ES2605033T3 - Emulsión oftálmica - Google Patents

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Abstract

Emulsión oftálmica, comprendiendo la emulsión: agua que forma una fase acuosa; aceite que forma una fase oleosa; un tensioactivo hidrófilo que tiene un valor de HLB de al menos 8; un tensioactivo hidrófobo que tiene un valor de HLB de por debajo de 8; un fosfolípido cargado; borato; y un polímero de galactomanano mucoadhesivo; en la que: i. la fase oleosa está en gotitas dentro de la fase acuosa y las gotitas tienen un diámetro promedio que no es mayor de aproximadamente 1000 nm, pero es al menos 10 nm, en la que el diámetro promedio se corresponde con el 90% de la distribución de subtamaños acumulativa en volumen medida usando un analizador de tamaño de partícula Microtrac S3500 (versión de software 10.3.1); y ii. el borato y el polímero de galactomanano actúan conjuntamente para formar un gel tras la instilación de la emulsión en un ojo de un individuo.

Description

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DESCRIPCION
Emulsion oftalmica Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a una emulsion oftalmica. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a una emulsion oftalmica que tiene una combinacion unica de componentes que promueve la estabilidad de pequenas gotitas de aceite dentro de la emulsion y promueve la capacidad de administracion terapeutica de la emulsion.
Antecedentes de la invencion
Existe una variedad de tipos de composiciones oftalmicas tales como disoluciones acuosas, suspensiones acuosas y otras. Las composiciones oftalmicas ocasionalmente se formulan como emulsiones. Las emulsiones oftalmicas normalmente se emplean en circunstancias en las que es deseable incluir dos o mas componentes que son inmiscibles entre si en una unica composicion y por tanto forman dos fases separadas dentro de la composicion. Tales emulsiones pueden permitir que una unica composicion proporcione las ventajas atribuibles a ambas fases (por ejemplo, caracterlsticas de administracion ventajosas). Por ejemplo, una emulsion puede estar formada por gotitas de aceite en una fase acuosa en la que las gotitas de aceite pueden usarse como portadores para agentes activos tales como agentes terapeuticos (por ejemplo, farmacos) o excipientes que tienen poca solubilidad y/o estabilidad en agua.
Ejemplos de emulsiones se incluyen en las patentes estadounidenses n.os: 4.914.088; 5.278.151; 5.294.607; 5.371.108; y 5.578.586. Cada una de estas patentes se incorpora al presente documento como referencia para todos los fines.
Normalmente es bastante deseable que una fase de una emulsion se disperse de manera sustancialmente uniforme dentro de la otra fase. Tal dispersion puede afectar significativamente a las capacidades de emulsion para administrar componentes terapeuticos. Ademas, tal dispersion a menudo es una indication de la estabilidad de la emulsion en si misma.
Las fases separadas de una emulsion pueden ser extremadamente diflciles de dispersar uniformemente por la totalidad de una composicion ya que cada fase tiende a asociarse consigo misma en vez de con la otra fase. Por tanto, el mantenimiento de la distribucion de una fase (es decir, la fase dispersa) dentro de la otra fase (es decir, la fase continua) puede ser muy delicado. Ademas, a menudo tambien es diflcil incluir componentes adicionales dentro de una emulsion ya que muchos componentes pueden actuar para inhibir la dispersion y/o incluso la distribution de la fase dispersa por la totalidad de la fase continua.
Las emulsiones de la presente invencion son sistemas de dos fases que comprenden gotitas de aceite dispersas en agua. El tamano de las gotitas es normalmente menor de 1000 nm, pero normalmente mayor de 10 nm. Lograr tal tamano de gotita es diflcil ya que las emulsiones normalmente son inestables termodinamicamente o de otro modo y requieren uno o mas excipientes para conferir estabilidad a la emulsion e impedir que las gotitas de aceite experimenten coalescencia. Es necesario que la desemulsificacion de las emulsiones este cineticamente impedida particularmente en condiciones exacerbadas tales como almacenamiento de la emulsion a altas temperaturas ambientales (por ejemplo, almacenes durante los meses de verano, especialmente en climas tropicales o continentales centrales o mediterraneos, o mediante un ciclo de temperatura en el que las formulaciones se someten a calentamiento y enfriamiento clclicos). Adicionalmente, la presencia de fuerzas altamente ionicas en la fase acuosa puede llevar a la desemulsificacion.
Mientras que un tamano pequeno de gotita es diflcil de mantener para una emulsion simple, el mantenimiento del tamano de gotita puede ser sustancialmente mas complicado cuando se incluyen componentes adicionales en la emulsion (vease Surface properties and emulsification activity of galactomannans, Food Hydrocolloids, volumen 8, publication de 2 de mayo de 1994, paginas 155-173 Nissim Garti, Dov Reichman). Para las emulsiones oftalmicas, puede ser particularmente diflcil integrar materiales mucoadhesivos, particularmente pollmeros mucoadhesivos, en la emulsion sin producir una inestabilidad indeseable en el tamano de la gotita de aceite de la emulsion. Serla deseable proporcionar una emulsion que pueda mantener pequenas gotitas y serla particularmente deseable poder mantener pequenas gotitas en presencia de un pollmero mucoadhesivo.
