ES2561210T3 - Derivados de piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa - Google Patents

Derivados de piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa Download PDF

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Mike Orchard
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Abstract

Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I): **Fórmula** en donde G1 está seleccionado de H; acil sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional, alquil C3-C8-cicloalquil alquil sustituido de manera opcional, heterocicloalquil alquil sustituido de manera opcional, aril alquil sustituido de manera opcional, y heteroaril alquil sustituido de manera opcional; G2 es seleccionado de - CHR1R2 y un sistema de anillo saturado sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil sustituido de manera opcional; R1 y R2 son seleccionados, de manera independiente de H; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; amino sustituido de manera opcional; amino alquil sustituido de manera opcional; acil sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; ó - CHR1R2 formando juntos un anillo sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil sustituido de manera opcional; G3 es seleccionado de H; amino sustituido de manera opcional; aminoalquil sustituido de manera opcional; aminocarbonil sustituido de manera opcional; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; acil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional ; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; G4 es seleccionado de H; acil sustituido de manera opcional; acil amino sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1- C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y sustituido de manera opcional heterocicloalquil C1-C6 alquil; G5 es seleccionado de H; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1- C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde "aril" es un grupo carbociclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o varios anillos condensados y "sustituido" se refiere a los grupos sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en "C1-C6 alquil", "C2-C6 alquenil,", " C2-C6 alquinil," "C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", " C1-C6 alquil aril," " C1-C6 alquil heteroaril", "C1-C6 alquil cicloalquil ", " C1-C6 alquil heterocicloalquil," "amino", "aminosulfonil" ,"amonio" "acil amino," "amino carbonil," "aril", "heteroaril", "sulfinil," "sulfonil," "alcoxi," "alcoxi carbonil," "carbamato," "sulfanil," "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa
Ámbito de la invención 5
La presente invención se refiere a los derivados de la piridina pirazolo de la Fórmula (I), la composición farmacéutica de los mismos y a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos que afectan el metabolismo, las enfermedades de la piel y/o el hueso, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades del riñón, los 10 trastornos de la reproducción, los trastornos inflamatorios y los cánceres. Específicamente, la presente invención se refiere a los derivados de la piridina pirazolo útiles para la preparación de una formulación farmacéutica para la modulación, de manera especial para la inhibición de la actividad o la función de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
15
Antecedentes de la invención
Las oxidasas de NADPH (NOX) son proteínas que transfieren electrones a través de las membranas biológicas. En general, el electrón aceptor es el oxígeno y el producto de la reacción de transferencia de electrones es un superóxido. La función biológica de las enzimas de NOX es por lo tanto la generación de las especies reactivas del 20 oxígeno (ROS) desde el oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son moléculas pequeñas derivadas del oxígeno, incluyendo los radicales de oxígeno (anión súper óxido [•O2-], de hidroxil [HO•], de peroxil [ROO•], de alcoxil [RO•] y de hidroperoxil [HOO•]) y ciertos no radicales que son bien unos agentes oxidantes y/ o bien, son fácilmente convertidos en radicales. Los agentes oxidantes que contienen nitrógeno, tales como el óxido nítrico son también llamados especies reactivas de nitrógeno (RNS). La generación de las ROS es generalmente una cascada de 25 reacciones que comienza con la producción de un superóxido. El superóxido dismuta de manera rápida a peróxido de hidrógeno, bien de forma espontánea, especialmente a pH bajo o bien catalizado por el superóxido dismutasa. Otros elementos en la cascada de la generación de las ROS incluyen la reacción de superóxido con el óxido nítrico para formar peroxinitrito, la formación catalizada por peroxidasa de ácido hipocloroso desde peróxido de hidrógeno y la reacción de Fenton catalizada por hierro que conduce a la generación de un radical hidroxil. 30
Las ROS interactúan ávidamente con un gran número de moléculas incluyendo otras pequeñas moléculas inorgánicas, así como también con el ADN, las proteínas, los lípidos, los carbohidratos y los ácidos nucleicos. Esta reacción inicial puede generar un segundo radical, multiplicando de esta manera el daño potencial. Las ROS están involucradas no sólo en el daño celular y en la muerte de patógenos, sino también en un número grande de 35 procesos regulatorios reversibles en prácticamente todas las células y los tejidos. Sin embargo, a pesar de la importancia de las ROS en la regulación de los procesos fisiológicos fundamentales, la producción de las ROS puede también destruir o alterar de manera irreversible la función de la molécula objetivo. En consecuencia, las ROS han sido identificadas cada vez más como contribuyentes principales al daño en los organismos biológicos, llamado también "estrés oxidativo". 40
Durante la inflamación, la NADPH oxidasa es una de las más importantes fuentes de producción de las ROS en las células vasculares bajo las condiciones inflamatorias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem, 277:22814-22821).
En el pulmón, los tejidos están constantemente expuestos a los oxidantes generados bien, endógenamente, por las 45 reacciones metabólicas (por ejemplo, la respiración mitocondrial o la activación de las células inflamatorias reclutadas) o bien, exógenamente en el aire (por ejemplo, el humo de los cigarrillos o los contaminantes del aire). Además, los pulmones, constantemente expuestos a las tensiones de oxígeno elevadas en comparación con los otros tejidos, tienen un área superficial considerable y suministro de sangre y son particularmente susceptibles a la lesión mediada por las ROS (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). La generación de las ROS dependiente de la 50 NADPH oxidasa ha sido descrita en células pulmonares endoteliales y en células de músculo liso. La activación de la NADPH oxidasa en respuesta a estímulos ha sido pensado que está involucrada en el desarrollo de los trastornos respiratorios tales como la hipertensión pulmonar y el aumento de la vasoconstricción pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Anterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 25, 519-525: Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol. 287: L111-118). Además la fibrosis pulmonar ha sido caracterizada por la inflamación de los pulmones y la excesiva 55 generación de las ROS.
Los osteoclastos, que son células similares a los macrófagos que juegan un papel crucial en el recambio de hueso (por ejemplo, la resorción del hueso), generan ROS a través de los mecanismos dependientes de la NADPH oxidasa (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem 84, 645-654). 60
Es sabido que la diabetes aumenta el estrés oxidativo (por ejemplo, una mayor generación de las ROS por la auto oxidación de la glucosa) tanto en los seres humanos como en los animales y ha sido comentado que el aumento del estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Ha sido mostrado que el aumento de la localización de peróxido y la disfunción de las células endoteliales en la retina central de las ratas 65 diabéticas coincide con las áreas de actividad de oxidasa de la NADPH oxidasa en las células endoteliales retinianas
(Ellis y Al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101). Además, ha sido sugerido que controlando el estrés oxidativo (las ROS) en la mitocondria y/o la inflamación puede ser un enfoque beneficioso para el tratamiento de la diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8 (5):401-408).
Las ROS también están implicadas fuertemente en la patogenia de la aterosclerosis, de la proliferación celular, de la 5 hipertensión y de la reperfusión de las lesiones de las enfermedades cardiovasculares en general (Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478). No es solamente la producción de superóxido, por ejemplo en la pared arterial, aumentada por todos los factores de riesgo para la ateroesclerosis, sino que las ROS también inducen muchos "proaterogénicos" en las respuestas celulares in vitro. Una consecuencia importante de la formación de las ROS en las células vasculares es el consumo de óxido nítrico (NO). El NO inhibe el desarrollo de las enfermedades 10 vasculares y la pérdida de NO es importante en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Ha sido reportado el aumento en la actividad de la NADPH oxidasa en la pared vascular después de las lesiones por globo (Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745) .
Se cree que el estrés oxidativo o el daño del radical libre también es un factor causante importante en las 15 enfermedades neurodegenerativas. Tales daños pueden incluir anormalidades mitocondriales, la desmielinización neuronal, la apoptosis, la muerte neuronal y el rendimiento cognitivo reducido, pudiendo conducir al desarrollo de trastornos neuro degenerativos progresivos (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).
20
Además, la generación de las ROS por el esperma ha sido demostrado en un gran número de especies y ha sido sugerido que se atribuye a una NADPH oxidasa dentro de los espermatozoides (Vernet et al, Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Ha sido sugerido que la generación excesiva de las ROS está implicada en la patología del esperma, incluyendo la infertilidad masculina y también en algunos de los trastornos de pene y en el cáncer de próstata.
25
Las NADPH oxidasas son enzimas multi-subunidades constituidas por un dominio del citocromo b558 ligado a una membrana y tres subunidades de proteína citosólica, p47phox, p67phox y una pequeña GTPase, Rac. Han sido identificadas siete isoformas de las enzimas NOX incluyendo NOX1 NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 y DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269 (1-2):131-40). El documento de patente EP 1505068 divulga el pirazolo (1,5-a) pirimidinas como inhibidores de la NADPH oxidasa. 30
El documento de patente EP 2002835 divulga los inhibidores de la NADPH oxidasa que contienen una molécula de pirazolo [4, 3-c] piridina.
De esta manera, las ROS derivadas de la NADPH contribuyen a la patogenia de numerosas enfermedades, 35 especialmente las enfermedades o los trastornos cardiovasculares, la enfermedad o el trastorno respiratorio, la enfermedad o el trastorno que afectan al metabolismo, los trastornos óseos, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades inflamatorias, el trastorno o la enfermedad de la reproducción, el dolor, el cáncer y la enfermedad o trastorno del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, sería altamente deseable el desarrollo de nuevos agentes activos que se enfoquen en la cascada de señalización de las ROS, especialmente en las NADPH oxidasas (NOX). 40
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a las nuevas moléculas útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) relacionadas con los trastornos tales como las enfermedades 45 cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos que afectan al metabolismo, las enfermedades del piel o hueso, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, los trastornos inflamatorios, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques séptico, hemorrágico y anafiláctico, las enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal y la angiogénesis y las dependientes de la angiogénesis. En particular, la invención se relaciona con las nuevas moléculas útiles para la inhibición o reducción 50 de la producción de las ROS en las células.
Un primer aspecto de la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidas más abajo, así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados activos farmacéuticamente de las mismas. 55
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G y G5 son como están definidas más abajo así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados activos farmacéuticamente de las mismas para uso como un medicamento.
