ES2584502T3 - Nueva utilización de polifenoles de cacao para la regulación del ciclo celular en el tratamiento de hiperqueratinización - Google Patents

Nueva utilización de polifenoles de cacao para la regulación del ciclo celular en el tratamiento de hiperqueratinización Download PDF

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Abstract

Composición dermatológica que comprende unos polifenoles extraídos de cacao (Theobroma cacao) o unas células de cacao para una utilización como medicamento dermatológico destinado a regular el ciclo celular cutáneo en sujetos afectados por una degeneración celular que se manifiesta por una hiperqueratinización de la piel.

Description

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DESCRIPCION
Nueva utilizacion de polifenoles de cacao para la regulacion del ciclo celular en el tratamiento de hiperqueratinizacion
La presente invencion se refiere a una nueva utilizacion de polifenoles extrafdos de cacao en cosmetica y en dermatologfa, y mas particularmente una nueva utilizacion de polifenoles extrafdos de cacao para la regulacion del ciclo celular.
La piel constituye un verdadero organo que comprende varias capas integradas, que va de la capa superficial, la epidermis, hasta las capas mas profundas, la dermis y la hipodermis, y cada una posee unas propiedades espedficas que permiten al conjunto reaccionar y adaptarse a las condiciones de su entorno.
La epidermis, se compone principalmente de queratinocitos (el 90% de las celulas epidermicas), de melanocitos (del 2 al 3% de las celulas epidermicas) y de las celulas de Langerhans, de un grosor variable segun las diferentes partes del cuerpo.
La dermis, mas gruesa, se compone principalmente de colageno, de elastina y de proteoglicanos. Estos tres tipos de moleculas son sintetizados por los fibroblastos dermicos. Las fibras de colageno aseguran la resistencia mecanica y la textura de la piel, la elastina es responsable de la elasticidad, y los proteoglicanos tienen un papel principal de estructura y de hidratacion de la piel. Otras celulas, como los macrofagos y los leucocitos, estan tambien presentes en la capa de la dermis.
La hipodermis, que es la capa mas profunda de la piel, contiene los adipocitos, que producen unos lfpidos para que el tejido subcutaneo fabrique una capa grasa que protege los musculos, los huesos y los organos internos contra los choques.
El envejecimiento de la piel puede ser intrmseco, o extrmseco, es decir, provocado por el entorno, incluyendo las agresiones climaticas, que pueden contribuir, en particular, a acelerar la degradacion del colageno de la dermis, y en particular la exposicion al sol, las variaciones de temperatura y los radicales libres. Los primeros smtomas del envejecimiento de la piel, tales como las arrugas y pequenas arrugas, son generalmente provocados por el estres y los cambios biologicos y fisiologicos, acelerados por el entorno exterior o por los modos de vida. La aparicion de manchas pigmentarias, la disminucion del espesor de la piel y su flacidez son tambien cambios que se observan durante el envejecimiento. En realidad, la capacidad de la piel para sustituir el colageno danado disminuye con el tiempo, y aparecen unos espacios y unas irregularidades en la red del colageno. A escala de la piel, el envejecimiento provoca en particular una disminucion de las smtesis proteicas (colageno, elastina), una disminucion de la smtesis de los proteoglicanos, entre otros, asf como una elevacion de las metaloproteinasas de tipo MMP3.
En los tejidos normales, existe un equilibrio entre degradacion y smtesis tisular. Asf, un exceso de metaloproteinasas conlleva una degradacion de la matriz extracelular y de biomoleculas tales como colageno, proteoglicano y gelatina, lo que puede tener consecuencias nefastas sobre el tejido epidermico y puede tambien generar enfermedades de los cartflagos, procesos inflamatorios, melanomas, etc.
Para atenuar o eliminar los signos del envejecimiento de la piel, se han propuesto diversos tratamientos a base de composiciones tales como cremas y lociones que contienen unos alfa-hidroxiacidos o unos retinoides, aplicados regularmente para reducir progresivamente el numero de arrugas y pequenas arrugas. Se han propuesto tambien unos implantes de colageno para disimular las lmeas de expresion alrededor de los ojos o de la boca, la dermoabrasion y las exfoliaciones qrnmicas para eliminar la capa superior de la piel danada, la cirugfa estetica, tal como la blefaroplastia (cirugfa de los parpados) o un lifting para rejuvenecer una piel que presenta una flacidez, o tambien una reestructuracion con la ayuda de un laser con dioxido de carbono para eliminar las pequenas arrugas. La patente FR-A-2.783.169 describe el uso de pentapeptidos de tipo Lys-Thr-Thr-Lys-Ser en composiciones topicas para favorecer la smtesis del colageno y de los glicosaminoglicanos, y por lo tanto la regeneracion cutanea.
