ES2565778T3 - Inhibidores de mitosis para incrementar la apoptosis en terapia - Google Patents

Inhibidores de mitosis para incrementar la apoptosis en terapia Download PDF

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Abstract

Inhibidor `161 de KSP para su uso en el tratamiento de células patogénicas en un estado de detención mitótica inducida por inhibidor `161 de KSP, para incrementar la apoptosis de las células, en el que el inhibidor `161 de KSP se selecciona de entre 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida, 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, 2-(3- aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, (S)-2-(3-aminopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, (R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5- difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, y 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N10 hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de mitosis para incrementar la apoptosis en terapia.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidor mitotico, para incrementar la apoptosis de las celulas.
Descripcion del estado de la tecnica
Los inhibidores de la mitosis (tambien denominados inhibidores mitoticos o antimitoticos) son sustancias terapeuticas importantes para el tratamiento de enfermedades, y se usan en tratamientos para el cancer, asf como agentes contra la gota y antifungicos, y para tratar la restenosis. Estas sustancias terapeuticas inhibidoras de la mitosis interrumpen la mitosis de manera que la celula ya no se dividira. En el cancer, los inhibidores de la mitosis pueden detener el crecimiento canceroso y conducir a la apoptosis o salida de la mitosis seguida de la muerte celular.
Se conocen muchos inhibidores de la mitosis. Algunos inhibidores de la mitosis son agentes antitubulfnicos. Los agentes antitubulfnicos actuan sobre la tubulina, una protefna que es necesaria para la mitosis. Los agentes antitubulfnicos incluyen alcaloides de la vinca, taxanos y epotilonas. Los inhibidores de la mitosis no dirigidos contra la tubulina tambien se han investigado como sustancias terapeuticas contra el cancer. Diferentes inhibidores de la mitosis afectan a diferentes porciones del ciclo celular, y algunas veces otras funciones fuera de la mitosis. Por ejemplo, los agentes antitubulfnicos pueden afectar a funciones citoesqueleticas no mitoticas en celulas que proliferan y en celulas terminalmente diferenciadas. La neurotoxicidad periferica se ha asociado con agentes tubulfnicos. De este modo, diferentes inhibidores de la mitosis pueden tener diferentes toxicidades.
Los alcaloides de la vinca inhiben la polimerizacion de los microtubulos, que inhibe de ese modo la mitosis. Los alcaloides de la vinca incluyen vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina. La vinblastina se ha usado para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo linfoma de Hodgkin, cancer de pulmon no microcftico, cancer de mama y cancer testicular. La vincristina se ha usado para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo linfoma, cancer de mama, cancer de pulmon y leucemia linfoblastica aguda. La vinblastina y la vincristina tambien se han usado en regfmenes paliativos para algunos de los tumores solidos importantes (vease Wood, Kenneth W., et al. “Past and future of the mitotic spindle as an oncology treatment”. Current Opinion in Pharmacology. Vol. 1, Issue 4 (1 de agosto de 2001): p. 370-377). La vindesina se ha usado para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo leucemia, linfoma, melanoma, cancer de mama y cancer de pulmon. La vinorrelbina se ha usado para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo cancer de mama y cancer de pulmon no microcftico.
Los taxanos estabilizan los microtubulos, inactivando de ese modo la funcion de los microtubulos de una celula e inhibiendo la division celular. Los taxanos incluyen paclitaxel (incluyendo Abraxane*) y docetaxel. El paclitaxel se usa para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo cancer de pulmon, cancer ovarico, cancer de mama, y formas avanzadas de sarcoma de Kaposi. Docetaxel se usa para tratar ciertos tipos de cancer, incluyendo cancer de mama, cancer ovarico y cancer de pulmon no microcftico. Tambien estan en desarrollo nuevos taxanos, por ejemplo BMS275183 (vease 2006 EJC Poster: Broker, L.E., et al “The novel oral taxanes BMS275183 has a favorable activity and toxicity profile in a twice weekly schedule; Preliminary findings from an extended phase 1 trial.” EJC Supl. 2006 Abstract 644, p. 194).
Adicionalmente, la colchicina es un inhibidor de la mitosis que actua como un agente antitubulfnico. La colchicina inhibe la mitosis inhibiendo la polimerizacion de los microtubulos. La colchicina se usa para tratar la gota.
Las epotilonas son una clase de agentes quimioterapeuticos que estabilizan los microtubulos con actividad en estirpes celulares cancerosas resistentes a paclitaxel (vease Denduluri, Neelima, et al. “Phase II trial of ixabepilone, an epothilones B analog, given daily for three days every three weeks, in metastatic breast cancer.” Invest. New Drugs. 25 (25 de agosto de 2006): p. 63-67). Las epotilonas incluyen epotilona A, epotilona B, epotilona D, y el analogo de epotilona ixabepilona. Ixabepilona ha sido aprobada para el tratamiento de cancer de mama metastasico agresivo o localmente avanzado que ya no responde a quimioterapias actualmente disponibles.
La dolastatina y analogos de dolastatina son inhibidores de la mitosis. Estos compuestos incluyen dolastatina 10, dolastatina 15, sintadotina (o SYN-D o ILX651; vease 2004 ASCO Abstract No. 3068, Hammond, L.A., et al. “Phase (Ph) 1 evaluation of the dolastatin analogue synthadotin (SYN-D; ILX651): Pooled data analysis of three alternate schedules in patients (pts) with advanced solid tumors.” J. Clin. Oncology. 2004 Suppl. Abstract 3068 14s (2004)), LU103793 y cemadotina.
Las Aurora cinasas, incluyendo Aurora A, Aurora B y Aurora C, son serina/treonina cinasas que funcionan en la mitosis. Las Aurora cinasas se han usado como dianas como inhibidores de la mitosis. Aurora A tiene su funcion en
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la profase de la mitosis, y es necesaria para que los centromeres funcionen correctamente. Aurora B funciona en la fijacion del huso mitotico al centromere. Los inhibidores de Aurora cinasas incluyen AZD-1152, CYC-116, AS-703569 (o R-763). MLN-8054, PHA-739358, AT-9283, SNS-314, AZD-1152-HQPA, MLN-8237, KW-2449, PF-3814735, ENMD-2076 (o ENMD-981693), PHA-739385, MK-0457 (o VX-680) y MK-5108 (o VX-689). Para mas, vease: Gautschi, Oliver, et al. “Aurora Kinases as Anticancer Drug Targets”. Clin. Cancer Res. 14(6) (15 de marzo de 2008): p. 1639-48.