60
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contenga por lo menos un derivado de piridina pirazolo de acuerdo con la invención, así como las sales aceptables farmacéuticamente y los derivados activos farmacéuticamente de las mismas y un portador, diluyente o excipiente aceptables farmacéuticamente de los mismos.
65
Un cuarto aspecto de la invención reside en el uso de un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la
invención así como las sales farmacéuticamente aceptables y un derivado activo farmacéuticamente de las mismas para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una condición seleccionada de los trastornos cardiovasculares, de los trastornos respiratorios, de los trastornos del metabolismo, de los trastornos de la piel, de los trastornos óseos, de los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, de las enfermedades del riñón, de los trastornos de la reproducción, de las enfermedades que 5 afectan el ojo y/o la lente y/o de las condiciones que afectan el oído interno, de los trastornos inflamatorios, de las enfermedades hepáticas, del dolor, de los cánceres, de los trastornos alérgicos, de los traumatismos, de los choques séptico, hemorrágico y anafiláctico, de las enfermedades o de los trastornos del sistema gastrointestinal, de la angiogénesis y de las condiciones dependientes de la angiogénesis y/o de otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). 10
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un compuesto para el uso en un método para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o condición seleccionada de entre los trastornos cardiovasculares, de los trastornos respiratorios, de los trastornos del metabolismo, de los trastornos de la piel, de los trastornos óseos, de los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, de las enfermedades del riñón, de los trastornos de la 15 reproducción, de las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente y/o de las condiciones que afectan el oído interno, de los trastornos inflamatorios, de las enfermedades hepáticas, del dolor, de los cánceres, de los trastornos alérgicos, de los traumatismos, de los choques séptico, hemorrágico y anafiláctico, de las enfermedades o de los trastornos del sistema gastrointestinal, de la angiogénesis y de dependientes de la angiogénesis y/o de otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). El 20 método comprende la administración de un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más abajo, así como las sales farmacéuticamente aceptables y un derivado activo farmacéuticamente de las mismas en un paciente que tenga la necesidad de los mismos.
Un sexto aspecto de la invención se refiere a un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en el 25 que G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más abajo, así como las sales farmacéuticamente aceptables y un derivado activo farmacéuticamente de las mismas, para el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de entre los trastornos cardiovasculares, de los trastornos respiratorios, de los trastornos del metabolismo, de los trastornos de la piel, de los trastornos óseos, de los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, de las enfermedades del riñón, de los trastornos de la reproducción, de las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente y/o 30 de las condiciones que afectan el oído interno, de los trastornos inflamatorios, de las enfermedades hepáticas, del dolor, de los cánceres, de los trastornos alérgicos, de los traumatismos, de los choques séptico, hemorrágico y anafiláctico, de las enfermedades o de los trastornos del sistema gastrointestinal, de la angiogénesis y de dependientes de la angiogénesis y/o de otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). 35
Otras características y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción detallada siguiente.
Descripción detallada de la invención
40
Los párrafos siguientes proporcionan las definiciones de las diversas moléculas químicas que conforman los compuestos de acuerdo con la invención y que están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a lo largo de las especificaciones y reivindicaciones, a menos que otra definición se establezca de manera expresa proporcionando una definición más amplia.
45
El término "alquil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada de C1-C20 alquil, el cual se refiere a los grupos alquil monovalentes que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2, 2-dimetilpropil, n-hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, n-heptil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, n-heptil, n-octil, nonil n, n-decil, tetrahidrogeranil, n-50 dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-hexadecil, n-octadecil, n-nonadecil y n-eicosanil y los similares. Preferiblemente, estos incluyen C1-C9 alquil, de manera más preferible C1-C6 alquil, especialmente preferiblemente C1-C4 alquil, que, por analogía, se refieren respectivamente a los grupos alquil monovalentes que tienen de 1 a 9 átomos de carbono, los grupos alquil monovalentes con que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y los grupos alquil monovalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De manera especial a aquellos que incluyen C1-C6 alquil. 55
El término "alquenil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada C2-C20 alquenil. Puede tener cualquier número disponible de enlaces dobles en cualquier posición disponible y la configuración del enlace doble puede ser la configuración (E) o (Z). Este término es ejemplificado por los grupos tales como vinil, alil, isopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-etil-1-60 butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 1-octenil, geranil, 1-decenil, 1-tetradecenil, 1-octadecenil, 9-octadecenil, 1-eicosenil y 3 , 7, 11, 15-tetrametil-1-hexadecenil y los similares. Preferiblemente, estos incluyen C2-C8 alquenil, más preferentemente C2-C6 alquenil. Entre otros, preferidos especialmente son los vinil o etenil (-CH = CH2), n-2-propenil (alil,-CH2CH = CH2), isopropenil, 1-propenil, 2-metil-1-propenil 1-butenil, 2-butenil y 3-metil-2-butenil y los similares. 65
El término "alquinil" cuando se usa solo o en combinación con otros términos, se compone de una cadena lineal o ramificada C2-C20 alquinil. Puede tener cualquier número disponible de enlaces triples en cualquier posición disponible. Este término está ejemplificado mediante los grupos tales como los grupos alquinil que pueden tener un número de carbonos de 2 a 20 y opcionalmente un enlace doble, tal como etinil (-C≡CH), 1-propinil, 2-propinil (propargil: -CH2C≡CH), 2-butinil, 2-penteno-4-inil y los similares. De manera particular, estos incluyen C2-C8 alquinil, 5 más preferiblemente C2-C6 alquinil y los similares. De manera preferible, aquellos que incluyen C2-C6 alquinil que se refiere a los grupos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 ó 2 sitios de insaturación de alquinil.
El término "heteroalquil" hace referencia a C1-C12-alquil, preferentemente C1-C6-alquil, en donde por lo menos un 10 carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N o S, incluyendo 2-metoxi etil y los similares.
El término "aril" se refiere a un grupo carbociclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenil) o anillos múltiples condensados (p. ej., indenil, naftil). Aril incluye fenil, naftil, antril, fenantrenil y los similares. 15
El término " C1-C6-alquil aril" se refiere a los grupos aril que tienen un sustituto de C1-C6-alquil, incluyendo metil fenil, etil fenil y los similares.
El término " aril C1-C6 alquil " se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de aril, incluyendo 3-20 fenilpropanil, bencil y los similares.
El término "heteroaril" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o a un bicíclico o un tricíclico heteroaromático de anillo fusionado. Los ejemplos especiales de los grupos heteroaromáticos incluyen piridil sustituido de manera opcional, pirrolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, 25 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1, 2, 4-oxadia-zolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,3, 4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro] benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H -indolil, benzimidazolil, imidazo [1, 2-a] piridil, benzotiazolil, benzoxa-zolil, quinolizinil, quinazolinil, ptalazinil, quinoxalinil, cinnolinil, naptiridinil, pirido [3, 4-b] piridil, pirido [3, 2-b] piridil, pirido [4, 3-b] piridil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolil, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolil, purinil, pteridinil, carbazolil, xantenil o 30 benzoquinolil.
El término " C1-C6 alquil heteroaril " se refiere a los grupos de heteroaril que tienen un sustituto de C1-C6 alquil, incluyendo metil furil y los similares.
35
El término "heteroaril C1-C6 alquil " se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de heteroaril, incluyendo furil metil y los similares.
El término "C2-C6 alquenil aril" se refiere a los grupos aril que tienen un sustituto de C2-C6 alquenil, incluyendo vinil fenil y los similares. 40
El término "aril C2-C6 alquenil" refiere a los grupos C2-C6 alquenil que tienen un sustituto de aril, incluyendo fenil vinil y los similares.
El término " C2-C6 alquenil heteroaril" se refiere a los grupos de heteroaril que tienen un sustituto de C2-C6 alquenil, 45 incluyendo vinil piridinil y los similares.
El término "heteroaril C2-C6 alquenil" se refiere a los grupos C1-C6 alquenil que tienen un sustituto de heteroaril, incluyendo piridinil vinil y los similares.
50
El término "C3-C8 cicloalquil" hace referencia a un grupo carbociclico saturado de desde 3 a 8 átomos de carbono que tienen un anillo sencillo (por ejemplo, ciclohexil) o anillos condensados múltiples (p. ej., norbornil). C3-C8 cicloalquil incluye ciclopentil, ciclohexil, norbornil y los similares.
El término "heterocicloalquil" se refiere a un grupo de C3-C8 cicloalquil de acuerdo con la definición de más arriba, 55 en cual hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, S, NR, R siendo definido como hidrogeno o metil. Los Heterocicloalquil incluyen pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil y los similares.
El término "C1-C6 alquil C1-C8 cicloalquil" se refiere a los grupos C3-C8 cicloalquil que tienen un sustituto de C1-C6 60 alquil, incluyendo metil ciclopentil y los similares.
El término " C3-C8 cicloalquil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de C3-C8 cicloalquil, incluyendo 3-ciclopentil propil y los similares.
65
El término " C1-C6 alquil heterocicloalquil" se refiere a los grupos de heterocicloalquil que tienen un sustituto C1-C6
alquil, incluyendo 4-metilpiperidinil y los similares.
El término "heterocicloalquil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de heterocicloalquil, incluyendo (1-metilpiperidin-4-il) metil y los similares.
5
El término "carboxi" se refiere al grupo - C (O) OH.
El término "carboxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de carboxi, incluyendo 2-carboxietil y los similares.
10
El término "acil" se refiere al grupo - C (O) R en donde R incluye H, "alquil", preferiblemente " C1-C6 alquil ", "aril", "heteroaril", " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil," " aril C1-C6 alquil," "heteroaril C1-C6 alquil," " C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil" o "heterocicloalquil C1-C6 Alquil", incluyendo acetil y los similares.
El término " acil C1-C6 alquil " a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituyente acil, incluyendo 2-acetiletil y los 15 similares.
El término "acil aril" se refiere a grupos aril con un sustituyente acil, incluyendo 2-acetilfenil y los similares.
El término "aciloxi" se refiere al grupo - OC (O) R en donde R incluye H, " C1-C6 alquil ", " C2-C6 alquenil," " C2-C6 20 alquinil," " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," " aril C2-C6 alquinil ", " heteroaril C2-C6 alquinil," " C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", incluyendo acetiloxi y los similares.
El término "aciloxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de aciloxi, incluyendo 2-25 (etilcarboniloxi) etil y los similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-R en donde R incluye " C1-C6 alquil ", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil" o "heteroaril C1-C6 alquil". Los grupos alcoxi preferibles incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y los similares.
