ES2578182T3

ES2578182T3 - Procedimientos de preparación de intermediarios sintéticos que pueden usarse para la fabricación de antibióticos

Info

Publication number: ES2578182T3
Application number: ES12727948.7T
Authority: ES
Inventors: Stefan Abele; Jacques-Alexis Funel; Gunther Schmidt; Jean-Philippe Surivet
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2016-07-21
Anticipated expiration: 2032-05-30
Also published as: WO2012164498A1; EP2748163B1; EP2748163A1; TW201300387A; AR086604A1

Abstract

El compuesto de fórmula I-1BOC**Fórmula** en un procedimiento para la preparación estereoselectiva del compuesto de fórmula I-4BOC**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento la reacción, en un disolvente polar aprótico o una mezcla de disolventes polares apróticos, de dicho compuesto de fórmula I-1BOC a) bien con DIBAH, b) o con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.

Description

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DESCRIPCION

Procedimientos de preparacion de intermediarios sinteticos que pueden usarse para la fabricacion de antibioticos

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de intermediarios sinteticos y el uso de estos intermediarios para la fabricacion de antibioticos.

El documento WO 2010/067332 desvela compuestos antibioticos que tienen la estructura principal (A) representada a continuacion

5 R6 N=Y

..... ^^

X

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0

1

A

en la que R1 representa alcoxi, R2 representa H o F, cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa independientemente H o D, V representa CH y W representa CH o N o V representa N y W representa CH, Y representa CH o N, Z representa O, S o CH2, y A representa CH2, CH2CH2 o CD2CD2.

Las vfas de preparacion descritas para los compuestos de formula (A) en el documento WO 2010/067332, y en especial para en los que V representa CH y W representa N, R1 representa metoxi, R2 representa F y cada uno de R3 y R4 representa H (referidos aqrn como “compuestos de formula (A1)”) que se usan como un intermediario del compuestos de formula I-4boc

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Boc

/

.....

no son sin embargo las mas apropiadas para grandes fabricaciones. Es por lo tanto deseable conseguir una preparacion mas economica, mas eficaz y mas cuidadosa del medio ambiente de dichos compuestos (por ejemplo evitando el uso de metales pesados).

Los solicitantes han hallado actualmente una via de fabricacion mejorada para obtener los compuestos de formula (A1), que utiliza los intermediarios de formula I-1 siguientes

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metoxibenciloxi.

El documento WO 2008/152603 desvela los compuestos de formula (B)

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R

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PG

/

.....

en la que

R1 representa halogeno o alcoxi (C1-C4);

U y W representan cada uno N, V representa CH y R2 representa H o F, o U y V cada uno representa CH, W representa N y R2 representa H o F, U representa N, V representa CH, W representa CH o CRa y R2 representa H, o tambien, cuando W representa CH, puede representar F;

Ra representa CH2OH o [alcoxi (C1-C4)]carbonilo; y PG es un grupo protector amino tal como Cbz o Boc.

Ademas, el documento WO 2010/067332 desvela los compuestos de formula (C)

R1.

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Boc

/

.....

en la que

R1 representa alcoxi (C1-C4);

R2 representa H o F; y

V representa CH y W representa CH o N o V representa N y W representa CH. Estos compuestos de formula (C) se han descrito en las vfas de preparacion general para obtener ciertos derivados deuterados obtenidos a partir de los compuestos de formula (A).

Despues de la reduccion estereoselectiva del intermediario de formula I-1 de acuerdo con la presente invencion, el grupo protector -CO-R2 puede retirarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia y la smtesis de los compuestos deseados de formula (A1) puede lograrse facilmente (por ejemplo usando los procedimientos desvelados en el documento WO 2010/067332).

Diversas realizaciones de la invencion se presentan a continuacion:

1) La invencion se refiere al uso del compuesto de formula I-1boc

O.

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en un procedimiento para la preparacion estereoselectiva del compuesto de formula I-4boc

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O.

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"il N H

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dicho procedimiento comprende la reaccion, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolventes polares aproticos, del compuesto de formula I-1BOC

a) tanto con DIBAH,

b) como con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.

2) De acuerdo con una variante del procedimiento de la realizacion 1), la reaccion se llevara a cabo con DIBAH.

3) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1boc con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 1) o 2) se llevara a cabo a una temperatura de -30 °C o menos.

4) Mas preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1boc con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 1) o 2) se llevara a cabo a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

5) En particular, el disolvente polar aprotico del procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 2) a 4) comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y mas particularmente consistira exclusivamente en THF).

6) De acuerdo con una variante preferida del procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 5), la reaccion con DIBAH se llevara a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1boc, y principalmente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1boc.

7) En particular, de acuerdo con una variante preferida del procedimiento de acuerdo con la realizacion 6), la reaccion con DIBAH se llevara a cabo usando desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1boc (y principalmente aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1boc).

8) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 2) a 7), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1boc en un disolvente polar aprotico o mezcla de disolvente polar aprotica.

9) De acuerdo con otro procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 2) a 7), se agrega la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1Boc durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada de DIBAH en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica. .

10) De acuerdo con otra variante del procedimiento de la realizacion 1), la reaccion se llevara a cabo con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

11) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 10) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 equivalentes de triisopropoxialuminio por equivalente de compuesto de formula I-1boc.

12) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 10) o 11) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

13) De acuerdo con otra variante mas del procedimiento de la realizacion 1), la reaccion se llevara a cabo con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

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14) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 13) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 hasta 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1boc (y en particular aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1boc).

15) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 13) o 14) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

16) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 10) a 15) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1boc.

17) Mas preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 10) a 15) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 5 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1boc, particularmente en presencia de por lo menos 8 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1boc (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1boc).

18) La invencion se refiere ademas al uso del compuesto de formula I-1boc tal como se ha definido en la realizacion 1), en un procedimiento para la preparacion estereoselectiva del compuesto de formula I-5

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.....

dicho procedimiento comprende:

a) la reaccion del compuesto de formula I-1boc, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica. , tanto con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH, en particular de acuerdo con el procedimiento de una de las realizaciones 1) a 17), proporcionando el compuesto de formula I-4boc

O,

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"il NH

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y

b) la reaccion de desproteccion, en condiciones acidas, del compuesto de formula I-4boc, proporcionando el compuesto de formula I-5.

19) Preferentemente, las condiciones acidas de la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 18) se proporcionaran por una de las siguientes etapas:

❖ hacer reaccionar una solucion del compuesto de formula I-4boc con TFA;

❖ hacer burbujear acido clorhndrico gaseoso en una solucion del compuesto de formula I-4boc; o

❖ hacer reaccionar el compuesto de formula I-4boc, o una solucion del mismo, con una solucion de acido clortndrico en dioxano, MeOH, EtOH, iPrOH o EA.

