ES2622403T3 - Preparación no acuosa para absorción percutánea que contiene analgésico antiinflamatorio no esteroideo - Google Patents

Preparación no acuosa para absorción percutánea que contiene analgésico antiinflamatorio no esteroideo Download PDF

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ES2622403T3
ES2622403T3 ES04822361.4T ES04822361T ES2622403T3 ES 2622403 T3 ES2622403 T3 ES 2622403T3 ES 04822361 T ES04822361 T ES 04822361T ES 2622403 T3 ES2622403 T3 ES 2622403T3
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Abstract

Una preparación no acuosa para absorción percutánea preparada mediante laminación de una capa adhesiva que comprende un analgésico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal de metal alcalino, y ácido fosfórico, junto con una base no acuosa, sobre un soporte.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion no acuosa para absorcion percutanea que contiene analgesico antiinflamatorio no esteroideo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion no acuosa para absorcion percutanea que contiene analgesico antiinflamatorio no esteroideo que es excelente en absorcion percutanea y estabilidad.
Tecnica anterior
Los analgesicos antiinflamatorios no esteroideos no muestran efectos secundarios graves tal como se muestra en los analgesicos antiinflamatorios esteroideos, y por tanto, son farmacos usados ampliamente en la practica clmica. Sin embargo, en el caso en que los analgesicos antiinflamatorios no esteroideos se administran por via oral, muestran una actividad de inhibicion contra la ciclooxigenasa que es una enzima de generacion de prostaglandina presente en los organismos vivos, y por tanto se reconoce que produce efectos secundarios tales como trastorno de la mucosa del estomago. Con el fin de reducir tales efectos secundarios, se desarrollan preparaciones absorbidas a traves de la piel, es decir, preparaciones transdermicas.
Las bases para las preparaciones transdermicas se clasifican en dos categonas, una base acuosa y una base no acuosa. La base no acuosa incluye una base de tipo caucho, una base acnlica, silicona y similares. Mientras, cuando se formula un farmaco en una forma de sal en una base no acuosa, la aplicacion del mismo a la piel no conduce a una cantidad tan grande de farmaco penetrado en la piel como para ejercer el efecto farmacologico porque la compatibilidad entre el farmaco y la base es mala y las caractensticas de liberacion de farmaco de la base son extremadamente malas. Ademas, como el farmaco no se disuelve en la base, existe tambien un problema en la disponibilidad del farmaco que es baja. En la practica, los experimentos comparativos sobre las caractensticas de liberacion de farmaco y la penetracion en la piel entre un farmaco en una forma de sal anadido en una base no acuosa y un farmaco en forma distinta de sal anadido en una base no acuosa confirman que el farmaco en una forma de sal tiene caractensticas de liberacion y penetracion en la piel malas en comparacion con el farmaco en forma distinta de sal.
Sin embargo, muchas de las preparaciones transdermicas de la tecnica anterior que contienen analgesico antiinflamatorio como un principio activo no distinguen entre farmacos en forma distinta de sal y farmacos en una forma de sal como un principio activo que esta contenido en la preparacion o pueden anadirse en la base, y la mayor parte de la tecnica anterior solo indica el nombre de un farmaco en una forma de sal como mero ejemplo de analgesico antiinflamatorio. Por ejemplo, se notifica un aposito con analgesico antiinflamatorio preparado aplicando un componente de base que comprende al menos un analgesico antiinflamatorio no esteroideo seleccionado de ketoprofeno, flurbiprofeno, loxoprofeno, ketorolaco y los derivados de ester y sales de los mismos, un disolvente que comprende tanto un derivado de ester de colofonia y 1-mentol, un copolfmero de bloques de estireno-isopreno- estireno como un polfmero de base, y un ablandador, sobre un soporte compuesto por material textil de poliester (vease, por ejemplo, el documento de patente 1). El aposito con analgesico antiinflamatorio logra una mejora en la absorcion percutanea y las caractensticas de liberacion de farmaco, reduccion de efectos secundarios tales como irritacion de la piel o similares, y capacidad de uso sencillo mediante la formulacion de los componentes de base mencionados anteriormente. Sin embargo, el documento no distingue como analgesico antiinflamatorio no esteroideo, farmacos en una forma de sal de farmacos en forma distinta de sal, y por tanto el aposito es claramente inadecuado por los motivos mencionados anteriormente.