30
El término "alcoxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil con un sustituyente alcoxi, incluyendo metoxietil y los similares.
El término "alcoxicarbonil" se refiere al grupo - C (O) OR en donde R incluye " C1-C6 alquil ", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil" o "heteroalquil". 35
El término "alcoxicarbonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto alcoxicarbonil, incluyendo 2-(benciloxicarbonil) etil y los similares.
El término "aminocarbonil" se refiere al grupo - C (O) NRR' donde R y R' son de manera independiente, H, C1-C6 40 alquil, aril, heteroaril, " aril C1-C6 alquil " o "heteroaril C1-C6 alquil," incluyendo N-fenil carbonil y los similares.
El término "aminocarbonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituto aminocarbonil, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil) etil, N-etil acetamidil, N, N-Dietil-acetamidil y los similares.
45
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC (O) R' en donde R y R' son de manera independiente H, " C1-C6 alquil," " C2-C6 alquenil", " C2-C6 alquinil," " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil", " heteroaril C2-C6 alquinil,", "cicloalquil C1-C6 alquil," o "heterocicloalquil C1-C6 alquil", incluyendo acetilamino y los similares.
50
El término "acilamino C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de acilamino, incluyendo 2-(propionilamino) etil y los similares.
El término "ureido" refiere al grupo -NRC (O) NR'R" en donde R, R' y R" son de manera independiente H, " C1-C6 alquil," "alquenil," "alquinil", " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", " C1-C6 aril," "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", 55 "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil", " heteroaril C2-C6 alquinil,", "cicloalquil C1-C6 alquil", o " heterocicloalquil C1-C6 alquil," y donde R' y R," junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar de manera opcional un anillo de heterocicloalquil de 3-8 miembros.
El término "ureido C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto de ureido, incluyendo 2-60 (N'-metilureido) etil y los similares.
El término "carbamato" se refiere al grupo -NRC (O) OR' en donde R y R' son de manera independiente, " C1-C6 alquil," " C2-C6 alquenil," " C2-C6 alquinil," " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " C1-C6 alquil aril", "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," " aril C2-C6 alquinil ", " heteroaril C2-C6 65 alquinil," "cicloalquil C1-C6 alquil," o "heterocicloalquil C1-C6 alquil" y, de manera opcional, R puede también ser
hidrógeno.
El término "aminoácidos" se refiere al grupo - NRR' en donde R y R' son de manera independiente, H, " C1-C6 alquil ", "aril", "heteroaril", " C1-C6 alquil aril", " C1-C6 alquil heteroaril," "cicloalquil," o "heterocicloalquil" y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden, de manera opcional, formar un anillo de 5 heterocicloalquil de 3-8 miembros.
El término "amino alquil" se refiere a grupos alquil con un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil) etil y los similares.
10
El término "amonio" se refiere a un grupo positivamente cargado -N RR'R" en donde R, R' y R" son de manera independiente " C1-C6 Alquil ", " C1-C6 alquil aril", " C1-C6 alquil heteroaril," "cicloalquil," o "heterocicloalquil" y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden, de manera opcionalmente, formar un anillo de heterocicloalquil de 3-8 miembros.
15
El término " amonio alquil " se refiere a los grupos alquil que tiene un sustituto de amonio, incluyendo 1-etilpirrolidinium y las similares.
El término "halógeno" se refiere a los átomos de flúor, cloro, bromo y iodo.
20
El término "sulfoniloxi" se refiere a un grupo –OSO2-R en donde R se selecciona de " C1-C6 alquil," " C1-C6 alquil " sustituidos con halógenos, por ej., un grupo – OSO2-CF3, " C2-C6 alquenil," "alquinil", " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril," "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil,", "heteroaril C2-C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil", " heteroaril C2-C6 alquinil,", "cicloalquil C1-C6 alquil," o "heterocicloalquil alquil".
25
El término "sulfoniloxi C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituto de sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi) etil y los similares.
El término "sulfonil" se refiere al grupo "- SO2 - R", en donde R es seleccionado entre "aril", "heteroaril", " C1-C6 alquil," " C1-C6 alquil" sustituido por halógenos, por ej., un grupo - SO2-CF3 " C2-C6 alquenil," " C2-C6 alquinil," " C3-30 C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil,", "heteroaril C2-C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil", " heteroaril C2-C6 alquinil,", "cicloalquil C1-C6 alquil," o "heterocicloalquil C1-C6 alquil ".
El término "sulfonil C1-C6 alquil " se refiere los grupos alquil que tienen un sustituto de sulfonil, incluyendo 2-35 (metilsulfonil) etil y los similares.
El término "sulfinil" se refiere a un grupo de "- S (O) - R" en donde R es seleccionado de "alquil", "alquil" sustituido con halógenos, por ejemplo el grupo – SO- CF3, “C2-C6 alquenil," " C2-C6 alquinil," "C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", "aril C1-C6 alquil", "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 40 alquenil," " aril C2-C6 alquinil ","heteroaril C2-C6 alquinil,"" C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil".
El término "alquil sulfinil" se refiere a los grupos alquil con un sustituto del sulfinil, incluyendo 2-(metilsulfinil) etil y los similares. 45
El término "sulfanil" se refiere a los grupos -S-R en donde R incluye H, " C1-C6 alquil," " C1-C6 alquil " sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo - S -CF3, " C2-C6 alquenil," " C2-C6 alquinil," " C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil", "aril C2-C6 alquenil,", "heteroaril C2-C6 alquenil," "aril C2-C6 alquinil," "alquinilheteroaril", "cicloalquil C1-C6 alquil," o "heterocicloalquil C1-C6 alquil". De manera preferente 50 los grupos sulfanil incluyen metilsulfanil, etilsulfanil y los similares.
El término "sulfanil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C5 alquil que tienen un sustituto de sulfanil, incluyendo 2-(etilsulfanil) etil y los similares.
55
El término "sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' donde R y R' son de manera independiente "C1-C6 alquil," “C2-C6 alquenil,” “C2-C6 alquinil "," C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", "heteroaril C1-C6 alquil," "aril C2-C6 alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," " aril C2-C6 alquinil,” " heteroaril C2-C6 alquinil," " C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil".
60
El término "sulfonilamino C1-C6 alquil" se refiere a los grupos alquil que tienen un sustituto de sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino) etil y los similares.
El término "aminosulfonil" se refiere a un grupo -SO2-NRR' donde R y R' son de manera independiente H, "C1-C6 alquil," "C2-C6 alquenil," "C2-C6 alquinil," "C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "aril", "heteroaril", " aril C1-C6 alquil ", 65 "heteroaril C1-C6 alquil," "aril alquenil," "heteroaril C2-C6 alquenil," "alquinil de aril C2-C6 ", "alquinil heteroaril C2-C6," "
C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil", o "heterocicloalquil C1-C6 alquil" y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar de manera opcional un anillo de heterocicloalquil de 3 a 8 miembros. Los grupos de aminosulfonil incluyen ciclohexilaminosulfonil, piperidinilsulfonil y los similares.
El término "aminosulfonil C1-C6 alquil" se refiere a los grupos C1-C6 alquil que tienen un sustituto aminosulfonil, 5 incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil) etil y los similares. A menos que otra cosa esté limitada por la definición de cada sustituto individual, debe entenderse que todos los sustitutos de más arriba se sustituirán de manera opcional.
A menos que lo contrario esté limitado por la definición de cada sustituto individual, el término "sustituido" refiere los grupos sustituidos con desde 1 a 5 sustitutos seleccionados del grupo que consiste de "C1-C6 alquil", "C2-C6 10 alquenil,", "C2-C6 alquinil," "C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", "C1-C6 alquil aril," "C1-C6 alquil heteroaril", "C1-C6 alquil cicloalquil," “C1-C6 alquil heterocicloalquil," "amino", "aminosulfonil," "amonio", "acil amino," "amino carbonil," "aril", "heteroaril," "sulfinil,” "sulfonil," "alcoxi " "alcoxi carbonil," "carbamato," "sulfanil", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y los similares.
15
El término "sales farmacéuticamente aceptables o complejos" se refiere a las sales o a los complejos de los compuestos más abajo especificados de la Fórmula (I). Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no están limitados, a sales de adición de base formados por la reacción de los compuestos de la Fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tales como aquellos seleccionados del grupo consistente en metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinotérreos (es decir, 20 calcio o magnesio) o con una alquil amina orgánico primaria, secundaria o terciaria. Las sales de amina derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N, N'-bis (fenilmetil ) - 1, 2 - etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina y las similares están contempladas dentro del ámbito de la invención instante.
25
También están comprendidas las sales que están formadas a partir de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, acido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y los similares), así como las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido sulfónico naftaleno, ácido disulfonico naftaleno y ácido poli 30 galacturónico.
"Derivado activo farmacéuticamente " se refiere a cualquier compuesto que una vez que ha sido administrado al destinatario, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la actividad divulgada en este documento. El término "indirectamente" también abarca los pro-fármacos que pueden ser convertidos en la forma activa del medicamento 35 por enzimas endógenas o por el metabolismo. El pro fármaco es un derivado del compuesto de acuerdo con la invención y que presenta actividad inhibitoria de la NADPH oxidasa, que tiene un grupo descomponible metabólicamente o químicamente y un compuesto que puede ser convertido en un compuesto activo farmacéutico in vivo mediante solvolisis bajo las condiciones fisiológicas. La invención comprende además cualesquiera tautómeros de los compuestos de acuerdo con la invención. 40
El término "trastorno o enfermedad cardiovascular" comprende la aterosclerosis, de manera especial las enfermedades o trastornos asociados con la disfunción endotelial incluyendo pero no limitándose a la hipertensión, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de Tipo I o de Tipo II, la hiperplasia intimal, la cardiopatía coronaria, vasoespasmo cerebral, coronaria o arterial, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, incluyendo 45 insuficiencia cardíaca congestiva, al enfermedad de arteriopatía periférica, la restenosis, el trauma causado por un stent, el accidente cerebrovascular, el ataque isquémico, las complicaciones vasculares tales como después del trasplante del órgano, el infarto de miocardio, la hipertensión arterial, la formación de placas ateroscleróticas, la agregación plaquetaria, la angina de pecho, el aneurisma, la disección aórtica, la enfermedad isquémica del corazón, la hipertrofia cardiaca, la embolia pulmonar, los eventos trombóticos incluyendo la trombosis venosa 50 profunda, la lesión causada después de la isquemia por la restauración de flujo de la sangre o la administración de oxígeno como en un trasplante de órganos, la cirugía cardíaca a corazón abierto, la angioplastia, el choque hemorrágico, la angioplastia de los órganos isquémicas incluyendo el corazón, el cerebro, el hígado, el riñón, la retina y el intestino.
