ES2569371T3 - Compuestos del ácido 7,14-dihidroxidocosahexaenoico - Google Patents

Compuestos del ácido 7,14-dihidroxidocosahexaenoico Download PDF

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ES2569371T3 ES09815065.9T ES09815065T ES2569371T3 ES 2569371 T3 ES2569371 T3 ES 2569371T3 ES 09815065 T ES09815065 T ES 09815065T ES 2569371 T3 ES2569371 T3 ES 2569371T3
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Charles N. Serhan
Rong Yang
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Abstract

Un compuesto que comprende la fórmula (I):**Fórmula** donde cada uno de P1 y P2 es individualmente un grupo protector o un átomo de hidrógeno; donde es un doble enlace; donde los dobles enlaces en las posiciones 4, 16 y 19 son cada uno de configuración Z y el doble enlace en la posición 10 es de configuración E; donde Z es -C(O)ORd , -C(O)NRcRc, -C(O)H, -C(NH)NRcRc, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NRcRc o -CN; cada Ra se selecciona independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra o, como alternativa, cada Rc se toma junto con el átomo de nitrógeno al que está unido formando un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb adecuados; cada Rb se selecciona independientemente de >=O, -ORd, halogenoalquiloxi (C1-C3), -OCF3, >=S, -SRd, >=NRd, >=NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rd, S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS()2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, - C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -LNHC(O)]nORd, -LNRaC(O)]nORd -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, - [NHC(NH)]nNRcRc o -[NRaC(NRa)]nNRcRc; cada n es, independientemente, un entero de 0 a 3; y cada Rd es, independientemente, un grupo protector o Ra; donde "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclica saturado o insaturado que tiene el número expresado de átomos de carbono, que deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que: (i) el compuesto se purifique; y/o (ii) cuando Z es -C(O)ORd, entonces Rd de Z no sea hidrógeno.

Description

DESCRIPCION
Compuestos del acido 7,14-dihidroxidocosahexaenoico
5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional n° de serie 61/138.652, titulada "Compuestos del acido 14-hidroxidocosahexaenoico”, presentada el 18 de diciembre de 2008 y la solicitud de patente provisional de EE.UU. n° de serie 61/097.328, titulada “Compuestos del acido 14-hidroxidocosahexanaenoico”, presentada el 16 10 de septiembre de 2008.
CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere en general a analogos dihidroxflicos del acido docosahexaenoico (DHA) novedosos que 15 tienen todos un grupo hidroxilo en C-14 de la cadena de carbono y un segundo grupo hidroxilo en la posicion C-7 de la cadena de carbono.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
20 Dada la contribucion de la inflamacion incontrolada a muchas enfermedades humanas, la identificacion de los mecanismos de control endogenos en la respuesta inflamatoria aguda es de amplio interes (1). Los mediadores lip^dicos clasicos tales como prostaglandinas y leucotrienos son bien apreciados por sus importantes papeles proinflamatorios en la inflamacion (2). En los ultimos anos, la resolucion de la inflamacion ha surgido como un area de un considerable potencial de contener mediadores locales que pueden ser utiles para nuevos enfoques 25 terapeuticos (para revisiones, veanse 3, 4). Usando un enfoque de sistemas no sesgados que emplea la lipidomica, proteomica y el trafico celular para estudiar exudados inflamatorios autorresolutivos, se revelo que la terminacion de la inflamacion aguda implica procesos biosinteticos activos produciendo mediadores lipfdicos endogenos novedosos que son tanto antiinflamatorios como prorresolutivos (5-8). Resulta ahora evidente que la resolucion de la inflamacion aguda es un proceso activo en lugar de pasivo como se entendfa anteriormente (9), generando 30 mediadores contrarreguladores potentes y novedosos denominados resolvinas y protectinas (para una revision reciente, vease la Ref. 4).
Las resolvinas y protectinas se biosintetizan por exudados a partir de acidos grasos omega-3 esenciales (p.ej. EPA y DHA), y las estructuras estan establecidas para los miembros clave de estas familias (4). Las acciones 35 inmunorreguladoras de los acidos grasos omega-3 y sus papeles en la salud y enfermedades humanas tales como cancer y neuroinflamacion son ampliamente apreciadas (10-12). Aunque los acidos grasos omega-3 son de amplio uso como suplementos dieteticos y productos terapeuticos potenciales en muchas enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias, su mecanismo o mecanismos y su relacion con la inflamacion continuan siendo de interes. Las resolvinas y protectinas exhiben potentes acciones antiinflamatorias y prorresolutivas multinivel (13) y 40 son miembros de un nuevo genero de mediadores endogenos de la resolucion (4). Por ejemplo, la resolvina E1 se biosintetiza a partir de EPA e interacciona con receptores espedficos que controlan las celulas inflamatorias (14, 15). Tambien los ratones transgenicos fat-1, productores de altos niveles endogenos de omega-3, muestran un estado inflamatorio reducido y niveles elevados de resolvinas y protectinas que, cuando se administran reducen la inflamacion y estimulan la resolucion (16-18). La principal via biosintetica a partir de DHA para resolvinas y 45 protectinas procede durante la resolucion a traves de un intermedio 17S-hidroxiperoxidocosahexanoico producido por un mecanismo de lipooxigenasa. Con la terapia de aspirina, la ciclooxigenasa-2 acetilada produce 17R-epfmeros de resolvinas y protectinas originados por aspirina, asf como potencia su formacion (6). La deficiencia genetica o sobreexpresion de 12/15-LOX de murino regula la produccion de resolvinas y protectinas y altera sus respuestas tanto ante lesion termica como ante la extension de la aterosclerosis (17, 18).
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Las oxilipinas son conocidas por ser utiles como compuestos antiinflamatorios o antineurodegenerativos (33).
Por lo tanto, existe la necesidad de una comprension adicional, de una exploracion y/o identificacion de nuevos materiales utiles anteriormente no apreciados como mediadores biologicos potentes de interes.
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BREVE RESUMEN DE LA INVENCION
Se proporcionan evidencias de una nueva ruta de mediadores operativos en la resolucion de la inflamacion aguda que poseen acciones potentes con PMN y MOs. La identificacion de estos nuevos mediadores, conocidos como
maresinas (mediadores de macrofago para resolver la inflamacion), proporciona evidencias para autacoides producidos a partir de acidos grasos omega-3 esenciales mediante una nueva ruta que puede estar ligada a la homeostasis, resolucion de la inflamacion, curacion de heridas y cancer.
5 Por tanto, la presente divulgacion proporciona evidencias para nuevos mediadores y una ruta operativa durante la resolucion de inflamacion aguda que convierte el DHA en una serie 14S de analogos de DHA novedosos que poseen potentes acciones antiinflamatorias y prorresolutivas duales tanto con neutrofilos como macrofagos. La identificacion de estas nuevas series 14S de analogos de DHA proporciona evidencias adicionales para mediadores locales producidos por acidos grasos omega-3 esenciales que pueden ligar las acciones beneficiosas conocidas del 10 DHA en los sistemas organicos con acciones reductoras de enfermedad inflamatoria y cancer en seres humanos.
La presente invencion proporciona sorprendentemente compuestos, composiciones y usos novedosos que se refieren a analogos dihidroxilicos del acido docosahexaenoico (DHA), que tienen todos un grupo hidroxilo en C-14 de la cadena de carbono y un segundo grupo hidroxilo en la posicion C-7 de la cadena de carbono. Estos materiales 15 se biogenicamente derivados y se aislados del medio.
En una realizacion, la invencion hace referencia a un analogo de DHA nuevo y util tal como un compuesto que comprende la formula (I):
20
imagen1
donde cada uno de Pi y P2 es individualmente un grupo protector 0 un atomo de hidrogeno; donde -----es un doble enlace;
donde los dobles enlaces en las posiciones 4, 16 y 19 son cada uno de configuracion Z y el doble enlace en la 25 posicion 10 es de configuracion E;
donde Z es -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)H, -C(NH)NRcRc, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NRcRc o -CN; cada Ra se selecciona independientemente de entre hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 30 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra o, como alternativa, cada Rc se toma junto con el atomo de nitrogeno al que esta unido formando un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o mas de los mismos o diferentes heteroatomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb adecuados;
35 cada Rb se selecciona independientemente de entre =O, -ORd, haloalquiloxi C1-C3, -OCF3, =S, -SRd =NRd, =NORd, -NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, S(O)2Rd, -S(O)2OR, -S(O)NRcRc, - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, - C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NRaC(O)]„ORd -[NHC(O)]„NRcRc, -[NRaC(O)]„NRcRc, -
40 [NHC(NH)]„NRcRc o -[NRaC(NRa)]„NRcRc;
cada n es, independientemente, un entero de entre 0 a 3; y cada Rd es, independientemente, un grupo protector o Ra;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a condicion de que cuando Z es -C(O)ORd, entonces Rd para Z no es un hidrogeno. En ciertos aspectos, P1 y P2 son ambos atomos de hidrogeno.
Un isomero de particular de interes del analogo de DHA (I) es (la), que comprende la formula:
imagen2
Otro isomero de interes del analogo de DHA (I) es (Ib), que comprende la formula:
5
imagen3
al que se hace referencia como el producto de “doble dioxigenacion”.
Debena entenderse que los compuestos (la) y (Ib) incluyen todas las sales farmaceuticamente aceptables, esteres 10 de los mismos, las formas purificadas/aisladas, asf como compuestos donde uno o ambos de los hidroxilos se convierten en un grupo protector como se describe en la presente memoria.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona analogos de DHA nuevos y utiles tales como un compuesto purificado que comprende la formula (I):
15
imagen4
donde P-i, P2, -----, Z, Ra, Rb, Rc, Rdyn son como se han definen anteriormente, y donde los dobles enlaces en las
posiciones 4, 16 y 19 estan cada uno en configuracion Z y el doble enlace en la posicion 10 esta en configuracion E. 20 En un aspecto, P1 y P2 son ambos atomos de hidrogeno. En otro aspecto, Z es -C(O)ORd y Rd de Z es un atomo de hidrogeno. En aun otra realizacion, el 7-hidroxilo tiene una configuracion S. En aun otra realizacion mas, el 14- hidroxilo tiene una configuracion S.
En otro aspecto, el alcohol C-14 tiene una configuracion S para los compuestos indicados a lo largo de la solicitud.
25
En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, con o sin otros ingredientes farmaceuticos activos, en mezcla con un vehroulo farmaceuticamente aceptable. Dicha preparacion puede administrarse segun los procedimientos descritos en la presente memoria.
30
En aun otro aspecto, la presente invencion esta dirigida a compuestos de la invencion para uso en el tratamiento o la prevencion de inflamacion o enfermedad inflamatoria en un mairnfero. El tratamiento o la prevencion implican administrar una cantidad profilactica o terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invencion, o una composicion farmaceutica del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar o 35 prevenir inflamacion, cancer, neurodegeneracion, perdida de memoria, arrugas, psoriasis, caspa o dermatitis administrando a un individuo que lo necesite una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria.
Adicionalmente, los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar el desarrollo neuronal, desarrollo fetal, 40 homeostasis, remodelacion de tejidos o curacion de heridas administrando a un individuo que lo necesite una
cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria.
Los rasgos y ventajas adicionales de la invencion resultaran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y las reivindicaciones.
5
Aunque se dan a conocer multiples realizaciones, resultaran evidentes aun otras realizaciones de la presente invencion para los especialistas en la materia a partir de la siguiente descripcion detallada. Como resultara evidente, la invencion puede sufrir modificaciones en diversos aspectos obvios, todas sin apartarse del alcance de la presente invencion como se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, las descripciones detalladas han de 10 considerarse como de naturaleza ilustrativa y no restrictiva.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Figura 1. Autorresolucion de exudados inflamatorios agudos. Figura 1A. Curso temporal de la acumulacion de PMN 15 (lmea de puntos), resolucion y formacion de HDHA durante peritonitis iniciada por zimosano. Se extrajeron los exudados para lipidomica orientada, usando CL/EM/EM. Los acidos hidroxidocosahexaenoicos 17-HDHA (lmea de trazos) y 14S-HDHA (lmea recta) identificados usando los resultados de MRM son representativos (n= 3) y de PMN (n= 4). Figuras 1B y 1C. Espectros de masas representativos de 17-HDHA (Panel B) y 14S-HDHA (Panel C), n=3.