Por consiguiente, existe la necesidad de un metodo que pueda producir emulsiones estables que contengan un pollmero mucoadhesivo. De manera adicional o alternativa, sigue existiendo un deseo pendiente de emulsiones acuosas que tengan propiedades de comportamiento pseudoplastico para ser eficaces lubricando y protegiendo la cornea (pacientes con ojos secos). De manera alternativa o adicional, sigue existiendo la necesidad de un metodo o un metodo alternativo para producir una emulsion que comprenda una fina dispersion de gotitas de aceite que se conserve con un compuesto antimicrobiano, y particularmente un procedimiento para producir una emulsion
conservada estable.
Objetos de la invention
Un objeto de al menos un aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento que pueda producir una emulsion estable que tenga una gotita media pequena en presencia de un pollmero mucoadhesivo.
5 Un objeto de al menos un aspecto de la presente invencion es proporcionar una emulsion que sea resistente a la separation de fases, y particularmente que ofrezca resistencia a la separation de fases durante el almacenamiento a temperaturas convencionales superiores y condiciones de ciclacion de calentamiento/enfriamiento.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una emulsion oftalmica tal como se define en la revindication 1. El borato y el 10 pollmero de galactomanano actuan conjuntamente para formar un gel tras la instilacion de la emulsion en un ojo de un individuo.
Description detallada de la invencion
La presente invencion se basa en la provision de una emulsion oftalmica de aceite en agua en la que la emulsion tiene un tamano de gotita de aceite promedio que es relativamente pequeno. La emulsion normalmente sera acuosa 15 e incluira una cantidad de agua sustancial. La emulsion normalmente tambien incluira un fosfollpido anionico, un tensioactivo hidrofilo (HLB alto) y un tensioactivo hidrofobo (HLB bajo). Ademas, la emulsion normalmente incluira uno o mas componentes mucoadhesivos (por ejemplo, pollmeros de galactomanano) para ayudar en el mantenimiento de la emulsion sobre la superficie de la cornea del ojo y/o ayudar en la administration de uno o mas compuestos lipofilos a la superficie de la cornea. Las emulsiones de la presente invencion se usan lo mas 20 deseablemente para agentes terapeuticos para ojos secos. Sin embargo, sin limitation, tambien se contempla que las emulsiones pueden usarse para la administracion de farmacos, administracion de vitaminas, administracion de agentes botanicos, humectacion de lentes de contacto y lubrication de lentes de contacto.
A menos que se indique especlficamente de otro modo, todas las cantidades o porcentajes de componentes de emulsion son porcentajes en peso/volumen (% en p/v).
25 El aceite de la emulsion se dispersa por la totalidad de la fase de agua o acuosa continua como pequenas gotitas que son sustancialmente distintas y estan separadas. Debe entenderse que, tal como se usa en el presente documento, la fase distinta y separada significa que, en cualquier punto dado en el tiempo, las gotitas son distintas y estan separadas. Sin embargo, las gotitas de la emulsion pueden combinarse y separarse a lo largo del tiempo para mantener un tamano o diametro de gotita promedio. Las gotitas de la emulsion de la presente invencion
30 normalmente tienen un diametro promedio o medio no mayor de aproximadamente 1000 nm, y todavla mas
normalmente no mayor de aproximadamente 600 nm. Estas gotitas normalmente tambien tienen un diametro promedio o medio que es normalmente de al menos 10 nm y mas normalmente de al menos 100 nm.
Se usan analizadores tamano de partlcula o gotita para determinar el tamano de gotita de aceite de la emulsion. Por ejemplo, un analizador de tamano de partlcula Microtrac S3500 (version de software 10.3.1) es un analizador de 35 tamano de partlcula con tri-laser que puede usarse para medir el tamano de gotita de aceite de la emulsion. Ese
analizador particular mide luz de laser difractada (dispersada) de las partlculas (por ejemplo, gotitas) en una
corriente que fluye. La intensidad y la direction de la luz dispersada se miden mediante dos detectores opticos. El analisis matematico del patron de difraccion mediante el software genera una distribucion de volumen del tamano de gotita. Se usa el diametro de gotita que corresponde al 90% de la distri bucion de subtamanos acumulativa en 40 volumen.