20) En particular, el disolvente para la solucion del compuesto de formula I-4boc posiblemente usado en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la realizacion 19) se seleccionara del grupo constituido de DCM, EA, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, tolueno e iPrOH.

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21) Mas preferentemente, las condiciones acidas de la etapa b) del procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 18) a 20) estaran provistas mediante reaccion del compuesto de formula I-4boc, o una solucion del mismo, con una solucion de acido clorhndrico en iPrOH.

22) La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion estereoselectiva de un compuesto de formula I-4

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R1

/

"il N H

en la que R1 representa hidrogeno o un grupo -CO-R2 en la que R2 representa ter-butoxi, benciloxi o 4-metoxibenciloxi, dicho procedimiento comprende la reaccion, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolventes polares aproticos, de un compuesto de formula I-1

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o 4-metoxibenciloxi

a) tanto con DIBAH,

23) De acuerdo con una variante principal del procedimiento de acuerdo con la realizacion 22), el compuesto de formula I-1 sera tal que R1 represente hidrogeno.

24) De acuerdo con una sub-variante de la realizacion 23), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 23) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH.

25) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 24), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, y principalmente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1.

26) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 24), la reaccion se llevara a cabo mas preferentemente usando desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1 (y principalmente aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1).

27) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 24) a 26) se llevara a cabo a una temperatura de -30 °C o menos.

28) Mas preferentemente, la reaccion de un compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 24) a 26) se llevara a cabo a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

29) En un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 24) a 28), el disolvente polar aprotico o la mezcla de disolventes polares aproticos comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y mas particularmente consistira exclusivamente en THF).

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30) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 24) a 29), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica. .

31) De acuerdo con otro procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 24) a 29), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

32) De acuerdo con otra sub-variante de la realizacion 23), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 23) comprendera la reaccion de un compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

33) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 32) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 equivalentes de triisopropoxialuminio por equivalente de compuesto de formula I-1.

34) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 32) o 33) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

35) De acuerdo con otra sub-variante mas del procedimiento de la realizacion 23), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 23) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

36) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 37) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 hasta 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1 (y en particular aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1).

37) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 35) o 36) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

38) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 32) a 37) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1.

39) Mas preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 32) a 37) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 5 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1, particularmente en presencia de por lo menos 8 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1).

40) De acuerdo con otra variante principal del procedimiento de acuerdo con la realizacion 22), el compuesto de formula I-1 sera tal que R1 representa un grupo -CO-R2.

41) De acuerdo con una sub-variante del procedimiento de acuerdo con la realizacion 40), el compuesto de formula I-1 sera tal que R2 represente trifluormetilo y se obtendra un compuesto de formula I-4 en el que R1 represente hidrogeno.

42) De acuerdo con una sub-realizacion particular de la realizacion 41), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 41) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH.

43) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 42), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, y principalmente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1.

44) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 42), la reaccion se llevara a cabo mas preferentemente usando 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1 (y principalmente aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1).

45) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 42) a 44) se llevara a cabo a una temperatura de -30 °C o menos.

46) Mas preferentemente, la reaccion de un compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 42) a 44) se llevara a cabo a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

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47) En un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 42) a 46), el disolvente polar aprotico o la mezcla de disolventes polares aproticos comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y mas particularmente consistira exclusivamente en THF).

48) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 42) a 47), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

49) De acuerdo con otro procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 42) a 47), se agrega la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 durante un penodo de tiempo hasta una solucion de la cantidad apropiada de DIBAH en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

50) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 41), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 41) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

51) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 50) se llevara a cabo usando

aproximadamente 2 equivalentes de triisopropoxialuminio por equivalente de compuesto de formula I-1.

52) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 50) o 51) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

53) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 41), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 41) comprendera la reaccion de un compuesto de formula I-1 con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

54) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 53) se llevara a cabo usando

aproximadamente 2 hasta 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1 (y en particular aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1).

55) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 53) o 54) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

56) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 50) a 55) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH (y principalmente por lo menos 5 equivalentes de iPrOH) por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1).

57) De acuerdo con otra sub-variante del procedimiento de acuerdo con la realizacion 41), el compuesto de formula I-1 sera tal que R2 representa ter-butoxi y se obtendra un compuesto de formula I-4 donde R1 representa un grupo -CO-R2 donde R2 representa ter-butoxi.

58) De acuerdo con una sub-realizacion particular de la realizacion 57), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 57) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 de la misma con DIBAH.

59) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 58), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, y principalmente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1.

60) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 58), la reaccion se llevara a cabo preferentemente usando desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1 (y principalmente aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1).

61) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 58) a 60) se llevara a cabo usando una temperatura de -30 °C o menos.

62) Mas preferentemente, la reaccion de un compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 58) a 60) se llevara a cabo a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

63) En un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 58) a 62), el disolvente polar aprotico o la mezcla de disolventes polares aproticos comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y

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mas particularmente consistira exclusivamente en THF).

64) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 58) a 63), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de solvente polar aprotica. .

65) De acuerdo con otro procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 58) a 63), se agrega la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada de DIBAH en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

66) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 57), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 57) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

67) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 66) se llevara a cabo usando

68) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 66) o 67) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

69) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 57), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 57) comprendera la reaccion de un compuesto de formula I-1 con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

70) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 69) se llevara a cabo usando

71) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 69) o 70) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

72) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 66) a 71) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH (y principalmente por lo menos 5 equivalentes de iPrOH) por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1).

73) De acuerdo con otra sub-variante del procedimiento de acuerdo con la realizacion 40), el compuesto de formula I-1 sera tal que R2 represente benciloxi y se obtendra un compuesto de formula I-4 en la que R1 represente un grupo -CO-R2 donde R2 represente beciloxi.

74) De acuerdo con una sub-realizacion particular de la realizacion 73), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 73) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH.

75) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 74), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, y principalmente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1.

76) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 74), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1 (y principalmente aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1).

77) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 74) a 76) se llevara a cabo a una temperatura de -30 °C o menos, y principalmente a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

78) En un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 74) a 77), el disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y mas particularmente consistira exclusivamente en THF).

79) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 74) a 78), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico una mezcla de disolvente polar aprotica.

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80) De acuerdo con otro procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 74) a 78), se agrega la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada de DIBAH en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica. .

81) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 73), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 73) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

82) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 81) se llevara a cabo usando

83) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 81) o 82) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

84) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 73), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 73) comprendera la reaccion de un compuesto de formula I-1 con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

85) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 84) se llevara a cabo usando

86) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 84) o 85) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

87) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 81) a 86) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH (y principalmente por lo menos 5 equivalentes de iPrOH) por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1).