Sin embargo, aunque todos estos productos y metodos conocidos pueden tener un efecto favorable sobre los smtomas del envejecimiento cutaneo, por ejemplo ocultando o reduciendo las arrugas, no tienen generalmente ninguna incidencia sobre la evolucion celular que lleva a estos smtomas del envejecimiento.
Se sabe que los polifenoles de origen vegetal, extrafdos por ejemplo de la uva o del cacao, tienen propiedades interesantes utilizables en cosmetica. Por ejemplo, la patente EP 1.289.491 ensena que los polifenoles extrafdos del cacao (Theobroma cacao) poseen una actividad anti-arrugas util para los tratamientos contra el envejecimiento de la piel. La patente FR 2.838.055 describe la utilizacion de extracto de cacao para luchar contra la hipersensibilizacion cutanea y modular la respuesta inflamatoria de la piel en reaccion a la presencia de mquel.
Los polifenoles de cacao se distribuyen en tres grupos que pertenecen todos a la familia de los flavonoides: las catequinas (flavonoles, un 37% aproximadamente) y en particular la (-)epicatequina, las procianidinas (oligomeros de flavanoles, un 58%) y los antocianos (un 5%), en particular el cianidin-3-L-arabinosido y el cianidin-3-L-
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galactosido. Se ha mostrado tambien que los oligomeros de epicatequina pueden proteger las celulas y los tejidos cutaneos contra los efectos de los peroxinitritos, que son unos mediadores de la inflamacion, reaccionando con los peroxinitritos o con unos productos de degradacion, desempenando as^ un papel antiinflamatorio. Unos estudios realizados en modelos animales han mostrado tambien que algunos extractos de cacao enriquecido con polifenoles podfan inhibir el desarrollo de tumores de la piel inducidos por el DMBA y el TPA, en el raton [Osakabe et al., Am. Chem. Soc. 88-101 (1999)].
Asimismo, a pesar de que se han propuesto numerosas composiciones dermatologicas y cosmeticas, existe todavfa una necesidad de poder disponer de nuevas composiciones topicas alternativas que permiten actuar sobre las celulas cutaneas, y en particular unas composiciones topicas a base de extractos vegetales adecuados que provienen mas particularmente de plantas, capaces de procurar unos efectos beneficiosos sobre la piel, sin conllevar ningun efecto toxico.
A pesar de los progresos de las tecnicas de extraccion vegetal y de smtesis o hemismtesis organica que permite obtener unos productos identicos a los que existen en las plantas, el interes de los consumidores por los productos a base de plantas y de sustancias naturales exige la implantacion de nuevas tecnicas susceptibles de garantizar la calidad y la autenticidad de los productos.
Los estudios realizados por la solicitante han mostrado que los polifenoles extrafdos del cacao podfan tambien tener una influencia sobre el metabolismo celular cutaneo y que las celulas de cacao obtenidas por cultivo de celulas vegetales de Theabroma cacao eran particularmente interesantes para la preparacion de composiciones cosmeticas y dermatologicas con este fin.
Los extractos de cacao se han utilizado en particular para tratar los efectos de las agresiones qmmicas sobre la piel (FR2838055) o tambien para prevenir los smtomas del envejecimiento de la piel (FR2810242).
La presente invencion tiene por lo tanto por objeto una nueva utilizacion de polifenoles extrafdos de cacao o de celulas de cacao para una utilizacion como medicamento dermatologico destinado a regular el ciclo celular cutaneo, en sujetos afectados por una degeneracion celular, que se manifiesta por una hiperqueratinizacion de la piel.
En particular, se ha demostrado que los polifenoles extrafdos del cacao o de celulas de cacao permiten luchar contra la senescencia celular y favorecer la regeneracion celular.
La invencion tiene tambien por objeto la utilizacion de polifenoles extrafdos del cacao o de celulas de cacao para la preparacion de una composicion dermatologica que permita luchar contra la degeneracion celular, asf como un procedimiento cosmetico para combatir los efectos de la degeneracion celular de la piel, que consiste en aplicar sobre las zonas de la piel en cuestion una composicion que contiene una cantidad eficaz de polifenoles extrafdos del cacao o de celulas de cacao, y esto para el efecto descrito.