La emulsion de la presente invencion es una emulsion de aceite en agua. El aceite puede ser cualquiera de las numerosas sustancias minerales, vegetales y sinteticas y/o grasas animales y vegetales o cualquier combination de aceites. El aceite puede ser soluble en diversos disolventes organicos tales como eter pero no en agua. La fase oleosa puede comprender, si se desea, un hidrocarburo llquido, tal como un aceite mineral, aceites de parafina, 45 vaselina o aceites de hidrocarburo. Se prefiere particularmente el aceite mineral. Tambien puede usarse un aceite de silicona. La fase oleosa puede incluir adicionalmente un hidrocarburo ceroso, tal como ceras de parafina, aceite de ricino hidrogenado, Synchrowax HRC, Carnabau, cera de abejas, ceras de abejas modificadas, ceras microcristalinas y ceras de polietileno. El aceite es normalmente al menos el 0,01% en p/v, mas normalmente al menos el 0,1% en p/v e incluso mas normalmente el 0,8% en p/v de la emulsion. El aceite normalmente tampoco es 50 mayor de aproximadamente el 20% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 5% en p/v e incluso mas normalmente no mayor de aproximadamente el 3 o incluso el 1,5% en p/v de la emulsion
La emulsion de la presente invencion normalmente tambien incorpora dos o mas tensioactivos, que actua como
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emulsionantes ayudando en el emulsionamiento de la emulsion. Normalmente, estos tensioactivos son no ionicos. La concentracion de tensioactivo emulsionante en la emulsion a menudo se selecciona en el intervalo de desde el 0,1 hasta el 10% en p/v, y en muchos ejemplos desde el 0,5 hasta el 5% en p/v. Se prefiere seleccionar al menos un emulsionante/tensioactivo que sea hidrofilo y tenga un valor de HLB de al menos 8 y a menudo de al menos 10 (por ejemplo, de 10 a 18). Ademas se prefiere seleccionar al menos un emulsionante/tensioactivo que sea hidrofobo y tanga un valor de HLB por debajo de 8 y particularmente de desde 1 hasta 6. Empleando los dos tensioactivos/emulsionantes juntos en razones apropiadas, es facilmente factible alcanzar un valor de HLB promedio ponderado que promueva la formacion de una emulsion. Para la mayorla de emulsiones segun la presente invention, el valor de HLB promedio se elige en el intervalo de aproximadamente 6 a 12, y para muchas desde 7 hasta 11.
Por ejemplo:
Por ejemplo, los valores de HLB para tensioactivos y aceite mineral a modo de ejemplo son tal como sigue: tensioactivo hidrofobo (2,1), tensioactivo hidrofilo (16,9) y aceite mineral (10,5). Las concentraciones de tensioactivo hidrofobo y tensioactivo hidrofilo usadas en emulsiones a modo de ejemplo eran del 0,38% y el 0,29% basandose en estos calculos.
0,29/0,67 = 0,43 y 38/0,67 = 0,57 tensioactivo hidrofobo 2,1 x 0,43 = 0,90 tensioactivo hidrofilo 16,9 x 0,57 = 9,63
10,53
La razon entre tensioactivo hidrofobo y tensioactivo hidrofilo es igual a 1,32 que puede usarse para seleccionar la razon apropiada de concentraciones que van a usarse para los dos tensioactivos. Las concentraciones de tensioactivo hidrofobo y tensioactivo hidrofilo usadas en emulsiones a modo de ejemplo eran del 0,38% y el 0,29% basandose en estos calculos.
El tensioactivo hidrofilo normalmente esta presente en la emulsion en una cantidad que es de al menos aproximadamente el 0,01% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 0,08% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 0,14% en p/v. El tensioactivo hidrofilo normalmente esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor de aproximadamente el 1,5% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,8% en p/v e incluso mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,44% en p/v.
El tensioactivo hidrofilo puede ser un acido graso, un ester, un eter, un acido o cualquier combination de los mismos. El tensioactivo hidrofilo puede ser ionico o no ionico, pero es preferiblemente no ionico. Muchos tensioactivos/emulsionantes adecuados son emulsionantes de ester o eter no ionicos que comprenden un resto polioxialquileno, especialmente un resto polioxietileno, a menudo que contienen desde aproximadamente 2 hasta 80, y especialmente de 5 a 60 unidades de oxietileno, y/o contienen un compuesto de polihidroxilo tal como glicerol o sorbitol u otros alditoles como resto hidrofilo. El resto hidrofilo puede contener polioxipropileno. Los emulsionantes adicionalmente contienen un resto alquilo, alquenilo o aralquilo hidrofobo que contiene normalmente desde aproximadamente 8 hasta 50 carbonos y particularmente desde 10 hasta 30 carbonos. Los ejemplos de tensioactivos/emulsionantes hidrofilos incluyen cetoestearil eter-10 a -25, cetil eter-10-25, estearil eter-10-25, y estearato o diestearato de PEG-15-25. Otros ejemplos adecuados incluyen mono, di o tri-gliceridos de acidos grasos C10-C20. Los ejemplos adicionales incluyen eteres de alcoholes grasos C18-C22 de oxidos de polietileno (EO de 8 a 12). Un tensioactivo hidrofilo particularmente preferido es estearato de polioxietileno 40, que se vende con el nombre comercial MYRJ-52, que esta disponible comercialmente de Nikko Chemicals.
El tensioactivo hidrofobo normalmente esta presente en la emulsion en una cantidad que es de al menos aproximadamente el 0,01% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 0,11% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 0,16% en p/v. El tensioactivo hidrofobo normalmente esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor de aproximadamente el 10,0% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 2,0% en p/v e incluso mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,62% en p/v.