55
El término "trastorno o enfermedad respiratoria " incluye el asma bronquial, la bronquitis, la rinitis alérgica, el síndrome respiratorio en adultos, la fibrosis quística, la infección viral de los pulmones (gripe), la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).
El término "trastorno alérgico" incluye la fiebre del heno y el asma. 60
El término "traumatismo" incluye el politraumatismo.
El término "enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo" incluye la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes de tipo II. 65
El término "enfermedad de la piel" o trastorno " incluye el eczema, la dermatitis, la psoriasis, la sanación de herida y la formación de cicatriz.
El término "trastorno del hueso" incluye la osteoporosis, la osteoporasis, la osteosclerosis, la periodontitis y el hiperparatiroidismo. 5
El término "enfermedad neurodegenerativa o trastorno" comprende una enfermedad o un estado que se caracteriza por una degeneración o alteración del sistema nervioso central (SNC), especialmente a nivel de las neuronas tal como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la epilepsia y la distrofia muscular. Comprende además estados o enfermedades neuro-inflamatorias y 10 desmielinizantes tales como las leucoencefalopatías y las leucodistrofias.
El término "desmielinizantes" se refiere a un estado o una enfermedad del SNC, que comprende la degradación de la mielina alrededor de los axones. En el contexto de la invención, el término enfermedad desmielinizante pretende abarcar las condiciones que comprende un proceso que desmieliniza las células tales como la esclerosis múltiple, la 15 leucoencefalopatía (PML) multifocal progresiva, las mielopatías, cualquier condición neuroinflamatoria que implica leucocitos auto reactivos dentro del SNC, el trastorno metabólico congenital, una neuropatía con mielinización anormal, la desmielinización inducida por los medicamentos, la desmielinización inducida por la radiación, una condición desmielinizante hereditaria, una condición desmielinizante inducida por el prión, la desmielinización inducida por la encefalitis o una lesión de la médula espinal. Preferiblemente, la condición es la esclerosis múltiple. 20
El término "enfermedad renal o trastorno" incluye la nefropatía diabética, la insuficiencia renal, la glomerulonefritis, la nefrotoxicidad de aminoglucósidos y los compuestos de platino y la vejiga hiperactiva. En una realización particular, el término de acuerdo con la invención incluye los trastornos o enfermedades renales crónicas.
25
El término " trastorno o enfermedad de la reproducción " incluye la disfunción eréctil, los trastornos de la fertilidad, la hipertrofia prostática y la hipertrofia prostática benigna.
El término "enfermedad o trastorno que afecta el ojo y/o la lente" incluye las cataratas, incluyendo la catarata diabética, la re-opacificación de la lente después de la cirugía de cataratas, la retinopatía diabética y otras formas de 30 retinopatía.
El término "condiciones que afectan el oído interno" incluyen la presbiacusia, los tinitus, la enfermedad de Meniere y otros problemas de equilibrio, la utriculolitiasis, la migraña vestibular y el ruido inducido por la pérdida de la audición y la pérdida de audición inducida por los fármacos (ototoxicidad). 35
El término "enfermedad o trastorno inflamatorio" significa la enfermedad inflamatoria intestinal, la sepsis, el shock séptico, el síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, la pancreatitis, el shock inducido por trauma, el asma bronquial, la rinitis alérgica, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide crónica, la arteriosclerosis, la hemorragia intracerebral, el infarto cerebral, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, la psoriasis, la fibrosis quística, el 40 accidente cerebrovascular, la bronquitis aguda, la bronquitis crónica, la bronquiolitis aguda, la bronquiolitis crónica, la osteoartritis, la gota, la mielitis, la espondilitis anquilosante, el síndrome de Reuter, la artritis psoriásica, la espondiloartritis, la artritis juvenil o la espondilitis anquilosante juvenil, la artritis reactiva, la artritis infecciosa o la artritis después de la infección, la artritis gonocócica, la artritis sifilítica, la enfermedad de Lyme, la artritis inducida por "síndrome de la angeitis," la poliarteritis nodosa, la angeitis anafiláctica, la granulomatosis de Luegenec, la 45 polimialgia reumatoide, el reumatismo celular articular, la artritis de la deposición de cristal de calcio, la pseudogota, el reumatismo no artrítico, la bursitis, la tendosinovitis, la inflamación del epicóndilo (el codo de tenista), el síndrome de túnel carpiano, los trastornos por uso repetitivo (escribir), la forma mezclada de artritis, la artropatía neuropática, la artritis hemorrágica, la peliosis vascular, la osteoartropatía hipertrófica, la reticulohistiocitosis multicéntrica, la artritis inducida por enfermedades específicas, la pigmentación de la sangre, la enfermedad de células falciformes y 50 otra anomalía de la hemoglobina, la hiperlipoproteinemia, la disgammaglobulinemia, el hiperparatiroidismo, la acromegalia, la fiebre Mediterránea familiar, la enfermedad de Bechet, la enfermedad eritematosa autoinmune sistémica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn o las enfermedades tales como la policondritis de recaída, las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (EII) o las enfermedades que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutico efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) en una dosis suficiente con la 55 intención de inhibir la NADPH oxidasa.
El término enfermedades o trastornos del hígado incluyen la fibrosis hepática, la fibrosis inducida por el alcohol, la esteatosis y la esteato hepatitis no alcohólica.
60
El término "artritis" significa la artritis reumática aguda, la artritis reumatoide crónica, la artritis por clamidia, la artritis absorptiva crónica, la artritis quilosa, la artritis basada en enfermedad intestinal, la artritis filarial, la artritis gonorreica, la artritis gotosa, la artritis hemofílica, la artritis hipertrófica, la artritis crónica juvenil, la artritis de Lyme, la artritis neonatal del potro, la artritis nodular, la artritis ocronótica, la artritis psoriásica o la artritis supurativa o las enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero de una dosis terapéutica efectiva de un 65 compuesto de la Fórmula (I) en una dosis suficiente con el fin de inhibir la NADPH oxidasa.
El término "dolor" incluye la hiperalgesia asociada con el dolor inflamatorio.
El término "cáncer" significa el carcinoma (p. ej., el fibrosarcoma, el mixosarcoma, el liposarcoma, el condrosarcoma, el sarcoma osteógenico, el cordoma, el angiosarcoma, el sarcoma de endotelio, el linfangiosarcoma, el 5 linfangioendotelioma, el periosteoma, el mesotelioma, el tumor de Ewing, el leiomiosarcoma, el rabdomiosarcoma, el carcinoma de colon, el cáncer pancreático, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer renal, el carcinoma prostático, el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de las células basales, el adenocarcinoma, el carcinoma de la glándula de sudor, el carcinoma de la glándula sebácea, el carcinoma papilar, el adenocarcinoma papilar, el cistadenocarcinoma, el carcinoma medular, el carcinoma broncogénico, el carcinoma de las células 10 renales el carcinoma hepatocelular, el colangiocarcinoma, el coriocarcinoma, el seminoma, el carcinoma embrionario, el tumor de Wilms', el cáncer cervical, el orquionco, el cáncer de pulmón, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de vejiga o el cáncer epitelial) o las enfermedades relacionados que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresada por la Formula (I) en una dosis suficiente con el fin de inhibir la NADPH oxidasa. 15
El término "enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal", incluye los trastornos de la mucosa gástrica, la gestión de las enfermedades isquémicas del intestino, la enteritis/colitis, la quimioterapia contra el cáncer o la neutropenia.
20
El término "angiogénesis" incluye la angiogénesis de brotación, la angiogénesis invaginativa, la vasculogénesis, la arteriogenesis y la linfangiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos desde los capilares o vénulas post capilares preexistentes y se produce en condiciones patológicas tales como el cáncer, la artritis y la inflamación. Una gran variedad de tejidos o de órganos compuestos de tejidos organizados, pueden soportar la angiogénesis en condiciones de enfermedad incluyendo la piel, el músculo, el intestino, el tejido 25 conectivo, las articulaciones, los huesos y los tejidos similares en los que los vasos sanguíneos pueden invadir siguiendo un estímulo angiogénico. Tal y como se utiliza en este documento, el término "condición dependiente de la angiogénesis" se intenta que signifique una condición donde el proceso de la angiogénesis o de la vasculogénesis mantiene o aumenta una condición patológica. Los resultados de vasculogénesis desde la formación de nuevos vasos sanguíneos derivados de angioblastos que son precursores de células endoteliales. Ambos procesos dan 30 como resultado la formación de nuevos vasos sanguíneos y están incluidos en el significado del término condiciones de dependiente de la angiogénesis. Del mismo modo, el término "angiogénesis" tal y como está utilizado en este documento se intenta que incluya la formación de novo de vasos como esos de la vasculogénesis así como aquellos que proceden de las ramificaciones y brotado de los vasos, capilares y vénulas existentes.
35
El término "inhibitorio de la angiogénesis," significa que es eficaz en la disminución en el grado, en la cantidad o en el ratio de la neovascularization. Efectuar una disminución en el grado, en la cantidad o en el ratio de proliferación de las células endoteliales o de la migración en el tejido es un ejemplo específico de inhibición de la angiogénesis. La actividad inhibitoria es particularmente útil en el tratamiento de cualquier cáncer porque está dirigida a los procesos de crecimiento del tumor y en ausencia de neo vascularización del tejido del tumor, el tejido del tumor no obtiene los 40 nutrientes requeridos, retrasa en crecimiento, cesa el de crecimiento adicional, retrocede y en última instancia volviendo necrótico dando por resultado la muerte del tumor. Además, una actividad inhibidora de la angiogénesis es particularmente útil en el tratamiento de cualquier cáncer debido a que es particularmente eficaz contra la formación de las metástasis ya que su formación también requiere la vascularización de un tumor primario de tal manera que las células de cáncer metastásico pueden salir del tumor primario y su establecimiento un sitio secundario requiere 45 la neo vascularización para soportar el crecimiento de las metástasis.