Las cinasas tipo Polo (Plks”), incluyendo cinasa 1 tipo Polo (“Plk1”), cinasa 2 tipo Polo (“Plk2”), cinasa 3 tipo Polo (“Plk3”) y cinasa 4 tipo Polo (“Plk4”), estan implicadas en la formacion y cambios en el huso mitotico y en la activacion de complejos de CDK/ciclina durante la mitosis. Las cinasas tipo Polo se han usado como dianas como inhibidores de la mitosis. Los inhibidores de cinasas tipo Polo incluyen ON-01910Na (o ON-1910Na o Onc-01910), BI-2536 (vease: Steegmaier, Martin, et al. “B1 2536, a Potent and Selective Inhibitor of Polo-like Kinase 1, Inhibits Tumor Growth In Vivo.” Current Biology, 17 (20 de febrero de 2007): p. 316-322) y GSK-61364 (o GSK-461364A).
Las quinesinas son un tipo de protefna motora. Las quinesinas mitoticas son enzimas esenciales para el ensamblaje y funcion del huso mitotico. Las quinesinas mitoticas desempenan papeles esenciales durante todas las fases de la mitosis. Durante la mitosis, las quinesinas organizan los microtubulos en la estructura bipolar que es el huso mitotico. La inhibicion de la quinesina mitotica provoca malformacion o disfuncion del huso mitotico, dando frecuentemente como resultado la detencion del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular).
Entre las quinesinas mitoticas identificadas esta la protefna del huso quinesina (“KSP”). Durante la mitosis, KSP se asocia con los microtubulos del huso mitotico. La inhibicion de KSP evita la separacion de los polos del huso durante la prometafase, dando lugar a husos monopolares que provocan la detencion mitotica y la induccion de la muerte celular programada. La KSP humana tambien se denomina HsEg5.
La Publicacion de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de America 2006/0100161 describe compuestos que incluyen 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 1”), 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 2”), 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 3”), (S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N- metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 4”), (R)-2-(3-aminopropil)- 5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 5”), y 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida (aquf en lo sucesivo “Compuesto 6”). Los Compuestos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 (colectivamente los “inhibidores '161 de KSP”) son inhibidores de KSP.
Los inhibidores de KSP incluyen ispinesib (o SB-715992 o CK-0238273; vease 2008 ASCO Poster: “A Phase I-II Open-Label Trial of Ispinesib on an Alternating Dosing Schedule in Chemotherapy-Naive Patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (MBC)”.
www.cytokinetics.com/pdf/ASCO2008A.pdf), los inhibidores '161 de KSP, AZD-4877, CRx-026, SB-743921 (SB-921), MK-0731, EMD-534085 y ARQ 621. Ispinesib se ha ensayado en un amplio abanico de tipos tumorales, y se esta ensayando en ensayos clfnicos humanos.
Entre las otras protefnas motoras que actuan durante la mitosis, los inhibidores de moleculas pequenas tambien se han descrito para la protefna E asociada con el centromero (“CENP-E”). CENP-E es una protefna motora (vease Chan, G.K.T., et al. “Characterization of the Kinetochore Binding Domain of CENP-E Reveals Interactions with the Kinetochore Proteins CENP-F and hBUBRI”. J. Cell Biology. Vol. 143, No. I (5 de octubre de 1998): p. 49-63), y se puede clasificar como un tipo de quinesina motora. Los inhibidores de CENP-E incluyen GSK-295 (o GSK-923295).
Muchos inhibidores de la mitosis se han ensayado como sustancias terapeuticas para el tratamiento de enfermedades. Algunos inhibidores de la mitosis se han administrado en un programa de una vez al dfa, ya sea semanalmente, bisemanalmente, mensual, e incluyendo infusiones de 24 horas. Administrando solamente una dosis, los inhibidores de la mitosis pueden no mantener las celulas en detencion mitotica durante un tiempo suficiente para que las celulas vayan a la apoptosis o salgan de la mitosis y vayan a la muerte celular. Tambien, algunos inhibidores de la mitosis se han administrado dos veces a la semana, tres veces a la semana, o tres veces al mes. La administracion de varias dosis durante un perfodo de tiempo mas prolongado a menudo disminuye la dosis que los pacientes son capaces de tolerar, y las dosis individuales pueden no alcanzar un nivel biologicamente eficaz.
Sumario de la invencion
Sorprendentemente, se ha encontrado que despues de que se ha administrado una primera dosis de un inhibidor de la mitosis a un mamffero con celulas patogenicas, y las celulas han entrado en detencion mitotica, la administracion de una segunda dosis del inhibidor de la mitosis uno o dos dfas despues de la primera dosis incrementa la apoptosis o salida de la mitosis, seguido de la muerte celular.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que
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tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidores de la mitosis, para incrementar la apoptosis de las celulas.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona los inhibidores '161 de KSP para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por el inhibidor '161 de kSp, para incrementar la apoptosis de las celulas.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra un experimento de lavado de la apoptosis.
La figura 2 muestra la actividad de caspasa 3/7 a lo largo del tiempo en celulas HT-29 in vitro.
La figura 3 muestra la actividad de caspasa 3/7 a lo largo del tiempo en celulas RPMI 8226 in vitro.
La figura 4 muestra la cantidad de husos monopolares en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos en diversos puntos de tiempo para dos calendarios de dosificacion diferentes.
La figura 5 muestra la cantidad de husos monopolares en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos en diversos puntos de tiempo para dos calendarios de dosificacion diferentes.
La figura 6 muestra el porcentaje de celulas apoptoticas en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos en diversos puntos de tiempo para dos calendarios de dosificacion diferentes.
La figura 7 muestra el porcentaje de celulas apoptoticas en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos en diversos puntos de tiempo para dos calendarios de dosificacion diferentes.
La figura 8 muestra el porcentaje de celulas con husos monopolares y husos bipolares en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos a 24 horas y 48 horas para diversas cantidades de dosis.
La figura 9 muestra el porcentaje de celulas apoptoticas en xenoinjertos de HT-29 subcutaneos en ratones atfmicos a 24 horas y 48 horas para diversas cantidades de dosis.
La figura 10 muestra un experimento de inhibicion del crecimiento tumoral (“TGI”) en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 11 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 12 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 13 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 14 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 15 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 16 muestra un experimento de TGI en ratones atfmicos con xenoinjertos de HT-29 subcutaneos.
La figura 17 muestra el porcentaje de usos monopolares en xenoinjertos de RPMI 8226 subcutaneos en ratones SCID-beige en diversos puntos de tiempo para diferentes calendarios de dosificacion.
La figura 18 muestra el porcentaje de celulas apoptoticas en xenoinjertos de RPMI 8226 subcutaneos en ratones SCID-beige en diversos puntos de tiempo despues para diferentes calendarios de dosificacion.