El tensioactivo hidrofobo puede ser un acido graso, un ester, un eter, un acido o cualquier combinacion de los mismos. El tensioactivo hidrofobo puede ser ionico o no ionico, pero es preferiblemente no ionico. El tensioactivo hidrofobo normalmente incluira un resto hidrofobo. El resto hidrofobo puede ser o bien lineal o bien ramificado y a menudo esta saturado, aunque puede estar insaturado, y opcionalmente esta fluorado. El resto hidrofobo puede comprender una mezcla de longitudes de cadena, por ejemplo las que se derivan de sebo, manteca, aceite de palma, aceite de semilla de girasol o aceite de soja. Tales tensioactivos no ionicos tambien pueden derivarse de un compuesto de polihidroxilo tal como glicerol o sorbitol u otros alditoles. Los ejemplos de tensioactivos hidrofobos incluyen, sin limitation, esteres de acidos grasos de sorbitano tales como monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoisoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquiestearato de sorbitano, combinaciones de los
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mismos o similares. Un tensioactivo hidrofobo particularmente preferido es un triestearato de sorbitano vendido con el nombre comercial SPAN-65, que esta disponible comercialmente de Croda Worldwide.
Los tipos de galactomananos que pueden usarse en la presente invention normalmente se derivan de goma guar, goma garrofln y goma de tara. Tal como se usa en el presente documento, el termino “galactomanano” se refiere a polisacaridos derivados de las gomas naturales anteriores o gomas naturales o sinteticas similares que contienen restos de manosa o galactosa, o ambos grupos, como componentes estructurales principales. Los galactomananos preferidos de la presente invencion se componen de cadenas lineales de unidades (1-4)-beta-D-manopiranosilo con unidades de alfa-D-galactopiranosilo unidas mediante uniones (1-6). Con los galactomananos preferidos, la razon de D-galactosa con respecto a D-manosa varla, pero generalmente sera de desde aproximadamente 1:2 hasta 1:4. Los galactomananos que tienen una razon de D-galactosa:D-manosa de aproximadamente 1:2 son los mas preferidos. Adicionalmente, otras variaciones modificadas qulmicamente de los polisacaridos tambien se incluyen en la definition de “galactomanano”. Por ejemplo, pueden hacerse sustituciones con hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilhidroxipropilo a los galactomananos de la presente invencion. Las variaciones no ionicas a los galactomananos, tales como las que contienen grupos alcoxilo y alquilo (C1-C6) se prefieren particularmente cuando se desea un gel blando (por ejemplo, sustituciones de hidroxilpropilo). Las sustituciones en las posiciones de hidroxilo distintas de cis son las mas preferidas. Un ejemplo de sustitucion no ionica de un galactomanano de la presente invencion es hidroxipropil-guar, con una sustitucion molar de aproximadamente 0,4. Tambien pueden hacerse sustituciones anionicas a los galactomananos. Se prefiere particularmente la sustitucion anionica cuando se desean geles que responden fuertemente. Un galactomanano normalmente esta presente en una formulation de la presente invencion a una concentration de al menos aproximadamente el 0,005% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 0,01% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 0,03% en p/v, pero normalmente no mayor de aproximadamente el 5% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 1,0% en p/v, todavla mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,3% en p/v e incluso todavla mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,08% en p/v. Los galactomananos preferidos de la presente invencion son guar e hidroxipropil-guar,
La emulsion puede incluir componentes polimericos y/o agentes de viscosidad adicionales o alternativos. Los ejemplos incluyen, sin limitation, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, pollmero de carboxivinilo, goma xantana, acido hialuronico, cualquier combination de los mismos o similares.
La emulsion de la presente invencion incluye al menos un fosfollpido para ayudar en el mantenimiento de la estabilidad de la emulsion y para reducir el tamano de gotita del aceite. Se sabe que los fosfollpidos complejos pueden contener un grupo polar en un extremo de su estructura molecular y un grupo no polar en el extremo opuesto de su estructura molecular. Puede encontrarse una description de fosfollpidos en Lehninger, Biochemistry, 2a ed., Worth Publishers, Nueva York, pags. 279-306, incorporado al presente documento como referencia para todos los fines.
Se conocen muchos fosfollpidos complejos en la tecnica. Difieren en tamano, conformation y la carga electrica de sus grupos de cabeza polares. Los fosfogliceridos son compuestos en los que un grupo hidroxilo primario del glicerol esta esterificado con acido fosforico, y los otros dos grupos hidroxilo estan esterificados con acidos grasos. El compuesto original de la serie es, por tanto, el ester de glicerol de acido fosforico. Este compuesto tiene un atomo de carbono asimetrico y, por tanto, el termino fosfogliceridos incluye estereoisomeros. Todos los fosfogliceridos tienen una carga negativa en el grupo fosfato a pH 7, y el pKa de este grupo esta en el intervalo de 1 a 2. Los grupos de cabeza del fosfatidilinositol, el fosfatidilglicerol incluyendo difosfatidilgliceroles (que tienen el nombre comun de cardiolipinas) y los fosfatidilazucares no tienen carga electrica, y todos son polares debido a su alto contenido de grupos hidroxilo. Debido a la carga negativa del grupo fosfato y a la ausencia de una carga en el grupo de cabeza, la carga neta de cada uno de estos materiales es negativa, y estos materiales estan dentro del alcance de la invencion. Fosfollpidos adecuados son aquellos que portan una carga neta positiva o negativa en condiciones de uso. Los materiales preferidos son aquellos que portan una carga neta negativa debido a que el material cargado negativamente se va a repeler por la superficie ocular cargada negativamente permitiendo as! el mantenimiento de una fase acuosa relativamente gruesa tras la aplicacion al ojo. El fosfollpido mas preferido es un fosfollpido anionico denominado dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), que es un poliol con una carga neta negativa. Fosfatidilglicerol o un fosfatidilinositol son otros ejemplos. Se dan a conocer aditivos de fosfollpido adecuados en la patente estadounidense n.° 4.914.088, citada anteriormente que se incorpora completamente al presente documento como referencia para todos los fines.