20 Figura 2. Los macrofagos generan productos novedosos. Figura 2A. MO residentes de murino (5 x 106 celulas/ml) incubados con DHA o 14S-HpDHA: lipidomica de mediador basada en CL/EM/EM orientada. Cromatograma ionico seleccionado (m/z 359/250) del acido 7,14-dihidroxidocosahexaenoico (II) y su isomero conjugado trans (I). El cromatograma ionico seleccionado (dibujo superpuesto de trazos; m/z 359/250) muestra el producto de doble dioxigenacion 7S,14S-diHDHA. Recuadro: FACS de MO residentes aislados.
25
Figura 2 Panel B. Lipidomica de mediador lipfdico. Espectros de masas para el acido 7,14- dihidroxidocosahexaenoico (m/z 359) y (Panel C) el isomero correspondiente. Veanse el recuadro y el texto para iones de diagnostico, n= 3.
30 Figura 3. Productos de macrofagos antiinflamatorios novedosos. Figura 3A. Reduccion de PMN en peritonitis de murino. Actividad en las fracciones de formiato de metilo de la extraccion con C18 de MO aislados (negro), producto de MO (20 ng/raton) aislado con HPLC-FI, PD1 (20 ng/raton) o RvE1 (20 ng/raton). Los resultados se expresan como exudado de PMN media ± EEM (n= 3, *, p< 0,05, en comparacion con zimosano mas vehmulo). Figura 3B Acciones diferenciales en PMN frente a monocitos. Se inyecto a los ratones el producto de doble dioxigenacion (0,1 35 ng/raton), aislamiento de MO (0,1 ng/raton) o vehmulo solo (como en el Panel A), seguido de inyeccion i.p. de zimosano (1 mg) para provocar peritonitis. Despues de 2 h, se enumeraron los leucocitos. Barra negra, PMN; barra rayada, celulas mononucleares. Los resultados son media ± EEM (n=3, *, p<0,05, en comparacion con zimosano mas vehmulo; f, p< 0,05, doble dioxigenacion frente a aislamiento de MO). Figura 3C. Reduccion de peritonitis: Respuesta a la dosis. Se inyecto i.v. el producto de MO aislado despues de aislamiento por HPLC ~2 min antes del 40 zimosano i.p. Los resultados son medias ± EEM (n= 3, *, p< 0,05, en comparacion con zimosano mas vehmulo).
Figura 3D. MaR1 potencia la fagocitosis. Se expusieron MO (placa de 24 pocillos, 105 celulas/pocillo) a las concentraciones indicadas durante 15 min seguido de zimosano marcado con FITC (30 min, 37 °C). Los resultados son medias ± EEM expresados como % de aumento por encima del vehmulo (n= 3, *, p< 0,05 en comparacion con 45 vehmulo; f, p< 0,05, doble dioxigenacion frente a MaR1). Rombo negro, MaR1. Cuadrado negro, producto de doble dioxigenacion 7S,14S-diHDHA. Recuadro, Comparacion de MaR1 con otros mediadores [1 nM].
Figura 4. Identificacion del producto de atrapamiento de metoxilo de MO. Espectro de EM/EM del producto de m/z 373 a 10,2 min. Recuadro: Cromatograma de ion extrafdo de m/z 373-263 y estructura deducida.
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Figura 5. Esquema biosintetico propuesto para maresina 1 y productos relacionados. Las estereoqmmicas y geometnas de doble enlace de los nuevos mediadores que contienen dihidroxilo son asignaciones provisionales y representadas en las configuraciones probables basadas en la smtesis biogenica, atrapamiento y marcaje.
55 La Figura 6 muestra el espectro de EM-EM del producto novedoso obtenido con incubaciones con H218O y MO.
La Figura 7 es el espectro de CG-EM obtenido para el diol vecinal de 13,14-dihidroxilo a partir de DHA y MO. Este derivado de producto se obtuvo despues de tratamiento con diazometano y BSTFA, dando el eter metflico derivado de OTMS.
La Figura 8 es un esquema de smtesis general para preparar un tipo de analogo que es aplicable a analogos di- y trihidrcwlicos.
5 La Figure 9 es un esquema sintetico general para preparar un analogo fluorado terminal.
La Figura 10 representa las estructuras, fragmentacion por CL-EM y CG-EM para compuestos de serie 14 novedosos identificados usando lipidomica basada en mediador. aSe efectuo el analisis de CL-EM/EM con un HPLC Agilent 1100 series acoplado con un espectrometro de masas cuadripolar de atrapamiento de ion lineal ABI Sciex 10 Instruments 3200 Qtrap equipado con una columna Agilent Eclipse Plus C18 (4,6 mm x 50 mm x 1,8 pm). La fase movil consisffa en metanol/agua/acido acetico (60/40/0,01; v/v/v) y se escalono a 80/20/0,1 (v/v/v) durante 7,5 minutos y a 95/5/0,01 (v/v/v) durante los siguientes 4,5 minutos a un caudal de 400 pl/min. Se redujo el caudal a 200 pl/min durante 3 minutos, se devolvio entonces a 400 pl/min y se escalono la fase movil durante los siguientes 6 minutos hasta 100/0/0,01 (v/v/v) antes de volver a 60/40/0,01 (v/v/v). bSe efectuo el analisis de CG-EM con un 15 Agilent HP6890 equipado con un detector de masas HP5973N. Se empleo una columna HP-5MS (30 m x 0,25 mm x 0,25 mm) con un programa de temperatura; la temperatura inicial era de 150 °C, seguido de 230 °C (8 min) y 280 °C (10 min) con un caudal de helio de 1,0 ml/min. Se prepararon derivados de trimetilsililo despues del tratamiento con diazometano. cSe registraron los espectros en metanol usando un espectrofotometro Agilent 4682 UV-Vis o un DAD Agilent 1100 series *Las estereoqmmicas mostradas son asignaciones provisionales. Las geometnas de doble 20 enlace se muestran en las configuraciones probables basadas en las rutas biosinteticas propuestas.
DESCRIPCION DETALLADA
Los mecanismos celulares y moleculares endogenos que controlan la inflamacion aguda y su resolucion son de 25 amplio interes. Usando exudados inflamatorios autorresolutivos y lipidomica, se identifico una nueva ruta que implica la biosmtesis de potentes mediadores antiinflamatorios y prorresolutivos a partir del acido graso esencial acido docosahexaenoico (DHA) por macrofagos. Durante la resolucion de la peritonitis de murino, los exudados acumulaban tanto 17-HDHA, un conocido marcador de la serie 17S-D de biosmtesis de resolvina y protectina, como 14S-HDHA de DHA endogeno. La adicion de DHA o acido 14S-hidroperoxidocosa-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z- 30 hexaenoico (14S-HpDHA) a macrofagos activados converffa estos sustratos en productos que contienen dihidroxilo novedosos que poseen una potente actividad antiinflamatoria y prorresolutiva con una potencia similar a la resolvina E1 y la protectina D1. La incorporacion de isotopos estables, atrapamiento de intermedios y caracterizacion de las propiedades ffsicas y biologicas de los productos demostraron una ruta novedosa de 14-lipooxigenasa que genera acido 7,14-dihidroxidocosa-4Z,8,10,12,16Z,19Z-hexaenoico bioactivo, denominado maresina (mediador de 35 macrofago en la resolucion de la inflamacion: MaR), que potencia la resolucion. Estos hallazgos proporcionan que las maresinas y este nuevo metaboloma estan implicados en algunas de las acciones beneficiosas de DHA y macrofagos en la homeostasis de tejido, resolucion de inflamacion, curacion de heridas y defensa del hospedador.
Abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva:
40
7S,14S-diHDHA (doble dioxigenacion), acido 7S,14S-dihidroxidocosa-4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico 14S-HDHA, acido 14S-hidroxidocosa-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico 14S-HpDHA, acido 14S-hidroperoxidocosa-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico 17S-HDHA, acido 17S-hidroxidocosa-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-hexaenoico 45 DHA, acido docosahexaenoico
CG-EM, cromatograffa de gases-espectrometna de masas
CL/EM/EM, cromatograffa ffquida con espectrometna de masas en tandem
LOX, lipooxigenasa
MaR, maresina, mediador de macrofago en la resolucion de inflamacion 50 MO, macrofago
PD1, protectina D1, acido 10R,17S-dihidroxidocosa-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-hexaenoico
PGE2, prostaglandina E2
PMN, neutrofilos polimorfonucleares
Rv, resolvina
55 RvD1, resolvina D1, acido 7S,8R,17S-trihidroxidocosa-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-hexaenoico RvE1, resolvina E1, acido 5S,12R,18R-trihidroxieicosa-6Z,8E,10E,14Z,16E-pentaenoico
En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los terminos “incluye” y “comprende” son terminos de extremos abiertos y debena interpretarse que significan “incluye pero sin limitacion”. Estos terminos engloban los terminos
mas restrictivos “consiste esencialmente en” y “consiste en”.
Debe indicarse que, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las forma singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen la referencia plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Tambien los 5 terminos “un” (o “una”), “uno o mas” y “al menos uno” pueden usarse intercambiablemente en la presente memoria. Tambien ha de indicarse que los terminos “comprende”, “incluye” caracterizado por” y “tiene” pueden usarse intercambiablemente.
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente memoria 10 tienen los mismos significados que se entienden comunmente por un especialista en la materia a la que pertenece esta invencion. Todas las referencias citadas en esta memoria descriptiva han de tomarse como indicativas del nivel de conocimiento en la materia. Nada en la presente memoria ha de considerarse como administracion de que la invencion no esta facultada a anteponer dicha divulgacion en virtud de la invencion anterior.
15 “Compuestos de la invencion” hace referencia a los analogos de dihidroxi-DHA y compuestos englobados por las formulas genericas dadas a conocer en la presente memoria, e incluyen cualquier compuesto espedfico de estas formulas cuya estructura se de a conocer en la presente memoria. Los compuestos de la invencion pueden identificarse por su estructura qmmica y/o nombre qmmico. Cuando discrepan la estructura qmmica y el nombre qmmico, la estructura qmmica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invencion 20 pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (concretamente isomeros geometricos), enantiomeros o diastereomeros). Por consiguiente, las estructuras qmmicas representadas en la presente memoria engloban todos los posibles enantiomeros y estereoisomeros de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisomericamente pura (p.ej., geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereoisomericamente 25 pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en sus componentes enantiomeros o estereoisomeros componentes usando tecnicas de separacion o tecnicas de smtesis quiral bien conocidas por el especialista en la materia. Los compuestos de la invencion incluyen tambien compuestos marcados isotopicamente en que uno o mas atomos tienen una masa atomica diferente a la masa atomica encontrada convencionalmente en la naturaleza.
30
Los compuestos representados a lo largo de la memoria descriptiva contienen sitios etilenicamente insaturados. Cuando existen dobles enlace de carbono-carbono, la qmmica configuracional puede ser cis (E) o trans (Z) y las representaciones a lo largo de la memoria descriptiva no pretenden ser limitantes. Las representaciones se presentan, en general, basadas en la qmmica configuracional de compuestos de DHA o EPA relacionados, y aunque
35 no estan limitadas en teoria, se cree que poseen una qmmica de configuracion similar. El uso de -----refleja esto a
lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, de modo que se contemplan ambos isomeros cis y trans. En ciertas realizaciones, la configuracion del enlace etilenico es conocida y se describe particularmente.
En un aspecto de la invencion, el compuesto o compuestos de la invencion se purifican y/o afslan sustancialmente 40 mediante tecnicas conocidas en la materia. La pureza de los compuestos purificados es generalmente de al menos aproximadamente un 90 %, preferiblemente al menos aproximadamente un 95 % y lo mas preferiblemente al menos aproximadamente un 99 % en peso.
Asf, el termino “purificado” como se usa en la presente memoria no requiere la pureza absoluta; en cambio, se 45 pretende como un termino relativo. Por ejemplo, un analogo de DHA purificado puede ser aquel en que el analogo de DHA objeto esta a una concentracion mayor de lo que estana el analogo en su entorno natural en un organismo. Por ejemplo, un analogo de DHA de la invencion puede considerarse purificado si el contenido de analogo en la preparacion representa al menos un 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95 %, 98 % o 99 % del contenido de analogo total de la preparacion.