La figura 19 muestra el porcentaje de usos bipolares en xenoinjertos de RPMI 8226 subcutaneos en ratones SCID- beige en diversos puntos de tiempo para diferentes calendarios de dosificacion.
Descripcion detallada de la invencion
Ahora se hara referencia con detalle a ciertas formas de realizacion de la invencion. Aunque la invencion se describira junto con las formas de realizacion enumeradas, se entendera que no se pretende que no estan destinadas a limitar la invencion a esas formas de realizacion. Por el contrario, la invencion esta destinada a cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que se pueden incluir en el alcance de la presente invencion como se define por las reivindicaciones. Un experto en la tecnica reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquf, que se podrfan usar en la practica de la presente invencion. La presente invencion no esta limitada de ningun modo a los metodos y materiales descritos. En el caso de que uno o mas de los
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materiales bibliograficos y similares incorporados difieran de o contradigan esta solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a, terminos definidos, uso de terminos, tecnicas descritas, o similares, prevalece esta solicitud.
Definiciones
Los terminos “cancer” y “canceroso” se refieren a describen el estado fisiologico en mamfferos - que se caracteriza tfpicamente por el crecimiento celular no regulado. Un “tumor” comprende una o mas celulas cancerosas. Los ejemplos de cancer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o neoplasias linfoides. Ejemplos mas particulares de tales canceres incluyen cancer de celulas escamosas (por ejemplo, cancer de celulas escamosas epiteliales), cancer de pulmon, incluyendo cancer de pulmon microcftico, cancer de pulmon no microcftico (“NSCLC”), adenocarcinoma del pulmon y carcinoma escamoso del pulmon, cancer del peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o de estomago, incluyendo cancer gastrointestinal, cancer pancreatico, glioblastoma, cancer cervical, cancer ovarico, cancer hepatico, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de las glandulas salivares, cancer del rinon o renal, cancer de prostata, cancer vulvar, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma de pene, cancer de piel, incluyendo melanoma, cancer de cabeza y cuello, mieloma multiple, y leucemia mieloidea aguda.
Los terminos “tratar” o “tratamiento” se refieren a medidas terapeuticas, profilacticas, paliativas o preventivas. Para los fines de esta invencion, los resultados clfnicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los sfntomas, disminucion del grado de la enfermedad, estado estabilizado de la enfermedad (es decir, no empeoramiento), retraso o ralentizacion de la progresion de la enfermedad, mejora o paliacion del estado morbido, y remision (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. “Tratamiento” tambien puede significar prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afeccion o trastorno, asf como aquellos con tendencia a tener la afeccion o trastorno, o aquellos en los que se va a prevenir la afeccion o trastorno.
Inhibidores de la mitosis para incrementar apoptosis en terapia
La presente invencion proporciona un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidores de la mitosis, para incrementar la apoptosis de las celulas.
La administracion de un inhibidor de la mitosis a las celulas pone a las celulas en detencion mitotica. Sin embargo, la detencion mitotica no conduce necesariamente a las celulas a la apoptosis o da como resultado eficacia antitumoral (veanse, por ejemplo: Shi, Jue, et al. “Cell Type Variation in Responses to Antimitotic Drugs that Target Microtubules and Kinesin-5”. Cancer Research. 68(9) (1 de mayo de 2008): p. 3269-76; y 2002 AACR Poster: “A Pharmacodynamic marker of mitosis demonstrates the anti-mitotic activity of SB-715992, an inhibitor of the mitotic kincsin KSP”.
www.cytokinetics.com/pdf/AACR_2002_Poster_1336.pdf). Se ha encontrado que las celulas deben de permanecer en detencion durante un tiempo antes de que la apoptosis alcance un pico (vease la figura 1). La duracion del tiempo necesario para la apoptosis es variable entre tipos celulares y tipos de tumores (veanse las figuras 2 y 3). Tambien, la administracion de dos dosis en lugar de una dosis incrementa la duracion del efecto biologico (veanse las figuras 4 y 5), que en el caso de inhibidores de la mitosis incrementa la duracion y magnitud de la apoptosis (veanse las figuras 6 y 7). Por lo tanto, el mantenimiento de las celulas en detencion para que un perfodo de tiempo apropiado sea eficaz es necesario para incrementar la apoptosis usando un inhibidor de la mitosis.
La administracion de un inhibidor de la mitosis a las celulas interfiere con la mitosis. Por ejemplo, la administracion de un inhibidor de KSP incrementa la cantidad de husos monopolares. Sin embargo, se debe de administrar una cantidad minima del inhibidor a fin de lograr la respuesta biologica deseada (vease la figura 8). Por lo tanto, la administracion de un inhibidor de la mitosis debe de lograr una dosis biologicamente eficaz del inhibidor para que sea efectiva. La dosis biologicamente eficaz de un inhibidor de KSP es la dosis del inhibidor que da como resultado la aparicion de husos moleculares detenidos. Estos se pueden observar mediante tecnicas inmunohistoqufmicas (veanse las figuras 4, 5 y 8). La dosis biologicamente eficaz de otros inhibidores de la mitosis dara como resultado aberraciones mitoticas consistente con su perfil diana.
Si la administracion del inhibidor de la mitosis fracasa en alcanzar la dosis biologicamente eficaz, entonces no sucedera la respuesta biologica apropiada. Tambien, si la administracion del inhibidor fracasa a la hora de mantener las celulas en detencion durante un tiempo suficiente, las celulas no iran a la apoptosis. Por lo tanto, incrementar eficazmente la apoptosis usando un inhibidor de la mitosis requiere que el inhibidor de la mitosis se administre al menos a la dosis biologicamente eficaz para conseguir el efecto biologico pretendido (es decir, la detencion mitotica), asf como que se dosifique durante un perfodo de tiempo suficientemente largo para mantener las celulas en detencion e inducir apoptosis (veanse las figuras 4-9 y 17-19).
Se ha encontrado que la administracion de un inhibidor de la mitosis como una dosis partida dividida a lo largo de dos dfas puede ser mas eficaz que la misma dosis total administrada en un dfa (vease la figura 16).
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Para tumores en los que las celulas entran rapidamente en apoptosis tras el bloqueo mitotico (vease la figura 3), la detencion mitotica (vease la figura 17) o la apoptosis (vease la figura 18) pueden no correlacionarse directamente con la eficacia potenciada para inhibir el crecimiento tumoral en un calendario de dosis dividida (vease la figura 16). En tales casos, las pocas celulas observadas en detencion mitotica y apoptosis pueden reflejar la muerte celular rapida, de manera que ya no son detectables en el tumor. Sin embargo, la cantidad de celulas con husos bipolares, indicativa de celulas normalmente en ciclo en mitosis, se puede correlacionar de forma inversa con la eficacia potenciada (vease la figura 19). En tales casos, las pocas celulas con husos bipolares indican un bloqueo mitotico mas completo, escapando las pocas celulas al bloqueo y volviendo a entrar en el ciclo celular.