La mayorla de los fosfollpidos son insolubles en agua. Sin embargo, para la aplicacion al ojo, es deseable que el fosfollpido se distribuya homogeneamente por la totalidad de un medio acuoso. Para aquellos pocos fosfollpidos que tienen una solubilidad dentro de un intervalo de concentracion util para su uso como una composition de tratamiento, una simple disolucion acuosa del fosfollpido en solution salina es satisfactoria. Para aquellos fosfollpidos que son esencialmente insolubles en agua, puede usarse una composicion acuosa en forma de una emulsion. Una emulsion proporciona una composicion de tratamiento en la que la fase que contiene el componente de fosfollpido se distribuye homogeneamente por la totalidad del vehlculo acuoso.
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La concentration del fosfollpido en la composition de tratamiento puede variar dentro de llmites amplios. Una composition de tratamiento que contiene el fosfollpido complejo en una cantidad de tan solo el 0,01 por ciento en peso proporciona cierto beneficio. Cuando la composicion de tratamiento esta en forma de una emulsion, es posible que las composiciones que contienen el fosfollpido en elevadas concentraciones se aproximen al colapso de la emulsion dando fases acuosas y de fosfollpido separadas. Un intervalo de concentracion cllnicamente practico para el fosfollpido en su vehlculo varla desde aproximadamente el 0,05 hasta el 7,0% en p/v en peso de fosfollpido, y mas preferiblemente varla desde aproximadamente el 0,1 hasta el 5,0% en p/v. Debe observarse que la concentracion mas deseada para el fosfollpido en la composicion acuosa variara de un sujeto a otro.
Pueden estar presentes otros aditivos en la composicion de tratamiento de fosfollpido incluyendo llpidos neutros tales como uno o mas trigliceridos, esteres de colesterol, las ceras naturales y colesterol; isoprenoides de mayor peso molecular; estabilizadores; conservantes; agentes de ajuste del pH para proporcionar una composicion que tiene preferiblemente un pH de entre aproximadamente 6 y 8 y mas preferiblemente entre aproximadamente 7,0 y 7,4; sal en suficiente concentracion para formar una composicion isotonica; medicamentos; etc.
Tal como se indico anteriormente, las emulsiones de la presente invention pueden incluir borato o sistemas de tampon borato/poliol. Tal como se usa en el presente documento, el termino “borato” incluye acido borico, sales de acido borico, otros boratos farmaceuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos. Se prefieren particularmente los siguiente boratos: acido borico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras sales de borato de este tipo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “poliol” incluye cualquier compuesto que tenga al menos un grupo hidroxilo en cada uno de dos atomos de carbono adyacentes que no esten en configuration trans uno en relation con el otro. Los polioles pueden ser lineales o clclicos, sustituidos o no sustituidos, o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: azucares, alcoholes de azucar, acidos de azucar y acidos uronicos. Los polioles preferidos son azucares, alcoholes de azucar y acidos de azucar, incluyendo, pero sin limitarse a: manitol, glicerina, xilitol y sorbitol. Polioles especialmente preferidos son manitol y sorbitol; el mas preferido es sorbitol.
El uso de complejos de borato-poliol en composiciones oftalmicas se describe en la patente estadounidense n.° 6.503.497 (Chowhan); cuyos contenido completo se incorpora al presente documento en la presente memoria descriptiva como referencia. Las emulsiones de la presente invencion preferiblemente contienen uno o mas boratos en una concentracion que es al menos aproximadamente el 0,01% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 0,3% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 0,8% en p/v, pero normalmente no mayor de aproximadamente el 5,0% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 2,0% en p/v e incluso mas normalmente no mayor de aproximadamente el 1,2% en p/v. Generalmente es deseable que la cantidad del uno o mas boratos sea suficiente para permitir la formation de complejos de borato/poliol y, cuando se desee, para ayudar en la gelificacion del pollmero de galactomanano tras la aplicacion de la emulsion al ojo.
