de SiO2 de 20 g, CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. 140:10:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (276 mg, 61 %). EM m/z: 263,0 [M+H]+
b) M-(2-Fluoroetil)-2-(furan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
Se combinaron 7-bromo-2-(furan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (276 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de 2-fluoroetanamina (126 mg, 1,26 mmol) y Cs2CO3 (1,71 g, 5,25 mmol) con dioxano (15 ml). La mezcla de reaccion se coloco bajo una atmosfera de Ar, a continuacion, se anadieron [Pd2(dba)3].CHCl3 (48,1 mg, 52,5 pmol) y Xantphos (60,8 mg, 105 pmol). La mezcla se agito en el tubo cerrado a 110 °C durante 5 h, a continuacion, a t.a. durante la noche. La mezcla se concentro a vacio. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (cartucho de SiO2 de 50 g, CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH/NH3 ac. 140:10:1) y finalmente por HPLC prep. La M-(2-fluoroetil)-2-(furan-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-amina se obtuvo como un solido amarillo claro (23 mg, 9 %). EM m/z: 246,1 [M+H]+

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula
    imagen1
    R4
    /
    R5
    imagen2
    I
    o
    (R6)n
    HetAr
    imagen3
    II
    en la que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-
    alquil C1-7-amino, C(O)O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o hidroxi;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, halogeno, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno,
    O(CH2)2-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-alquil C1-7-amino, alquil C1-7-amino, NH-alquilo C1-7 sustituido con halogeno, A/(alquil C1-7)-bencilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi C1-7, CH2-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o hidroxi; o
    R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-,
    OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno; o
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -
    CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que
    R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R' es alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    R6 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7;
    HetAr se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, furanilo, tiozolilo, benzofuranilo, pirazolilo, benzoimidazolilo o piridinilo;
    n es 1 o 2;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    imagen4
    en la que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-
    alquil C1-7-amino, C(O)O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o hidroxi;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, halogeno, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno,
    O(CH2)2-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-alquil C1-7-amino, alquil C1-7-amino, NH-alquilo C1-7 sustituido con halogeno, A/(alquil C1-7)-bencilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi C1-7, CH-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o hidroxi; o
    R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-,
    OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno; o
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -
    CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que
    R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R' es alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  3. 3. Un compuesto de formula IA de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2
    imagen5
    IA
    en la que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-
    alquil C1-7-amino, C(O)O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o hidroxi;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, halogeno, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno,
    O(CH2)2-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-alquil C1-7-amino, alquil C1-7-amino, NH-alquilo C1-7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    sustituido con halogeno, W(alquil Ci-7)-bencilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi C1-7, CH-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o hidroxi; o
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno; o
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  4. 4. Un compuesto de formula IA de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que los compuestos son
    A/-(2-fluoroetil)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    A/-(2-fluoroetil)-A/-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    W,W-dimetil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    W-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    [2-(4-dimetilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
    {2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-dimetil-amina
    [2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
    [2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
    A/-metil-2-m-tolilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    A/,A/-dimetil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    A/,A/-dimetil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    A/-(2-fluoroetil)-A/-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    2-(4-(dimetilamino)fenil)-A/-(2-fluoroetil)-A/-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    [2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
    (2-fluoro-etil)-metil-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    [2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    [2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    (2-fluoro-etil)-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    (2-fluoro-etil)-(2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    (2-fluoro-etil)-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
    [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina
    [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    [3H]-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    5
    10
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    60
    65
    [3H]-W-metil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [3H]-W-(2-fluoroetil)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [3H]-W-metil-(2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina metil-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina [2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-amina [2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina (2-fluoro-etil)-[2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina [2-(3-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina (2-fluoro-etil)-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina ciclopropil-[2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
    2- metoxi-4-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
    3- (7-dimetilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol [4-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol [4-[7-(dimetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol
    2-(3,5-dimetoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-[2-(4-etoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina metil-[2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina W-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-dietilamino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-etilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 2-[4-(metoximetil)fenil]-W,W-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina metil-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina 2-[4-(2-fluoroetoximetil)fenil]-W,A/-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-metoxi-4-metilfenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(4-(bencil(metil)amino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina W-[2-(4-bromo-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    metil-[2-(4-piperidin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
    2- (7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
    3- [7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzoato de metilo [3-[7-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil]metanol W-ciclopropil-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 7-(azetidin-1-il)-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridina
    4- metil-2-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol 2-[3-(metoximetil)fenil]-W-metil-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(4-(2-fluoroetilamino)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-(3-fluoropropil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(fluorometoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(2-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilamino)propan-1-ol W-(2-fluoroetil)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina W-metil-2-(3-(metiltio)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 2-(3-(3-fluoropropoxi)fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    2- (4-(4-fluoropiperidin-1 -il) fenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
    4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-metoxifenol 4-(7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol
    3- (7-(2-fluoroetilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol W-(2-fluoroetil)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina o W-ciclopropil-2-[4-(3-fluoropropoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-amina.
  5. 5. Un compuesto de formula IB de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2
    imagen6
    R4
    /
    R5
    IB
    imagen7
    en la que
    R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno, o
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de formula IB de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que los compuestos son [2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina [2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-dimetil-amina [2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-(2-fluoro-etil)-metil-amina (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-dimetil-amina (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-metil-amina (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-(2-fluoro-etil)-amina W-[2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina 6-(7-metilamino-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona o 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-A/-(2-fluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina.