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“Actividad biologica” y sus equivalentes contextuales “actividad” y “bioactividad” significa que un compuesto desencadena un efecto estadfsticamente valido en cualquier ensayo de prueba biologica. Preferiblemente, el umbral para definir un compuesto “activo” sera efectos reproducibles y estadfsticamente validos de al menos un 25 % de desviacion del control no tratado a concentraciones de 1 pM o menores.
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“Ensayo de prueba biologica” significa un procedimiento experimental espedfico. Los ejemplos no limitantes de ensayos de prueba biologica incluyen: 1) union de ligando, directa o indirecta, a una diana purificada, fraccion subcelular, celula intacta o extracto de celula o tejido; 2) proteccion metabolica con semivida potenciada cuando se expone a una diana purificada, fraccion subcelular, celula intacta, extracto de celula o tejido, o se administra al
organismo intacto por cualquier via; 3) prevencion, reversion o mejora de respuestas funcionales basadas en celulas y tejidos reconocidas por los especialistas en la materia por representar sustitutos de la accion antiinflamatoria (p.ej., produccion y liberacion de citocina alteradas) y 4) prevencion, reversion o mejora de smtomas y/o procesos patologicos en modelos animales de inflamacion y enfermedad inflamatoria.
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"Etiqueta detectable” significa cualquier modalidad qmmica o biologica que pueda usarse para rastrear, seguir la pista, localizar, cuantificar, inmovilizar, purificar o identificar compuestos mediante medios de deteccion apropiados conocidos en la materia. Los ejemplos no limitantes de etiquetas detectables incluyen marcajes de fluorescencia, fosforescencia, luminiscencia, radiactivos o bioespedficos de captura por afinidad.
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“Grupo electronegativo” es un grupo qrnmico que tiende a adquirir, en lugar de perder, electrones en sus interacciones qmmicas. Los ejemplos de grupos electronegativos incluyen, pero sin limitacion, -NO2, sales de amonio, grupos sulfonilo, grupos carbonilo, halogenos, esteres, acidos carboxflicos, nitrilos, etc.
15 "in situ" hace referencia a e incluye los terminos "in vivo", "ex vivo" e "in vitro" como se reconocen y se entienden comunmente estos terminos por un especialista en la materia. Ademas, la frase “in situ" se emplea en la presente memoria en el contexto connotativo y denotativo mas amplio para identificar una entidad, celula o tejido como se encuentra o en su lugar, independientemente de su fuente u origen, su condicion o estado o su duracion o longevidad en esa localizacion o posicion.
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“Farmaceuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerada en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.
25 “Sal farmaceuticamente aceptable” hace referencia a una sal de un compuesto de la invencion que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) sales formadas cuando esta presente un proton basico en el compuesto original tales como sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares; o aquellas formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido 30 propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct- 2-en-1- 35 carbox^lico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando esta presente un proton acido en el compuesto original y se reemplaza por un ion metalico, p.ej. un ion metalico alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, W-metilglucamina, trietilamina, 40 propilamino, diazabicicloundecano y similares.
“Vehnculo farmaceuticamente aceptable” hace referencia a un diluyente, coadyuvante, excipiente o vehiculo con el que se administra un compuesto de la invencion.
45 La frase “vehnculo farmaceuticamente aceptable” como se usa en la presente memoria significa un material, composicion o vehfculo farmaceuticamente aceptable tal como una carga lfquida o solida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulacion implicado en el porte o transporte de un compuesto o compuestos de la presente invencion en o hacia el sujeto de tal modo que puede efectuar su funcion pretendida. Tfpicamente, dichos compuestos son portados o transportados desde un organo, o porcion del cuerpo, a otro organo o porcion del 50 cuerpo. Cada vehfculo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehfculos farmaceuticamente aceptables incluyen: azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y celulosa acetato; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao 55 y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponacion tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua exenta de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones tampon de fosfato y otras
sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
“Profarmaco” hace referencia a un derivado de una molecula farmacologica que requiere una transformacion en el cuerpo para liberar el farmaco activo. Los profarmacos son frecuentemente (aunque no necesariamente) 5 farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en el farmaco original. Un farmaco que contiene hidroxilo puede convertirse, por ejemplo, en un profarmaco de sulfonato, ester o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo proporcionando el compuesto de hidroxilo. Un farmaco que contiene amino puede convertirse, por ejemplo, en un profarmaco de carbamato, amida, imina, fosfonilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo proporcionando el compuesto amino. Un farmaco de acido carboxflico puede convertirse en un profarmaco de ester (incluyen esteres 10 de sililo y tioesteres), amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo proporcionando el compuesto de acido carboxflico. Los profarmacos para farmacos que contienen diferentes grupos funcionales distintos de los enumerados anteriormente son bien conocidos por el especialista en la materia.
“Prorresto” hace referencia a una forma de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional 15 en una molecula farmacologica, convierte el farmaco en un profarmaco. Tfpicamente, el prorresto se unira al farmaco a traves de un enlace o enlaces que se escinden por medios enzimaticos o no enzimaticos in vivo.
"Grupo protector” hace referencia a un agrupamiento de atomos que, cuando se une con un grupo funcional reactivo en una molecula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Pueden encontrarse ejemplos de 20 grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililetanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los 25 grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero sin limitacion, aquellos en que el grupo hidroxilo esta acilado (p.ej., esteres metflicos y etflicos, grupos acetato o propionato o glicolesteres) o alquilados tales como tritileteres asf como alquileteres, tetrahidropiranileteres, trialquilsilileteres (p.ej., grupos TMS o TlPPS) y alileteres.
“Sujeto” significa organismos vivos susceptibles de afecciones o enfermedades causadas o contribuidas por 30 inflamacion, respuestas inflamatorias, vasoconstriccion y supresion mieloide. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, perros, gatos, vacas, cabras y ratones. El termino sujeto se pretende que incluya adicionalmente especies transgenicas tales como, por ejemplo, ratones transgenicos.
“Alquilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente, 35 ramificado, lineal o cfclico, saturado o insaturado, que tiene el numero expresado de atomos de carbono (es decir, C1-C6 significa de 1 a 6 atomos de carbono) y que deriva de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en- 1-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1 -in-1-illo, prop-2-in-1-ilo, etc.; 40 butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1- en-1-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc. y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura “alcanilo”, “alquenilo” y/o “alquinilo”, como se define a continuacion. En realizaciones preferidas, los grupos alquilo son alquilo (C1-C6).
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“Alcanilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un alquilo ramificado, lineal o dclico saturado derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano original. Los grupos alcanilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2- ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo 50 (isobutilo), 2-metilpropan-2-ilo (terc-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc. y similares. En realizaciones preferidas, los grupos alcanilo son alcanilo (C1-C6).
“Alquenilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un alquilo ramificado, lineal o dclico insaturado que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono derivado de la retirada de un atomo de 55 hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alqueno original. El grupo puede estar en conformacion cis o trans alrededor del doble o dobles enlaces. Los grupos alquenilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo ; butenilos tales como but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien- 1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc. y similares. En
realizaciones preferidas, el grupo alquenilo es alquenilo (C2-C6).
“Alquirnlo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un alquilo ramificado, lineal o dclico insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de 5 un solo atomo de carbono de un alquino original. Los grupos alquinilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1- ilo, etc. y similares. En realizaciones preferidas, el grupo alquinilo es alquinilo (C2-C6).
"Alquildiilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo hidrocarburo divalente 10 ramificado, lineal o dclico saturado o insaturado que tiene el numero expresado de atomos de carbono (concretamente, C1-C6 significa de 1 a 6 atomos de carbono) derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos atomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino original, o de la retirada de dos atomos de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Los dos centros radicales monovalentes de cada Valencia del centro radical divalente pueden formar enlaces con el mismo o 15 diferentes atomos. Los grupos alquildiilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metanodiilo; etildiilos tales como etano-
1.1- diilo, etano-1,2-diilo, eteno-1,1-diilo, eteno-1,2-diilo; propildiilos tales como propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, ciclopropano-1,1-diilo, ciclopropano-1,2-diilo, prop-1-eno-1,1-diilo, prop-1-eno-
1.2- diilo, prop-2-eno-1,2-diilo, prop-1-eno-1,3-diilo, cicloprop-1-eno-1,2-diilo, cicloprop-2-eno-1,2-diilo, cicloprop-2- eno-1,1 -diilo, prop-1-ino-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butano-1,1-diilo, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo,
20 butano-1,4-diilo, butano-2,2-diilo, 2-metilpropano-1,1-diilo, 2-metilpropano-1,2-diilo, ciclobutano-1,1-diilo; ciclobutano-
1.2- diilo, ciclobutano-1,3-diilo, but-1 -eno-1,1-diilo, but-1-eno-1,2-diilo, but-1-eno-1,3-diilo, but-1 -eno-1,4-diilo, 2- metilprop-1-eno-1,1-diilo, 2-metanilidenpropano-1,1-diilo, buta-1,3-dieno-1,1-diilo, buta-1,3-dieno-1,2-diilo, buta-1,3- dieno-1,3-diilo, buta-1,3-dieno-1,4-diilo, ciclobut-l-eno-1,2-diilo, ciclobut-1 -eno-1,3-diilo, ciclobut-2-eno-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dieno-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dieno-1,3-diilo, but-1-ino-1,3-diilo, but-1-ino-1,4-diilo, buta-1,3-diino-1,4-
25 diilo, etc. y similares. Cuando se pretenden niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. Cuando se pretende espedficamente que las dos valencias esten en el mismo atomo de carbono, se usa la nomenclatura “alquilideno”. En realizaciones preferidas, el grupo alquidiilo es alquil C1-C6-diilo. Se prefieren tambien grupos alcanodiilo adclicos saturados en que los centros radicales esten en los carbonos terminales, p.ej. metanodiilo (metano); etano-1,2-diilo (etano); propano-1,3-diilo (propano); butano-1,4-diilo (butano) 30 y similares (a los que se hace referencia tambien como alquilenos, definidos intra).
“Alquildiilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, ramificado, lineal o dclico divalente que tiene el numero expresado de atomos de carbono (es decir, C1- C6 significa de 1 a 6 atomos de carbono) derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos 35 atomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino original, o de la retirada de dos atomos de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original. Los dos centros radicales monovalentes o cada valencia del centro radical divalente pueden formar enlaces con los mismos o diferentes atomos. Los grupos alquildiilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metanodiilo; etildiilos tales como etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, eteno-
1.1- diilo, eteno-1,2-diilo; propildiilos tales como propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, propano-1,3- 40 diilo, ciclopropano-1,1-diilo, ciclopropano-1,2-diilo, prop-1 -eno-1,1 -diilo, prop-1 -eno-1,2-diilo, prop-2-eno-1,2-diilo,
prop-1-eno-1,3-diilo, cicloprop-l-eno-l,2-diilo, cicloprop-2-eno-1,2-diilo, cicloprop-2-eno-1,1-diilo, prop-1-ino-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butano-1,1-diilo, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, butano-2,2-diilo, 2- metilpropano-1,1-diilo, 2-metilpropano-1,2-diilo, ciclobutano-1,1-diilo; ciclobutano-1,2-diilo, ciclobutano-1,3-diilo, but- 1-eno-1,1-diilo, but-1-eno-1,2-diilo, but-1-eno-1,3-diilo, but-1-eno-1,4-diilo, 2-metilprop-1-eno-1,1-diilo, 245 metanilidenpropano-1,1-diilo, buta-1,3-dieno-1,1-diilo, buta-1,3-dieno-1,2-diilo, buta-1,3-dieno-1,3-diilo, buta-1,3- dieno-1,4-diilo, ciclobut-1 -eno-1,2-diilo, ciclobut-1 -eno-1,3-diilo, ciclobut-2-eno-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dieno-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dieno-1,3-diilo, but-1 -ino-1,3-diilo, but-1 -ino-1,4-diilo, buta-1,3-diini-1,4-diilo, etc. y similares. Cuando se desean niveles espedficos de saturacion, se usa la nomenclatura de alcanodiilo, alquenodiilo y/o alquinodiilo. En una realizacion preferida, el grupo alcanodiilo es alcano C1-C6-diilo. Se prefieren tambien grupos alcanodiilo 50 adclicos saturados en que los centros radicales estan en los carbonos terminales, p.ej., metanodiilo (metano), etano-
1.2- diilo (etano), propano-1,3-diilo (propano), butano-1,4-diilo (butano) y similares (a los que se hace referencia tambien como alquilenos, definidos a continuacion).