Una forma de realizacion de la presente invencion proporciona un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidores de la mitosis, para incrementar la apoptosis de las celulas.
Otra forma de realizacion de la presente invencion proporciona un inhibidor '161 de KSP para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por un inhibidor '161 de KSP, para incrementar la apoptosis de las celulas.
La presente invencion se refiere a administrar el mismo inhibidor de la mitosis para incrementar la apoptosis, ya que el inhibidor de la mitosis administrado induce detencion mitotica.
La presente invencion es util para tratar celulas patogenicas provocadas por division celular o que son tratadas inhibiendo la mitosis. Los inhibidores de la mitosis se pueden usar para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo enfermedades hiperproliferativas y gota. Las enfermedades hiperproliferativas incluyen cancer, enfermedad autoinmune, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, o proliferacion inducida tras un procedimiento medico.
En ciertas formas de realizacion, la invencion proporciona una mayor apoptosis para celulas cancerosas patogenicas. Mas particularmente, las celulas cancerosas patogenicas incluyen, pero no se limitan a: canceres de tejidos blandos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmon: carcinoma broncogenico (celula escamosa, celula pequena no diferenciada, celula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquioloalveolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucasonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, emangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, amartoma, leiomioma); aparato genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testfculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hfgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, emangioma; huesos: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, istiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas del retfculo), mieloma multiple, cordoma tumoral de celulas gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; sistema nervioso: craneo (osteoma, emangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecologicos: utero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovarico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de celulas granulosas-tecales, tumores de celulas de Sertoli-Leidig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de falopio (carcinoma); hematologicos: sangre y medula osea (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, sindrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displasicos lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glandulas suprarrenales: neuroblastoma. La expresion “celula cancerosa”, como se proporciona aqui, incluye una celula aquejada por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.
En ciertas formas de realizacion, la presente invencion es util para incrementar la apoptosis de celulas cancerosas patogenicas, en el que las celulas cancerosas patogenicas son celulas de tumores solidos. Las celulas de tumores solidos incluyen celulas tumorales de la piel, mama, cerebro, carcinoma cervical, celulas de carcinoma testicular, etc. En ciertas formas de realizacion, los tumores solidos se seleccionan de entre cancer de mama, cancer colorrectal,
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cancer de pulmon no microcftico, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de las glandulas salivares (adenoide cfstico), cancer esofagico, cancer de mesotelioma, y cancer de pulmon microcftico/cancer de pulmon no microcftico mixtos.
En ciertas formas de realizacion, la presente invencion es util para incrementar la apoptosis de celulas cancerosas patogenicas, en el que las celulas cancerosas patogenicas son celulas de tumores hematologicos. Las celulas de tumores hematologicos incluyen linfomas, leucemia, celulas de mieloma multiple, y similares. En ciertas formas de realizacion, la presente invencion es util para incrementar la apoptosis de celulas cancerosas patogenicas, en el que las celulas cancerosas patogenicas se seleccionan de entre celulas de linfoma, de leucemia y de mieloma multiple. En una realizacion adicional, la presente invencion es util para incrementar la apoptosis de celulas cancerosas patogenicas, en el que las celulas cancerosas patogenicas son leucemia mieloide avanzada, o celulas de mieloma multiple recidivante o refractario. En una forma de realizacion adicional, la presente invencion es util para incrementar la apoptosis de celulas cancerosas patogenicas, en el que las celulas cancerosas patogenicas son celulas de mieloma multiple recidivante o refractario.
Hay multiples variables cuando se busca una mayor apoptosis a la hora de administrar inhibidores de la mitosis. Particularmente con inhibidores de la mitosis, es necesario continuar la administracion durante un perfodo de tiempo suficientemente largo y a un nivel de exposicion suficiente para que sean biologicamente eficaces.
A fin de inducir la detencion mitotica en celulas patogenicas, se administra en primer lugar un inhibidor de la mitosis. Se dice que esta primera administracion es en el dfa uno. Despues se puede producir una mayor apoptosis cuando se proporciona una segunda administracion del inhibidor de la mitosis en el dfa dos o en el dfa tres. Como alternativa, la segunda dosis esta dentro de las 24 a 48 horas de la primera dosis. Este aspecto del presente metodo permite una mayor apoptosis de las celulas patogenicas debido a que el inhibidor esta siendo dosificado de forma suficientemente elevada para lograr la dosis biologicamente eficaz para obtener el efecto biologico pretendido, es decir, las celulas se mantienen en detencion mitotica, asf como lograr la detencion mitotica durante un tiempo suficiente para promover la apoptosis o salir de la mitosis, que conduce a la muerte celular.
El tiempo de esta segunda dosis no necesita ser exactamente 24 a 48 horas despues de la primera dosis. Esto es solamente una manera conveniente de decir que la segunda dosis deberfa de administrarse uno o dos dfas despues de la primera dosis. Por lo tanto, la segunda dosis se administra aproximadamente 24 a 48 horas despues de la primera dosis. Esta segunda dosis se puede administrar 12 a 60 horas despues de la primera dosis.
Cuando se administra la segunda dosis del inhibidor de la mitosis, la administracion en dfas consecutivos permite una mayor conveniencia para los pacientes. Es preferible tener un calendario de dosificacion conveniente para los pacientes para incrementar el cumplimiento del paciente con el metodo de tratamiento. Esto es especialmente cierto de sustancias terapeuticas que se administran a pacientes via inyeccion intravenosa, ya que dosis adicionales pueden requerir visitas adicionales a un hospital o a un medico para recibir las inyecciones.
Se conocen muchos tipos de inhibidores de la mitosis, incluyendo alcaloides de la vinca, taxanos, epotilonas, dolastatina y analogos de dolastatina, Aurora cinasas, cinasas tipo Polo, e inhibidores de quinesinas mitoticas.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en alcaloides de la vinca, taxanos, epotilonas, dolastatina y analogos de dolastatina, inhibidores de Aurora cinasa, inhibidores de cinasas tipo Polo, e inhibidores de quinesinas mitoticas.
El inhibidor de la mitosis puede ser un inhibidor de quinesinas mitoticas. El inhibidor de las quinesinas mitoticas puede ser un inhibidor de CENP-E, o un inhibidor de kSp.