Por otra parte, tambien se conoce un aposito con analgesico antiinflamatorio preparado mediante laminacion de una capa de material adhesivo sensible a la presion que contiene un analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal de metal alcalino y un acido organico que es fuertemente acido en comparacion con el analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma libre, sobre un soporte flexible (vease, por ejemplo, el documento de patente 2). Puesto que la mayona de los acidos organicos tienen un grupo hidroxilo alcoholico, el grupo hidroxilo se hace reaccionar con un grupo carbonilo del acido carboxflico en el analgesico antiinflamatorio no esteroideo representado por loxoprofeno sodico para dar un ester, lo que produce el problema de que la estabilidad del analgesico antiinflamatorio disminuye.
Documento de patente 1: Patente JP n° 2816765 (1998)
Documento de patente 2: JP B 7-47535 (1995)
Problemas que van a resolverse mediante la invencion
La presente invencion pretende resolver los problemas mencionados anteriormente, y mas concretamente un objeto de la presente invencion es proporcionar una preparacion no acuosa para absorcion percutanea que contiene un farmaco en una forma de sal en una base no acuosa, que es excelente en caractensticas de liberacion de farmaco y
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penetracion en la piel, y que impide la disminucion en la estabilidad del farmaco aun cuando se usa una sal de acido carbox^lico tal como loxoprofeno sodico, diclofenaco sodico, o similares.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores realizaron estudios exhaustivos con el fin de resolver los problemas mencionados anteriormente, y como consecuencia encontraron que la mezcla de un farmaco en una forma de sal de metal alcalino junto con acido fosforico en una base no acuosa conduce a una mejora en la solubilidad del farmaco en la base no acuosa, y a un buen reparto del farmaco a la superficie de la piel, por tanto a una facil penetracion incluso a traves de la capa cornea como capa de barrera.
Por tanto, la presente invencion se refiere a una preparacion no acuosa para absorcion percutanea preparada mediante laminacion de una capa adhesiva que comprende un analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de una sal de metal alcalino, y acido fosforico, junto con una base no acuosa, sobre un soporte.
Realizaciones preferibles de la presente invencion se refieren a
- la preparacion no acuosa para absorcion percutanea, en la que el analgesico antiinflamatorio no esteroideo es loxoprofeno sodico;
- la preparacion no acuosa para absorcion percutanea, en la que la base no acuosa esta compuesta por copolfmero de bloques de tipo A-B-A; y
- la preparacion no acuosa para absorcion percutanea, en la que la capa adhesiva comprende ademas un plastificante, un agente de pegajosidad, un acelerador de penetracion y/o un estabilizador.
Efecto de la invencion
Segun la presente invencion, las caractensticas de liberacion de farmaco y la penetracion en la piel en una preparacion no acuosa para absorcion percutanea pueden mejorarse porque la adicion de acido fosforico en una base no acuosa que contiene un farmaco en una forma de sal de metal alcalino conduce a una mejora en la solubilidad del farmaco en la base, y un facil transporte del farmaco a la superficie de la piel. Ademas, puesto que el acido fosforico no tiene grupo hidroxilo alcoholico en su estructura, no reacciona con el farmaco, por tanto no produce disminucion en la estabilidad del farmaco mediante esterificacion.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La capa adhesiva de la preparacion no acuosa para absorcion percutanea segun la presente invencion comprende un analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal de metal alcalino, y acido fosforico, en una base no acuosa.