"Alquileno”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo alquildiilo saturado o 55 insaturado de cadena lineal que tiene dos centros radicales monovalentes terminales derivados de la retirada de un atomo de hidrogeno de cada uno de dos atomos de carbono terminales del alcano, alqueno o alquino original de cadena lineal. La localizacion del doble o triple enlace, si esta presente, en un alquileno particular se indica entre corchetes. Los grupos alquileno tfpicos incluyen, pero sin limitacion metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno,
but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc. y similares. Cuando se pretenden niveles de saturacion espedficos, se usa la nomenclature alcano, alqueno y/o alquino. En realizaciones preferidas, el grupo alquileno es alquileno C1-C6 o C1-C3. Se prefieren tambien grupos alcano saturados de cadena lineal, p.ej., metano, etano, propano, butano y similares.
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"Heteroalquilo", “heteroalcanilo", "heteroalquenilo", "heteroalquinilo", "heteroalquildiilo" y "heteroalquileno", por sf mismos o como parte de otro sustituyente, hacen referencia a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo o alquileno, respectivamente, en que uno o mas de los atomos de carbono se reemplazan cada uno independientemente por el mismo o diferente heteroatomo o grupo heteroatomico. Los heteroatomos y/o grupos 10 heteroatomicos tipicos que pueden reemplazar a los atomos de carbono incluyen, pero sin limitacion, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'- y similares, incluyendo combinaciones de los mismos en que cada R' es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C6).
"Cicloalquilo” y “heterocicloalquilo”, por sf mismos o como parte de otro sustituyente, hacen referencia a versiones 15 dclicas de grupos “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Para los grupos heteroalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posicion que esta unida con el resto de la molecula. Los grupos cicloalquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, tetrahidrofuranilo (p.ej., tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, etc.), piperidinilo (p.ej., 20 piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (p.ej., morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (p.ej., piperazin-1- ilo, piperazin-2-ilo, etc.) y similares.
“Puente heteroaromatico adclico” hace referencia a un puente divalente en que los atomos del esqueleto son exclusivamente heteroatomos y/o grupos heteroaromaticos. Los puentes heteroaromaticos adclicos tfpicos incluyen, 25 pero sin limitacion, -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'- y similares, incluyendo combinaciones de los mismos en que cada R' es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C6).
“Sistema de anillo aromatico original” hace referencia a un sistema de anillo dclico o polidclico insaturado que tiene un sistema de electrones n conjugado. Se incluyen espedficamente en la definicion de “sistema de anillo aromatico 30 original” los sistemas de anillo fusionados en que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno o mas de los anillos estan saturados o insaturados tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas de anillo aromatico original tfpicos incluyen, pero sin limitacion, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, 35 pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno y similares, asf como los diversos isomeros hidratados de los mismos.
"Arilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo hidrocarburo aromatico monovalente que tiene el numero expresado de atomos de carbono (concretamente, (C5-C15) significa de 5 a 15 40 atomos de carbono) derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico original. Los grupos arilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, 45 pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares, asf como los diversos isomeros hidratados de los mismos. En realizaciones preferidas, el grupo arilo es arilo (C5-C15), siendo (C5-C10) aun mas preferido. Son arilos particularmente preferidos ciclopentadienilo, fenilo y naftilo.
“Arilarilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo hidrocarburo monovalente 50 derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un sistema de anillo en que se unen directamente dos o mas sistemas de anillo aromatico originales identicos o no identicos entre sf por un enlace sencillo, en que el numero de dichas conexiones de anillo directas es uno menor que el numero de sistemas de anillo aromatico originales implicados. Los grupos arilarilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, bifenilo, trifenilo, fenilnaftilo, binaftilo, bifenilnaftilo y similares. Cuando se especifica el numero de atomos de carbono en un grupo 55 arilarilo, los numeros hacen referencia a los atomos de carbono que comprenden cada anillo aromatico original. Por ejemplo, arilarilo (C5-C15) es un grupo arilarilo en que cada anillo aromatico comprende de 5 a 15 atomos de carbono, p.ej. bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. Preferiblemente, cada sistema de anillo aromatico original de un grupo arilarilo es independientemente un aromatico (C5-C15), mas preferiblemente un aromatico (C5-C10). Se prefieren tambien los grupos arilarilo en que todos los sistemas de anillo aromatico originales son identicos, p.ej.,
bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc.
“Biarilo”, por s^ mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo arilarilo que tiene dos sistemas aromaticos originales identicos unidos directamente entre s^ por un enlace sencillo. Los grupos biarilo tipicos 5 incluyen, pero sin limitacion, bifenilo, binaftilo, biantracilo y similares. Preferiblemente, los sistemas de anillo aromatico son anillos aromaticos (C5-C15), mas preferiblemente anillos aromaticos (C5-C10). Es un grupo biarilo particularmente preferido el bifenilo.
"Arilalquilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo alquilo adclico en que se 10 reemplaza uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, tipicamente un atomo de carbono terminal o sp3, por un grupo arilo. Los grupos arilalquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En realizaciones preferidas, el grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C21), p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del 15 grupo arilalquilo es C1-C6 y el resto arilo es C5-C15. En realizaciones particularmente preferidas, el grupo arilalquilo es (C6-C13), p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C3) y el resto arilo es (C5-C10).
“Sistema de anillo heteroaromatico original” hace referencia a un sistema de anillo aromatico original en que uno o mas atomos de carbono estan cada uno independientemente reemplazados por el mismo o diferentes heteroatomos 20 o grupos heteroatomicos. Los heteroatomos o grupos heteroatomicos tfpicos para reemplazar a los atomos de carbono incluyen, pero sin limitacion, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, etc. Se incluyen espedficamente en la definicion de “sistemas de anillo heteroaromatico originales” los sistemas de anillo fusionados en que uno o mas de los anillos son aromaticos y uno mas de los anillos son saturados o insaturados tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Se incluyen tambien en la definicion de 25 “sistema de anillo heteroaromatico original” aquellos anillos reconocidos que incluyen sustituyentes comunes tales como, por ejemplo, benzopirona y 1-metil-1,2,3,4-tetrazol. Los sistemas de anillo heteroaromatico originales tfpicos incluyen, pero sin limitacion, acridina, bencimidazol, benzoisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, p- carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, 30 isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares.
35 “Heteroarilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo heteroaromatico monovalente que tiene el numero expresado de atomos de anillo (p.ej., "5-14 miembros” significa de 5 a 14 atomos de anillo) derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de un sistema de anillo heteroaromatico original. Los grupos heteroarilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, grupos derivados de acridina, bencimidazol, benzoisoxazol, benzodioxano, benzodiaxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, 40 benzotriazol, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares, asf como los diversos isomeros hidratados 45 de los mismos. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroaril-heterarilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo heteroaromatico monovalente derivado de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de un sistema de anillo en que se 50 unen directamente dos o mas sistemas de anillo heteroaromaticos originales identicos o no identicos entre sf por un enlace sencillo, en que el numero de dichas conexiones de anillo directas es uno menor que el numero de sistemas de anillo heteroaromatico originales implicados. Los grupos heteroarilheteroarilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo, etc. Cuando se especifica el numero de atomos, los numeros hacen referencia al numero de atomos que comprende cada sistema de anillo heteroaromatico original. Por ejemplo, 55 heteroarilheteroarilo de 5-15 miembros es un grupo heteroarilheteroarilo en que cada sistema de anillo heteroaromatico original comprende de 5 a 15 atomos, p.ej., bipiridilo, tripiridilo, etc. Preferiblemente, cada sistema de anillo heteroaromatico original es independientemente un heteroaromatico de 5-15 miembros, mas preferiblemente un heteroaromatico de 5-10 miembros. Se prefieren tambien grupos heteroarilheteroarilo en que todos los sistemas de anillo heteroaromaticos originales son identicos.
"Biheteroarilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo heteroarilheteroarilo que tiene dos sistemas de anillo heteroaromaticos originales identicos unidos directamente entre sf por un enlace sencillo. Los grupos biheteroarilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, bipiridilo, bipurinilo, biquinolinilo y similares.
5 Preferiblemente, los sistemas de anillo heteroaromatico son anillos heteroaromaticos de 5-15 miembros, mas preferiblemente anillos heteroaromaticos de 5-10 miembros.
“Heteroarilalquilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo alquilo adclico en que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, tfpicamente un atomo de carbono terminal o sp3, se 10 reemplaza por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, p.ej. el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1- C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En realizaciones particularmente preferidas, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1- 15 C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
“Halogeno” o “halogeno”, por sf mismos o como parte de otro sustituyente, a menos que se afirme otra cosa, hacen referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo.
20 "Halogenoalquilo”, por sf mismo o como parte de otro sustituyente, hace referencia a un grupo alquilo en que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un halogeno. Por tanto, el termino “halogenoalquilo” pretende incluir monohalogenoalquilos, dihalogenoalquilos, trihalogenoalquilos, etc. hasta perhalogenoalquilos. Por ejemplo, la expresion “halogenoalquilo (C1-C2)” incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1- difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
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Los grupos anteriormente definidos pueden incluir prefijos y/o sufijos que se usan comunmente en la materia para crear grupos sustituyentes bien reconocidos adicionales. Como ejemplos, “alquiloxilo” o “alcoxilo” hace referencia a un grupo de formula -OR", "alquilamina” hace referencia a un grupo de formula -NHR" y "dialquilamina” hace referencia a un grupo de formula -NR"R", en que cada R" es independientemente un alquilo. Como otro ejemplo, 30 "halogenoalcoxilo” o “halogenoalquiloxilo” hace referencia a un grupo de formula -OR"', en que R"' es un halogenoalquilo.
La presente divulgacion esta tambien dirigida a procedimientos para tratar inflamacion arterial, artritis, psoriasis, urticaria, vasculitis, asma, inflamacion ocular, inflamacion pulmonar, fibrosis pulmonar, dermatitis seborreica, 35 dermatosis pustulosa o enfermedades cardiovasculares en un sujeto mediante la administracion de uno o mas de los analogos de DHA descritos en la presente memoria. Los estados patologicos o afecciones que estan asociados a la inflamacion, tales como agrupamiento de neutrofilos, leucocitos y/o citocinas, estan incluidos dentro del alcance general de inflamacion e incluyen, por ejemplo, adiccion, SIDA, trastornos relacionados con el alcohol, alergia, enfermedad de Alzheimer, anestesiologfa, antiinfecciosos, agentes antiinflamatorios, artritis, asma, aterosclerosis, 40 enfermedades oseas, cancer de mama, cancer, enfermedades cardiovasculares, salud infantil, cancer de colon, defectos congenitos, analisis de decision, trastornos neurologicos degenerativos, demencia, dermatologfa, diabetes sacarina, diagnostico, suministro de farmaco, descubrimiento/cribado de farmacos, trastornos endocrinos, ORL, epidemiologfa, enfermedades oculares, medicina fetal y materna, trastornos gastrointestinales, terapia genica, diagnostico genetico, genetica, trastornos genitourinarios, medicina geriatrica, crecimiento y desarrollo, audicion, 45 trastornos hematologicos, trastornos hepatobiliares, hipertension, imagenologfa, inmunologfa, enfermedades infecciosas, leucemia/linfoma, cancer de pulmon, trastornos metabolicos, neonatologfa, trastornos neurologicos, trastornos neuromusculares, medicina nuclear, obesidad/trastornos alimentarios, ortopedia, otros, enfermedades parasitarias, trastornos perinatales, embarazo, medicina preventiva, cancer de prostata, trastornos psiquiatricos, trastornos pulmonares, radiologfa, trastornos renales, reproduccion, enfermedades reumaticas, apoplejfa, cirugfa, 50 trasplantes, vacunas, medicina vascular, curacion de heridas, infecciones orales, enfermedad periodontal, lesion cerebral, traumatismo e inflamacion neuronal y salud femenina.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen una “cantidad terapeuticamente efectiva” o una “cantidad profilacticamente efectiva” de uno o mas de los analogos de DHA de la invencion. Una “cantidad terapeuticamente 55 efectiva” hace referencia a una cantidad efectiva, a las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapeutico deseado, p.ej., una disminucion o prevencion de los efectos asociados a diversos estados patologicos o afecciones. La cantidad terapeuticamente efectiva de un analogo de DHA puede variar segun factores tales como el estado patologico, edad, sexo y peso del individuo y la capacidad del compuesto terapeutico de desencadenar la respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapeuticamente efectiva es
tambien aquella en que cualquier efecto toxico o perjudicial del agente terapeutico se compensa por los efectos beneficiosos terapeuticos.