88) De acuerdo con otra sub-variante del procedimiento de acuerdo con la realizacion 40), el compuesto de formula I-1 sera tal que R2 represente 4-metoxibenciloxi y se obtenga un compuesto de formula I-4 en la que R1 represente un grupo -CO-R2 donde R2 represente 4-metoxibenciloxi.

89) De acuerdo con una sub-realizacion particular de la realizacion 88), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 88) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH.

90) En un procedimiento de acuerdo con la realizacion 89), la reaccion se llevara preferentemente a cabo usando desde 1,5 hasta 10 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, preferentemente desde 2 hasta 6 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1, y en particular desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo aproximadamente 2,2 equivalentes de DIBAH por equivalente de compuesto de formula I-1).

91) Preferentemente, la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH en el procedimiento de acuerdo con la realizacion 89) o 90) se llevara a cabo a una temperatura de -30 °C o menos, y preferentemente a una temperatura de -65 °C o menos (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -78 °C).

92) En un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 89) a 91), el disolvente polar aprotico o la mezcla de disolventes polares aproticos comprendera THF (por lo tanto dicho disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes polares aproticos estara principalmente seleccionada de THF y una mezcla de THF y tolueno y mas particularmente consistira exclusivamente de THF).

93) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 89) a 92), se agrega la cantidad apropiada de DIBAH durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada del compuesto de formula I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

94) De acuerdo con un procedimiento particular para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con las realizaciones 89) a 92), se agrega la cantidad apropiada de compuesto de formula I-1 durante un penodo de tiempo a una solucion de la cantidad apropiada de DIBAH I-1 en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolvente polar aprotica.

95) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 88), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 88) comprendera la reaccion del compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio en presencia de iPrOH.

5

10

15

20

25

30

35

96) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 95) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 equivalentes de triisopropoxialuminio por equivalente de compuesto de formula I-1.

97) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 95) o 96) se llevara a cabo a una temperature de por lo menos 25 °C (y mas preferentemente a una temperature de por lo menos 50 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 80 °C).

98) De acuerdo con otra sub-realizacion particular de la realizacion 88), un procedimiento de acuerdo con la realizacion 88) comprendera la reaccion de un compuesto de formula I-1 con cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH (y en particular con cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH).

99) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 98) se llevara a cabo usando aproximadamente 2 hasta 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1 (y en particular aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de dimetilaluminio por equivalente de compuesto de formula I-1).

100) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con la realizacion 98) o 99) se llevara a cabo a una temperatura de por lo menos 20 °C (y mas preferentemente a una temperatura de por lo menos 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C).

101) Preferentemente, un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 95) a 100) se llevara a cabo en presencia de por lo menos 3 equivalentes de iPrOH (y principalmente por lo menos 5 equivalentes de iPrOH) por equivalente de compuesto de formula I-1 (por ejemplo en presencia de aproximadamente 10 equivalentes de iPrOH por equivalente de compuesto de formula I-1).

Los compuestos de formula I-1, I-2 o I-3boc requeridos para llevar a cabo la fabricacion de los procedimientos descritos en las realizaciones precedentes pueden prepararse tal como se describe a continuacion.

Preparacion de los materiales de partida

Compuestos de formula I-1:

El compuesto de formula I-1 en la que R1 2 es fer-butoxi puede prepararse mediante un procedimiento que comprende la reaccion del compuesto de formula I-2

imagen17

con el compuesto de formula I-3boc

O,

O O

O

y—( .......

N

\

O

/

I-3boc

dicha reaccion se lleva a cabo en presencia de LDA, LiHMDS o un mezcla de los mismos en un disolvente polar aprotico o una mezcla polar aprotica de disolventes a una temperatura de 20 °C o menos (y preferentemente a una temperatura de 10 °C o menos).

Los compuestos de formula I-1 en la que R1 es trifluormetilcarbonilo, benciloxicarbonilo o 4-metoxibenciloxicarbonilo pueden obtenerse mediante el siguiente procedimiento de dos etapas:

1. retirar el grupo protector Boc usando un acido fuerte (tal como HCl) en un disolvente alcanol (tal como isopropanol); y

2. hacer reaccionar el intermediario libre de amina obtenido despues de la primera etapa tanto con antndrido

10

15

20

25

30

35

40

trifluoracetico (si R1 es trifluormetilo), o con cloroformiato de bencilo (si R1 es benciloxi) o cloroformiato de 4- metoxibencilo (si R1 es 4-metoxibenciloxi) en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol.

Compuesto de formula I-2:

El compuesto de formula I-2 puede prepararse por ejemplo tal como se ha descrito en el documento WO 2010/067332.

Compuestos de formula I-3roc:

El compuesto de formula I-3roc puede prepararse a partir del correspondiente derivado acido carbox^lico conocido de formula I-6

imagen18

Boc

.....

I-6

cuya preparacion se ha descrito en Kriek y col. Eur. J. Org. Chem. (2003), 13, 2418-2427. Abreviaturas y terminos usados en este texto

Abreviaturas:

Las siguientes abreviaturas se usan en toda la memoria descriptiva y en los ejemplos:

ac.

Roc

DIBAH

DCM

DEA

DMAP

DME

DMF

DMSO

d6-DMSO

eq.

EA

EtOH

Hept

iPrOAc

iPrOH

KHMDS

CL-EM

LiHMDS

min

org.

RT

acuoso

fer-butoxicarbonilo hidruro de diisobutil aluminio diclorometano dietilamina

4-dimetilaminopiridina

1,2-dimetoxietano

dimetilformamida

sulfoxido de dimetilo

sulfoxido de dimetilo pre-deuterizado

equivalente(s)

acetato de etilo

etanol

heptano

acetato de isopropilo isopropanol

hexametildisilazida de potasio

cromatograffa Uquida - espectroscopfa de masa

hexametildisilazida de litio

minuto(s)

organico

temperatura ambiente

TRME eter de fer-butil metflico

TEA trietilamina

TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi TFA acido trifluoracetico

THF tetrahidrofurano

TLC cromatograffa de capa delgada

tR tiempo de retencion

Definiciones de terminos particulares usados en este texto:

Los siguientes parrafos proveen definiciones de diversos restos qrnmicos para los compuestos de acuerdo con la invencion asf como otros terminos particulares usados en este texto y se aplicaran uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que una definicion que exprese lo contrario provea una definicion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

mas amplia o limitada.