El componente adhesivo que se puede usar para la base no acuosa incluye adhesivos de tipo caucho, adhesivos acnlicos, adhesivos de silicona y similares. Desde el punto de vista de las propiedades, el coste para la produccion, la facilidad de diseno de calidad y la reproducibilidad y similares, es preferible usar adhesivos de tipo caucho.
Los componentes de caucho en los adhesivos de tipo caucho incluyen caucho natural, poliisopreno, copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, copolfmero de bloques de estireno-butadieno-estireno, caucho de estireno- butadieno y poliisobutileno. El componente de caucho puede usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas. En particular son preferibles el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno y el copolfmero de bloques de estireno-butadieno-estireno que son copolfmeros de bloques de tipo A-B-A.
Como analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal de metal alcalino, son particularmente preferibles las sales farmaceuticamente aceptables de loxoprofeno y diclofenaco.
Aunque la cantidad de combinacion de acido fosforico no esta limitada espedficamente, basandose en la cantidad total de los compuestos contenidos en la capa adhesiva, es preferible del 0,01 al 20% en peso, es mas preferible del 0,1 al 10% en peso y es particularmente preferible del 0,2 al 5% en peso.
La capa adhesiva en el componente de base no acuosa de la presente invencion puede comprender adicionalmente un plastificante, un agente de pegajosidad, un acelerador de penetracion y/o un estabilizador.
El plastificante no esta limitado espedficamente, e incluye, por ejemplo, aceite de petroleo (aceite de proceso de parafina, aceite de proceso de nafteno, aceite de proceso aromatico, etc.), escualano, escualeno, aceite vegetal (aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de bogol, aceite de cacahuete, etc.), aceite de silicona, ester de acido dibasico (ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, etc.), caucho lfquido (polibuteno, caucho de isopreno lfquido, etc.), ester graso lfquido (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de
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diisopropilo, etc.), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, crotamiton, y similares. Entre estos plastificantes, son preferibles parafina lfquida, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo y laurato de hexilo, y es particularmente preferible la parafina lfquida. Ademas, el plastificante puede usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas. Aunque el nivel de combinacion del plastificante no esta limitado espedficamente, basandose en la cantidad total de los compuestos contenidos en la capa adhesiva, es preferible del 5 al 70% en peso, es mas preferible del 10 al 60% en peso y es particularmente preferible del 10 al 50% en peso. En el caso en que el nivel de combinacion del plastificante sea de menos del 5% en peso, el efecto de mejora en la cohesion de la capa adhesiva mediante la combinacion del plastificante tiende a resultar insuficiente. Por otra parte, en el caso en que sea de mas del 70% en peso, la penetracion en la piel del farmaco tiende a resultar insuficiente.
El agente de pegajosidad no esta limitado espedficamente, e incluye, por ejemplo, derivados de colofonia (colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia, etc.), resina hidrocarbonada saturada alidclica (Arkon P100 fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd., etc.), resina hidrocarbonada alifatica (Quintone B-170 fabricado por Zeon Corporation, etc.), resina de terpeno (Clearon P-125 fabricado por Yasuhara Chemical Co., Ltd., etc.), resina de acido maleico, y similares, y particularmente son preferibles ester de glicerina de colofonia hidrogenada, resina hidrocarbonada alifatica y resina de terpeno. El agente de pegajosidad puede usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas. Aunque la cantidad de combinacion del agente de pegajosidad no esta limitada espedficamente, basandose en la cantidad total de los compuestos contenidos en la capa adhesiva, es preferible del 5 al 70% en peso, es mas preferible del 5 al 60% en peso y es particularmente preferible del 10 al 50% en peso. En el caso en que la cantidad de combinacion del agente de pegajosidad sea de menos del 5% en peso, el efecto de mejora en la adhesion de la capa adhesiva mediante la combinacion del agente de pegajosidad tiende a resultar insuficiente. Por otra parte, en el caso en que sea de mas del 70% en peso, tiende a aumentarse la irritacion de la piel al despegarse la preparacion no acuosa para absorcion percutanea.