Tal y como esta utilizado en este documento, "tratamiento" y "proceso de tratamiento" y las similares generalmente significan obtener un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención o por prevenir de forma parcial una enfermedad, un síntoma, una condición, de los mismos o puede ser 50 terapéutico en términos de una cura parcial o total de una enfermedad, una condición, un síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento" tal y como es usado en este documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, especialmente un ser humano e incluye: (a) la prevención de la enfermedad que ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero no ha sido aún diagnosticado como que la tiene; (b) la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención de su desarrollo; o el alivio 55 de la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad y/o de sus síntomas o condiciones.
El término "sujeto" tal y como está utilizado en este documento se refiere a los mamíferos. Por ejemplo, los mamíferos contemplados por la presente invención incluyen a los seres humanos, los primates, los animales domesticados como el ganado vacuno, las ovejas, los cerdos, los caballos y los similares. 60
El término "inhibidor" utilizado en el contexto de la invención es definido como una molécula que inhibe completamente o parcialmente la actividad de la NADPH oxidasa y/o inhibe o reduce la generación de las especies reactivas del oxígeno (ROS).
65
Compuestos de acuerdo con la invención
En una realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I):
en donde G1 está seleccionado de entre H; acil sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de manera 5 opcional, alquil sustituido de manera opcional, tal como aminocarbonil alquil (por ejemplo, fenilacetamida) sustituido de manera opcional, C3-C8-cicloalquil alquil sustituido de manera opcional, heterocicloalquil alquil sustituido de manera opcional, alquil aril sustituido de manera opcional, tal como fenil alquil sustituido de manera opcional tal como fenil metil sustituido de manera opcional (fenil metil ó 3-metil fenil metil ó 4-fluorobencil ó 2-clorobencil ó 4-clorobencil ó 4-metil bencil ó 4-bromobencil); y heteroaril alquil sustituido de manera opcional tal como piridina alquil 10 sustituido de manera opcional tal como piridina-2-il metil; G2 es seleccionado de - CHR1R2 y un sistema de anillo saturado sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional tal como ciclohexil sustituido de manera opcional y, opcionalmente, heterocicloalquil sustituido de manera opcional tal como la piperidina sustituida de manera opcional (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4il); R1 y R2 son seleccionados, de manera independiente de H; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como 15 metoxi sustituido de manera opcional (2-metoxi metil o 2-metoxi 4-clorofenil); amino sustituido de manera opcional; amino alquil sustituido de manera opcional tal como amino metil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 2-dietilamino metil ) ; acil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como metil, propil sustituido de manera opcional (por ejemplo, isopropil); C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional tal como fenil sustituido de manera 20 opcional (por ejemplo, fenil, 4-clorofenil ó 2,5 diclorofenil ó 2-cloro-4-fluorofenil); C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como fenil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo fenil metil sustituido de manera opcional tal como 2-fenil metil ) ; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como morfolinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo 2-morfolin-4-iletil ) ; C2-C6 alquenil aril 25 sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional tal como ciclohexil sustituido de manera opcional (por ejemplo, ciclohexil); heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil 30 sustituido de manera opcional tal como morfolinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo, morfolinil metil sustituido de manera opcional tal como 2-morfolin-4il metil ); ó - CHR1R2 forman juntos un anillo sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional tal como ciclohexil sustituido de manera opcional (por ejemplo, ciclohexil) y heterocicloalquil sustituido de manera opcional tal como una piperidina sustituida de manera opcional (por ejemplo, 1-metil piperidina 4-il) o una pirrolidina sustituida de manera opcional; 35 G3 es seleccionado de H; amino sustituido de manera opcional; aminoalquil sustituido de manera opcional tal como bencil (metil ) amino metil; aminocarbonil sustituido de manera opcional; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como un fenoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 4-fluorofenoxi metil ó 4-clorofenoximetil metil 3-fenoxi propil ó 4-benzoloxi metil ) ; acil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como metil, etil, butil (por ejemplo 4-butil); C2-C6 alquenil 40 sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional tal como fenil sustituido de manera opcional (por ejemplo, fenil, 3-clorofenil, 3,4 diclorofenil ó 4-clorofenil ó 3,5 diclorofenil); C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como fenil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como bencil sustituido de manera opcional (por ejemplo 3-metoxi bencil); heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-45 C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional tal como piperidina sustituido de manera opcional (p. ej. metil piperidina-1-carboxilato); C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil 50 heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como morfolinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo morfolin-4ilmetil ) ; G4 se selecciona de H; acil sustituido de manera opcional; acil amino sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de manera
opcional tal como acil metil sustituido de manera opcional (por ejemplo, morfolino 4 - acetil - piperazina 1-acetil-4-(fenilmetil ) -; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como metil sustituido de manera opcional (p. ej. metil ) o pentil sustituido de manera opcional (por ejemplo, isopentil) o acil amino C1-C6 alquil tal como benzamida C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 4-fluorobenzamida etil ) o heteroalquil sustituido de manera opcional tal como alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como metoxi C1-C6 alquil sustituido de manera 5 opcional (por ejemplo, 2-metoxietil ) , etoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo 3-etoxi propil), fenoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 3-fenoxi propil); C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional, tal como fenil sustituido de manera opcional (por ejemplo, tri-fluorometoixifenil o fenil acetamida); C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como fenil metil sustituido de manera opcional (por ejemplo, metil 10 ácido benzoico o bencil (por ejemplo 2-bencil) o dimetoxi bencil ó 3,5 dimetoxi bencil ó 3-metoxi bencil ó 4-metoxi bencil ó 4-clorobencil o morfolin-4-ilmetil bencil o fenil acetamida metil ) o fenil etil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 2-fenil etil, 4-metoxifenil etil ) ; heteroaril sustituido de manera opcional tal como dihidro indenil sustituido de manera opcional (p. ej. 2,3-dihidro-1H-inden-1-il); C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como tiofenil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal 15 como tiofenil metil sustituido de manera opcional (por ejemplo, tiofen-2-il metil ) o imidazolil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como sustituido de manera opcional imidazolil etil (p. ej. imidazol-4-il etil ) o indolil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como indolil etil sustituido de manera opcional (p. ej. indol-3-il etil ) o furanil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como furanil metil sustituido de manera opcional (p. ej. furan-2-il metil ) o benzodioxolil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como benzodioxolil metil (p. ej. 1, 3-benzodioxol-5-il 20 metil ) sustituido de manera opcional o piridinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como piridinil metil (por ejemplo, piridina-3-il metil ó piridin-2-il metil ó 1-acetilpiperidin-4-il metil ó tert-butil piperidina-1-carboxilato metil ) sustituido de manera opcional o tal como piridinil etil sustituido de manera opcional (por ejemplo, piridin-2-il etil ) o morfolinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como morfolinil metil sustituido de manera opcional (p. ej. 4-bencilmorfolin-2il metil ) o pirrolidin C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como pirrolidin metil sustituido de 25 manera opcional (por ejemplo, 5-oxopirrolidin-3-il metil ) ; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional tal como morfolinil (por ejemplo 5-morfolin-4-il) sustituido de manera opcional o piperazinil sustituido de manera opcional (por ejemplo, 4-metil piperazinil) o piperidinil sustituido de manera opcional (por ejemplo 4-30 metilbencil) piperidin-4-il); C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y sustituido de manera opcional heterocicloalquil C1-C6 alquil tal como morfolinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional como morfolinil propil (por ejemplo 3-(morfolin-4-il) propil)) sustituido de manera opcional; morfolinil etil (por ejemplo 2-morfolin-4-iletil ) sustituido de manera opcional; o piperazinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como piperazinil etil (por 35 ejemplo 2-(4-acetilpiperazin-1-il) etil sustituido de manera opcional ó 2-(4-hexanoil piperazin-1-il) etílico) o pirrolidinil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como pirrolidinil propil (por ejemplo 3-(2-oxopirrolidin-1-il) propil) sustituido de manera opcional o tetrahidrofuranil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional tal como tetrahidrofuranil metil (por ejemplo, tetrahidrofurano-2-il metil ) sustituido de manera opcional; G5 es seleccionado de H; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera 40 opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de 45 manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; así como las sales aceptables farmacéuticamente y un derivado activo farmacéuticamente de los mismos.
50
Las composiciones
La invención proporciona los agentes farmacéuticos o terapéuticos como las composiciones y los métodos para el tratamiento de un paciente, preferiblemente un paciente mamífero y de manera más preferible un paciente humano que esté sufriendo de un trastorno médico, y en particular un trastorno mediado por la NADPH oxidasa, tal como un 55 trastorno o una enfermedad cardiovascular, un trastorno o una enfermedad respiratoria, una enfermedad o un trastorno que afecta el metabolismo, un trastorno de la piel, un trastorno del hueso, un trastorno neuroinflamatorio, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad de riñón, un trastorno de la reproducción, una enfermedad o trastorno que afectan al ojo y / o la lente, una condición que afecta el oído interno, un trastorno o enfermedad inflamatoria, una enfermedad del hígado, un dolor, un cáncer, la angiogénesis, las condiciones dependientes de la 60 angiogénesis y/o una enfermedad o trastornos del sistema gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más derivados de piridina pirazolo en cualquier forma descrita en el presente documento. Las composiciones de esta invención pueden abarcar además uno o más ingrediente (s) adicional (es) farmacéuticamente aceptable (s), tal como el alumbre, los estabilizadores, 65 los agentes antimicrobianos, los tampones (buffers), los agentes colorantes, los aromatizantes, los adyuvantes y los
similares.
Los compuestos de la invención, junto con un convencionalmente empleado adyuvante, portador, diluyente o excipiente pueden ser convertidos en la forma de composiciones farmacéuticas y en dosis unitarias de los mismos y en tal forma pueden ser empleados como sólidos, tales como tabletas o como cápsulas llenadas o como líquidos 5 tales como las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, los elixires o las capsulas llenadas con los mismos, todo para el uso oral o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo el subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de de unidades de dosificación podrán incluir ingredientes en proporciones convencionales, con o sin componentes o principios activos adicionales y estas formas de unidades de dosificación pueden contener cualquier cantidad conveniente eficaz del ingrediente activo de manera acorde con 10 el rango previsto de dosis diaria a emplear. Las composiciones de acuerdo con la invención son preferiblemente inyectables.