La invencion tiene tambien por objeto una nueva composicion topica a base de extractos vegetales especialmente adaptada a tal utilizacion, que comprende un extracto de polifenoles de cacao o unas celulas de cacao en una concentracion adecuada para el efecto buscado.
Los estudios efectuados han mostrado el interes de los polifenoles de cacao, tanto como extractos de cacao (Theobroma cacao), eventualmente encapsulados, como celulas de cacao.
Estos estudios han mostrado en particular, como se indica mas adelante, que los polifenoles de cacao segun la invencion
* presentan una perfecta inocuidad frente a celulas endoteliales de la epidermis, siendo las imagenes histologicas de las epidermis tratadas similares a las de los controles no tratados;
* conllevan el mantenimiento de las celulas cutaneas en fase de crecimiento exponencial que se traduce por una capa celular confluente y homogenea.
Asf, las composiciones topicas de la invencion se pueden utilizar ventajosamente en dermatologfa para asegurar la regulacion del ciclo celular en sujetos susceptibles de estar afectados por una degeneracion celular que se manifiesta por una disminucion de las funciones vitales de las celulas cutaneas, en situaciones de hiperqueratinizacion independientemente de la edad de la persona.
El ciclo celular cutaneo dura normalmente aproximadamente 28 dfas y comprende varias fases sucesivas, a saber un intervalo entre el final de la mitosis y el principio de la smtesis del ADN (fase G1), la fase de replicacion del ADN (fase S), el intervalo entre el final de la replicacion del ADN y el principio de la mitosis (fase G2) y dando lugar la fase mitotica a las dos celulas hijas. Fuera de este ciclo celular, las celulas pueden encontrarse en reposo con una disminucion de la actividad metabolica (fase G0). La senescencia celular se traduce esencialmente por un bloqueo de las celulas en la fase G1, sin el paso a la fase de smtesis que conduce a la division celular. Las celulas
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senescentes se caracterizan por un metabolismo activo con sobreexpresion de la enzima p-galactosidasa. La accion de los extractos de polifenoles de cacao, y de las celulas de cacao, de la invencion, permite evitar esta degeneracion celular, regulando el ciclo celular y aumentando la fase de quiesciencia, como se indica mas adelante.
Las composiciones segun la presente invencion pueden presentarse en cualquier forma galenica habitual adecuada para una aplicacion topica, y preferentemente en forma de locion, crema, leche o suero.
Pueden comprender entre el 0,1% y el 5% en peso de extracto de polifenoles de cacao, con respecto al peso total de la composicion, preferentemente entre el 0,2 y el 1% en peso. En el caso de la utilizacion de celulas de cacao, las composiciones pueden comprender entre el 0,01% y el 0,5% en peso de celulas de cacao, con respecto al peso total de la composicion, preferentemente entre el 0,02% y el 0,1% en peso.
Segun una variante de la presente invencion, puede ser ventajoso utilizar unas celulas de cacao obtenidas por tecnicas conocidas de crecimiento o multiplicacion celular, en medio lfquido o solido, de celulas de origen vegetal cultivadas in vitro en un entorno controlado, en condiciones asepticas en ausencia de microorganismos, en lugar de utilizar unos extractos de polifenoles de cacao.
La tecnica del cultivo vegetal presenta la ventaja de producir unas celulas cultivadas en condiciones de medioambientales bien definidas y reproducibles, en lo que se refiere, en particular, a la temperatura, la luz y el medio de cultivo, y producir unas celulas no diferenciadas que se encuentran en la misma fase fisiologica en un momento dado. Otra ventaja es la formacion de metabolitos secundarios en un tiempo mas corto, del orden de una a tres semanas, que en la planta en la que este plazo es de varios meses. Asf, podra referirse a los trabajos efectuados sobre unas suspensiones celulares de cacao, tales como los de Gurney y Evans, Exp. Bot. 43, 769-775, (1992), Wen y Kinsella, J. Food Sc. 57, 1452-1457 (1992) y Leathers y Scragg, Plant Sc. 62, 217-228 (1989).
Segun la presente invencion, se puede utilizar mas particularmente unas celulas desdiferenciadas liofilizadas de cacao, cuyos contenidos de los tres principales componentes son respectivamente de 1,2 mg de antocianos, 136,0 mg de oligomeros procianidolicos (OpC) y 11,2 mg de epicatequina, por gramo de celulas liofilizadas. La liofilizacion de las celulas permite mejorar su conservacion y, a continuacion, facilitar su incorporacion en las composiciones cosmeticas.