  7. 7. Un compuesto de formula IC de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2
    imagen8
    R4
    /
    R5
    IC
    imagen9
    en la que
    R1 y R2 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo que contiene -OCH2CH2O-, OCH2O-, OCH2CH2CH2O- o -NHC(O)CH2O-;
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene - CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que
    R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R' es alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  8. 8. Un compuesto de formula IC de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que los compuestos son 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1 -il]-imidazo[1,2-a]piridina 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina o 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina.
  9. 9. Un compuesto de formula ID de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2
    imagen10
    R4
    /
    R5
    imagen11
    ID
    en la que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-
    alquil C1-7-amino, C(O)O-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o hidroxi;
    R2 es hidrogeno, alquilo C1-7, halogeno, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, alcoxi C1-7 sustituido con halogeno,
    O(CH2)2-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno, di-alquil C1-7-amino, alquil C1-7-amino, NH-alquilo C1-7 sustituido con halogeno, A/(alquil C1-7)-bencilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con halogeno, CH2-alcoxi C1-7, CH-alcoxi C1-7 sustituido con halogeno o hidroxi; o
    R3 es hidrogeno o alcoxi C1-7;
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno, o
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene -
    CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que
    R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R' es alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    Ra es hidrogeno o 3H;
    Rb es hidrogeno, hidroxi o 3H;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  10. 10. Un compuesto de formula ID de acuerdo con la reivindicacion 9, compuestos que son
    7-(4-fluoropiperidin-1 -il)-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
    (S)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
    (R)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(3-metoxi-fenil)-7-piperidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(3-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(3-metoxi-fenil)-7-morfolin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-pirrolidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-piperidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxi-fenil)-7-morfolin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1 -il-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (S)-7-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-morfolin-4-il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-morfolin-4-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina
    4-(7-azetidin-1 -il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenol
    {4-[7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-dimetil-amina 7-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-fluorometoxi-fenil)-7-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1 -il-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1 -il-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)-piperidin-1-il]-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-azetidin-1-il-2-(4-fluorometoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-m-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-[4-(2-fluoro-etil)piperidin-1-il]-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1 -il)-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    7-(azetidin-1-il)-2-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1-il)-2-[3-(fluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-metoxifenil)-7-(2-metilaziridin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 7-(azetidin-1 -il)-2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina o 7-(azetidin-1-il)-2-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina.
  11. 11. Un compuesto de formula II de acuerdo con la reivindicacion 1
    HetAr
    (R6)n
    imagen12
    II
    en la que
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    R5 es alquilo C1-7, cicloalquilo, alquilo C1-7 sustituido con hidroxi o alquilo C1-7 sustituido con halogeno, o
    R4 y R5 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo que contiene - CH2CH2CHRCH2CH2-, -CH2CHRCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR'CH2CH2-, CH2CHR- o - CH2CH2CH2-; en el que
    R es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    R' es alquilo C1-7 sustituido con halogeno;
    HetAr se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, furanilo, tiozolilo, benzofuranilo, pirazolilo, benzoimidazolilo o piridinilo;
    R6 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-7;
    N es 1 o 2;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, una mezcla racemica o su enantiomero correspondiente y/o isomeros opticos de los mismos.
  12. 12. Un compuesto de formula II de acuerdo con la reivindicacion 11, compuestos que son
    metil-(2-tiofen-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    W-(2-furan-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
    A/-(2-tiofen-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metil-amina
    metil-(2-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina
    W-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    A/-[2-(3-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    metil-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
    W-[2-(benzofuran-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    W-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina
    metil-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    metil-(2-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-amina W-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-metil-amina metil-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-amina o W-(2-fluoro-etil)-2-(furan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina.
  13. 13. Un compuesto de formula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau, agregados de beta-amiloide o agregados de alfa- sinucleina.
  14. 14. Un compuesto de formula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en la union y la obtencion de imagenes de agregados de tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
  15. 15. Un compuesto de formula I o II de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en un estudio de union de tau.
  16. 16. Un compuesto de formula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en la obtencion de imagenes de diagnostico de agregados de tau en el cerebro de un mamifero.
  17. 17. Una preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I o II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 y un vehiculo farmaceutico aceptable.
  18. 18. Un procedimiento de obtencion de imagenes de depositos de agregados de tau, que comprende
    - introducir en un mamifero una cantidad detectable de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 17;
    - permitir un tiempo suficiente para que el compuesto de formula I o II se asocie a depositos de agregados de tau, y
    - detectar el compuesto asociado a uno o mas depositos de agregados de tau.
  19. 19. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para la obtencion de imagenes de diagnostico de depositos de agregados de tau en el cerebro de un mamifero.
    FIGURAS IA, IB, IC y ID
    Autorradiogramas del ejemplo 62 (A), ejemplo 64 (B), ejemplo 61 (C) y ejemplo 63 (D)
    imagen13
    FIGURA IE
    [3H]T808 [10 nM] + sustancia frfa [1 pM]
    T808 Comp. A Comp. B Comp. C
    imagen14
    Baja afinidad Alta afinidad Sin afinidad
    control
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