El acelerador de penetracion no esta limitado espedficamente siempre que sea un compuesto en el que la accion de aceleracion de la penetracion en la piel se reconozca de manera convencional, e incluye espedficamente acidos grasos C6-20, alcoholes alifaticos, esteres alifaticos, amidas o eteres, acidos organicos aromaticos, alcoholes aromaticos, esteres o eteres de acidos organicos aromaticos, y similares. Estos compuestos pueden ser o bien saturados o bien insaturados, y lineales, ramificados o dclicos. Ademas, pueden usarse lactatos, acetatos, compuestos de monoterpeno, compuestos de sesquiterpeno, azona, derivados de azona, esteres de acidos grasos de glicerina, esteres de acidos grasos de propilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitano (tipo Span), compuestos de polisorbato (tipo Tween), esteres de acidos grasos de polietilenglicol, compuestos de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (tipo HCO), alquil eteres de polioxietileno, esteres de acidos grasos de sacarosa, aceites vegetales y similares como acelerador de penetracion.
Entre los aceleradores de penetracion, son preferibles los siguientes: acido capnlico, acido caprico, acido caproico, acido laurico, acido minstico, acido palmttico, acido estearico, acido isoestearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol oleflico, alcohol isoesteanlico, alcohol cetflico, laurato de metilo, laurato de hexilo, dietanolamida laurica, miristato de isopropilo, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, acido salidlico, salicilato de metilo, etilenglicol salidlico, acido cinamico, cinamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, lactato de laurilo, acetato de etilo, acetato de propilo, geraniol, timol, eugenol, terpineol, 1-mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-alcanfor, monocaprilato de glicerina, monocaprilato de glicerina, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, lauril eter de polioxietileno, HCO-60, pirotiodecano y aceite de oliva, y son mas preferibles los siguientes: alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol isoesteanlico, dietanolamina laurica, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano o, monolaurato de propilenglicol, lauril eter de polioxietileno y pirotiodecano.
El acelerador de penetracion puede usarse de manera individual o en una combinacion de dos o mas. Aunque la cantidad de combinacion del acelerador de penetracion no esta limitada espedficamente, basandose en la cantidad total de los compuestos contenidos en la capa adhesiva, es preferible del 0,01 al 20% en peso, es mas preferible del 0,05 al 10% en peso y es particularmente preferible del 0,1% al 5% en peso. En el caso en que el nivel de combinacion del acelerador de penetracion sea de menos del 0,01% en peso, el efecto de mejora en la penetracion en la piel del farmaco mediante la combinacion del acelerador de penetracion tiende a resultar insuficiente. Por otra parte, en el caso en que sea de mas del 20% en peso, tiende a aumentarse la irritacion de la piel tal como edema, etc. y tiende a disminuirse la adhesion adicional a la piel.
La capa adhesiva en la presente invencion puede contener un estabilizador tal como antioxidantes, absorbentes de UV y similares, y cargas, agentes de reticulacion, agentes antisepticos y similares adicionales, si es necesario.
Los antioxidantes son preferiblemente tocoferol y derivados de ester del mismo, acido ascorbico, estearato ascorbico, acido nordihidroguaya-retinoico, dibutilhidroxitolueno (BHT) y butilhidroxianisol; los absorbentes de UV son preferiblemente derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de acido antramlico, derivados de acido
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Aunque el nivel de combinacion de cada uno de los antioxidantes, absorbentes de radiacion UV, cargas, agentes de reticulacion y agentes antisepticos mencionados anteriormente no esta limitada espedficamente, la cantidad total de los antioxidantes, absorbentes de radiacion UV, cargas, agentes de reticulacion y agentes antisepticos es preferiblemente del 0 al 10% en peso, mas preferiblemente del 0 al 5% en peso, y de manera particularmente preferible del 0 al 2% en peso basandose en la cantidad total de los compuestos contenidos en la capa adhesiva.
La preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion se prepara extendiendo y laminando la capa adhesiva formulada tal como se menciono anteriormente sobre un soporte. El soporte no esta limitado espedficamente siempre que pueda soportar la capa adhesiva, y pueden usarse soportes de extension o sin extension. Tales soportes son concretamente unos compuestos por material textil, material textil no tejido, poliuretano, poliester, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), polietileno, poli(tereftalato de etileno), lamina de aluminio o similares, o material compuesto de los mismos.
Aunque el grosor del soporte no esta limitado espedficamente, es preferible que el grosor oscile entre 5 y 1000 |im. En el caso en que el grosor del soporte sea de menos de 5 |im, tiende a disminuir la facilidad de manejo para aplicar la preparacion no acuosa para absorcion percutanea, por otra parte, en el caso en que sea de mas de 1000 |im, el corte del soporte o la capa adhesiva tiende a resultar diffcil, y por tanto tiende a disminuir la facilidad de produccion.
Aunque el grosor de la capa adhesiva en la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion no esta limitado espedficamente, es preferible que el grosor oscile entre 20 y 200 |im. En el caso en que el grosor de la capa adhesiva sea de menos de 20 |im, la penetracion en la piel del farmaco tiende a resultar insuficiente, por otra parte, en el caso en que sea de mas de 200 |im, tiende a producirse facilmente el fenomeno de que la capa adhesiva se adhiere a la piel y permanece sobre ella tras la aplicacion (deposito de adhesivo). Ademas, desde el punto de vista del mantenimiento de la adhesividad y la propiedad de la piel subyacente, es preferible que el peso del adhesivo en la preparacion no acuosa para absorcion percutanea sea de 40 g/m2 o mas.
En la produccion de la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion, el metodo para laminar una capa adhesiva sobre un soporte no esta limitado espedficamente, y por ejemplo la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion puede prepararse mediante fusion en caliente de una mezcla de componentes que constituyen la capa adhesiva y su aplicacion sobre un soporte.
Ademas, en el caso en que la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion este dotada de un papel de exfoliacion, la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion puede aplicarse aplicando una mezcla fundida en caliente de componentes que constituyen la capa adhesiva sobre un papel de exfoliacion, y laminandola sobre un soporte en un estado en que la superficie aplicada esta orientada hacia el soporte, o aplicando una mezcla fundida en caliente sobre un soporte, y laminandola sobre un papel de exfoliacion en un estado en que la superficie aplicada esta orientada hacia el papel de exfoliacion. La preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion tambien puede prepararse usando una disolucion de aplicacion preparada disolviendo la mezcla en un disolvente tal como tolueno, hexano, acetato de etilo o similares, en lugar de mediante la fusion en caliente de la mezcla.
Aunque el papel de exfoliacion no esta limitado espedficamente, pueden usarse espedficamente pelfculas de poliester tales como poli(tereftalato de etileno) o similares, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), pelfculas laminadas de papel de alta calidad y poliolefina, etc. El procedimiento de la cara del papel de exfoliacion que esta en contacto con la capa adhesiva con silicona aumenta la facilidad de manejo en el despegado y por tanto es preferible.
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente basandose en los ejemplos a los que no se limita la presente invencion. Ademas, a continuacion en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, “%” significa “% en masa”.
Ejemplo 1
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion a partir de los siguientes componentes:
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 20%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 5%
Resina hidrocarbonada saturada alidclica (nombre comercial: Arkon P-100) 30%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 30%
Crotamiton 2%
Miristato de isopropilo 2%
Adipato de diisopropilo 2%
Acido fosforico 0,5%
/-Mentol 3%
Loxoprofeno sodico 5%
Se fundieron componentes distintos de un farmaco, /-mentol y acido fosforico y se amasaron a de 120 a 160°C, y entonces se anadieron acido fosforico, el farmaco y /-mentol, y se extendio la mezcla resultante sobre una pelfcula de PET, y se lamino sobre ella una material textil de poliester (PET), y se corto en un tamano estipulado para 5 obtener una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion.