Una “cantidad profilacticamente efectiva” hace referencia a una cantidad efectiva, a las dosificaciones y durante los 5 periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado profilactico deseado. ^picamente, puesto que se usa una dosis profilactica en sujetos antes o en una etapa mas temprana de la enfermedad, la cantidad profilacticamente efectiva sera menor que la cantidad terapeuticamente efectiva.
Los regfmenes de dosificacion pueden ajustarse para proporcionar la respuesta deseada optima (p.ej., una 10 respuesta terapeutica o profilactica). Por ejemplo, puede administrarse una sola inyeccion en bolus, pueden administrarse varias dosis divididas con el tiempo o puede reducirse o aumentarse proporcionalmente la dosis como se indique por las exigencias de la situacion terapeutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificacion por la facilidad de administracion y uniformidad de la dosificacion. La forma de unidad de dosificacion como se usa en la presente memoria hace referencia a unidades ffsicamente 15 discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mairnferos para tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Las especificaciones de las formas de unidad de dosificacion de la invencion estan dictadas por y son directamente dependientes de (a) las caractensticas unicas del analogo de DHA y el efecto terapeutico o profilactico particular para conseguir y (b) las limitaciones inherentes en la materia de combinar dicho 20 compuesto activo para el tratamiento de sensibilidad en individuos.
Un intervalo ejemplar no limitante para una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de un analogo de DHA de la invencion es de 0,1-20 mg/kg, mas preferiblemente de 1-10 mg/kg. Ha de indicarse que los valores de dosificacion pueden variar con el tipo y gravedad de la afeccion para aliviar. Ha de entenderse adicionalmente que, 25 para cualquier sujeto particular, los regfmenes de dosificacion espedficos debenan ajustarse con el tiempo segun las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administre o supervise la administracion de las composiciones, y que los intervalos de dosificacion expuestos en la presente memoria son ejemplares solo y no se pretende que limiten el alcance o la practica de la composicion reivindicada.
30 Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos a seres humanos y mamfferos, pueden procurarse per se o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99,5% (mas preferiblemente de 0,5 a 90 %) del ingrediente activo, es decir al menos un analogo de DHA, en combinacion con un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
35 En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas grupos funcionales acidos y, por tanto, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. El termino “sales, esteres, amidas y profarmacos farmaceuticamente aceptables” como se usa en la presente memoria hace referencia a aquellas sales carboxilato, sales de adicion de aminoacido, esteres, amidas y profarmacos de los compuestos de la presente invencion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, 40 adecuadas para uso en contacto con tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritacion, respuesta alergica y similares, en proporcion con una relacion de beneficio/riesgo razonable y efectiva para su uso pretendido de los compuestos de la invencion. El termino “sales” se refiere a las sales de adicion de acido inorganico y organico relativamente no toxicas de los compuestos de la presente invencion. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente el compuesto 45 purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado y aislando la sal asf formada. Estos pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asf como cationes amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos incluyendo, pero sin limitacion, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (vease, por ejemplo, Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 119).
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El termino “esteres farmaceuticamente aceptables” hace referencia a los productos esterificados relativamente no toxicos de los compuestos de la presente invencion. Estos esteres pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de acido libre o hidroxilo con un agente esterificante adecuado. Los acidos carboxflicos pueden convertirse en 55 esteres mediante tratamiento con un alcohol en presencia de un catalizador. El termino se pretende que incluya adicionalmente grupos hidrocarburos inferiores capaces de solvatarse en condiciones fisiologicas, p.ej., esteres alqmlicos, esteres metilicos, etflicos y propflicos.
Pueden estar presentes tambien en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes tales
como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes hidrosolubles, tales como 5 acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares y agentes quelantes de metal tales como acido cftrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
10 Las formulaciones de la presente invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion intravenosa, oral, nasal, topica, transdermica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en las tecnicas farmaceuticas. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vetnculo para producir una forma de dosificacion unica sera generalmente aquella cantidad del compuesto que 15 produzca el efecto terapeutico. Generalmente, en porcentaje, esta cantidad oscilara de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 70 %, lo mas preferiblemente de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %.
Los procedimientos de preparacion de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en 20 asociacion un compuesto de la presente invencion con el vetnculo y, opcionalmente uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion uniforme e mtima un compuesto de la presente invencion con vehnculos lfquidos, o vehnculos solidos finamente divididos o ambos y, entonces, si es necesario, conformar el producto.
25 Las formulaciones de la invencion adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto), polvos, granulos o como solucion o suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como emulsion de aceite en agua o de agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada una una 30 cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invencion puede administrarse tambien como una inyeccion en bolus, electuario o pasta.
En las formas de dosificacion solidas de la invencion para administracion oral (capsulas, comprimidos, pfldoras, grageas, polvos, granulos y similares), se mezcla el ingrediente activo con uno o mas vehnculos farmaceuticamente 35 aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o cualquiera de los siguientes; cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de la solucion tales como parafina; acelerantes de la 40 absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos y agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las composiciones farmaceuticas pueden comprender tambien agentes de tamponacion. Pueden emplearse tambien composiciones solidas de tipo similar como cargas en 45 capsulas de gelatina rellena blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucares de la leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Puede elaborarse un comprimido mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresion pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o 50 hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo almidon glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos por moldeo pueden elaborarse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
55 Los comprimidos y otras formas de dosificacion solida de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, tales como grageas, capsulas, pfldoras y granulos, pueden ranurarse opcionalmente o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Pueden formularse tambien para proporcionar una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para
proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse en agua esteril o algun otro medio inyectable esteril, inmediatamente antes del uso. Estas composiciones pueden contener tambien opcionalmente 5 agentes opacificantes y pueden ser de una composicion que libere el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferencialmente, en una cierta porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de imbibicion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. El ingrediente activo puede estar tambien en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes anteriormente descritos.
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Las formas de dosificacion lfquida para administracion oral de los compuestos de la invencion incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del ingrediente activo, las formas de dosificacion lfquida pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como 15 alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acido graso de sorbitan y mezclas de los mismos.
20 Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir tambien coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, 25 alcoholes de isoestearilo etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion rectal o vaginal pueden presentarse como supositorio, que puede prepararse mezclando uno o mas compuestos de la invencion con uno o 30 mas excipientes o vetnculos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorios o un salicilato, y que sean solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundiran en el recto o la cavidad vaginal y liberaran el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invencion que son adecuadas para administracion vaginal incluyen tambien 35 pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen aquellos vetnculos que son conocidos en la tecnica por ser apropiados.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto 40 activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un vehnculo farmaceuticamente aceptable y con cualquiera conservante, tampon o propelente que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de 45 celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados tales como 50 clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invencion al cuerpo. Dichas formas de dosificacion pueden elaborarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Pueden usarse tambien potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del 55 compuesto a traves de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto activo en una matriz polimerica o gel.
Se contemplan tambien como dentro del alcance de esta invencion formulaciones oftalmicas, pomadas, polvos, soluciones oculares y similares. Dichas soluciones son utiles para el tratamiento de conjuntivitis.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion adecuadas para administracion parenteral comprenden uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que pueden 5 reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que vuelven la formulacion isotonica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspension o espesantes.
Los ejemplos de vetnculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones 10 farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
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Estas composiciones pueden contener tambien coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, acido sorbico y similares. Puede ser tambien deseable incluir agentes isotonicos tales como 20 azucares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Ademas, puede ocasionarse la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable mediante la inclusion de agentes que retarden la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un farmaco, es deseable retardar la absorcion del farmaco de una 25 inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo que tiene una mala hidrosolubilidad. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano de cristal y la forma cristalina. Como alternativa, se logra la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada por via parenteral disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vetnculo oleoso.
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Se elaboran formas inyectables de liberacion prolongada formando matrices de microencapsulacion de los compuestos en cuestion en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relacion de farmaco a polfmero, y de la naturaleza del polfmero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberacion de farmaco. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen polo(ortoesteres) y 35 poli(antndridos). Las formulaciones inyectables de liberacion prolongada se preparan tambien atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invencion pueden procurarse por via oral, parenteral, topica o rectal. Se procuran por supuesto en formas adecuadas para cada via de administracion. Por ejemplo, se administran en forma de 40 comprimidos o capsula, por inyeccion, inhalacion, locion ocular, pomada, supositorio, etc., administracion por inyeccion, infusion o inhalacion; topica por locion o pomada y rectal por supositorios. Se prefiere la administracion de inyeccion intravenosa.
Las frases “administracion parenteral” y “administrado parenteralmente”, como se usan en la presente memoria, 45 significan modos de administracion distintos de la administracion enterica y topica, habitualmente mediante inyeccion, e incluyen, sin limitacion, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal e infusion.
50 Las frases “administracion sistemica”, “administrado sistemicamente”, “administracion periferica” y “administrado perifericamente”, como se usan en la presente memoria, significan la administracion de un compuesto, farmaco u otro material de forma distinta que directamente en el sistema nervioso central, de tal modo que entre en el sistema del paciente y, por tanto, se someta al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administracion subcutanea.
Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier via de administracion adecuada, incluyendo oral y nasal, como, por ejemplo, por pulverizador, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y topica, como en polvos, pomadas o gotas, incluyendo por via bucal y sublingual.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de la presente invencion que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la materia. Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en las composiciones 5 farmaceuticas de esta invencion pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composicion y modo de administracion particular, sin ser toxico para el paciente.
El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto 10 particular de la presente invencion empleado, o el ester, sal o amida del mismo, la via de administracion, el momento de administracion, la velocidad de excrecion del compuesto particular que se esta empleando, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales usados en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condicion, salud general e historial medico previo del paciente que se este tratando, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
15
Un medico o veterinario especialista en la materia puede determinar y prescribir facilmente la cantidad efectiva de la composicion farmaceutica requerida. Por ejemplo, el medico o veterinario podna empezar por dosis de los compuestos de la invencion empleados en la composicion farmaceutica a niveles menores que los requeridos para conseguir el efecto terapeutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificacion hasta conseguir el efecto 20 deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invencion sera aquella cantidad de compuesto que es la menor dosis efectiva para producir un efecto terapeutico. Dicha dosis efectiva dependera generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas y subcutaneas de los compuestos de esta 25 invencion para un paciente, cuando se usan para los efectos analgesicos indicados, oscilaran de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al dfa, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por kg al dfa, y aun mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg por kg al dfa. Por ejemplo, se administran entre aproximadamente 0,01 y 20 |jg, entre aproximadamente 20 y 100 jg y entre aproximadamente 10 y 200 jg de los compuestos de la invencion por 20 g de 30 peso del sujeto.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas separadamente a intervalos apropiados a lo largo del dfa, opcionalmente en formas de dosificacion unitarias.
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La invencion presenta un artfculo de fabricacion que contiene material de envasado y formulacion de analogo de DHA de la invencion contenida en el material de envasado. Esta formulacion contiene al menos un analogo de DHA y el material de envasado contiene una etiqueta o prospecto de envase que indica que la formulacion puede administrarse al sujeto para tratar una o mas afecciones como se describen en la presente memoria, en una 40 cantidad, a una frecuencia y durante una duracion efectiva para tratar o prevenir dicha o dichas afecciones. Dichas afecciones se mencionan a lo largo de la memoria descriptiva. Se describen en la presente memoria analogos de DHA adecuados.