Las composiciones de la presente invencion normalmente incluyen un conservante. Los conservantes potenciales incluyen, sin limitation, peroxido de hidrogeno, conservantes que contienen cloro tales como cloruro benzalconio u otros. Segun un aspecto preferido, sin embargo, la composicion oftalmica de la presente invencion esta sustancialmente libre de cualquier conservante que contiene cloruro y, particularmente, esta sustancialmente libre de cloruro de benzalconio. Los conservantes mas preferidos incluidos en la composicion oftalmica son compuestos de amonio cuaternario polimericos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion “sustancialmente libre de” cuando se refiere a un componente de la composicion oftalmica significa que se contempla que la disolucion oftalmica puede o bien estar completamente desprovista de ese componente particular o bien incluye solo una cantidad nominal de ese componente particular.
Los compuestos de amonio cuaternario polimericos utiles en las composiciones de la presente invencion son aquellos que tienen un efecto antimicrobiano y que son oftalmicamente aceptables. Compuestos preferidos de este tipo se describen en las patentes estadounidenses n.os 3.931.319; 4.027.020; 4.407.791; 4.525.346; 4.836.986; 5.037.647 y 5.300.287; y en la solicitud PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). El compuesto de amonio polimerico mas preferido es policuaternio 1, conocido de otro modo como POLIQUAD.RTM. o ONAMERM.RTM. con un peso molecular promedio en numero de entre 2.000 y 30.000. Preferiblemente, el peso molecular promedio en numero esta entre 3.000 y 14.000.
Los compuestos de amonio cuaternario polimericos generalmente se usan en las composiciones de la presente invencion en una cantidad que es mayor de aproximadamente el 0,00001% en p/v, mas normalmente mayor de aproximadamente el 0,0003% en p/v e incluso mas normalmente mayor de aproximadamente el 0,0007% en p/v de la composicion oftalmica. Ademas, los compuestos de amonio cuaternario polimericos generalmente se usan en las composiciones de la presente invencion en una cantidad que es menor de aproximadamente el 3% en p/v, mas
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normalmente menor de aproximadamente el 0,003% en p/v e incluso mas normalmente menor de aproximadamente el 0,0015% en p/v de la composicion oftalmica.
La emulsion de la presente invencion puede incluir cualquiera de una multitud de agentes terapeuticos oftalmicos. Los ejemplos no limitativos de agentes terapeuticos oftalmicos potenciales para la presente invencion incluyen: agentes anti-glaucoma, agentes anti-angiogenesis; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatorios; factores de crecimiento; agentes inmunosupresores; y agentes anti-alergicos. Los agentes anti-glaucoma incluyen betabloqueantes, tales como betaxolol y levobetaxolol; inhibidores de la anhidrasa carbonica, tales como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, tales como travoprost, bimatoprost y latanoprost; serotoninergicos; muscarlnicos; agonistas dopaminergicos. Los agentes anti-angiogenesis incluyen acetato de anecortave (RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc. de Fort Worth, Tex.) e inhibidores de la tirosina cinasa receptora (RTKi). Los agentes anti-inflamatorios incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como actlnido de triamcinolona, suprofeno, diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco, rimexolona y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento incluyen EGF o VEGF. Los agentes anti-alergicos incluyen olopatadina y epinastina. El farmaco oftalmico puede estar presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion puede ser particularmente util para la administracion de agentes terapeuticos que alivian slntomas de estados de ojos secos. Los ejemplos incluyen, sin limitacion, agentes anti-inflamatorios esteroideos y/o no esteroideos; inhibidores de PDE IV selectivos tales como cilomilast, ciclosporinas, combinaciones de los mismos o similares. La emulsion de la invencion tambien puede usarse en otros campos, tales como para administrar agentes de enfriamiento, administrar antioxidantes (acidos grasos omega-3 y omega-6) y otros agentes bioactivos para usos oftalmicos. Por ejemplo, nutriceuticos tales como vitamina A (retinol), vitamina D (calciferol), vitamina E, tocoferoles, vitamina K (quinona), beta-caroteno (pro-vitamina-A) y combinaciones de las mismas.
Generalmente, las cantidades de agente terapeutico, cuando se usa, pueden ser bastante variables dependiendo del agente o agentes usado(s). Como tal, la concentracion de agente terapeutico puede ser de al menos aproximadamente el 0,005% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 0,01% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 0,1% en p/v, pero normalmente no mayor de aproximadamente el 10% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 4,0% en p/v, todavla mas normalmente no mayor de aproximadamente el 2,0% en p/v.
Las emulsiones de la presente invencion pueden comprender opcionalmente uno o mas excipientes adicionales y/o uno o mas principios activos adicionales. Los excipientes potencialmente usados en las emulsiones oftalmicas incluyen, pero no se limitan a, demulcentes, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes de tamponamiento y tensioactivos. Otros excipientes comprenden agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes potenciadores de la comodidad, pollmeros, emolientes, agentes de ajuste del pH y/o lubricantes.
La emulsion normalmente es acuosa y por tanto incluye una cantidad sustancial de agua, que normalmente esta purificada. La emulsion normalmente incluye agua a una concentracion de al menos aproximadamente el 50% en p/v, mas normalmente al menos aproximadamente el 85% en p/v e incluso mas normalmente al menos aproximadamente el 93% en p/v, pero normalmente no mayor de aproximadamente el 99,99% en p/v, mas normalmente no mayor de aproximadamente el 99,0% en p/v, todavla mas normalmente no mayor de aproximadamente el 0,3% en p/v e incluso todavla mas normalmente no mayor de aproximadamente el 98% en p/v.