Las composiciones de esta invención también pueden ser formulaciones líquidas, incluyendo pero no limitándose a, las suspensiones acuosas u oleosas, las soluciones, las emulsiones, los jarabes y los elixires. Las formas líquidas 15 convenientes para la administración oral pueden incluir un vehículo adecuado acuoso o no acuoso con tampones, unos agentes de suspensión y de dispensación, unos colorantes, unos sabores y los similares. Las composiciones también puede ser formulada como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de ser utilizados. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos, incluyendo pero no limitándose a, los agentes de suspensión, los agentes emulsionantes, los vehículos no acuosos y los conservantes. Los agentes de 20 suspensión incluyen, pero no se limitan al jarabe de sorbitol, a la metil celulosa, el jarabe de glucosa/azúcar, la gelatina, la hidroxietilcelulosa, la carboximetil celulosa, el gel de estearato de aluminio y las grasas comestibles hidrogenadas. Los agentes emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, la lecitina, el monooleato de sorbitán y la acacia. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, los aceites comestibles, el aceite de almendras, el aceite de coco fraccionado, los ésteres grasos, el propilen glicol y el alcohol etílico. Los conservantes incluyen, pero 25 no se limitan al metil o propil p-hidroxibenzoato y el ácido sórbico. Otros materiales, así como las técnicas de proceso y los similares aparecen establecidas en la Parte 5 del libro Remington Farmaceutical Sciences, 21ª edición, 2005, University of the Sciences en Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, que está incorporado en este documento como referencia.
30
Las composiciones sólidas de esta invención pueden ser en forma de tabletas o de pastillas en una manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales incluyendo, pero no estando limitados a, los aglutinantes, los rellenos, los lubricantes, los disgregantes y los agentes humectantes. Los agentes aglutinantes incluyen, pero están limitados al jarabe, la acacia, la gelatina, el sorbitol, el tragacanto, el mucílago de almidón y la polivinilpirrolidona. Los rellenos incluyen, pero no 35 están limitados a, la lactosa, el azúcar, la celulosa microcristalina, el almidón de maíz, el fosfato de calcio y el sorbitol. Los lubricantes incluyen pero no están limitadas al estearato de magnesio, al ácido esteárico, al talco, al polietilenglicol y a la sílice. Los disgregantes incluyen, pero no están limitados al almidón de patata y al glicolato de almidón de sodio. Los agentes humectantes incluyen, pero no se limitan al lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la Técnica. 40
Las composiciones inyectables están basadas típicamente en una solución salina estéril inyectable o en una solución salina con tampón fosfato u otros portadores de inyectable conocidos en la Técnica.
Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas también como supositorios, que pueden contener 45 bases de supositorio, incluyendo pero no limitándose a la manteca de cacao o los glicéridos. Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas para su inhalación, la cual estar en una forma que incluya pero que no se limite a, una solución, una suspensión o una emulsión que puede ser administrada como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propulsor tal como el diclorodifluorometano o el triclorofluorometano. Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas también como unas formulaciones transdermales que 50 comprenden vehículos acuosos o no acuosos incluyendo, pero no limitándose a, las cremas, los ungüentos, las lociones, las pastas, las cataplasmas medicadas, los parches o las membranas.
Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas también para su administración parenteral, incluyendo, pero no estando limitadas a, por la inyección o por la infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden 55 ser en forma de suspensiones, de soluciones o de emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener a los agentes de formulación incluyendo pero no estando limitados a, la suspensión, la estabilización y a los agentes dispersantes. La composición también puede ser proporcionada en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado incluyendo, pero no estando limitados al agua estéril, libre de pirógenos.
60
Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas también como un preparado para un depósito, el cual puede ser administrado mediante la implantación o por la inyección intramuscular. Las composiciones pueden ser formuladas con materiales convenientes poliméricos o hidrofóbicos (tal como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo), las resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles (tal como una sal poco soluble, por ejemplo). 65
Las composiciones de esta invención pueden ser formuladas también como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede incluir liposomas que penetran en las células de interés o el stratum corneum y se fusionan con la membrana de la célula, dando por resultado la entrega de los contenidos de los liposomas en la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomes. Los niosomes son vesículas de lípidos similares a los liposomas, con membranas que consisten en gran parte de los lípidos no iónicos, algunas de las tales formas 5 son eficaces para el transporte de los compuestos a través del stratum corneum. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados en formas de liberación sostenida o de sistemas de entrega de los medicamentos de liberación sostenida. Una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida puede encontrarse también en los materiales incorporados en el Remington´s Pharmaceutical Sciences.
10
El modo de administración
Las composiciones de esta invención pueden ser administradas en cualquier forma, incluyendo pero no limitándose a, por la vía oral, por la vía parenteral, por la vía sublingual, por la vía transdérmica, por la vía rectal, por la vía transmucosal, por la vía tópica, por la vía de la inhalación, a través de la administración bucal o intranasal o de 15 combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no está limitada a, por la vía intravenosa, por la vía intraarterial, por la vía intraperitoneal, por la vía subcutánea, por la vía intramuscular, por la vía intra-tecal y por la vía intra-articular. Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas en la forma de un implante, que permite la liberación lenta de las composiciones, de esta manera como una infusión lenta i.v. controlada. En una realización preferente, los derivados de pirazolo piridina de acuerdo con la invención son 20 administrados por la vía intravenosa o por la vía subcutánea.
Esta invención está además ilustrada mediante los ejemplos siguientes los cuales no intentan limitar el alcance de la invención de cualquier manera.
25
La dosificación administrada, como dosis única o como dosis múltiples, a un individuo, variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo las propiedades farmacocinéticas y las características condiciones del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), el grado de los síntomas, los tratamientos concurrentes, la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado.
30
La combinación
De acuerdo con un realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y la formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados solos o en combinación con un co-agente útil en el tratamiento del cáncer, tales como las sustancias utilizadas en la quimioterapia convencional dirigida contra los 35 tumores sólidos y para el control del establecimiento de las metástasis o las sustancias utilizadas en la hormonoterapia o cualquier otra molécula que actúa mediante la des encadenación de la muerte celular programada, es decir, por ejemplo, un co-agente seleccionado de la categoría de fármacos que detienen la síntesis de bloques de la construcción de molécula de pre ADN tal como el metotrexato (Abitrexate ®), fluorouracil (Adrucil ®), hidroxiurea (Hidrea ®) y la mercaptopurina (Purinetol ®). Es decir, por ejemplo, un co-agente seleccionado de la 40 categoría de medicamentos que dañan directamente el ADN en el núcleo de la célula tales como el cisplatino (Platinol ®) y los antibióticos -daunorrubicina (Cerubidina ®), doxorrubicina (Adriamycin ®), y etoposido (VePesid ®). Es decir, por ejemplo un co-agente seleccionado de la categoría de los fármacos que efectúan la síntesis o la rotura de los husos mitóticos tales como la Vinblastina (Velban®), la Vincristina (Oncovin®) y el Pacitaxel (Taxol®).
45
De acuerdo con otra realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos pueden ser administrados en combinación con agentes dirigidos a proteínas de la superficie celular tales como transfer de genes de cadena de receptores de citoquinas y administración de citotoxina orientada al receptor.
50
De acuerdo con otra realización de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos puede ser administrados en combinación con la radioterapia.
Un compuesto de acuerdo con la invención o una formulación farmacéutica del mismo puede ser administrado a un individuo antes de, de manera simultánea o de forma secuencial con otros regímenes terapéuticos o con co-agentes 55 útiles en el tratamiento de los cánceres (por ejemplo, los regímenes múltiples de medicamentos), en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los compuestos de acuerdo con la invención o las formulaciones farmacéuticas de los mismos que son administrados de manera simultáneamente con dichos co-agentes puede ser administrados en la misma o diferente composición (es) de y por la misma o por diferentes rutas de administración.
60
En otra realización particular, los compuestos de la invención son contemplados para el uso en el tratamiento del cáncer en donde la administración de un compuesto de acuerdo con la invención se realiza normalmente durante o después de la quimioterapia, de la hormonoterapia o de la radioterapia.
En otra realización particular, los compuestos de la invención son contemplados para el uso en el tratamiento del 65 cáncer en donde la administración de un compuesto de acuerdo con la invención se realiza normalmente después
de un régimen de quimioterapia, de hormonoterapia o de radioterapia en los momentos donde el tejido del tumor responderá al asalto de tóxicos mediante la inducción de angiogénesis con el fin de recuperar mediante la provisión de un suministro de sangre y de nutrientes en el tejido del tumor.
En otra realización, la administración de un compuesto de acuerdo con la invención es realizada después de la 5 cirugía donde se han eliminado tumores sólidos como una profilaxis contra las metástasis.
Los pacientes
En una realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno o una 10 enfermedad cardiovascular.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno o una enfermedad respiratoria.
15
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que afecta al metabolismo.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno de la piel.
20
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno del hueso.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno neuroinflamatorio o de un trastorno neurodegenerativo.
25
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de una enfermedad renal.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno de la reproducción.
30
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de una enfermedad o trastorno que afecta el ojo y/o la lente o una condición que afecta el oído interno.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un trastorno o una enfermedad inflamatoria. 35
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de una enfermedad del hígado.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de dolor, tal como el dolor 40 debido a la inflamación.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de un cáncer.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención están sufriendo de angiogénesis o una condición 45 dependientes de la angiogénesis.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de trastornos alérgicos.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de traumatismos. 50
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes con choque séptico, hemorrágico y anafiláctico.
En otra realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que sufren de una enfermedad o un 55 trastorno del sistema gastrointestinal.
Uso de acuerdo con la invención
En otra realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I); así 60 como también las sales farmacéuticamente aceptables y un derivado activo farmacéuticamente de las mismas para su uso como un medicamento.
En una realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G1 de es H. 65
En una realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G1 es acil sustituido de manera opcional
En una realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 y R2 son como están definidos en la descripción detallada. En una 5 realización adicional, la invención proporciona un derivado de piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es un sistema de anillo saturado sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es H; R2 es como está definido en la descripción detallada. 10
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada.