La presente invencion proporciona sorprendentemente compuestos, composiciones y usos novedosos referentes a 45 analogos de dihidroxilo del acido docosahexaenoico (DHA) que tienen todos un grupo hidroxilo en C-14 de la cadena de carbono y un segundo grupo hidroxilo en la posicion C-7 de la cadena de carbono. Estos materiales derivan biogenicamente y se afslan de medios.
En una realizacion, la invencion se refiere a un nuevo y util analogo de DHA tal como un compuesto que comprende 50 la formula (I):
imagen5
donde cada uno de Pi y P2 es individualmente un grupo protector 0 un atomo de hidrogeno; donde -----es un doble enlace;
5 donde los dobles enlaces en las posiciones 4, 16 y 19 son cada uno de configuracion Z y el doble enlace en la posicion 10 es de configuracion E;
donde Z es -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)H, -C(NH)NRcRc, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NRcRc o -CN; cada Ra se selecciona independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, 10 cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra o, como alternativa, cada Rc se toma junto con el atomo de nitrogeno al que esta unido formando un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o mas de los mismos o diferentes heteroatomos adicionales, y que puede estar opcionalmente 15 sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb adecuados;
cada Rb se selecciona independientemente de =O, -ORd, halogenoalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2OR, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, - C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, 20 -[NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NRaC(O)]„ORd -[NHC(O)]„NRcRc, -[NRaC(O)]„NRcRc, -
[NHC(NH)]„NRcRc o -[NRaC(NRa)]nNRcRc; cada n es, independientemente, un entero de 0 a 3; y cada Rd es, independientemente, un grupo protector o Ra;
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con la condicion de que cuando Z es -C(O)ORd, entonces Rd de Z 25 no sea un hidrogeno. En ciertos aspectos, P1 y P2 son ambos atomos de hidrogeno.
Es un isomero particular de interes del analogo de DHA (I) (la) que comprende la formula:
imagen6
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Es otro isomero de interes del analogo de DHA (I) (lb) que comprende la formula:
imagen7
35 al que se hace referencia como el producto de “doble dioxigenacion”.
Debena entenderse que los compuestos (la) y (lb) incluyen todas las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, las formas purificadas/aisladas, asf como compuestos donde uno o ambos de los hidroxilos se
convierten en un grupo protector como se describe en la presente memoria.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona nuevos y utiles analogos de DHA tales como un compuesto purificado que comprende la formula (I):
5
(I)
donde P-i, P2, -----, Z, Ra, Rb, Rc, Rdyn son como se definen anteriormente, y donde los dobles enlaces en las
posiciones 4, 16 y 19 estan cada uno en configuracion Z y el doble enlace en la posicion 10 esta en configuracion E. 10 En un aspecto, P1 y P2 son ambos atomos de hidrogeno. En otro aspecto, Z es -C(O)ORd y Rd de Z es un atomo de hidrogeno. En aun otra realizacion, el 7-hidroxilo tiene la configuracion S. En aun otra realizacion, el 14-hidroxilo tiene la configuracion S.
En otro aspecto, el alcohol C-14 tiene la configuracion S para los compuestos indicados a lo largo de la solicitud.
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Debena entenderse que los intermedios descritos en la presente memoria estan tambien incluidos como parte de la invencion y pueden considerarse agentes activos tambien. Por ejemplo, los intermedios que contienen cetona estan dentro del alcance de los agentes activos, asf como los intermedios de alquino descritos en la presente memoria.
20 Resultados y discusion
Lipidomica orientada de exudados inflamatorios resolutivos. A la vista de las acciones de los mediadores qmmicos especializados en la resolucion (6, 7), se monitorizo 17-HDHA como biomarcador de la activacion y conversion de dHa endogeno, asf como se empleo la lipidomica orientada para indagar si estaban operativas otras rutas (vease la Figura 1). Durante este desarrollo de peritonitis, entraron rapidamente los PMN, alcanzando el maximo a las 12 h. En este sistema autorresolutivo (19), los PMN descendfan y se perdfan de los exudados, definiendo por tanto la resolucion (Figura 1). Se llevaron a cabo lipidomicas de mediador orientado no sesgadas que emplean analisis basados en CL/EM/EM con estos tres exudados. Ademas de 17S-HDHA, se convirtio un marcador de la biosmtesis de resolvina y protectina (6), el DHA endogeno, en acido 14S-hidroxidocosahexaenoico (14S-HDHA). No se identifico ningun producto en exudados obtenidos con el inhibidor de lipooxigenasa (LOX) esculetina (n= 3), y se redujeron sustancialmente ambos en lavados de peritonitis de ratones deficientes en 12/15-LOX (n= 2, d= 4). La aparicion de 14S-HDHA en este sistema acompano a 17-HDHA a lo largo del desarrollo de 72 h, indicando que se acumulaba 14S-HDHA en la fase de resolucion.
35 Se identificaron estos dos productos de LOX mediante iones de diagnostico caractensticos en sus espectros de masas respectivos. La Figura 1B muestra un espectro representativo de 17-HDHA formado en el curso temporal y 1C el espectro de 14S-HDHA, asf como iones de diagnostico para identificacion. Estos inclrnan m/z 205, 138 y 233 especfficos de 14S-HDHA. Los iones de m/z 343 [M-H], m/z 325, 299 y 281 se comparten entre el acido 14-hidroxi- y 17-hidroxidocosahexaenoico (veanse los recuadros en la Figura 1B y C). Se generaron ambos de 14S-HDHA y 1740 HDHA a partir de DHA endogeno con MO activados con el ionoforo de Ca2+ A23187 (5,0 |jM, pH 7,45, n= 4; valores representativos: 14S-HDHA, 325 pg/106 celulas; 17-HDHA, 439 pg/106 celulas). Estos resultados demuestran que, durante el curso temporal de la inflamacion aguda y su resolucion, estaba presente una produccion prolongada de productos de LOX endogeno en la fase aguda inicial a las 2-4 h que se acumulaban durante la resolucion con niveles maximos de 14S-HDHA > 17-HDHA a las 72 h.
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Se determino que el 14S-HDHA podna ser un marcador que refleja la activacion de una ruta de lipooxigenacion del carbono 14 de DHA (C22:6) novedosa. Esto podna conducir a la produccion de mediadores bioactivos mediante DHA, puesto que los productos monohidroxilados de los acidos grasos poliinsaturados son biomarcadores de rutas que conducen a moleculas bioactivas potentes, como en el caso de 17-HDHA y 17-HpDHA, precursores de 50 resolvinas y protectinas (6, 20, 21). Tambien 5-HETE es un marcador bien apreciado de la conversion de acido araquidonico en leucotrienos (2). Con este fin, se aislaron MO peritoneales residentes (vease la Figura 2A, recuadro de FACS) que conteman ~5-90 % de MO y 10-15 % de linfocitos, se preparo 14S-HpDHA mediante smtesis
25
30
imagen8
biogenica y se incubaron con estas celulas para determinar si era un precursor de nuevos productos bioactivos. Se aislo 14S-HpDHA de 12-LOX incubada con DHA purificado por HPLC (n= 7) y se determino que la configuracion era >98 % S por CL/EM/EM quiral. Se convirtieron tanto 14S-HpDHA (10 jM) como DHA (10 jm) por los MO residentes en nuevos productos identificados mediante lipidomica de mediador basada en CL/EM/EM (Figura 2A) y marcados I 5 y II. Cada uno tema cromoforos de UV que contienen trieno conjugado, comportamiento cromatografico y espectros de masas consistentes con productos que contienen 7,14-dihidroxilo con un esqueleto de C22 originario de DHA. Ambos daban esencialmente el mismo espectro de masas, aunque a tiempos de retencion diferentes, indicando que eran isomeros muy similares (Figuras 2B y 2C). Se aislaron estos y se sometieron a cromatograffa de gases- espectrometna de masas, para identificar adicionalmente y confirmar las asignaciones de fragmentos y sitios 10 posicionales de oxigenacion, p.ej., las posiciones de carbono de los grupos alcohol. Los analisis de CG-EM confirmaron los iones asignados por CL/EM/EM y eran consistentes con los productos que contienen 7,14- dihihidroxilo biosintetizados a partir de DHA (Figura 10). Los MO humanos aislados incubados con 14S-HpDHA daban tambien el producto que contiene 7,14-hidroxilo novedoso y coincidfa con el compuesto de MO de murino (n= 3).
15
Mediadores antiinflamatorios y prorresolutivos novedosos. En paralelo con estas determinaciones, se valoro en los materiales obtenidos a partir de MO de murino la bioactividad potencial despues de extraccion y cromatograffa en fase solida C18. El material derivado de MO mostraba propiedades antiinflamatorias notables (Figura 3A), regulando la entrada de PMN en peritonitis inducida por zimosano cuando se compara directamente con otros mediadores de 20 neuroprotectina/protectina D1 (20) y RvE1 (5, 6, 14) derivados de acido graso w-3. Por tanto, estos hallazgos sugenan que, en los aislamientos de MO obtenidos a partir de celulas incubadas con acido 14S-hidroperoxidocosa- 4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico, se biosintetizaban materiales bioactivos potentes a partir de este precursor que regulaba los PMN, previniendo su infiltracion. Estas sustancias es probable que sean muy potentes, porque solo cantidades de nanogramos procuradas por raton desencadenaban acciones antiinflamatorias.
25
Dada la capacidad del DHA de servir como sustrato para que LOX forme tanto productos de doble dioxigenacion relacionados con la protectina D1 como el precursor que contiene hidroperoxido del carbono 17 del epoxido (20), se determino que el 14S-HpDHA podna ser tambien un sustrato para doble dioxigenacion. Las acciones secuenciales de 12-LOX y 5-LOX con DHA generaban acido 7S,14S-dihidroxidocosa-4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico (n= 5; 30 Figura 2, perfil en puntos y Figura 10). Probablemente, este sea un isomero del material aislado en MO (Figuras 2 y 3), porque este compuesto de referencia (curva de puntos de la Figura 2A) no coelrna con productos derivados de MO por debajo de las etiquetas I y II. Este producto de doble dioxigenacion a 0,1 ng de dosis por raton reducfa la infiltracion de PMN en peritonitis inducida por zimosano, pero parecfa ser menos potente que el material aislado de MO (Figura 3B). Por tanto, los resultados de la Figura 3 demuestran claramente las potentes bioacciones del 35 producto que contiene 7,14-dihidroxilo novedoso purificado por HPLC a partir de incubaciones de MO residentes con zimosano y acido 14S-hidroperoxidocosa-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico.
Se llevaron a cabo experimentos adicionales para aislar el material bajo los picos I y II (Figura 2A) y determinar si el compuesto I es un isomero de II. Sometiendo los compuestos aislados a condiciones de isomerizacion (22) se 40 demostro que el compuesto II probablemente contema una estructura de trieno que contiene un doble enlace cis sensible a la conversion en un isomero I de trieno conjugado que contiene todo trans (concretamente, 8E,10E,12E) en condiciones de trabajo y procesamiento. En vista de la incorporacion de 18O y el atrapamiento de epoxido (vease a continuacion), es probable que el pico del isomero I contenga tambien racematos R/S en el carbono 7. Se llevo a cabo una purificacion por HPLC-FI adicional del producto que contiene 7,14-dihidroxilo de MO para valorar sus 45 acciones. Los resultados de la Figura 3C demuestran que, a dosis tan bajas como 0,2 ng/raton, el nuevo compuesto reducfa potentemente la infiltracion de PMN en los sitios de inflamacion.
Fagocitosis potenciada por macrofagos. Es un rasgo clave de un mediador prorresolutivo, ademas de limitar la entrada de PMN, la accion dual de estimular la captacion por MO de PMN apoptoticos y/o zimosano para estimular 50 la resolucion y la eliminacion microbiana (4, 13, 23). A continuacion, se determino si el nuevo compuesto derivado de MO potenciaba la fagocitosis y se comparo con RvE1, PD1 y un eicosanoide, PGE2 (Figura 3D, recuadro). RvE1 y PD1 son potentes potenciadores de la fagocitosis de MO a concentraciones tan bajas como 1 mM (13). Para comparacion directa, el producto de doble dioxigenacion (7S,14S-di-HDHA) era activo, pero menos potente que el nuevo producto aislado de MO. Por tanto, dadas sus potentes acciones y estructura novedosa, se designo el 55 producto de MO como maresina 1 (MaR1).