La emulsion de la presente invencion puede formarse usando una variedad de protocolos y tecnicas de combinacion y mezcla conocidos por los expertos en la tecnica. Segun una realization preferida, sin embargo, los componentes se mezclan y combinan segun un protocolo especlfico. En tal protocolo, se forman multiples mezclas y aquellas mezclas se combinan para formar la emulsion. La primera mezcla se forma mezclando el aceite y los tensioactivos a una temperatura elevada para formar una mezcla de fase oleosa. La segunda mezcla se forma mezclando el fosfollpido anionico en agua purificada a una temperatura elevada para formar una mezcla de fase acuosa. Despues de eso, la mezcla de fase oleosa y la mezcla de fase acuosa se mezclan a una temperatura elevada y posteriormente se homogenelzan usando un homogeneizador para formar una emulsion inicial. Se forma una tercera mezcla mezclando el pollmero de galactomanano con agua y ajustando el pH segun se necesite para formar una suspension espesa de pollmero de galactomanano. Entonces se mezcla la suspension espesa de pollmero de galactomanano con la emulsion inicial y se forma una emulsion potenciada de pollmero. Se forma una cuarta mezcla mezclando cualquier combinacion de lo siguiente para formar una disolucion de sal: borato, poliol, conservante y cualquier otro componente. Entonces se mezclan la disolucion de sal y la emulsion potenciada seguido por la adicion de una cantidad suficiente (C.S.) de agua y ajuste de pH.
La emulsion puede usarse como lubricante ocular, un vehlculo de administracion de farmacos o similar. Sin embargo, se ha encontrado particularmente deseable para su uso como terapia para ojos secos. Como tal, un individuo con diagnostico de o que experimenta slntomas de ojos secos puede dispensar la emulsion al ojo de ese individuo para aliviar esos slntomas de ojos secos. Normalmente, la emulsion se proporciona en un cuentagotas para ojos de manera que un individuo puede instilar una, dos o mas gotas en uno o ambos de sus ojos de manera regular o segun se necesite. Tras la instilacion, la emulsion normalmente se gelificara sobre la superficie de la
cornea del ojo permitiendo efectos terapeuticos mas significativos tales como ayuda en la administracion de llpidos a la superficie ocular.
Ventajosamente, la estabilidad de la emulsion de aceite en agua de la presente invencion puede facilitar la lubricacion y/o la administracion de llpidos (por ejemplo, agentes terapeuticos lipldicos) a la superficie ocular. Estos 5 llpidos pueden ayudar en la estabilizacion de la pellcula de lagrima y/o pueden proporcionar ventajas terapeuticas alternativas al ojo. Ademas, el pollmero mucoadhesivo puede ayudar al tiempo de permanencia de las emulsiones en el ojo de manera que las emulsiones puedan ser mas eficaces.
Ejemplos
TABLAI
COMPONENTE
PORCENTAJE DE CONCENTRACION, P/V
Policuaternio-1
0,001+10%*
HP-Guar
0,05
Aceite mineral
1,0
Acido borico
1,0
Fosfollpido anionico
0,005
Estearato de polioxilo 40
0,38
Triestearato de sorbitano
0,29
Propilenglicol
0,6
Sorbitol
0,7
Edetato de disodio
0,025
Hidroxido de sodio
Aiustar pH a 7,0
Acido clorhldrico
Ajustar pH a 7,0
Agua purificada
CSP 100
10 La tabla 1 anterior es una formulacion para una emulsion a modo de ejemplo segun la presente invencion. Se entiende que los porcentajes en peso/volumen en la tabla I pueden variarse en ± el 10%, ± el 20%, ± el 30%, ± el 90% de los porcentajes en peso/volumen o mas y que las varianzas pueden usarse especlficamente para crear intervalos para los componentes de la presente invencion. Por ejemplo, un porcentaje en peso/volumen de componente del 10% con una varianza de ± el 20% significa que el componente puede tener un intervalo de 15 porcentaje en peso/volumen del 8 al 12% en p/v.