❖ El termino “alquilo”, usado solo en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene desde uno hasta cuatro atomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ter-butilo. El termino “alquilo (Ci-Cx)” (x es un numero entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 hasta x atomos de carbono.

❖ El termino “alcoxi”, usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada, saturado que contiene desde uno hasta cuatro atomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, metoxi, etoxi, propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El termino “alcoxi (Ci- Cx)” se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene 1 hasta x atomos de carbono.

❖ El termino “alcanol” se refiere a un alcohol alifatico, primario, secundario o terciario que contiene desde uno hasta seis atomos de carbono y un grupo hidroxi. El termino “alcanol (Ci-Cx)” se refiere a un grupo alcohol alifatico primario, secundario o terciario que contiene 1 hasta x atomos de carbono y un grupo hidroxilo. Ejemplos de alcanoles incluyen metanol, etanol e isopropanol.

❖ El termino “estereoselectivo”, cuando se usa con respecto a la preparacion de un estereomero particular, significa que la preparacion de este estereomero da como resultado una mezcla en la que el estereomero particular deseado se obtiene en una proporcion relativa de por lo menos 4:1, preferentemente de por lo menos 7:1 y mas preferentemente de por lo menos 95:5 con respecto al estereomero(s) no-deseado.

❖ La expresion “disolvente polar aprotico” se refiere a un disolvente que no presenta un enlace hidrogeno, que no tiene un hidrogeno acido pero es capaz de estabilizar iones. Ejemplos representativos de disolventes polares aproticos incluyen DCM, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DME, DmF, dioxano, eter dietflico, eter ter- butil metflico, o eter ciclopentil metflico.

❖ La expresion “mezcla polar aprotica de disolventes” se refiere a una mezcla de disolventes que incluye por lo menos un disolvente polar aprotico tal como se ha definido previamente y por lo menos otro disolvente aprotico (que puede ser polar o no polar). Ejemplos representativos de mezclas polares aproticas de disolventes incluyen, pero no se limitan a: una mezcla de dos disolventes seleccionados del grupo constituido por DCM, EA, iPrOAc, THF, DME, DMF, dioxano y eter dietflico, una mezcla de tolueno con uno o mas de DCM, EA, iPrOAc, THF, 2- metil-tetrahidrofurano, DME, DMF, dioxano o eter dietflico; una mezcla de hexano con uno o mas de DCM, EA, iPrOAc, THF, DME, DMF, dioxano, eter dietflico, eter ter-butil metflico o eter ciclopentil metflico; una mezcla de Hept con uno o mas de DCM, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DME, dMf, dioxano, eter dietflico, eter ter-butil metflico o eter ciclopentil metflico; y una mezcla de tolueno con hexano o Hept y uno o mas de DCM, EA, iPrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DME, DMF, dioxano, eter dietflico, eter ter-butil metflico o eter ciclopentil metflico.

❖ La expresion “durante un penodo de tiempo” usado con relacion a un procedimiento u operacion particular se refiere a un procedimiento u operacion que se lleva a cabo durante un penodo de tiempo no mas corto que 1 min (y preferentemente no mas corto que 5 min).

❖ El termino “temperatura ambiente” tal como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de desde 20 hasta 30 °C, y preferentemente 25 °C.

❖ A menos que se use con relacion a temperatura, el termino “aproximadamente” colocado antes de un valor numerico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X mas 10 % de X, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X mas 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el termino “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde una temperatura Y menos 10 °C hasta Y mas 10 °C, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C.

Las realizaciones particulares de la invencion se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invencion en mas detalle.

Ejemplos

Todas las temperaturas dadas son temperaturas interiores y se establecen en °C. Los compuestos se caracterizaron por 1H-RMN (400 MHz) o 13C-RMN (100 MHz) (Bruker; los cambios qmmicos 8 se dan en ppm en relacion al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, a. = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); mediante GC-MS, mediante procedimientos CL-EM 1 y 2 (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD); mediante HPLC quiral (Bomba Binaria Dionex HPG-3400SD, Dionex DAD-3000). A menos que se establezca lo contrario, los rendimientos se dan ast

Parametros de GC-MS, procedimientos CL-EM y HPLC quiral:

GC-MS:

Volumen de inyeccion Columna:

Flujo de Columna:

Gas portador:

Relacion de division: Temperatura SSL de entrada: Gradiente de Temperatura:

lonizacion:

Procedimiento CL-EM 1:

Volumen de Inyeccion: Columna:

Flujo de Columna: Eluyente:

Gradiente:

Temperatura:

Deteccion:

5

Procedimiento 2 LC-MS:

Volumen de Inyeccion: Columna:

Flujo de Columna: Eluyente:

Gradiente:

Temperatura:

Deteccion:

1 |il

Zebron ZB-5-MS, 15 m x 0,25 mm ID, pelfcula 0,25 |im

2 ml/min Helio 20

200 °C

60-300 °C desde 0 hasta 4,0 min

300 °C isoterma desde 4,0 hasta 5,0 min

lonizacion qmmica con CH4 como reactivo de gas

2 |il

Kinetex 2,6 |im C18, 2,1 x 50 mm 1 ml/min

Eluyente A: agua, 0,08 % TFA Eluyente B: acetonitrilo, 0,012 % TFA

2.0 min 95 % B

2,8 min 95 % B

3.0 min 5 % B

40 °C

210 nm

2 il

Zorbax SB-Aq, 3,5 im, 4,6 x 50 mm

4.5 ml/min

Eluyente A: agua, 0.04 % TFA

Eluyente B: acetonitrilo 95 % B

1.0 min

1.5 min 95 % B

2.0 min 5 % B

40 °C

210 nm

Procedimiento 1 HPLC Quiral:

Volumen de Inyeccion: Columna:

Flujo de Columna: Eluyente: Concentracion: Presion:

Temperatura:

Deteccion:

5 il

QuiralPak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 im 0,8 ml/min

Hept (40 %) / EtOH (60 %)

1.3 mg/ ml Hept / EtOH 1 : 1 92 bars 25 °C 210 nm

10 Procedimiento 2: HPLC Quiral:

Volumen de Inyeccion: Columna:

Flujo de Columna: Eluyente: Concentracion: Presion:

Temperatura:

Deteccion:

2 il

QuiralPak AD-H, 150 mm x 4,6 mm, 5 im 1 ml/min

EtOH / MeOH / DEA (80 / 20 / 01)

1,3 mg/ ml Hept / EtOH 1 : 1 75 bar 40 °C 323 nm

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Procedimientos Generales:

Procedimiento General A (reduccion usando DIBAH):

A una solucion de derivado cetona (100 mg) en THF (1 ml) a -78 °C se agrego cuidadosamente una solucion 1,0 M de DIBAH en THF (4,5 eq.) a un regimen tal, que la temperatura interior no excediera los -65 °C. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 1 h.