Ruta biosintetica de maresina. La Figura 5 ilustra un esquema hipotetico de la ruta de maresina. Se convierte DHA en acido 14-hidroperoxidocosahexaenoico, probablemente a traves de 12-LOX en seres humanos, como se muestra en incubaciones de DHA y 12-LOX, seguido de reduccion a 14S-HDHA y/o, mediante doble dioxigenacion, por
ejemplo 12-LOX/5-LOX secuencial, generando 7S,14S-diHDHA. En ratones deficientes en 12/15-LOX, se redujo la generacion de 14S-HDHA en peritonitis >95 %. El intermedio clave 14S-hidroperoxido se convierte enzimaticamente en un intermedio que contiene 13(14)-epoxido, que se hidroliza enzimaticamente entonces a traves de un cation carbonio hasta acido 7,14S-dihidroxidocosahexaenoico, creando un trieno conjugado con 3 de los 6 dobles enlaces.
5 Los resultados de la incorporacion del isotopo ox^geno-18 usando H218O demostraron que > 75 % del oxfgeno en la posicion de carbono 7 derivaba de H2O (vease la Figura 6) y no de oxfgeno molecular, como habna sido el caso si este grupo alcohol en posicion 7 se generase por un mecanismo de doble dioxigenacion (vease 20). En paralelo, se llevo a cabo un atrapamiento de alcohol con metanol acido en exceso con los MO aislados que procuro el producto acido 7-metoxi-14-hidroxidocosa-4Z,8,10,12,16Z,19Z-hexaenoico atrapador de metoxilo, identificado usando analisis 10 orientado por CL/EM/EM. Su espectro de MS2 mostro iones consistentes con el ataque auxiliado por acido en la posicion de carbono 7 y la adicion de metoxilo, dando el espectro de MS2 de m/z 373 a los 10,2 min (recuadro de la Figura 4 para asignaciones de ion y Figura 5). Tambien es posible que pudiera haber ocurrido una adicion de metoxilo en la posicion de carbono 13 que pudiera dar esencialmente los mismos iones en MS2. Es mas probable que la adicion de metoxilo fuera en el carbono 7, porque esta en el extremo menos estericamente impedido del 15 cation de carbonio conjugado.
Para proporcionar una confirmacion adicional de la ruta de maresina y el esquema biosintetico, se incubaron MO de murino aislados (15,5 x 106 celulas/3 ml, 37 °C, 30 min) con zimosano y DHA-d5 marcado con deuterio (10 jM) que contiene 5 atomos de deuterio en las posiciones de carbono 21, 21, 22, 22 y 22. Los MO convertfan el DHA-d5 en 20 14S-HDHA-d5, con los iones de diagnostico en su espectro de masas a m/z 348, 330, 304, 286 y 205, asf como evidencias adicionales de producto que contiene 7,14S-dihidroxilo. La estructura de dihidroxilo portaba d5 del precursor, se confirmo con los iones a m/z 364, 346, 320 y 302 y los grupos hidroxilo en posiciones 7 y 14 apoyados por m/z 251, 223 y 250, 221 respectivamente (no mostrado). En conjunto, estos resultados proporcionan apoyo a la biosmtesis de un intermedio de 13(14)-epoxido por MO a partir del acido 14S-hidroperoxidocosa- 25 4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-hexaenoico (14S-HpDHA), que se convierte enzimaticamente en el acido 7,14- dihidroxidocosa-4Z,8,10,12,16Z,19Z-hexaenoico, potente y bioactivo MaR1 en la Figura 5.
El DHA (C22:6) es un acido graso esencial y miembro de la familia n-3 de acidos grasos, que estan a altos niveles en aceites marinos. Es esencial para sistemas de mairnferos en que no se biosintetiza de novo y por lo tanto es un 30 requisito nutricional (10, 11, 21). Se proporciona en la presente memoria una ruta novedosa tal que, durante la resolucion, el DHA se convierte en nuevos y potentes productos bioactivos. Esta nueva ruta se identifico usando lipidomica de mediador orientada de exudados de peritonitis de murino, y se demostro tanto con MO de murino como humanos. La biofuncion paralela y analisis espectrales confirmaron las nuevas estructuras como productos que contienen 7,14-dihidroxilo biosintetizados a partir de DHA. Uno de los productos novedosos caracterizados, la 35 maresina 1, probo ser un mediador potente, deteniendo la infiltracion de pMn y estimulando la fagocitosis de MO. Un isomero de la maresina 1, 7S,14S-diHDHA, era menos potente, indicando acciones estereoselectivas in vitro e in vivo. Estas acciones antiinflamatorias y prorresolutivas eran evidentes en el intervalo de nanogramos tanto in vitro como in vivo, sugiriendo que esta nueva ruta mediadora podna desempenar un papel clave en la regulacion de la catabasis o retorno de tejidos del estado inflamatorio a la homeostasis (8, 13).
40
Los nuevos compuestos aislados de MO mostraban acciones distintas y separadas sobre PMN en comparacion con celulas mononucleares, como aquellas identificadas ultimamente para mediadores multifuncionales. Espedficamente, para acelerar la resolucion, los miembros de este nuevo genero de mediadores endogenos portan acciones multinivel que limitan la acumulacion de PMN adicional en sitios de tejido y estimulan la eliminacion, 45 potenciando la fagocitosis de MO no flogfstica (4, 23). Este tipo de selectividad pone una separacion espacial y temporal, asf como funcional, entre estos nuevos mediadores y, por ejemplo, leucotrienos que estimulan respuestas proinflamatorias.
Cuando se comparo con RvE1 derivado de EPA y PD1/NPD1 de DHA que porta grupos alcohol en el carbono 10 y 50 17 (6, 7, 20, 21), la MaR1 probo ser de potencia comparable (Figura 3). En contraposicion, la PGE2 no potenciaba la fagocitosis, un hallazgo consistente con que PGE2 y PGD2 reducen espedficamente la fagocitosis por MO de celulas apoptoticas (24). Aunque las resolvinas de serie D y serie E, asf como PD1, comparten acciones prorresolutivas y antiinflamatorias con el genero, cada miembro actua en receptores espedficos (4, 14) y, por tanto, dadas las acciones estereoespedficas de los nuevos mediadores de ruta, es probable que actuen sobre sus propios 55 receptores separadamente de aquellos de Rv. Estos hallazgos con los mediadores qmmicos novedosos sugieren que potenciar la capacidad de Mo de retirar las celulas apoptoticas y necroticas de los sitios de inflamacion y potenciar la contencion de partfculas microbianas junto con la regulacion negativa de la entrada de nuevos PMN en el sitio puede no solo acortar el intervalo de resolucion (8, 13), sino que tambien puede proteger los tejidos del dano por lesion de tejido indeseada y estres oxidativo que pueden acompanar a inflamacion e infeccion.
Se determino tambien que el intermedio epoxido puede experimentar hidrolisis no enzimatica, dando productos que contienen 7R/S,14S-dihidroxilo (que parecen coeluir en este sistema de CL) y el correspondiente diol vecinal, a saber acido 13,14-dihidroxidocosahexaenoico (que se aislo e identifico, veanse la Figura 5, la Figura 10 y la Figura 5 7). La secuencia biosintetica propuesta esta tambien apoyada por los resultados de la incorporacion de 18O y rastreo marcado con deuterio (ds) de d5-DHA a productos de la ruta de maresina marcados con d5. En conjunto, estos resultados proporcionan evidencias de una ruta altamente efectiva en MO residentes aislados para la biosmtesis de nuevos y potentes mediadores qmmicos mediante la 14-lipoxigenacion de DHA y posteriores etapas enzimaticas (Figura 5). Se identifico tambien a 4,14-di-HDHA (Figura l0) como un producto probable de las interacciones de 510 LOX y 12-LOX, asf como a otros dos nuevos productos de DHA generados por MO, un docosanoide que contiene 13(14)-epoxialcohol y acido 4S,13,14S-trihidroxidocosa-5,7,9,11,16Z,19Z-hexaenoico.
Se identifico por primera vez el 14S-HDHA a traves de araquinodato 12-LOX en las branquias de peces (25) y en plaquetas humanas (26), sistemas neuronales (27) y muchos otros organismos mairnferos e invertebrados marinos 15 (28). Por tanto, aunque se identifico a 14S-HDHA en muchos sistemas, segrna sin determinarse que puede servir como marcador de la conversion de DHA en mediadores bioactivos novedosos. Debena indicarse que, ademas de la produccion de 14S-HDHA por celulas con 12-LOX, la 15-LOX humana puede contribuir tambien a esta ruta de 14- LOX, porque los MO y otras celulas humanas poseen unas destacadas 12-LOX y 15-LOX (2, 10, 18), y el 14S- HDHA estaba esencialmente ausente en ratones deficientes de 12/15-LOX. Dada la importancia de 12-LOX de 20 plaquetas en la biosmtesis transcelular de mediadores lipfdicos (4), es probable que las interacciones celula-celula puedan contribuir tambien a la biosmtesis de maresinas y productos relacionados.
Aunque los suplementos de acidos grasos n-3 marinos son de amplio uso en animales y seres humanos porque se cree que poseen acciones terapeuticas, las evidencias convincentes de ensayos clmicos que apoyen sus acciones 25 en el tratamiento de trastornos inflamatorios y la reduccion del riesgo de cancer no carecen de cnticas (29-31). Son posibles fuentes de variacion en sus acciones en los estudios clmicos a) las dosis muy altas usadas (dosis de miligramos a gramos), b) la ausencia de biomarcadores apropiados de utilizacion de acidos grasos w-3 y c) funciones mediadoras espedficas provocadas en el intervalo de pico- a nanogramos. Por tanto, las nuevas rutas y maresinas bioactivas documentadas aqrn, junto con las resolvinas, protectinas y metabolomas funcionales 30 relacionados, podnan proporcionar un nuevo medio para calificar el impacto de los acidos grasos w-3 esenciales en la salud y la enfermedad, asf como dar nuevos enfoques terapeuticos.
Materiales y procedimientos
35 Se adquirieron DHA, 12-LOX (porcina), 5-LOX (humana), 17-HDHA-d5 y PGE2-d4 en Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI). El zimosano A era de Sigma (St. Louis, MO). Se obtuvieron los materiales de extraccion de fase solida, disolventes y reactivos de CL/EM/EM y CG-EM (32). Se prepararon RvE1 y PD1 sinteticos mediante smtesis organica total segun los criterios de concordancia publicados (32) por el NIH Specialized Research Center P50- DE016191 (en el C.N.S.; Nicos A. Petasis, USC).
40
Se preparo 14S-HpDHA a partir de DHA (~150 pM) y se incubo con 12-LOX (porcina) aislada 5,4 U/ml (tampon fosfato 0,05 M, 0,02 % de Tween 20, pH 7,4). Se aislo 14S-HpDHA mediante HpLc-FI (Agilent 1100 Series) usando una columna C18 (Beckman 250 mm x 10 mm x 5 pm) y una fase movil consistente en metanol/agua (80/20; v/v) a 4 ml/min durante 20 min, y era >98 % de configuracion (S). La reduccion con NaBH4 produjo 14S-HDHA, usado como 45 patron de espectrometna de masas. Se efectuo la smtesis biogenica del producto de doble dioxigenacion (7S,14S- diHDHA) con enzima 5-LOX incubada con 14S-HDHA. Se subio de escala el 7S,14S-di-HDHA para comparacion directa de las propiedades biologicas y ffsicas con las de los otros compuestos novedosos aislados de MO.
Incubaciones de macrofagos.
50
Se recogieron MO peritoneales residentes por lavado de ratones no infectados (ratones FVB de 20-25 g, 6-8 semanas de edad; Charles River Labs, Wilmington, MA) con acceso ilimitado a la dieta de roedor 5001 (Lab Diet, St. Louis, MO) que contiene EPA al 1,5 % y DHA al 1,9 % de los acidos grasos totales (19). Todos los estudios animales se aprobaron y efectuaron de acuerdo con las directrices proporcionadas por el Harvard Medical Standing 55 Committee on Animals (numero de protocolo 02570).