El inhibidor de la mitosis puede ser un inhibidor de KSP.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en GSK-295, ispinesib, los inhibidores '161 de KSP, AZD-4877, CRx-026, SB-743921 (SB-921), MK-0731, EMD-534085 y ARQ 621.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en ispinesib, los inhibidores '161 de KSP, AZD-4877, CRx-026, SB-743921 (SB-921), MK-0731, EMD-534085 y ARQ 621.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en ispinesib, los inhibidores '161 de KSP y AZD-4877.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste los inhibidores '161 de KSP. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto I. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto 2. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto 3. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto 4. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto 5. El inhibidor de la mitosis puede ser el Compuesto 6.
El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en SU-6668, AZD-1152, CYC-116, AS-
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El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, paclitaxel, docetaxel, Abraxane®, colchicina, epotilona A, epotilona B, epotilona D, ixabepilona, dolastatina 10, dolastatina 15, sintadotina, LU103793, cemadotina, SU-6668, AZD-1152, CYC-116, AS-703569, MLN-8054, R763, PHA-739358, AT-9283, SNS-314, AZD-1152-HQPA, MLN-8237, KW-2449, PF-3814735, ENMD- 2076, PHA-739385, MK-0457, MK-5108, ON-01910Na, BI-2336, GSK-461364, GSK-295, ispinesib, el inhibidor '161 de KSP, AZD-4877. CRx-026, SB-743921 (SB-921), MK-0731, EMD-534085, ARQ 621 y GSK-295.
El inhibidor de la mitosis puede ser un alcaloide de la vinca. El alcaloide de la vinca se puede seleccionar del grupo que consiste en vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina.
El inhibidor de la mitosis puede ser un taxano. El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en paclitaxel, Abraxane® y docetaxel.
El inhibidor de la mitosis puede ser colchicina.
El inhibidor de la mitosis puede ser epotilona. El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en epotilona A, epotilona B, epotilona D e ixabepilona.
El inhibidor de la mitosis puede ser dolastatina y analogos de dolastatina. El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en dolastatina 10, dolastatina 15, sintadotina, LU103793 y cemadotina.
El inhibidor de la mitosis puede ser un inhibidor de Aurora cinasas. El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en SU-6668, AZD-1152, CYC-116, AS-703569, MLN-8054, R763, PHA-739358, AT-9283, SNS-314, AZD-1152-HQPA, MLN-8237, KW-2449, PF-3814735, ENMD-2076, PHA-739385, MK-0457 y MK-5108.
El inhibidor de la mitosis puede ser un inhibidor de cinasas tipo Polo. El inhibidor de la mitosis se puede seleccionar del grupo que consiste en ON-01910Na, BI-2536 y GSK-461364.
El inhibidor de la mitosis puede ser un inhibidor de CENP-E. El inhibidor de la mitosis puede ser GSK-295.
Como se explica anteriormente, se debe de administrar la cantidad apropiada de inhibidor de la mitosis a fin de alcanzar el efecto biologico deseado. De este modo, para incrementar la apoptosis administrando un inhibidor de la mitosis, se administrara al menos una cantidad minima que alcanza el efecto biologico deseado, o dosis biologicamente activa. Sin embargo, la cantidad no deberia de ser tan elevada para sobrepasar con efectos secundarios inaceptables el beneficio del efecto biologico. Por lo tanto, al incrementar la apoptosis administrando un inhibidor de la mitosis, no se administrara mas de la dosis maxima tolerada (“MTD”). Cada administracion del inhibidor de la mitosis esta entre la dosis biologicamente eficaz y la dosis maxima tolerada.
La dosis maxima tolerada se define como la dosis mas elevada que produce una incidencia aceptable de toxicidades limitantes de la dosis (“DLT”). Las dosis que provocan una tasa inaceptable de DLT son consideradas no toleradas. Tipicamente, la MTD para un calendario particular se establece en ensayos clinicos en fase 1. Estos se realizan habitualmente en pacientes partiendo de una dosis de partida segura de 1/10 de la dosis toxica severa (“STD10”) en roedores (en una base de mg/m2) y reuniendo los pacientes en cohortes de tres, aumentando en escala la dosis segun una secuencia de Fibonacci modificada en la que etapas de escalacion siempre mayores tienen incrementos relativos siempre decrecientes (por ejemplo, la dosis incrementa de 100%, 65%, 50%, 40%, y 30% a 35% despues). La escalacion de la dosis se continua en cohortes de tres pacientes hasta que se alcanza una dosis no tolerada. El siguiente nivel de dosis mas baja que produce una tasa aceptable de DLT se considera que es la MTD.
Tambien, la MTD de un inhibidor de la mitosis varia dependiendo del inhibidor, de la especie, de la formulacion y del calendario de dosificacion. Por ejemplo, la administracion de un inhibidor de la mitosis solamente en el dia uno frente a los dias uno y dos frente a los dias uno a tres a lo largo de siete, catorce, veintiun o veintiocho dias puede tener diferentes MTDs. Sin embargo, como se explica anteriormente, el incremento de la apoptosis usando un inhibidor de la mitosis requiere administrar el inhibidor en una cantidad suficientemente elevada para que sea biologicamente eficaz, asi como durante un tiempo suficiente para mantener a las celulas en detencion mitotica. La administracion solamente en el dia uno puede alcanzar la dosis biologicamente eficaz, pero puede no ser suficientemente prolongada para incrementar la apoptosis en las celulas. Como alternativa, la administracion del inhibidor de la mitosis en los dias uno a tres puede ser suficientemente prolongada, pero puede no administrar cantidad suficiente para alcanzar la dosis biologicamente eficaz, y de este modo la apoptosis no aumentara. Esto puede ser debido a que la MTD de la dosificacion para tres dias es menor que la dosis biologicamente eficaz.
Tipicamente, cuando se tratan celulas patogenicas tales como cancer, la MTD de un compuesto particular se administra a un paciente de manera que se pueda alcanzar el beneficio maximo en el tratamiento. En consecuencia,
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una forma de realizacion de la presente invencion proporciona un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidores de la mitosis, para incrementar la apoptosis de las celulas, en el que el inhibidor de la mitosis se administra a la dosis maxima tolerada.
Otra forma de realizacion de la presente invencion proporciona los inhibidores '161 de KSP para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por un inhibidor '161 de KSP, para incrementar la apoptosis de las celulas, en el que el inhibidor '161 se administra a la dosis maxima tolerada.