Procedimiento General B (reduccion usando triisopropoxido de aluminio):

A una solucion de derivado cetona (100 mg) en iPrOAc (2 ml) se agrego iPrOH (0,180 ml, 2,38 mmol, 10 eq.) seguido de triisopropoxido de aluminio (97 mg; 0,48 mmol, 2 eq). La solucion resultante se agito a 80 °C durante 1 h.

Procedimiento General C (reduccion usando cloruro de dimetilaluminio):

A una solucion de derivado cetona (100 mg) en tolueno (2 ml) se agrego iPrOH (0,180 ml, 2,38 mmol, 10 eq.) seguido de una solucion 1,0 M de cloruro de dimetilaluminio en hexanos (0,72 ml; 0,72 mmol, 3 eq.).

Ejemplo de Referencia 1: preparacion no-estereoselectiva de ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridin- 4-il)-1-hidroxietil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo:

Se agrego NaBH4 (36 mg, 0,95 mmol, 2 eq.) a -78 °C a una solucion de ((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridin- 4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo (200 mg) en MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 15 h. Se apago mediante adicion de agua. La mezcla se extrajo dos veces con EA. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tttulo en forma de solido amarillo crudo (180 mg; 90 % de rendimiento) constituido por una mezcla de diaestereomeros de 3,8:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

El producto principal tiene un valor RMN equivalente a los obtenidos para el producto del Ejemplo 4, Variante 1 descrita a continuacion.

Ejemplo de Referencia 2: preparacion no-estereoselectiva de ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridin- 4-il)-1-hidroxietil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo:

Una solucion 1,0 M de LiAlH4 en THF (14,3 ml, 14,3 mmol, 2 eq.) se agrego por goteo a una solucion de ((3R,6S)-6- (2-(3-fluor-6-metoxI-1,5-naftiridin-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo (3 g, 7,15 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C y se apago mediante adicion de una solucion de agua en THF. Se agrego agua seguido de acido dtrico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tttulo en forma de solido amarillo crudo (2,82 g; 93 % de rendimiento) constituido por una mezcla de 1,2:1 de diaestereoisomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

El producto principal tiene un valor RMN equivalente a los obtenidos para el producto del Ejemplo 4, Variante 1 descritos a continuacion.

Ejemplo de Referencia 3: preparacion no-estereoselectiva de ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridin- 4-il)-1-hidroxietil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo:

Se agrego por goteo hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio a una solucion de ((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxi- 1,5-naftiridin-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo (500 mg) en tolueno (5 ml) a -20 °C. La mezcla se agito a -20 °C. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C y se apago mediante adicion de una solucion de agua en THF. Se agrego agua seguido de acido dtrico y la mezcla se extrajo dos veces con tolueno. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tttulo en forma de solido amarillo crudo (500 g; 100 % de rendimiento) constituido por una mezcla 1:1.2 de diaestereomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

El producto menor tiene un valor RMN equivalente a aquellos obtenidos para el producto del Ejemplo 4, Variante 1 descritos a continuacion.

Ejemplo 1: ((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter- butilo:

1.i. Acido (2S,5R)-5-((ter-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-2-carboxWco:

Se cargo un reactor con ((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo (1700 g; 1 eq.; preparado tal como se describio en Kriek y col., Eur. J. Org. Chem. (2003), 13, 2418-2427), NaHCO3 (1241 g, 2 eq.), KBr (87 g, 0.1 eq.), TEMPO (17,6 g, 0,015 eq.), Alicuota 336 (17 ml, 0,005 eq.) y iPrOAc (17 l). La suspension se enfrio hasta 0 °C y se agrego 10 % de una solucion NaOCl (10,2 l, 2,33 eq.) manteniendo la temperatura interna por debajo de los 5 °C. La suspension se agito a 10 °C durante 90 min. No pudo detectarse el material de partida

mediante TLC (control visual mediante tincion con ninhidrina). Se agrego una solucion de NaHSO3 al 40 % (1,5 l) a 12 °C. Se agrego luego HCl al 25 % (2,5 l) a 15 °C. La mezcla se calento hasta 20 °C. Se separo la capa acuosa y se extrajo con iPrOAc (8,5 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (15 l). La capa organica se concentro a una temperatura de la camisa de 100 °C y presion reducida. Se retiraron 18 l de disolvente, el residuo se 5 enfrio hasta 65 °C y se agrego Hept (14 l). La suspension resultante se enfrio hasta -6 °C y se filtro. El producto se seco sobre un evaporador giratorio de 20 l hasta proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (1406 g; 78 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 12,64 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,01 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

10 GC-MS: tR = 3,49 min; [M+1]+ = 246.

1.ii. ((3R,6S)-6-(metoxi(metil)carbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo:

Se cargo un reactor con el intermediario 1.i (1098 g, 1 eq.) y DCM (8,8 l). Se agrego cloruro de pivaloilo (540 g, 1 eq.) a 20 °C. Se agrego 4-metilmorfolina (475 g, 1,05 eq.) a 20 °C con enfriamiento. Se agrego N,O- dimetilhidroxilamina (440 g, 1,0 eq.). Se agrego 4-metilmorfolina (475 g, 1,05 eq.) a 20 °C con enfriamiento. La 15 suspension se agito durante 30 min a 20 °C. Se agregaron agua (5 l) y HCl al 25 % (100 ml). Se separo la capa organica y se lavo con 1 N de NaOH (5 l) y agua (5 l). El cambio de disolvente de DCM por iPrOAc se llevo a cabo a 65 °C y a presion reducida. Se destilaron 8 l de disolvente y se agrego iPrOAc (2 l) durante destilacion. Se agrego Hept (8 l) a 59 °C. La mezcla se calento a 100 °C de temperatura exterior y se retiro el agua mediante secado azeotropico a presion reducida. Despues de retirar el agua, resulto una suspension blanca, que se enfrio a 6 °C y se 20 filtro. El solido recolectado se enjuago con Hept (2 l), y se transfirio a una cubeta y se seco permaneciendo en una campana durante la noche hasta proporcionar un solido blancuzco (990 g; 75 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,11 (s, 3H),

3,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

GC-MS: tR = 3,82 min; [M+1]+ = 289, 233.