15
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es aril sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la 20 invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es C1-C6 alquil amino sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 está sustituido de manera opcional C2-C6 -cicloalquil; R2 es definido en la descripción 25 detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR3R2; R1 es heterocicloalquil sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada. 30
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada.
35
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 es alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; R2 es como está definido en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la 40 invención en donde G2 es - CHR1R2; R2 es H; R2 es como está definido en la descripción detallada.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G2 es - CHR1R2; R1 y R2 son H.
45
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde que G2 es - CHR1R2; - CHR1R2 juntos forman un anillo sustituido de manera opcional seleccionado de un C3-C8-cicloalquil árido sustituido de manera opcional un heterocicloalquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención 50 en donde G3 está sustituido de manera opcional C1-C6 alquil.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es amino sustituido de manera opcional.
55
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es amino C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es aminocarbonil sustituido de manera opcional. 60
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es acil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la 65 invención en donde G3 es alcoxi sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la 5 invención en donde G3 es aril sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 es heteroaril sustituido de manera opcional.
10
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G3 está seleccionado de heterocicloalquil y cicloalquil C2-C6 sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 está seleccionado de C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de 15 manera opcional y C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es acil amino C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
20
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es seleccionado de aril sustituido de manera opcional. 25
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 se ha seleccionado de aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional y heteroaril C1-C6 alquil sustituido.
30
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la 35 invención en donde G4 es acil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es acil amino sustituido de manera opcional.
40
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G4 es acil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
En otra realización adicional, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la invención en donde G5 es H. 45
En otra realización, la invención proporciona un uso de un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos en la descripción detallada así como las sales aceptables farmacéuticamente y un derivado farmacéuticamente de las mismas para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada de entre 50 los trastornos cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos del hueso, los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del hígado, el dolor, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques sépticos, hemorrágicos y anafilácticos, los trastornos del sistema gastrointestinal, la 55 angiogénesis, las condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
En otra realización, la invención proporciona un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) en donde en donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos en la descripción detallada, así como las sales 60 aceptables farmacéuticamente y un derivado farmacéuticamente de las mismas para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada de entre los trastornos cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos del hueso, los trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del 65 hígado, el dolor, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques séptico, hemorrágico y
anafiláctico, los trastornos del sistema gastrointestinal, la angiogénesis, las condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
Los compuestos de la presente invención incluyen en particular los seleccionados del grupo siguiente: 5
2-bencil-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(4-clorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-4-metil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2,4-dimetil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona 2,4,5-trimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 10
5-(furan-2-ilmetil ) -2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-butil-5-(4-clorobencil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
2-bencil-4-butil-5-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-4-butil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-ciclohexil-4-metil-5-[2-(morfolin-5-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2,4-dimetil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; y 20
2,4-dimetil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona.
Los compuestos de la presente invención además incluyen, en particular, los seleccionados del grupo siguiente:
5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 25
N-{3-[2-(2-metoxietil ) -4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il]fenil} acetamida;
2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorobencil)-5-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 30
2-[2-(4-clorofenoxi)etil ] -4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
N-(3-{[4-metil-3,6-dioxo-2-(2-feniletil ) -1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il]metil}fenil)acetamida; 35
4-metil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona
4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
N-[2-(2-bencil-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il) etil ] -4-fluorobenzamida;
N-[3-(2-bencil-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il) fenil]acetamida; 40
N-(3-{[2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]metil}
fenil)acetamida;
5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil ] -2-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 45
2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-5-[2-(morfolin-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-metil-2-(2-feniletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-fluoro-N-{2-[2-(2-metoxietil ) -4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-50 il]etil}benzamida;
5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil ] -2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-
3,6(2H,5H)-diona;
5-bencil-4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-metil-2-(2-metilpropil)-5-(piridin-3-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 55
4-metil-2-(2-metilpropil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(2,5-diclorobencil)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(3-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 60
2-bencil-4-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 65
5-(4-clorobencil)-4-(3-clorofenil)-2-(2-morfolin-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(3-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(4-clorobencil)-4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2,5-bis(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5
5-(4-clorobencil)-4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(4-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-10 diona;
4-(4-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(3-metoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 15
4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
4-(3,4-diclorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 25
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 30
4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(dimetilamino)etil ] -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 35
4-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona
4-[(bencilxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(bencilxi)metil ] -5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
5-(3-etoxipropil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
2,5-bis(2-metoxietil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
4-(3,5-diclorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
5-[(4-bencilmorfolin-2-il) metil ] -4-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
5-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil ] -4-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
tert-butil 4-{[4-(4-cloro fenil)-2-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il] metil}piperidina-1-carboxilate; y 55
4-(4-clorofenil)-2-metil-5-[(5-oxopirrolidin-3-il)metil ] -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto para el uso en un método para el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o condición de entre los trastornos cardiovasculares, los trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos del hueso, los trastornos neuroinflamatorios 60 y/o neurodegenerativas, las enfermedades del riñón, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del hígado, el dolor, los canceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques sépticos, hemorrágicos y anafiláctico, los trastornos del sistema gastrointestinal, la angiogénesis, las condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades y los trastornos asociados con la Nicotinamida adenina 65 dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). El método comprende la administración de un compuesto de acuerdo
con la Fórmula (I) en un paciente que tenga necesidad del mismo.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto para el uso en un método para la inhibición de la angiogénesis en un paciente que tenga necesidad del mismo, en donde el método comprende la administración de una dosis para la inhibición de la angiogénesis de un compuesto de la Fórmula (I) en un paciente que tenga 5 necesidad del mismo.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto para el uso en un método de inhibición de la neovascularization de un tumor mediante la inhibición de la angiogénesis del tumor de acuerdo con los métodos actuales. 10
De manera similar, la invención proporciona un compuesto para el uso en un método con el fin de inhibir el crecimiento del tumor mediante la práctica de métodos de inhibición de la angiogénesis.
En una realización particular, los compuestos de la invención están contemplados para el uso en el tratamiento de 15 un tejido de un tumor de un paciente con un tumor, un tumor sólido, una metástasis, un cáncer, un melanoma, un cáncer de piel, un cáncer de mama, un hemangioma o un angiofibroma y los cánceres similares y la angiogénesis para ser inhibida la angiogénesis del tejido de un tumor donde existe la neo vascularización del tejido del tumor. Los tejidos del tumor sólido típico tratables por los compuestos presentes y los métodos que se incluyen, pero no están limitados a, los tumores de piel, el melanoma, el pulmón, el páncreas, la mama, el colon, la laringe, los ovarios, la 20 próstata, el colorrectal, la cabeza, el cuello, el testicular, el linfoide, el de la médula ósea, el hueso, el sarcoma, el renal, la glándula de sudor y los tejidos similares. Otros ejemplos de cánceres tratados son los glioblastomas.
En otra realización particular, los compuestos de la invención están contemplados para el uso en el tratamiento de un tejido inflamado y la inhibición que se pretende de la angiogénesis es la angiogénesis del tejido inflamado donde 25 hay neo vascularización del tejido inflamado. En este caso, el compuesto de acuerdo con la invención contempla la inhibición de la angiogénesis en los tejidos artríticos, tal como en un paciente con reumatismo articular crónico, en los tejidos inflamados inmunes o no inmunes, en el tejido psoriásico y los similares.
En las realizaciones, la invención contempla la inhibición de la angiogénesis en un tejido. El grado de angiogénesis 30 en un tejido y por lo tanto el grado de inhibición conseguido mediante los métodos actuales, puede ser evaluado por una variedad de métodos, tales como los que están descritos en este documento.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I) y un portador aceptable farmacéuticamente, un diluyente o un 35 excipiente del mismo.
Los compuestos de la invención han sido nombrados de acuerdo con las normas IUPAC utilizadas en el programa ACD/Name (versión de producto 10.01).
40
Los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I), sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas tales como los enantiómeros, los diastereoisómeros y sus formas racemato, así como las sales aceptable farmacéuticamente del mismo. Los derivados ejemplificados en esta invención pueden prepararse materiales partida disponibles de manera inmediata utilizando los siguientes métodos generales y procedimientos. Debe ser apreciado que donde estén dadas 45 condiciones experimentales típicas o preferentes (es decir, las temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, solventes etc.) también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o los solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por la persona experta en la Técnica, utilizando procedimientos de optimización rutinarios. 50
Habiendo sido descrita la invención, los ejemplos siguientes están presentados a modo de ilustración y sin limitación alguna.
Síntesis de los compuestos de la invención: 55
Los derivados noveles de acuerdo con la Fórmula (I) pueden ser preparados a partir materiales de partida disponibles de manera inmediata utilizando los procedimientos y los métodos generales. Debe ser apreciado que donde estén dadas condiciones experimentales típicas o preferentes (es decir, las temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, solventes etc.) también se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se 60 indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o los solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por la persona experta en la Técnica, utilizando procedimientos de optimización rutinarios. El enfoque sintético general para la obtención de los compuestos de la Fórmula (I) se representa en el esquema 1, de más abajo.
Los derivados de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más arriba, pueden ser preparados en tres pasos químicos, desde hecho a medida o mediante los derivados de hidracina sustituidos disponibles en el mercado de acuerdo con la Fórmula (VI), los 5 derivados de dicarboxilato acetona de acuerdo con la Fórmula (V), los derivados de la amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) y los derivados de ester orto trialquil de acuerdo con la Fórmula (III) , siguiendo el protocolo de síntesis tal y como está indicado en el Esquema 1 de más arriba. En un método más específico, un derivado de la hidracina de acuerdo con Formula (VI) en donde G2 está definido como más arriba, se reaccionó con un derivado de dicarboxilato de acetona de acuerdo con la Fórmula (V) en donde G5 y R3 se definen como más arriba, en 10 condiciones neutras y bajo reflujo en un solvente adecuado como el benceno, el tolueno u otros solventes no reactivos a lo largo del tiempo que depende de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI) con el fin de proporcionar los correspondientes derivados de 4-sustituido 2-hidroxil pirazol de acuerdo con la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV) son además reaccionados con los derivados de ester orto trialquil de acuerdo con la Fórmula (III) en donde G3 y R4 se están definidos como más 15 arriba, con la intención de permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (VII) en presencia de ácido acético y bajo las condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de la Fórmula (VII) son adicionalmente tratados con derivados de amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) en donde G4 es definido como más arriba, en solventes tales como el tolueno o el benceno, bajo las condiciones de reflujo, con el fin de obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ia), es decir, de la Formula (I) en donde 20 G1 es H, están aislados después de la ciclisación de los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferiblemente en solventes próticos en presencia de una base tal como el metanolato de sodio, el isopropanolato de sodio o los similares, utilizando las condiciones de reflujo estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal y como se muestra en el Esquema 1.