Las composiciones conformes a la presente invencion pueden presentarse en formas clasicamente utilizadas para una aplicacion topica, es decir en forma de locion, gel, emulsion (en particular crema o leche), mascarilla, pomada, liposomas o tambien parches transdermicos, que contienen unos excipientes y soportes habituales compatibles y farmaceuticamente aceptables. Pueden tambien presentarse en forma de toallitas humedas empapadas de una solucion que contiene un extracto de polifenoles de cacao segun la invencion.
Estas formas de administracion por via topica se preparan mediante las tecnicas habituales, y por ejemplo, en el caso de una crema, por dispersion de una fase grasa en una fase acuosa para obtener una emulsion aceite en agua o, a la inversa, para preparar una emulsion agua en aceite. En el caso de cremas, se prefiere utilizar unas emulsiones de estructura laminar que contienen pocos productos etoxilados o que no contienen ninguno.
Las composiciones topicas segun la invencion pueden comprender, por ejemplo, unos excipientes apropiados para una administracion topica externa, en particular unos excipientes aceptables en el plano dermatologico y cosmetologico. Estos excipientes apropiados para la formulacion son bien conocidos por el experto en la materia y comprenden en particular unos agentes de penetracion, tales como el etoxidiglicol, el fitantriol, el octil dodecanol y la escina; los espesantes tales como las gomas naturales y los polfmeros de smtesis; los emolientes y los tensioactivos tales como el octanoato de cetearilo, el miristato de isopropilo, el isononanoato de cetearilo, la dimeticona, la ciclometicona, el 3-diisoestearato de poliglicerilo, el poliisobuteno hidrogenado, el alcohol cetilico, el palmitato cetflico, el fosfato cetflico; los emulsionantes tales como una lecitina o un tensioactivo a base de inulina como el Inutec® de la comparua Orafti; los conservantes tales como el fenoxietanol, el parahidroxibenzoato de metilo (metil- parabeno), el parahidroxibenzoato de etilo (etilparabeno), el parahidroxibenzoato de propilo (propilparabeno) y el Phenonip® que asocia fenoxietanol y parahidroxibenzoatos de metilo, etilo, butilo e isobutilo; los colorantes; los perfumes; etc.
Se pueden utilizar otros ingredientes en las composiciones: los agentes hidratantes, tales como el propilenglicol, la glicerina, el butilenglicol y tambien las vitaminas antioxidantes tales como la vitamina E, por ejemplo el acetato de tocoferol o el tocotrienol, la vitamina C, los polifenoles naturales. Se puede tambien anadir a la composicion unos agentes acondicionadores de la piel tales como el nylon y el nitruro de boro.
Puede ser ventajoso, segun una variante de la presente invencion, incorporar en la composicion una sustancia que presenta una actividad complementaria util, por ejemplo una actividad anti-elastasa, o una actividad que favorece la smtesis del colageno. Se puede utilizar por ejemplo el lipopeptido disponible en el comercio bajo la marca Matrixyl® (Sederma), generalmente en forma de solucion hidroalcoholica valorada en palmitoil-lisil-treonil-treonil-lisil-serina.
Unos agentes de produccion contra los rayos ultravioletas pueden tambien ser ventajosamente incorporados en las
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composiciones, y por ejemplo unos filtros solares UV-A y UV-B hidrofilos o lipofilos, seleccionados entre la benzofenona o un derivado de benzofenona tal como la 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona (Eusolex® 4360), o un ester de acido cinamico y mas particularmente el metoxicinamato de octilo (Eusolex® 2292), el metoxicinamato de etil-2- hexilo (Parsol MCX®) o tambien un ciano-p,p-difenilactilato, tal como el octocrileno (Eusolex® OCR), el 4- metilbencilidenalcanfor (Eusolex 6300®) y unos derivados del dibenzoilmetano, tales como el 4- isopropildibenzoilmetano (Eusolex 8020), el t-butil-metoxidibenzoilmetano (Parsol 1789®), y el 4-metoxi- dibenzoilmetano. Se pueden tambien utilizar unos pigmentos que forman pantalla anti-ultravioleta, como por ejemplo el dioxido de titanio, el oxido de zinc, el oxido de circonio o tambien el oxido de aluminio.
A continuacion se dan unos ejemplos no limitativos de composiciones conformes a la presente invencion. Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes y partes son indicados en peso.
Ejemplo 1
Segun las tecnicas clasicas, se prepara un suero de regeneracion celular que tiene la composicion ponderal siguiente.
Agua desmineralizada csp 100,00