25 l.iii. ((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de ter-butilo:

Variante 1 (LiHMDS):

Se cargo un reactor con 7-fluor-2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina (500 g, 1 eq.), intermediario 1.ii (888 g, 1.2 eq.) y THF (10 l). La solucion se enfrio a -10 °C y se agrego 1 M de LiHMDS en THF (8 l, 3 eq.) durante un penodo de 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de los -5 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a 0 °C y en- 30 proceso-de control mediante CL-EM mostro menos de 3 % de 7-fluor-2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina. Una solucion de monohidrato de acido cftrico (1,8 kg, 3.3 eq.) en agua (5 l) se agrego a la mezcla de reaccion a 0 hasta 20 °C. Se descarto la capa acuosa. La capa organica se lavo con una mezcla de salmuera (5 l) y una solucion de acido cftrico al 20 % (1 l). La capa organica se concentro a 60 °C a presion reducida (16 l disolvente retirado). Al residuo se agrego TBME (10 l) a 25 °C. Se lavo la capa organica con 1 N de HCl (10 l) y agua (5 l). La capa organica se 35 concentro a 60 °C y presion reducida (7,5 l de disolvente retirado). Se agrego Hept (10 l) a 60 °C y se destilo 1 l de disolvente a presion reducida. En este momento el producto comenzo a cristalizarse. La suspension se mantuvo a 68 °C durante 15 min y luego se enfrio a 10 °C. La suspension se filtro; el producto sobre el filtro Nutsche se lavo con Hept (5 l). El producto se seco en un horno de secado a 50 °C y presion reducida durante la noche hasta proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (823 g; 75 % de rendimiento).

40 RMN 1H (CDCla): 8 = 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,15 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (m, 1H). CL-EM (procedimiento 1): tR = 1,65 min; [M+1]+ = 420.

Variante 2 (LDA):

Un frasco de 10 ml se cargo con 7-fluor-2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina (167 mg, 1 eq.), intermediario 1.ii (250 mg, 45 1.0 eq.) y THF (5 ml). La solucion se enfrio a -78 °C y se agrego una solucion de LDA (3 eq.) en THF (preparada a

partir de 2,5 M de HexLi en hexano (1 ml) y diisopropilamina (0,371 ml) en THF (3 ml)) a -20 °C. La mezcla se dejo calentar a 0 °C durante un penodo de tiempo de 2 h. A la mezcla se agrego una solucion de acido cftrico al 20 % (3 ml) y TBME (10 ml). Se descarto la capa acuosa y la capa organica se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografta evaporativa usando gel de sflice (30 g) y EA / Hept 1:2 (v:v). Se obtuvo un aceite 50 amarillo (70 mg, 19 % de rendimiento).

El producto tiene un valor RMN equivalente a aquellos obtenidos para el producto de la Variante 1.

Ejemplo 2: ((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridm-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de

bencilo:

2.i. 1-((2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)-2-(3-fluor-6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)etanona:

55 El compuesto del Ejemplo 1 (5 g, 11,9 mmol) se suspendio en iPrOH (50 ml). La mezcla se agito a 40 °C. Se agrego por goteo 5 M de HCl en iPrOH (25 ml, 119,0 mmol, 10 eq.). La suspension resultante se agito a 40 °C durante 3 h. Se enfrio a 4 °C, se filtro, se enjuago con iPrOH y se seco a vado hasta proporcionar un solido amarillo claro (4,24 g,

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100 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 8,84 (s, 1H), 8,38 (s a, 2H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,50 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,78-1,53 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 2): tR = 0,58 min; [M+1]+ = 320.

2.ii. ((3R,6S)-6-(2-(3-Huor-6-metoxi-1,5-naftindin-4-il)acetil)tetmhidm-2H-pimn-3-il)carbamato de bencilo:

Se agrego cautelosamente NaHCO3 solido (708 mg, 8,43 mmol, 3 eq) a una solucion fna (4 °C) del intermediary 2.i (1 g, 2,81 mmol) en acetona (5 ml), THF (5 ml) y agua (10 ml). Se agrego luego por goteo cloroformiato de bencilo (0,48 ml, 3,37 mmol, 1,2 eq.). Se agito a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se retiraron los volatiles a vado. El residuo se dividio entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad para proporcionar un solido amarillo (1,1 g). Este material se disolvio en EA caliente (7 ml), se dejo enfriar a temperatura ambiente, se filtro y se seco hasta proporcionar un solido blancuzco (370 mg, 29 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 8,83 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 6H), 5,08-5,00 (m, 2H), 4,52-4,38 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,20-3,15 (m 1H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,65-1,49 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 2): tR = 0,94 min; [M+1]+ = 454.

Ejemplo 3: 2,2,2-trifluor-W-((3R,6S)-6-(2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridm-4-il)acetil)tetrahidro-2H-piran-3-

il)acetamida:

Se agrego por goteo anhfdrido de acido trifluoracetico (0,47 ml, 3,37 mmol, 1,2 eq.) a una solucion del intermediario

2.i (1 g, 2,81 mmol) y Et3N (1,17 ml, 8,43 mmol, 3 eq.) en DCM (10 ml) a RT. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se agrego agua y se separaron las capas. Se extrajo la fase organica con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo crudo se disolvio en TBME caliente (7 ml) y EA caliente (1 ml). La mezcla se dejo luego enfriar a 4 °C. Se diluyo con TBME, se filtro y se seco hasta proporcionar un solido beige (500 mg, 43 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 9,38-9,36 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53-4,39 (m, 2H), 4,14-4,11 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H).

CL-EM (procedimiento 2): tR = 0,88 min, [M+1]+ = 416.

Ejemplo 4: ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridm-4-M)-1-hidroxietil)tetrahidro-2H-piran-3-

il)carbamato de fer-butilo:

Variante 1:

Se cargo un matraz sulfier de 2,5 l con el compuesto del Ejemplo 1 (190 g, 1 eq.) y THF (950 ml). Se agrego 1 M de DIBAH en THF (1 l, 2,2 eq.) durante un penodo de tiempo de 30 min a una temperatura interior por debajo de los -68 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -75 °C y en-proceso-de control mediante CL-Em mostro menos del 2 % del compuesto del Ejemplo 1. Una solucion de monohidrato de acido dtrico (230 g, 2,4 eq.) en agua (700 ml) se calento a 45 °C en un frasco de 4 l. La mezcla de reaccion fna se agrego a la solucion de acido dtrico durante un penodo de tiempo de 30 min. La mezcla se agito a 55 °C durante 30 min. Se separo la capa acuosa. La capa organica se combino con un segundo lote, se llevo a cabo de la misma manera con igual cantidad de materiales de partida. Las capas organicas combinadas (4,4 l) se concentraron a presion reducida sobre un evaporador giratorio hasta un volumen de aproximadamente 1,4 l. Se agrego iPrOAc (2,8 l) y la solucion se lavo con agua (2 x 2 l). La relacion del compuesto del tftulo con el alcohol homobendlico epimerico fue de 95:5. De acuerdo con HPLC quiral procedimiento 1. La capa organica se concentro a 110 °C y se retiraron 2,2 l de disolvente. El residuo se enfrio a 84 °C hasta proporcionar una suspension espesa, que se diluyo con Hept (2 l). La mezcla se mantuvo durante 30 min a 80 °C y luego se enfrio a 10 °C. La suspension se filtro sobre un filtro nutsche y el producto se lavo con Hept (600 ml). El alcohol se seco sobre un evaporador giratorio a 60 °C a una presion de 40 mbares hasta proporcionar un solido blancuzco (294 g; 77 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 8,76 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 3H), 2,95 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38 (m, 9H).