Despues de la centrifugacion (2000 rpm) y adicion de DPBS+/+, se incubaron los MO (15,5 x 106 celulas/3 ml) con zimosano A y DHA o 14S-HpDHA 10 pM (pH 7,45, 37 °C durante 30 min). Para valorar la incorporacion de 18O, se anadieron 0,45 ml de H218O (Cambridge Isotopes, Andover, MA) a 50 pl de 10X DPBS+/+, se mezclo y se ajusto a
~pH 7,3 con HCl 1 N. Se suspendieron los MO peritoneales aislados (5 x 106 celulas) en tampon que contiene H218O. Despues de una rapida congelacion-descongelacion en nitrogeno Kquido, se anadio 14S-HpDHA (5 pM) purificado con A23187 (2,5 pM) durante 30 min a 37 °C. Para el atrapamiento de alcohol, se incubaron MO aislados (5,0 x 106 celulas/100 pl) (37 °C, 5 min) con 14S-HpDHA (100 pM) y A23187 (5 pM) y se detuvieron las incubaciones 5 con 10X vol. de metanol fno, pH aparente ajustado a ~pH 3 (20). Se detuvieron todas las demas incubaciones con 2 vol. de metanol fno y se mantuvieron a -80 °C antes de la extraccion.
Lipidomica de mediador: Aislamiento de producto y extracciones
10 Se anadio patron interno deuterado (17-HDHA-d5, PGE2-d4; ~3 ng) a cada incubacion despues de la precipitacion de protema de >30 min. Se extrajeron muestras (32) y se tomaron fracciones de formiato de metilo para lipidomica de mediador basada en CL/EM/EM. Se registraron los espectros UV en metanol usando un Agilent 4682 para la cuantificacion y valoracion de la integridad estructural de mediadores conocidos usando coeficientes de extincion apropiados (32).
15
Se efectuo el analisis basado en CL-EM/EM con un HPLC Agilent 1100 series acoplado con un espectrometro de masas cuadripolar de atrapamiento de ion lineal ABI Sciex Instruments 3200 Qtrap equipado con una columna Agilent Eclipse Plus C18 (4,6 mm x 50 mm x 1,8 pm). Se ejecuto el instrumento en modo de ionizacion negativa y, para el modo de ion producto potenciado (EPI), la fase movil consistfa en metanol/agua/acido acetico (60/40/0,01; 20 v/v/v) y se escalono a 80/20/0,1 (v/v/v) durante 7,5 min y a 95/5/0,01 (v/v/v) en los siguientes 4,5 min a un caudal de 400 pl/min. Se disminuyo el caudal a 200 pl/min durante 3 min, se devolvio entonces a 400 pl/min y se escalono la fase movil durante los siguientes 6 min a 100/0/0,01 (v/v/v). Para la adquisicion de datos de monitorizacion de reacciones multiples (MRM), la fase movil era metanol/agua/acido acetico (60/40/0,01; v/v/v) escalonada a 80/20/0,01 (v/v/v) despues de 5 min, 95/5/0,01 (v/v/v) despues de 8 min y 100/0/0,01 despues de 14 min para lavar 25 la columna.
Los productos que contienen dihidroxilo novedosos de DHA se monitorizaron en modo de ion de producto potenciado (EPI, 359,2). Se usaron los pares ionicos de los procedimientos de MRM resenados para analisis y cuantificacion de 17-HDHA, 14S-HDHA y patrones internos. Se uso el par ionico 359,2/250,2 para identificar los 30 productos que contienen 7,14-dihidroxilo. Se usaron para identificacion los criterios de concordancia del tiempo de retencion y > 6 iones de diagnostico de los de las referencias sinteticas (32). Se llevo a cabo la cuantificacion usando curvas de calibracion construidas para cada compuesto y se monitorizaron las recuperaciones usando patrones internos deuterados anadidos.
35 Peritonitis y fagocitosis de murino
Se aislaron los productos que contienen 7,14-dihidroxilo de las fracciones de formiato de metilo obtenidas a partir de MO de murino mediante HPLC-FI (Agilent 1100 series) usando una columna Beckman C18 (250 mm x 10 mm x 5 pm) y metanol/agua (65/35; v/v) escalonado a 85/15 (v/v) durante 30 min. Se valoraron sus acciones en peritonitis 40 inducida por zimosano A de murino (19). Se inicio la peritonitis mediante la administracion intraperitoneal (i.p.) de 1 mg de zimosano A en 1 ml de solucion salina esteril, y se administro cada compuesto i.v. 5 min antes del zimosano. A las 2 h, se sacrificaron los ratones y se recolectaron los exudados peritoneales (5 ml de DPBS'/_ sin calcio ni magnesio), se identificaron y se enumeraron por microscopia optica y FACS. Se identificaron los MO residentes por FACS (8). Para valorar las acciones prorresolutivas, se incubaron los MO peritoneales (placa de 24 pocillos, 105 45 celulas/pocillo) de ratones no infectados con cada compuesto (15 min, pH 7,45), seguido de la adicion de zimosano A marcado con FITC (30 min, 37 °C). Se uso azul de tripano para inactivar las partfculas extracelulares de zimosano (1 min, 37 °C), seguido de DPBS+/+ (pH 7,45) y se cuantifico la fagocitosis usando un Perkin-Elmer Victor3.
Incubaciones de macrofagos humanos. Se aislaron monocitos de sangre periferica humana de donantes sanos 50 mediante seleccion positiva usando microperlas CD14 y una columna MACS (Miltenyi Biotec). Despues del aislamiento, se sembraron las celulas en RPMi con 10 % de FBS en presencia de GM-CSF (10 ng/ml) durante 7 dfas para permitir la diferenciacion en macrofagos maduros. Se incubaron entonces los macrofagos con 14-HpDHA (5 pg) o DHA (5 pg) en presencia de zimosano (100 pg) durante 30 min a 37 °C en DPBS+/+. Se terminaron las incubaciones mediante la adicion de 2 vol. de metanol fno y se tomaron muestras para extraccion en fase solida.
55
Analisis de CG-EM. Se efectuaron los analisis de CG-EM con un Agilent HP 6890 equipado con un detector selectivo de masas HP5973. Se prepararon los derivados de trimetilsililo individuales despues de tratar los compuestos aislados con diazometano. El voltaje de ionizacion era de 70 eV y la temperatura de la fuente ionica era de 230 °C. Se empleo una columna capilar HP-5MS (30 m x 0,25 mm x 0,25 pm, Agilent Technologies, Wilmington, DE) con un
programa de temperatura; la temperatura inicial era de 150 °C durante 2 min, se escalono a 230 °C (8 min) y a 280 °C (10 min) y se mantuvo a 280 °C durante 10 min con un caudal de helio de 1,0 ml/min.
Analisis de HPLC-EM/EM quiral. Se conecto un Chiralpak AD-RH (150 x 2 x 5 pm, Chiral Technologies, Inc., West 5 Chester, PA) con un Qtrap 3200 (Applied Biosystems), bombeado con un sistema HPLC Agilent 1100. Se eluyo una fase movil de acetonitrilo:agua:acido acetico (70:30:0,01 v/v/v) a un caudal de 200 pl/min durante 7 minutos, seguido de gradiente hasta 100:0:0,01 (v/v/v), que se aplico durante los siguientes 5 minutos.
Analisis estad^stico.
10
Se expresan todos los resultados como media ± EEM. Se determino la significancia estadfstica usando una prueba de T de Student de dos colas.
Preparacion sintetica de analogos 15
Sin pretender ser limitante, las Figuras 8 y 9 proporcionan procedimientos sinteticos para preparar diversos analogos descritos en la presente memoria. Los intermedios y productos pueden purificarse, o aislarse, mediante procedimientos conocidos en la materia tales como por recristalizacion, destilacion, cromatograffa en columna, etc.
20 Con referencia a la Figura 8, puede someterse un analogo di- o trihidroxflico a condiciones oxidativas y esterificarse, proporcionando una funcionalidad cetona en la cadena de alquilo. La funcionalizacion con un agente alquilante adecuado, tal como un reactivo de Grignard, proporciona un producto o productos alquilados, dependiendo del numero de cetonas presentes y de la cantidad relativa de agente alquilante proporcionada. El ester puede desesterificarse proporcionando un acido carboxflico.
25
La Figura 9 proporciona un esquema sintetico para preparar analogos de maresina terminados en trifluorometilo. Acoplar el alquino protegido con trifluorometilhidroxilo con un trieno yodado proporciona un pentadieno terminado en trifluorometilo/alquino despues de la desproteccion de los grupos hidroxilo. El intermedio puede oxidarse en esta etapa, como se describe anteriormente, proporcionando intermedios mono- o dicetonicos que pueden alquilarse, 30 proporcionando una funcionalidad o funcionalidades hidroxflicas terciarias. Como alternativa, el pentadieno terminado en trifluorometilo/alquino puede desprotegerse y someterse a condiciones reductivas, proporcionando 22- trifluoromaresina 1, que puede oxidarse adicionalmente y tratarse en condiciones de alquilacion como se describe anteriormente, proporcionando los compuestos Via a VIc, por ejemplo.
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50 33. WO 2006//055965 A2
Aunque la presente invencion se ha descrito con referencia a realizaciones preferidas, los especialistas en la materia reconoceran que pueden hacerse cambios en la forma y el detalle sin apartarse del alcance de la invencion como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (8)

1.
5
REIVINDICACIONES
Un compuesto que comprende la formula (I):
imagen1
donde cada uno de Pi y P2 es individualmente un grupo protector 0 un atomo de hidrogeno; donde -----es un doble enlace;
donde los dobles enlaces en las posiciones 4, 16 y 19 son cada uno de configuracion Z y el doble enlace en la 10 posicion 10 es de configuracion E;
donde Z es -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)H, -C(NH)NRcRc, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NRcRc o -CN; cada Ra se selecciona independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 15 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra o, como alternativa, cada Rc se toma junto con el atomo de nitrogeno al que esta unido formando un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o mas de los mismos o diferentes heteroatomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb adecuados;
20 cada Rb se selecciona independientemente de =O, -ORd, halogenoalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS()2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, - C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -LNHC(O)]„ORd, -LNRaC(O)]„ORd -[NHC(O)]„NRcRc, -[NRaC(O)]„NRcRc, -
25 [NHC(NH)]„NRcRc o -[NRaC(NRa)]nNRcRc;
cada n es, independientemente, un entero de 0 a 3; y cada Rd es, independientemente, un grupo protector o Ra;
donde “alquilo” por sf mismo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena lineal o dclica saturado o insaturado que tiene el numero expresado de atomos 30 de carbono, que deriva de la retirada de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino original;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a condicion de que:
(i) el compuesto se purifique; y/o
(ii) cuando Z es -C(O)ORd, entonces Rd de Z no sea hidrogeno.
35
2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde:
(i)
(ii) 40 (iii)
el compuesto se purifica, Z es -C(O)ORd y Rd de Z es un atomo de hidrogeno; y/o el hidroxilo de C-7 tiene la configuracion S; y/o el alcohol de C-14 tiene la configuracion S.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde P1 y P2 son ambos atomos de
hidrogeno.
45 4.
Un compuesto que comprende la formula (la) o (Ib):
imagen2
imagen3
imagen4
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente donde uno o ambos de los hidroxilos se convierte en un grupo protector.
5
5. El compuesto de la reivindicacion 4, que comprende la formula (la) o (Ib):
10 o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto que comprende una formula seleccionada de entre:
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 o 6, para uso en:
(i) medicina; o
(ii) el tratamiento o la prevencion de inflamacion, cancer neurodegeneracion, perdida de memoria, 5 arrugas, psoriasis, caspa o dermatitis; o
(iii) el tratamiento de desarrollo neuronal, desarrollo fetal, homeostasis, remodelacion de tejidos o reparacion de heridas.
8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 10 o 5 a 7, y que comprende adicionalmente un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 o 6, para la fabricacion de un medicamento para:
15 (i) el tratamiento o prevencion de inflamacion, cancer, neurodegeneracion, perdida de memoria, arrugas,
psoriasis, caspa o dermatitis; o
(ii) el tratamiento de desarrollo neuronal, desarrollo fetal, homeostasis, remodelacion de tejidos o
reparacion de heridas.
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