EDTA trisodico 0,10

Pentilenglicol 5,00

Caprililglicol 3,00

Sorbato de potasio 0,30

Xilitil glicosido 2,00

Poliacrilato de sodio 1,00

a-tocoferol 0,50

Octildodecanol 2,00

Tetra-isopalmitato de ascorbilo 0,10

Matrixyl® 3,00

Esencia de ylang ylang 0,10

Palmitato de vitamina A 1M/UI 0,20

Polifenoles extafdos de cacao 0,50
El extracto polifenolico utilizado en la composicion anterior es un extracto obtenido por trituracion de granos de cacao y separacion hidrofila/lipofila de la manteca de cacao, por un lado, y de una mezcla de protemas y de polifenoles, por otro lado. La separacion hidrofila/lipofila permite, mediante la extraccion del grano triturado, separar del agua los cuerpos grasos sobrenadantes de la fase polifenoles/protemas. Se utiliza preferentemente un agua llevada a una temperatura comprendida entre 80 y 100°C aproximadamente.
El suero que tiene la composicion indicada anteriormente se utiliza en aplicacion preferentemente sobre los brazos y la cara, una a dos veces por dfa durante un periodo de 4 a 8 semanas.
Ejemplo 2
Segun una tecnica habitual, se prepara una crema de regeneracion celular de la piel que tiene la composicion ponderal siguiente.
Agua desmineralizada csp 100,00