Cuando se tratan celulas patogenicas tales como cancer, se establece un ciclo de dosificacion de manera que despues de que se completa el primer ciclo, entonces se pueden administrar ciclos adicionales hasta que tal tratamiento ya no es necesario o eficaz. Uno de los factores para determinar la duracion de un ciclo es permitir la recuperacion para disminuir los efectos secundarios. Tras administrar una composicion farmaceutica o sustancia terapeutica, particularmente un inhibidor de la mitosis, los pacientes pueden experimentar efectos secundarios. Dependiendo del tipo de efectos secundarios, puede ser necesario una recuperacion o disminucion de los efectos secundarios. Esta recuperacion o disminucion de los efectos secundarios puede tomar tiempo, que a su vez puede controlar la duracion del ciclo antes de que pueda comenzar un segundo ciclo.
Uno de los efectos secundarios de los inhibidores de la mitosis, y particularmente inhibidores de KSP, es la neutropenia aguda. La neutropenia es un trastorno hematologico caracterizado por un numero anormalmente bajo de granulocitos neutrofilos, un tipo de globulo blanco. Generalmente, los pacientes que experimentan este tipo de efecto secundario de un inhibidor de la mitosis (o inhibidor de KSP) se recuperan o la neutropenia disminuye a medida que el tiempo pasa sin dosis adicionales del inhibidor.
Tras una unica administracion de un inhibidor de KSP, muchos pacientes se recuperan de los efectos secundarios, o los efectos secundarios diminuyen en el dfa 14 al dfa 21 del ciclo.
La presente invencion proporciona un inhibidor de la mitosis para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidores de la mitosis, para incrementar la apoptosis de las celulas, en el que el ciclo permite la recuperacion o se logra la disminucion de los efectos secundarios.
Una primera dosis induce detencion mitotica. La presente invencion proporciona una mayor apoptosis con una segunda dosis administrada uno o dos dfas despues de la primera dosis. La presente invencion proporciona que el ciclo que incluye la administracion de la dosis primera y segunda es 14 a 21 dfas. Esto es una forma conveniente de decir 2 o 3 semanas, y no tiene que ser necesariamente 14 a 21 dfas exactamente. Por lo tanto, el ciclo dura aproximadamente 14 a 21 dfas. El ciclo puede durar de 11 a 24 dfas. El ciclo puede durar 14 dfas, u 11 a 17 dfas. El ciclo tambien puede durar 21 dfas, o 18 a 24 dfas.
Otra forma de realizacion de la presente invencion proporciona un inhibidor '161 de KSP para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por inhibidor '161 de KSP, para incrementar la apoptosis de las celulas. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 1. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 2. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 3. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 4. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 5. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 6. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas cancerosas. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas de tumores hematologicos. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas se seleccionan de entre celulas de linfoma, de leucemia y de mieloma multiple. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas de tumores solidos. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas se seleccionan de entre celulas tumorales de la piel, mama, cerebro, carcinoma cervical, y celulas de carcinoma testicular. En ciertas formas de realizacion, las celulas de tumores solidos se seleccionan de entre cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de pulmon no microcftico, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de las glandulas salivares (adenoide cfstico), cancer esofagico, cancer de mesotelioma, y cancer de pulmon microcftico/cancer de pulmon no microcftico mixtos. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor se dosifica a la dosis maxima tolerada.
Otra realizacion de la presente invencion proporciona un inhibidor '161 de KSP para la administracion a un paciente que tiene celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica inducida por el inhibidor '161 de kSp, para incrementar la apoptosis de las celulas, en el que el inhibidor se administra a la dosis maxima tolerada. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 1. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 2. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 3. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 4. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 5. En ciertas formas de realizacion, el inhibidor '161 de KSP es el Compuesto 6. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas cancerosas. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas de tumores hematologicos. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas se seleccionan de entre celulas de linfoma, de leucemia y de mieloma multiple. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas son celulas de tumores solidos. En ciertas formas de realizacion, las celulas patogenicas se
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seleccionan de entre celulas tumorales de la piel, mama, cerebro, carcinoma cervical, y celulas de carcinoma testicular. En ciertas formas de realizacion, las celulas de tumores solidos se seleccionan de entre cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de pulmon no microcftico, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de las glandulas salivares (adenoide cfstico), cancer esofagico, cancer de mesotelioma, y cancer de pulmon microcftico/cancer de pulmon no microcftico mixtos.
Ejemplos
A fin de ilustrar la invencion, se incluyen los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se ha de entender que estos Ejemplos no limitan la invencion, y solo pretenden apoyar y sugerir un metodo para poner en practica la invencion.
Ejemplo I
Lavado de la apoptosis
Celulas HT-29, tratadas con control de vehfculo (DMSO) o con 10 nM de Compuesto 4, se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos identicas. Despues de 8 o 24 horas, el Compuesto 4 se elimino de las celulas HT-29 y se sustituyo por medio de crecimiento reciente, a fin de determinar si se pudo evitar la induccion de la apoptosis. La actividad de caspasa 3/7 se midio como luminiscencia del producto de reaccion en los tiempos indicados usando el reactivo CaspaseGlo 3/7 (Promega) y un luminometro. Los valores se dan como actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con el Compuesto 4 dividida entre la actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con DMSO. Los resultados se muestran en la figura 1.
Ejemplo 2
Apoptosis en HT-29 tras el tratamiento continuo con Compuesto 4
Celulas HT-29, tratadas de forma continua con control de vehfculo (DMSO), o 100 nM, 10 nM, 1 nM, o 0,1 nM de Compuesto 4, se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos identicas. La actividad de caspasa 3/7 se midio como producto de reaccion luminiscente en los tiempos indicados usando el reactivo CaspaseGlo 3/7 (Promega) y un luminometro. Los valores se dan como actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con el Compuesto 4 dividida entre la actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con DMSO. Los datos incluyen valores de la media y de la desviacion estandar de 4 experimentos independientes. Los resultados se muestran en la figura 2.
Ejemplo 3
Apoptosis en RPMI 8226
Celulas RPMI 8226, tratadas con control de vehfculo (DMSO), 10 nM de Compuesto 4, o 10 nM de vincristina, se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos identicas. La actividad de caspasa 3/7 se midio como producto de reaccion luminiscente en los tiempos indicados usando el reactivo CaspaseGlo 3/7 (Promega) y un luminometro. Los valores se dan como actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con farmaco dividida entre la actividad de caspasa 3/7 de celulas tratadas con DMSO. Los datos incluyen valores de la media y de la desviacion estandar de 4 experimentos independientes. Los resultados se muestran en la figura 3.