Relacion Diastereomerica (S:R): 98:2 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

CL-EM (procedimiento 1): tR = 1,54 min; [M+1]+ = 422.

Variante 2:

El Procedimiento General A se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1, excepto que se usaron 4,0 eq. de DIBAH. Despues de agitar, la mezcla de reaccion se calento a 0 °C y se diluyo con TBME. Se agrego agua seguido de acido dtrico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco crudo

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(100 mg; 100 % de rendimiento) constituido por una mezcla 26:1 de diaestereoisomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

El experimento se repitio usando el mismo protocolo. El compuesto del tftulo se obtuvo nuevamente en forma de un solido blanco crudo (100 mg; 100 % de rendimiento), pero esta vez constituido por una mezcla 32:1 de diaestereoisomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

Los productos obtenidos tienen en ambos casos datos RMN equivalentes a aquellos obtenidos para el producto de la Variante 1.

Variante 3:

El Procedimiento General A se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1, usando sin embargo una mezcla de THF (0,4 ml) y tolueno (0,7 ml) para disolver el compuesto del Ejemplo 1 y 4,0 eq. de DIBAH (en lugar de 4,5). Despues de agitar, la mezcla de reaccion se calento a 0 °C y se diluyo con TBME. Se agrego agua seguido de acido cftrico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tftulo en forma de solido blanco crudo (87 mg; 87 % de rendimiento) constituido por una mezcla 15:1 de diastereoisomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 4:

Una solucion del compuesto del Ejemplo 1 (12 g, 28,6 mmol) en THF (60 ml) se agrego lentamente a una solucion de 1,0 M de DIBAH en THF (115 ml, 115 mmol , 4,0 eq,) a -78 °C a un regimen tal que la temperatura interior no excediera los -65 °C. La solucion resultante se agito a -78 °C durante 1 h. Despues de agitar, la mezcla de reaccion se calento a 0 °C y se diluyo con TBME. Se agrego agua seguido de acido cftrico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco crudo (9,8 g; 82 % de rendimiento) constituido por una mezcla 28/1 de diaestereoisomeros (determinado por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 5:

Se cargo un matraz sulfier de 2,5 l con el compuesto del Ejemplo 1 (140 g, 1 eq.) y THF (700 ml). Se agrego 1 M de DIBAH en THF (1 l, 3 eq.) durante un penodo de tiempo de 90 min a una temperatura interna por debajo de los - 68 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -75 °C y en-proceso-de control mediante CL-EM mostro menos de 2 % del compuesto del Ejemplo 1. A una solucion de monohidrato de acido cftrico (217 g, 3 eq.) en agua (700 ml) se agrego la mezcla de reaccion fna durante un penodo de tiempo de 30 min a 20-30 °C. La mezcla se agito a 24 °C durante 30 min. Se separo la capa acuosa. La capa organica se concentro a presion reducida en un evaporador giratorio hasta un volumen de aproximadamente 0,7 l. Se agrego iPrOAc (1 l) y la solucion se lavo con agua (2 x 1 l). La relacion del compuesto del tftulo con el alcohol homobendlico epimerico fue de 95,5:4,5 de acuerdo con HPLC quiral procedimiento 1. La capa organica se concentro a 110 °C y se retiraron 0,7 l de disolvente. El residuo se enfrio a 53 °C hasta proporcionar una suspension espesa, que se diluyo con Hept (0,6 l). La mezcla se mantuvo durante 30 min a 80 °C y luego se enfrio a 20 °C. La suspension se filtro sobre un filtro nutsche y el producto se lavo con Hept (400 ml). El alcohol se seco sobre un evaporador giratorio a 60 °C a presion a 40 mbar hasta proporcionar un solido blancuzco (90,3 g; 64 % de rendimiento).

Relacion Diastereomerica (S:R): 100:0 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1 tal como se describe a continuacion).

Variante 6:

El Procedimiento General B se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1. La mezcla se enfrio y se apago por adicion de agua en iPrOH seguido de adicion de 10 % de acido cftrico acuoso. Se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con EA. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EA. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso y agua y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo crudo (86 mg, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo constituido por una mezcla de diaestereomeros 7:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 7:

Se reprodujo el mismo procedimiento que se uso para la Variante 6. En este caso se obtuvo el compuesto del tftulo crudo (100 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo constituido por una mezcla de diaestereomeros 7.2:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

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Variante 8:

El Procedimiento General C se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1. La solucion resultante se agito a 40 °C (temperatura exterior) durante 3 h. La mezcla se enfrio y se apago por adicion de agua en iPrOH seguido de adicion de 10 % de acido cftrico. Se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EA. Las capas organicas combinadas se concentraron hasta sequedad hasta obtener el compuesto (86 mg, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo constituido por una mezcla diaestereomerica 9:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 9:

El Procedimiento General C se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se apago por adicion de agua en iPrOH seguido de adicion de 10 % de acido cftrico acuoso. Se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EA. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron hasta sequedad dando como resultado el compuesto del tftulo crudo (92 mg, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo constituido por una mezcla de diaestereoisomeros 7:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 10:

El Procedimiento General A se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 1, usando sin embargo DCM (2 ml) para disolver el compuesto del Ejemplo 1 y una solucion de 1,0 M de DlBAH en DCM (4,0 eq.) (en lugar de una solucion de 1,0 M de DIBAH en THF (4,5 eq.)). Despues de agitar, la mezcla de reaccion se calento a 0 °C. Se agrego agua seguido de acido cftrico y la mezcla se extrajo dos veces con EA. Los extractos organicos combinados se concentraron a vacfo a una temperatura de 50 °C, proporcionado el compuesto del tftulo en forma de solido amarillo crudo (95 mg; 95 % de rendimiento) constituido por una mezcla de diaestereoisomeros 4:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

Variante 11:

A una solucion del compuesto del Ejemplo 1 (100 mg) en tolueno (2 ml) se agrego iPrOH (0,18 ml, 2,38 mmol, 10 eq.) seguido de una solucion de 1,0 M de cloruro de dietilaluminio en hexanos (0,48 ml, 0,48 mmol, 2 eq.). La solucion resultante se agito a 60 °C (temperatura exterior) durante 15 h. La mezcla se enfrio y se apago por adicion de agua en iPrOH seguido de adicion de 10 % de acido cftrico acuoso. Se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EA. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo (59 mg, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo constituido por una mezcla de diaestereoisomeros 4.3:1 (determinada por HPLC quiral procedimiento 1).