EDTA trisodico 0,10

Pentilenglicol 5,00

Caprililglicol 3,00

a-tocoferol 0,70

Octildodecanol 2,00

Palmitato de vitamina A 1M/UI 0,20

Tetra-isopalmitato de ascorbilo 0,10

Aceite de onagra 3,00

Estearato de octilestearoilo 3,00

Aceite de cacahuete hidrogenado 2,00

Alcohol behemlico 2,50

Palmitato de cetilo 1,50

Hidroxido de sodio 0,10
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Fosfato de alquilo de C20-C22
2,00
Manteca de carite
2,00
Protemas de soja hidrolizadas
3,00
Matrixyl®
3,00
Celulas de cacao
0,05
Ejemplo 3
Evaluacion de la citotoxicidad
La citotoxicidad del extracto de polifenoles frente a celulas endoteliales se ha evaluado de la siguiente manera.
El extracto polifenico de la invencion, a la concentracion del 0,5%, y un placebo (misma base sin el extracto de polifenol) son depositados a razon de 10 |il/cm2 sobre unos explantes de piel humana durante 24 horas, en comparacion con unos explantes control. Este ensayo sobre tres lotes (uno segun la invencion, un control y un placebo) se ha llevado a cabo por duplicado.
Se constata que la composicion de la invencion no induce ninguna toxicidad.
Las imagenes histologicas, despues de la coloracion HES de los explantes tratados, son similares a las de los explantes control.
Estos resultados muestran que el extracto de polifenoles segun la invencion no presenta ninguna actividad citotoxica frente a celulas endoteliales de la epidermis, sea cual sea la concentracion.
Ejemplo 4
Evaluacion del efecto sobre la senescencia celular
El estudio de la accion de la composicion de la invencion sobre la senescencia celular de queratinocitos en cultivo por revelacion de la p-galactosidasa se ha realizado en unos queratinocitos de origen humano cultivados en un medio definido. Consiste en un marcado de las celulas que presentan la p-galactosidasa, considerada como biomarcador de la senescencia celular.
Segun un metodo clasico, se obtienen unos primo-cultivos de queratinicitos a partir de una biopsia de la piel humana. Los ensayos se efectuan sobre los queratinocitos, entre el 8° y el 10° paso, a fin de asegurar la presencia de las celulas senescentes a nivel de las celulas control.
Sabiendo que las celulas senescentes sobreexpresan la p-galactosidasa, el metodo consiste en proporcionar a las celulas el p-galactosido que, despues de la transformacion, forma un precipitado azul significativo de la actividad de la enzima p-galactosidasa.
Se han constituido cuatro lotes:
* lote 1: control negativo que no recibe ningun producto.
* Lote 2: tratado por la composicion a base de celulas de cacao al 0,02%.
* lote 3: tratado mediante la composicion a base de celulas de cacao al 0,05%.
* lote 4: tratado por la composicion a base de celulas de cacao al 0,10%.
El ensayo se lleva a cabo por triplicado para cada lote.
Los queratinocitos son inoculados en unas laminas en cajas multipocillos (6 pocillos) a razon de 105 celulas por pocillo en 3 ml de medio de cultivo Skimethic® suplementado con EGF, hidrocortisona, insulina y gentamicina. Despues, se mantienen en autoclave bajo CO2 durante 5 dfas, en presencia o en ausencia de la composicion de la invencion (celulas de cacao a diferentes concentraciones).
Despues de 5 dfas de incubacion, las celulas se lavaron con un tampon fosfato y despues se fijaron en una mezcla formaldehudo (2%) - glutaraldehfdo (0,2%). Las capas celulares se lavaron tres veces con un tampon fosfato y despues se pusieron en contacto con una solucion colorante apropiada que contema 5-bromo-4-cloro-3-indolil-p- galactosidasa "X-Gal" (1 mg/ml).
Las muestras se conservan a 37°C en autoclave durante 6 a 12 horas. La intensidad de la coloracion se evalua bajo microscopio optico. Despues de la coloracion, las celulas se lavan con agua destilada y despues se secan a 50°C.
El resultado del recuento de las celulas tratadas a las diferentes concentraciones con respecto al control se indica en 5 la tabla siguiente.
Numero de celulas contadas % de celulas senescentes
Control negativo
98 ± 16 24
Celulas de cacao 0,02%
105 ± 13 ns
Celulas de cacao 0,05%
131 ± 6 12
Celulas de cacao 0,10%
139 ± 15 10
Estos resultados confirman que la composicion de la invencion, en particular en forma de celulas de cacao, disminuye significativamente la cantidad de celulas senescentes.
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Ademas, la observacion en microscopio optico de estas celulas tratadas muestra un mantenimiento de la cantidad de multiplicacion celular, con unas celulas confluentes no individualizadas, con respecto a las celulas control, que son menos confluentes y comprenden por partes unas celulas individualizadas.
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Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion dermatologica que comprende unos polifenoles extrafdos de cacao (Theobroma cacao) o unas celulas de cacao para una utilizacion como medicamento dermatologico destinado a regular el ciclo celular cutaneo
    5 en sujetos afectados por una degeneracion celular que se manifiesta por una hiperqueratinizacion de la piel.
  2. 2. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la concentracion en extracto de polifenoles de cacao esta comprendida entre el 0,1% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composicion.
    10 3. Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por que la concentracion en celulas de cacao esta
    comprendida entre el 0,01% y el 0,5% en peso con respecto al peso total de la composicion.
  3. 4. Composicion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que la concentracion en extracto de polifenoles de cacao es del 0,5% en peso.
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  4. 5. Composicion segun la reivindicacion 3, caracterizada por que la concentracion en celulas de cacao es del 0,05% en peso.
ES06755466.7T 2005-05-04 2006-04-28 Nueva utilización de polifenoles de cacao para la regulación del ciclo celular en el tratamiento de hiperqueratinización Active ES2584502T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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