TABLA II
Componentes
Intervalo de concentration tlpico para las pruebas
Policuaternio-1
0-0,001%
Aceite mineral
1
HP-Guar
0,05-0,18
Estearato de polioxilo 40
0,19-0,38
Triestearato de sorbitano
0,15-0,29
Fosfollpido anionico
0-0,1
Acido borico
1,0
Sorbitol
0,7
Propilenglicol
0,6
ZnCl2
0-0,0015
La tabla 2 anterior es una formulacion para una emulsion a modo de ejemplo segun la presente invencion. Se entiende que los porcentajes en peso/volumen en la tabla I pueden variarse en ± el 10%, ± el 20%, ± el 30%, ± el 90% de los porcentajes en peso/volumen o mas y que las varianzas pueden usarse especlficamente para crear 20 intervalos para los componentes de la presente invencion. Por ejemplo, un porcentaje en peso/volumen de componente del 10% con una varianza de ± el 20% significa que el componente puede tener un intervalo de porcentaje en peso/volumen del 8 al 12% en p/v.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Emulsion oftalmica, comprendiendo la emulsion: agua que forma una fase acuosa; aceite que forma una fase oleosa;
    un tensioactivo hidrofilo que tiene un valor de HLB de al menos 8; un tensioactivo hidrofobo que tiene un valor de HLB de por debajo de 8; un fosfollpido cargado; borato; y
    un pollmero de galactomanano mucoadhesivo; en la que:
    1. la fase oleosa esta en gotitas dentro de la fase acuosa y las gotitas tienen un diametro promedio que no es mayor de aproximadamente 1000 nm, pero es al menos 10 nm, en la que el diametro promedio se corresponde con el 90% de la distribution de subtamanos acumulativa en volumen medida usando un analizador de tamano de partlcula Microtrac S3500 (version de software 10.3.1); y
    ii. el borato y el pollmero de galactomanano actuan conjuntamente para formar un gel tras la instilacion de la emulsion en un ojo de un individuo.
  2. 2. Emulsion segun la reivindicacion 1, en la que el aceite es un hidrocarburo seleccionado de aceite mineral, aceite de parafina y vaselina.
  3. 3. Emulsion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el aceite es al menos el 0,1% en p/v y no mayor del 5% en p/v, preferiblemente al menos el 0,8% en p/v y no mayor del 1,5% en p/v de la emulsion.
  4. 4. Emulsion segun las reivindicaciones 1, 2 y 3, en la que el tensioactivo hidrofilo esta presente en la emulsion en una cantidad que es al menos el 0,08% en p/v y esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor del 0,8% en p/v, preferiblemente en la que el tensioactivo hidrofilo esta presente en la emulsion en una cantidad que es al menos el 0,14% en p/v y esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor del 0,44% en p/v.
  5. 5. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo hidrofilo es estearato de polioxietileno 40.
  6. 6. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo hidrofobo esta presente en la emulsion en una cantidad que es al menos el 0,11% en p/v y esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor del 2,0% en p/v, preferiblemente en la que el tensioactivo hidrofobo esta presente en la emulsion en una cantidad que es al menos el 0,16% en p/v y esta presente en la emulsion en una cantidad que no es mayor del 0,62% en p/v.
  7. 7. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo hidrofobo es un triestearato de sorbitano.
  8. 8. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pollmero de galactomanano mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en guar e hidroxipropil-guar.
  9. 9. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pollmero de galactomanano mucoadhesivo esta presente en la emulsion a una concentration de al menos el 0,01% en p/v, pero no mayor del 1,0% en p/v, preferiblemente de al menos el 0,01% en p/v, pero no mayor del 0,08% en p/v.
  10. 10. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfollpido cargado es un fosfollpido anionico denominado dimiristoilfosfatidilglicerol.
  11. 11. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfollpido esta presente en la
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    emulsion en una concentracion de desde el 0,05 hasta el 7,0 por ciento en peso.
  12. 12. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademas comprende un sistema de tampon borato/poliol.
  13. 13. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademas comprende un compuesto de amonio cuaternario polimerico como conservante anti-microbiano.
  14. 14. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fase oleosa esta en gotitas dentro de la fase acuosa y las gotitas tienen un diametro promedio que no es mayor de 500 nm, pero es de al menos 100 nm, en la que el diametro promedio se corresponde con el 90% de la distribucion de subtamanos acumulativa en volumen medida usando un analizador de tamano de partlcula Microtrac S3500 (version de software 10.3.1).
  15. 15. Emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en un metodo que comprende: instilar la emulsion en un ojo de un mamlfero.
  16. 16. Emulsion segun la reivindicacion 15, en la que el mamlfero es un ser humano y la emulsion se instila como gotas a partir de un cuentagotas para ojos.
  17. 17. Metodo de formacion de una emulsion segun cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende:
    formar una primera mezcla mezclando el aceite y los tensioactivos a una temperatura elevada para formar una mezcla de fase oleosa;
    formar una segunda mezcla mezclando el fosfollpido anionico en agua purificada a una temperatura elevada para formar una mezcla de fase acuosa;
    mezclar la mezcla de fase oleosa y la mezcla de fase acuosa a una temperatura elevada y posteriormente homogeneizar la mezcla de fase oleosa con la mezcla de fase acuosa para formar una emulsion inicial; y
    formar una tercera mezcla mezclando el pollmero de galactomanano con agua y ajustando el pH segun se necesite para formar una suspension espesa de pollmero de galactomanano; y
    mezclar la suspension espesa de pollmero de galactomanano con la emulsion inicial para formar una emulsion potenciada de pollmero; y
    formar una cuarta mezcla mezclando cualquier combinacion de lo siguiente para formar una disolucion de sal: borato, poliol, conservante y cualquier otro componente; y
    mezclar la disolucion de sal con la emulsion potenciada seguido por la adicion de una cantidad suficiente (C.S.) de agua y ajuste de pH.
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