Ejemplo 4
Duracion de husos monopolares y magnitud de la apoptosis (xenoinjertos de HT-29)
A ratones hembra atfmicos se les implantaron subcutaneamente 5 x 106 celulas HT-29 en 100 ml de PBS. Diez dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de tres con un volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 240 mm3. El Compuesto 4 se disolvio en disolucion salina normal inmediatamente antes de la dosificacion. Se determino que 20 mg/kg fue la MTD para el Compuesto 4. El volumen de la dosis fue 10 ml/kg. La dosificacion fue vehfculo solo en el dfa 1; y Compuesto 4 a 20 mg/kg en el dfa 1; y 20 mg/kg en los dfas 1 y 3. En diversos puntos de tiempo tras la dosificacion (24, 48, 72, 96, 120 y 144 horas), los ratones se eutanasiaron mediante inhalacion de CO2, y los tumores se recolectaron y se colocaron inmediatamente en formalina. Las muestras del grupo de control de vehfculo se recogieron 24 y 72 horas tras la dosificacion. Las muestras del grupo del dfa 1 se recogieron 24, 48, 72 y 96 horas despues de esa dosis. Las muestras del grupo del dfa 1 y dfa 3 se recogieron 72, 96, 120 y 144 horas despues de la primera dosis. Se prepararon mediante procedimientos estandar bloques de parafina de tejido tumoral. La visualizacion de los husos monopolares se llevo a cabo tinendo secciones cortadas con anticuerpo primario de raton anti-alfa-tubulina humana (clon B-7, Santa Cruz Biotechnology), seguido de anticuerpo secundario de cabra anti-raton conjugado con Alexafluor 488 (Invitrogen). Los nucleos se tineron con Hoechst 33342 para el recuento celular. Las estructuras de los husos se contaron manualmente en tres areas 40X de cada muestra, usando un microscopio fluorescente. La apoptosis se cuantifico contando manualmente las celulas positivas para TUNEL, tambien en tres areas 40X de cada muestra (tincion de
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TUNEL usando el Kit de Deteccion de Muerte Celular In Situ, AP de Roche). Los resultados se muestran en las figuras 4 y 6.
Ejemplo 5
Duracion de husos monopolares y magnitud de la apoptosis (xenoinjertos de HT-29)
Los metodos del Ejemplo 5 son los mismos que los del Ejemplo 4, excepto que la dosificacion fue vehfculo solo en el dfa 1; y compuesto 4 a 8 mg/kg en el dfa 1; y 8 mg/kg en los dfas 1 y 3. Las muestras del grupo de control de vehfculo se recogieron 24 y 72 horas despues de la dosificacion. Las muestras del grupo del dfa 1 se recogieron 24, 48, 72 y 96 horas despues de esa dosis. Las muestras del grupo de los dfas 1 y 3 se recogieron 72, 96, 120 y 144 horas despues de la primera dosis. Los resultados se muestran en las figuras 5 y 7.
Ejemplo 6
Bloqueo mitotico y apoptosis (HT-29)
A ratones hembra atfmicos se les implantaron subcutaneamente 3 x 106 celulas HT-29 en 100 ml de PBS. Catorce dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de tres con un volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 300 mm3. La dosificacion fue vehfculo solo, y el Compuesto 4 a 5, 10, 20 y 30 mg/kg. Todas las muestras se recogieron 24 y 48 horas tras la dosificacion. Todos los otros metodos fueron como se describieron para el Ejemplo 4. Los resultados se muestran en las figuras 8 y 9.
Ejemplo 7
Inhibicion del crecimiento tumoral en diferentes calendarios de dosificacion (HT-29)
A ratones hembra atfmicos se les implantaron subcutaneamente 4 x 106 celulas HT-29 en 100 ml de PBS. Trece dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de ocho con un volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 210 mm3. El Compuesto 4 se disolvio en disolucion salina normal inmediatamente antes de la dosificacion, y se administro IP a un volumen de 10 ml/kg durante 12 dfas a dosis de 4 mg/kg cada dfa, 8 mg/kg cada dos dfas, y 16 mg/kg cada cuatro dfas. Los pesos de los animales y los volumenes tumorales se midieron (usando calibres electronicos) dos veces a la semana. El volumen tumoral se calculo usando la formula: volumen = (anchura2 x longitud)/2. Los resultados se muestran en la figura 10.
Ejemplo 8
Inhibicion del crecimiento tumoral en diferentes calendarios de dosificacion (HT-29)
A ratones hembra atfmicos se les implantaron subcutaneamente 5 x 106 celulas HT-29 en 100 ml de PBS. Once a catorce dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de siete con volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 230 mm3. El Compuesto 4 se disolvio en disolucion salina normal inmediatamente antes de la dosificacion, y se administro IP a un volumen de 10 ml/kg. La dosificacion fue vehfculo solo en el dfa 1 y dfa 2; y Compuesto 4 a 20 mg/kg en el dfa 1; 20 mg/kg en los dfas 1 y 2; 20 mg/kg en los dfas 1 y 3; 5 mg/kg en los dfas 1, 2 y 3; 10 mg/kg en los dfas 1, 2 y 3; 10 mg/kg en los dfas 1, 2, 3, 4 y 5; 10 mg/kg en los dfas 1 y 2; y 10 mg/kg en los dfas 1 y 3. Los pesos de los animales y los volumenes tumorales se midieron (usando calibres electronicos) dos veces a la semana. El volumen tumoral se calculo usando la formula: volumen = (anchura2 x longitud)/2. La dosificacion a 10 mg/kg en los dfas 1, 2, 3, 4 y 5 no fue tolerada (perdida de peso mayor de 20% y/o muerte en algunos de los ratones). Los resultados se muestran en las figuras 11-15.
Ejemplo 9
Inhibicion del crecimiento tumoral en diferentes calendarios de dosificacion (RPMI 8226)
A ratones hembra SCID-beige se les implantaron subcutaneamente 1 x 107 celulas RPMI 8226 en 100 ml de PBS con 50% de Matrigel. Veinticinco dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de siete con volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 225 mm3. El Compuesto 4 se disolvio en disolucion salina normal inmediatamente antes de la dosificacion, y se administro IP a un volumen de 10 ml/kg. La dosificacion fue vehfculo solo en el dfa 1; y Compuesto 4 a 20 mg/kg en el dfa 1; 10 mg/kg en los dfas 1 y 2; 10 mg/kg en los dfas 1 y 3; y 20 mg/kg en los dfas 1, 5 y 9. Los pesos de los animales y los volumenes tumorales se midieron (usando calibres electronicos) dos veces a la semana. El volumen tumoral se calculo usando la formula: volumen = (anchura2 x longitud)/2. Los resultados se muestran en la figura 16.