Ejemplo 5: ((3R,6S)-6-((S)-2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridm-4-il)-1-hidroxietil)tetrahidro-2H-piran-3-

il)carbamato de bencilo:

El Procedimiento General A se llevo a cabo en el compuesto del Ejemplo 2. Despues de agitar, la mezcla de reaccion se calento a 0 °C y se diluyo con TBME. Se agrego agua seguido de acido cftrico y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron a vacfo a una temperatura de 50 °C, proporcionando el compuesto del tftulo en forma de un solido crudo blanco (70 mg; 70 % de rendimiento) constituido por una mezcla de diaestereoisomeros 85:15 (determinada por HPLC quiral procedimiento 2).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 8,75 (br. s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 5H), 7,217,17 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 2H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,183,11 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H).

CL-EM (procedimiento 1): tR = 1,61 min; [M+1]+ = 456.

Ejemplo 6: (S)-1-((2S,5R)-5-ammotetrahidro-2H-piran-2-il)-2-(3-fluor-6-metoxM,5-naftiridm-4-il)etanol:

Variante 1:

Se cargo un matraz sulfier de 2,5 l con el compuesto del Ejemplo 4 (200 g, 1 eq.) e iPrOH (400 ml). La suspension se calento a 70 °C y se agrego 5 M de HCl en iPrOH (900 ml, 10 eq.) durante un penodo de 40 min a 60 hasta 65 °C. La solucion resultante se agito a 63 °C durante 30 min. El producto precipito durante este momento. La suspension se enfrio a 7 °C, se filtro y se lavo con TBME (500 ml) para proporcionar un solido gris. Un frasco de doble camisa de 4 l se cargo con la sal de HCl (aproximadamente 200 g), DCM (1600 ml) y 2 N de NaOH (600 ml).

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La mezcla se agito durante 15 min hasta que se obtuvieron dos capas claras. La capa acuosa se descarto y la capa organica se lavo con agua (400 ml). La capa organica se concentro a 80 °C de temperatura exterior y se retiraron 1350 ml de disolvente. Se agrego Hept (3 l) a 40 °C y se continuo la destilacion. Se retiraron 250 ml de disolvente. La suspension se enfrio a 20 °C y se filtro. El producto se seco sobre un evaporador giratorio a 50 °C para proporcionar un solido blancuzco (ll7 g; 77 % de rendimiento).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 = 8,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 10,5, 4,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,84 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,14 (m, 1H).

CL-EM (procedimiento 1), tR = 0,95 min; [M+1]+ = 322.

Variante 2:

Se llevo a cabo el Procedimiento General A en el compuesto del Ejemplo 3, sin embargo se agito a -78 °C durante 2 h (en lugar de 1 h). La solucion resultante amarilla se calento a temperatura ambiente y se apago cuidadosamente mediante adicion de 32 % de NaOH ac. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron a vado (50 °C) para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco crudo (60 mg; 78 % de rendimiento) constituido por una mezcla de diaestereoisomeros 86/14 (determinada por HPLC quiral procedimiento 2). El producto tiene un valor RMN equivalente a aquellos obtenidos para el producto de la Variante 1.

Variante 3:

Se llevo a cabo el Procedimiento General A en clorhidrato de 1-((2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)-2-(3-fluor-6- metoxi-1,5-naftiridin-4-il)etanona, sin embargo se agito a -78 °C durante 6 h (en lugar de 1 h) y usando 9,5 eq. (1,83 ml, 1,83 mmol) de DIBAH (en lugar de 4,5 eq.). La solucion amarilla resultante se calento a temperatura ambiente y se apago cuidadosamente mediante adicion de agua. La mezcla se basifico con 32 % de NaOH ac. y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos organicos combinados se concentraron al vado (50 °C) para proporcionar el compuesto del tttulo (100 mg; de rendimiento) en forma de un solido amarillo crudo constituido por una mezcla de diaestereisomeros 86:14 (determinada por HPLC quiral tal como se describe a continuacion).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. El compuesto de formula I-1boc

O,

imagen1

.....

imagen2

en un procedimiento para la preparacion estereoselectiva del compuesto de formula I-4boc

O.

imagen3

imagen4

"il N H

imagen5

comprendiendo dicho procedimiento la reaccion, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolventes polares aproticos, de dicho compuesto de formula I-1boc

a) bien con DIBAH,

b) o con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.
2. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende la reaccion, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolventes polares aproticos, del compuesto de formula I-1boc con DIBAH.
3. Uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el disolvente polar aprotico del procedimiento comprende THF.
4. Uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en el que la reaccion con DIBAH se lleva a cabo usando desde 2 hasta 4 equivalentes de DIBAH por equivalente del compuesto de formula I-1boc.
5. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende la reaccion, en un disolvente polar aprotico o una mezcla de disolventes polares aproticos, del compuesto de formula I-1boc con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.
6. Uso del compuesto de formula I-1boc tal como se ha definido en la reivindicacion 1 en un procedimiento de preparacion estereoselectiva del compuesto de formula I-5

imagen6

.....

dicho procedimiento comprende:

a) la reaccion del compuesto de formula I-1boc, en un disolvente polar aprotico o mezcla de disolventes, bien con DIBAH, o con triisopropoxialuminio o cloruro de dimetilaluminio en presencia de iPrOH, para dar el compuesto de

5

10

15

formula I-4boc

O,

imagen7

"il NH

imagen8

y

b) la reaccion de desproteccion, en condiciones acidas, del compuesto de formula I-4boc, para dar el compuesto de formula I-5.
7. Un procedimiento para la preparacion estereoselectiva de un compuesto de formula I-4

imagen9

en la que R represei

metoxibenciloxi, comprendiendo dicho procedimiento la reaccion, en un disolvente polar aprotico o disolventes polares aproticos, de un compuesto de formula I-1

benciloxi o 4- una mezcla de

imagen10

metoxibenciloxi

a) bien con DIBAH,

b) o con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende la reaccion del compuesto de formula I-1 con DIBAH.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende la reaccion del compuesto de formula I-1 con triisopropoxialuminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio en presencia de iPrOH.