ES2613753T3 - Proceso para la preparación de derivados de esterol - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: la línea de puntos indica un enlace que es sencillo o doble, - R1 y R'1 son iguales o diferentes y representan H o CH3, - R2 es H, CH3 o C2H5, - R3 es -NRR' en la que R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: - H, - (CH2)n-OH en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 4, - (CH2)n-NHP en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 6 y P es H o un grupo protector; - (CH2)n-NP-(CH2)m-NHP' en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P y P' son iguales o diferentes y representan H o un grupo protector; - (CH2)n-NP-(CH2)m-NP'-(CH2)p-NHP" en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 6, m es un número entero comprendido entre 1 y 6, p es un número entero comprendido entre 1 y 6, y P, P' y P" son iguales o diferentes y representan H o un grupo protector; - (CH2)n-X en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 4 y X >= imidazol, indol o fenilo, opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre OH, NH2 o SH. - R4 es OH, acetoxi o butoxi, comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de α-epoxi de fórmula (II):**Fórmula** en la que R1, R'1, R2 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y la línea de puntos indica un enlace que es sencillo o doble, con una monoamina o poliamina de fórmula (III): R3H (III) en la que R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (I) en un medio de reacción a reflujo; (b) recuperar el compuesto (I) del medio de reacción; en el que se utiliza un alcohol que comprende de 3 a 5 átomos de carbono o una mezcla del mismo como disolvente en el medio de reacción.
Description
(3-aminopropilamino)butilamino]-campestan-3β-ol en forma de un sólido de color amarillo claro (4,8 g, 39 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un rendimiento del 10 %.
Se cargaron 5,6α-epoxisitostan-3β-ol (9,5 g, 22,1 mmol, 1 eq) y espermidina (6,4 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol (70 ml, 5 vol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con metil-terc-butil-éter (5 vol) y se lavó con agua (5 vol) y con salmuera (5 vol). La capa orgánica se pasó a través de un lecho corto de sílice (40 g) eluyendo con metil-terc-butil-éter (3 vol) y después metanol al 10 %/acetato de etilo (60 vol). Las fracciones de interés se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5α-hidroxi-6β-[4-(3aminopropilamino)butilamino]-sitostan-3β-ol en forma de un sólido de color amarillo claro (6,5 g, 51 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un
15 rendimiento del 12 %.
Se cargaron 5,6α-epoxicolest-7-en-3β-ol (8,9 g, 22,1 mmol, 1 eq) y 1,3-diaminopropano (3,3 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol (70 ml, 5 vol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con metil-terc-butil-éter (5 vol) y se lavó con agua (5 vol) y con salmuera (5 vol). La capa orgánica se pasó a través de un lecho corto de sílice (40 g) eluyendo con metil-terc-butil-éter (3 vol) y después metanol al 10 %/acetato de etilo (60 vol). Las fracciones de interés se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5α-hidroxi-6β-(3
25 aminopropilamino)-colest-7-en-3β-ol en forma de un sólido de color blanco (6,9 g, 66 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un rendimiento del 21 %.
Se cargaron 5,6α-epoxicolest-7-en-3β-ol (8,9 g, 22,1 mmol, 1 eq) y triptamina (7,1 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol (70 ml, 5 vol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con metil-terc-butil-éter (5 vol) y se lavó con agua (5 vol) y con salmuera (5 vol). La capa orgánica se pasó a través de un lecho corto de sílice (40 g) eluyendo con metil-terc-butil-éter (3 vol) y después metanol al 10 %/acetato de etilo (60 vol). Las fracciones de
35 interés se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5α-hidroxi-6β-(3-propilamino)colest-7-en-3β-ol en forma de un sólido de color blanco (7,3 g, 59 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un rendimiento del 23 %.
Ejemplo 16:
Se cargaron 5,6α-epoxicolest-7-en-3β-ol (8,9 g, 22,1 mmol, 1 eq) y N1,N8-di-terc-butiloxicarbonil-espermidina (15,2 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol (70 ml, 5 vol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con éter metil-terc-butil-(5 vol) y se lavó con agua (5 vol) y con salmuera (5 vol). La capa orgánica se pasó a través de un
45 lecho corto de sílice (40 g) eluyendo con metil-terc-butil-éter (3 vol) y después metanol al 10 %/acetato de etilo (60 vol). Las fracciones de interés se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5αhidroxi-6β-[(4-terc-butiloxicarbonilaminobutil)-(3-terc-butiloxicarbonilaminopropil)-amino]-colest-7-en-3β-ol en forma de un sólido de color blanco (9,9 g, 60 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un rendimiento del 15 %.
Ejemplo 17:
Se cargaron 5,6α-epoxicolestan-3β-ol (8,9 g, 22,1 mmol, 1 eq) y N1,N8-di-terc-butiloxicarbonil-espermidina (15,2 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol
55 (70 ml, 5 vol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con metilterc-butil-éter (5 vol) y se lavó con agua (5 vol) y con salmuera (5 vol). La capa orgánica se pasó a través de un lecho corto de sílice (40 g) eluyendo con metil-terc-butil-éter (3 vol) y después metanol al 10 %/acetato de etilo (60 vol). Las fracciones de interés se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5αhidroxi-6β-[(4-terc-butiloxicarbonilaminobutil)-(3-terc-butiloxicarbonilaminopropil)-amino]-colestan-3β-ol en forma de un sólido de color blanco (9,1 g, 55 %). En las mismas condiciones, el uso de etanol como disolvente (40 vol) y Ca(OTf)2 como catalizador proporcionó un rendimiento del 12 %.
65 Se cargaron acetato de 5,6α-epoxicolestan-3β-ilo (9,8 g, 22,1 mmol, 1 eq) e histamina (4,9 g, 44,1 mmol, 2 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió 1-butanol (70 ml, 5 vol) y la
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