Ejemplo 2
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion en la siguiente 10 formulacion segun el procedimiento de produccion del ejemplo 1:
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 22,5%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 7,5%
Ester de glicerina de colofonia (nombre comercial: Pinecrystal KE-311) 10%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 47,5%
Acido fosforico 1%
/-Mentol 3%
Loxoprofeno sodico 5%
Ejemplo 3
15 Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion a partir de la siguiente formulacion segun el procedimiento de produccion del ejemplo 1:
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 20%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 5%
Resina hidrocarbonada saturada alidclica (nombre comercial: Arkon P-100) 30%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 34,5%
Crotamiton 1%
Miristato de isopropilo 2%
Acido fosforico 1%
/-Mentol 3%
Loxoprofeno sodico 3%
Ejemplo de referencia 1
20
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo 3 excepto en que el acido fosforico se reemplazo por acido clorddrico.
25 Ejemplo de referencia 2
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo 3 excepto en que el acido fosforico se reemplazo por acido sulfurico.
30
Ejemplo 4
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo 3 excepto en que el loxoprofeno sodico se 35 reemplazo por diclofenaco sodico.
Ejemplo de referencia 3
5
10
15
20
25
30
35
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo de referencia 1 excepto en que el loxoprofeno sodico se reemplazo por diclofenaco sodico.
Ejemplo de referencia 4
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo de referencia 2 excepto en que el loxoprofeno sodico se reemplazo por diclofenaco sodico.
Ejemplo comparativo 1
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion a partir de la siguiente formulacion segun el procedimiento de produccion del ejemplo 1:
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 20%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 5%
Resina hidrocarbonada saturada alidclica (nombre comercial: Arkon P-100) 30%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 30,5%
Crotamiton 2%
Miristato de isopropilo 2%
Adipato de isopropilo 2%
/-Mentol 3%
Loxoprofeno 5%
Ejemplo comparativo 2
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion a partir de la siguiente formulacion segun el procedimiento de produccion del ejemplo 1:
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 22,5%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 5%
Ester de glicerina de colofonia (nombre comercial: Pinecrystal KE-311) 10%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 52,5%
Acido fosforico 1%
/-Mentol 3%
Acido lactico 4%
Loxoprofeno sodico 5%
Ejemplo comparativo 3
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion a partir de la siguiente formulacion segun el procedimiento de produccion del ejemplo 1
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 20%
Poliisobutileno (fabricado por Exxon Chemical Company) 5%
Resina hidrocarbonada saturada alidclica (nombre comercial: Arkon P-100) 18%
Dibutilhidroxitolueno 0,5%
Parafina lfquida 42,5%
Crotamiton 2%
Macrogol 400 1%
/-Mentol 3%
Acido tartarico 1%
Loxoprofeno sodico 2%
Ejemplo comparativo 4
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo 3 excepto en que no se uso acido fosforico.
Ejemplo comparativo 5
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion segun una formulacion y un procedimiento de produccion bastante similares a los del ejemplo 4 excepto en que no se uso acido fosforico.
10
15
20
25
30
35
Ejemplo comparativo 6
Se produjo una preparacion no acuosa para absorcion percutanea para comparacion segun la siguiente formulacion descrita en el documento de patente 1.
Copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (nombre comercial: Kraton D-1107) 20%
Ester de colofonia hidrogenada (nombre comercial: Estergum H) 21%
Dibutilhidroxitolueno 2%
Parafina lfquida 45%
/-Mentol 9%
Loxoprofeno sodico 3%
Ejemplo de prueba 1 (Prueba de estabilidad)
La preparacion no acuosa para absorcion percutanea del ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2 se almacenaron a 60°C durante 3 semanas, y se midio el contenido en farmaco tras el almacenamiento y se comparo con el contenido en farmaco antes del almacenamiento. Los resultandos se muestran en la tabla a continuacion.