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Ejemplo 10
Duracion de husos monopolares, husos bipolares, y magnitud de la apoptosis (RPMI 8226)
A ratones hembra SCID-beige se les implantaron subcutaneamente 1 x 107 celulas RPMI 8226 en 100 ml de PBS con 50% de Matrigel. Treinta y un dfas mas tarde, se midieron los tumores, y los ratones se distribuyeron al azar en grupos de tres con un volumen tumoral medio en cada grupo de aproximadamente 210 mm3. El Compuesto 4 se disolvio en disolucion salina normal inmediatamente antes de la dosificacion. El volumen de la dosis fue 10 ml/kg. La dosificacion fue vehfculo solo en el dfa 1; y Compuesto 4 a 10 mg/kg en el dfa 1; 20 mg/kg en el dfa 1; 10 mg/kg en los dfas 1 y 2; y 10 mg/kg en los dfas 1 y 3. En diversos tiempos tras la dosificacion (24, 48, 72 y 96 horas), los ratones se eutanasiaron mediante inhalacion de CO2, y los tumores se recolectaron y se colocaron inmediatamente en formalina. Las muestras del grupo de control de vehfculo se recogieron 48 horas tras la dosificacion. Las muestras de 10 mg/kg en el dfa 1 se recogieron 24 y 48 horas despues de la dosificacion. Las muestras de 20 mg/kg en el dfa 1 se recogieron 24, 48 y 72 horas despues de la dosificacion. Las muestras de 10 mg/kg en los dfas 1 y 2 se recogieron 48 y 72 horas despues de la primera dosis. Las muestras de 10 mg/kg en los dfas 1 y 3 se recogieron 72 y 96 horas despues de la primera dosis. Se prepararon mediante procedimientos estandar bloques de parafina de tejido tumoral. La visualizacion de los husos monopolares se llevo a cabo tinendo secciones cortadas con anticuerpo primario de raton anti-alfa-tubulina humana (clon B-7, Santa Cruz Biotechnology), seguido de anticuerpo secundario de cabra anti-raton conjugado con Alexafluor 488 (Invitrogen). Los nucleos se tineron con Hoechst 33342 para el recuento celular. Las estructuras de los husos se contaron manualmente en tres areas 40X de cada muestra, usando un microscopio fluorescente. La apoptosis se cuantifico contando manualmente las celulas positivas para TUNEL, tambien en tres areas 40X de cada muestra (tincion de TUNEL usando el Kit de Deteccion de Muerte Celular In Situ, AP de Roche). Los resultados se muestran en las figuras 17, 18 y 19.
Ejemplo 11
Determinacion de MTD en un estudio de Fase 1
Se enrolo en un ensayo clfnico de fase 1 humano un total de 13 pacientes con diversos tumores solidos y con una edad de la mediana de 66 anos (intervalo 40-79 anos de edad) (vease “Phase 1 Safety and Phamacokinetic Study of ARRY-520 in Solid Tumors”.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00462358). Los tumores solidos tratados fueron cancer de mama (2), cancer colorrectal (2), cancer de pulmon no microcftico (2), cancer pancreatico (2), cancer de vejiga, cancer de las glandulas salivares (adenoide cfstico), cancer esofagico, cancer de mesotelioma, y un cancer de pulmon microcftico/cancer de pulmon no microcftico mixtos. El Compuesto 4 se proporciono para la administracion como un polvo liofilizado contenido en un vial de vidrio transparente Tipo 1 para uso IV. Los niveles de dosis administrados fueron 1,25 y 1,6 mg/m2/dfa de Compuesto 4 en los dfas 1 y 2 cada dos semanas. Se determino que la MTD fue 1,25 mg/m2/dfa (dosis acumulativa por ciclo de 2,5 mg/m2), con DLTs de hiponatremia de Grado 3, anorexia, incremento de AST, y neutropenia febril.
Vease tambien “A Phase 1/2 Study of ARRY-520 in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma”.
http://clinicaltrials.gov/et2/show/NCT00821249.
Aunque la invencion se ha descrito juntamente con las formas de realizacion enumeradas, se entendera que no estan destinadas a limitar la invencion a esas formas de realizacion. Por el contrario, la invencion esta destinada a cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden estar incluidos dentro del alcance de la presente invencion como se define mediante las reivindicaciones. De este modo, la descripcion anterior se considera solamente como ilustrativa de los principios de la invencion.
Las palabras “comprender”, “que comprende”, “incluir”, “que incluye”, e “incluye”, cuando se usan en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, estan destinadas a especificar la presencia de cifras, numeros enteros, componentes, o etapas senalados, pero no excluyen la presencia o adicion de uno o mas cifras, numeros enteros, componentes, etapas, o grupos adicionales de los mismos.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Inhibidor '161 de KSP para su uso en el tratamiento de celulas patogenicas en un estado de detencion mitotica
    inducida por inhibidor '161 de KSP, para incrementar la apoptosis de las celulas, en el que el inhibidor '161 de KSP se selecciona de entre 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- carboxamida, 2-(3-aminopropil)-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, 2-(3- aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, (S)-2-(3-aminopropil)-5- (2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, (R)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-
    difluorofenil)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida, y 2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N- hidroxi-N-metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida.
  2. 2. Inhibidor para su uso segun la reivindicacion 1, que es el mismo que el inhibidor que ha inducido detencion mitotica.
  3. 3. Inhibidor para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, que es (S)-2-(3-aminopropil)-5-(2,5-difluorofenil)-N-metoxi-N- metil-2-fenil-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-carboxamida.
  4. 4. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las celulas patogenicas son celulas cancerosas.
  5. 5. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las celulas patogenicas son celulas tumorales hematologicas.
  6. 6. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las celulas patogenicas se seleccionan de entre celulas de linfoma, de leucemia y de mieloma multiple.
  7. 7. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las celulas patogenicas son celulas de tumores solidos.
  8. 8. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, en el que las celulas patogenicas se seleccionan de entre celulas tumorales de la piel, mama, cerebro, carcinoma cervical y celulas de carcinoma testicular.
  9. 9. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, en el que las celulas patogenicas se seleccionan de entre cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de pulmon no microcftico, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de las glandulas salivares (adenoide cfstico), cancer esofagico, cancer de mesotelioma, y cancer de pulmon microcftico/cancer de pulmon no microcftico mixtos.
  10. 10. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el inhibidor esta destinado a una administracion a la dosis maxima tolerada.
  11. 11. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en el que la dosis maxima tolerada es 1,25 mg/m2/dfa.
  12. 12. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el inhibidor '161 para administracion se administra 12 a 60 horas tras el inhibidor '161 que indujo detencion mitotica.
  13. 13. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el inhibidor '161 destinado a la administracion se administra entre 24 y 48 horas tras el inhibidor '161 que indujo detencion mitotica.
  14. 14. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el inhibidor '161 se administra en un ciclo de 11 a 24 dfas.
  15. 15. Inhibidor para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el inhibidor '161 se administra en un ciclo de 14 a 21 dfas.
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