Tabla: Porcentaje restante de farmacos tras el almacenamiento a 60°C durante 3 semanas
Porcentaje restante (%)
Ejemplo 1
96,5
Ejemplo comparativo 1
86,9
Ejemplo comparativo 2
92,3
A partir de los resultados mostrados en la tabla, se confirmo que la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion tema un alto porcentaje restante. Por el contrario, se confirmo que la estabilidad de la preparacion en la que se uso loxoprofeno en una forma distinta de sal estaba disminuida. Ademas, en la preparacion en la que se anadio acido lactico como acido organico, se detecto una gran cantidad de productos descompuestos derivados de acido lactico a partir de la preparacion almacenada a 60°C durante 3 semanas.
Ejemplo de prueba 2 (Prueba de liberacion de farmaco)
Las preparaciones no acuosas para absorcion percutanea de los ejemplos 3 y 4, los ejemplos de referencia 1 a 3, y los ejemplos comparativos 4 y 5 se sometieron a una prueba de liberacion de farmaco en tampon acido fosforico de pH 7,4, y se determino el porcentaje de liberacion de farmacos de la preparacion no acuosa para absorcion percutanea. Los resultados se muestran en la tabla a continuacion.
Tabla: Porcentaje de liberacion de farmacos en tampon acido fosforico
Porcentaje de liberacion de farmacos tras 24 horas (%)
Ejemplo 3
80,88
Ejemplo de referencia 4
93,53
Ejemplo de referencia 2
88,96
Ejemplo 4
32,25
Ejemplo de referencia 3
30,68
Ejemplo comparativo 4
7,71
Ejemplo comparativo 5
12,64
A partir de los resultados mostrados en la tabla, quedo claro que en la preparacion no acuosa para absorcion percutanea de la presente invencion que contiene analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal con un metal alcalino, la adicion de acido fosforico mejoro las caractensticas de liberacion de farmaco de una base.
Ejemplo de prueba 3 (Prueba de penetracion en la piel in vitro con piel extirpada de abdomen de rata)
Las preparaciones no acuosas para absorcion percutanea de los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 3, 4 y 6 se sometieron a una prueba de penetracion in vitro usando piel extirpada de abdomen de rata. Los resultados se muestran en la tabla a continuacion.
Tabla: Penetracion en la piel del farmaco
Cantidad penetrada acumulativa durante 24 horas (nmol/cm2)
Ejemplo 1
196,0
Ejemplo 2
392,7
Ejemplo 3
278,5
Ejemplo comparativo 3
12,2
Ejemplo comparativo 4
8,54
Ejemplo comparativo 6
101,6
5 Tal como se muestra en la tabla, quedo claro que los ejemplos 1 a 3 fueron claramente excelentes en las caractensticas de liberacion de farmaco y la absorcion percutanea (cantidad de penetracion acumulativa) en comparacion con los ejemplos comparativos 3, 4 y 6.

Claims (3)

  2. 2.
    10 3.
  3. 4.
    15
    REIVINDICACIONES
    Una preparacion no acuosa para absorcion percutanea preparada mediante laminacion de una capa adhesiva que comprende un analgesico antiinflamatorio no esteroideo en una forma de sal de metal alcalino, y acido fosforico, junto con una base no acuosa, sobre un soporte.
    La preparacion no acuosa para absorcion percutanea segun la reivindicacion 1, en la que el analgesico antiinflamatorio no esteroideo es loxoprofeno sodico.
    La preparacion no acuosa para absorcion percutanea segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la base no acuosa esta compuesta por copolfmero de bloques de tipo A-B-A.
    La preparacion no acuosa para absorcion percutanea segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la capa adhesiva comprende ademas un plastificante, un agente de pegajosidad, un acelerador de penetracion y/o un estabilizador.
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