25
Esta reacción puede realizarse en solventes como el metanol, el etanol, el isopropanol u otros solventes no reactivos a temperatura a lo largo del tiempo que depende de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VIII), pero, generalmente son precisos los métodos de calentamiento térmico tradicional o por microondas, utilizando condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal y como se muestra en el Esquema 1, más arriba. En un paso posterior, los derivados de la piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados 30 con un agente alquilante tal como los cloruros alquil, los bromuros, los yoduros o los mesilatos, en donde G1 es definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Trietilamina, hidruro de sodio o carbonato potásico como una base en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, por el método térmico tradicional o utilizando la tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de la piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con anhídridos, cloruros de acil o acido carboxílico 35 en la presencia de un reactivo de acoplamiento, en donde G1 es definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo Trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida o de tetrahidrofurano, de diclorometano por el método térmico tradicional o utilizando la tecnología
de microondas. Después de este proceso, los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Formula (Ib) son aislados, utilizando las condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica, tal y como se muestra en el Esquema 1.
5
Los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I), por el que los sustituyentes G1, G2, G3, G4 y G5 son como están definidos más arriba, se pueden preparar en cuatro o cinco pasos químicos, hechos a medida o con los derivados de hidracina disponibles en el mercado sustituidos de acuerdo con la Fórmula (VI), los derivados de dicarboxilato de acetona de acuerdo con la Fórmula (V), los derivados de amina primaria de acuerdo con la Fórmula (II) y los derivados de cloruro de acil de acuerdo con la Fórmula (IX), siguiendo el protocolo de síntesis que 10 se indica en el Esquema 2 de más arriba. En un método más específico, un derivado de la hidracina de acuerdo con la Fórmula (VI) en donde G2 es definido como más arriba es reaccionado con un derivado de dicarboxilato de acetona de acuerdo con la Fórmula (V) en donde G5 y R8 son definidos como más arriba, en condiciones neutras y bajo reflujo en un solvente conveniente tal como el benceno, el tolueno y otros solventes no reactivos durante el tiempo que depende de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VI) con el fin de 15 proporcionarlos derivados de pirazol 4-sustituido 2-hidroxil correspondientes de acuerdo con la Fórmula (IV). Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (IV) fueron además reaccionados con los derivados de cloruro de acil de acuerdo con la Fórmula (IX), en donde G3 es como es definido más arriba, con el fin de permitir la formación de un intermedio de la Fórmula (X) en presencia de hidróxido de calcio y bajo las condiciones de reflujo. Los compuestos intermedios de la Fórmula (X) son adicionalmente tratados con los derivados de la amina primaria 20 de acuerdo con la Fórmula (II) en donde G4 está definido como más arriba, en solventes tales como el tolueno o el benceno bajo las condiciones de reflujo, con la intención de obtener los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII). Los derivados de pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ia), es decir, de la Fórmula (I) en donde G1 es H, son aisladas después de la ciclisación de los compuestos intermedios de la Fórmula (VIII), preferiblemente en solventes próticos en la presencia de una base tal como el metanolato de sodio, el isopropanolato de sodio o los similares, utilizando 25 las condiciones de reflujo estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica, tal y como se muestra en el Esquema 2.
En un paso subsecuente, los derivados de la piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con un agente alquilante tal como los cloruros de alquil, los bromuros, loa yoduros o loa mesilatos, en donde G1 es definido como 30 más arriba, en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, de hidruro de sodio o de carbonato de potasio como una base en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante el método térmico tradicional o utilizando tecnología de microondas. Alternativamente, los derivados de la piridina pirazolo de la Fórmula (Ia) fueron tratados con anhídridos cloruros de acil y ácidos carboxílicos, en presencia de uso agentes de acoplamiento, en donde G1 es definido como más arriba, en presencia de una base adecuada, por 35 ejemplo Trietilamina, acetato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, diclorometano mediante el método térmico tradicional o usando tecnología de microondas.
Siguiendo a este proceso los derivados de piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (Ib) son aislados, utilizando las condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica, tal y como se muestra en el Esquema 2.
Estas reacciones pueden ser realizadas en solventes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol u otros 5 solventes no reactivos a temperatura ambiente a lo largo del tiempo que depende de la reactividad intrínseca de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (VIII), pero usualmente requiere el calentamiento térmico tradicional o de los métodos de microondas, utilizando las condiciones estándar bien conocidas por la persona experta en la Técnica tal y como está mostrado más arriba en los Esquemas 1 y 2.
10
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:
Å (Angström), Ac2O (anhídrido acético), EQ (equivalente), min (minuto), h (hora), g (gramos), MHz (megahercios), mL (mililitro), mm (milímetros), mmol (milimol), mM (milimolar), ng (nanogramos), nm (nanómetros), rt (temperatura ambiente), BLM (Bleomicina), BSA (albúmina de suero bovino), DCF (2, 7-diclorodihidrofluoresceina), DCM 15 (diclorometano), DIPEA (di-isopropil etilamina), DMSO (dimetil sulfóxido), DMF (N, N-dimetilformamida), DAPI (Diamidino-2-fenilindole 4,6), DPI (difenil-iodonio), cHex (ciclohexano), EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), EGF (Factor de crecimiento epidérmico), EtOAc (acetato de etil ) , FC (cromatografía Flash sobre gel de Sílice), HBSS (solución salina tamponada de Hank), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), H2DCF-DA (2,7-diclorodihidrofluoresceina diacetato), MEM (2-metoxietoximetil ) , MS (espectrometría de masas), NADPH 20 (abreviatura de Nicotinamida adenina dinucleótido difosfato), NBT (nitroazul de tetrazolio), NMR (RMN) (resonancia magnética), PBS (fosfato tampón salino), PetEther (PetroleumEter), TEA (Trietil amina), TFA (ácido trifluoroacético), TGF-β (Factor de crecimiento tumoral beta), THF (tetrahidrofurano), tBuOK (tert-butóxido de potasio), ROS (especies reactivas de oxígeno), SOD (superóxido dismutasa), SPA (ensayo de proximidad Scintillation), TLC (cromatografía en capa fina), UV (Ultravioleta). 25
Si el conjunto de métodos generales de síntesis de más arriba, no es aplicable para la obtención de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o de los productos intermedios necesarios para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), deben ser utilizados los métodos adecuados para la preparación bien conocidos por una persona experta en la Técnica. En general, las vías de síntesis de cualquier compuesto individual de la Formula (I) depende 30 de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la disponibilidad inmediata de productos intermedios necesarios; siendo apreciados una vez más los factores por aquellos de habilidad ordinaria en la Técnica. Para todos los métodos de protección y de desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 y Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en " Protecting Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 4ª edición 2006. 35
Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con las moléculas de solvente mediante la cristalización desde la evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la Formula (I), que contienen un centro básico, pueden ser preparadas de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, ya 40 sea limpia o en una solución adecuada y la sal resultante aislada del solvente de la reacción ya sea por filtración o mediante evaporación bajo vacío. Las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente puede ser obtenidas de una manera análoga tratando una solución del compuesto de la Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden ser formadas o interconvertidas utilizando las técnicas de resina de intercambio iónico.
45
En lo siguiente, la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos, que no son vistos como limitantes del alcance de la invención.
Los datos de datos HPLC, RMN y MS proporcionados en los ejemplos que se describen a continuación están obtienen como sigue: HPLC: columna Waters Simmetry C8 50 x 4,6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, de 5 a 100% (8 50 min), plot máximo 230-400 nm; Mass spectra: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Bruker DPX-300 MHz.
Las purificaciones preparativas HPLC se llevan a cabo con el sistema de HPLC Waters Prep LC 4000 equipado con las columnas Prep Nova-Pak ® HR C186 µm 60Å, 40 x 30 mm (hasta 100 mg) o con XTerra ® Prep MS C8, 10 µm, 55 50 x 300mm (hasta 1 g). Las purificaciones están realizadas con un gradiente de MeCN/H2O 0,09% TFA; La detección con UV a 254 nm y 220nm; el flujo es de 20 mL/min (hasta 50 mg). Los análisis TLC son realizados en placas pre recubiertas de 60 F254 de Merck. Las purificaciones mediante la cromatografía flash están realizadas con el soporte en SiO2, utilizando las mezclas de ciclohexano/EtOAc ó de DCM/MeOH como eluyentes.
60
Ejemplo 1: Formación de 2-bencil-4-metil-5-(piridin-2-ilmetía)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (1)(Compuesto Ia, Esquema 1)
a) metil (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato (Compuesto de la Fórmula (IV), Esquema 1).
A una suspensión de diclorhidruro de bencilamina (1,000 g, 5,126 mmol, 1 equiv) en tolueno anhidro (25 ml) fueron agregados sucesivamente diisopropiletilamina (1,32 ml, 10,252 mmol, 2 equiv) y dimetil 3-oxopentanedioato (0,893 5 g, 5,126 mmol, 1 equiv). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 18h antes de ser concentrada in vacuo. El aceite marrón resultante fue purificado mediante la cromatografía flash sobre SiO2 (CH2Cl2: MeOH, 97:3). 0,810 g de metil (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato puro fue obtenido como un sólido blanco. 64% de rendimiento. MS (ESI+): 247,1; MS (ESI-): 245,1.
10
b) acetato de metil [(4E)-1-benzy]4-(1-etoxietilideno)-5-oxo4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] (Compuesto de la Fórmula (VII), Esquema 1).
La mezcla del más arriba obtenido metil (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato (Compuesto de la Formula (IV), 0,215 g, 0,873 mmol, 1 equiv), con ácido acético glacial (5 µl, 0,1 equiv) y MeC (OEt)3 (5,5 ml, 5,48 mmol, 6,3 equiv) 15 fue calentada a 75 ° C durante 1 h 15. La solución naranja resultante fue concentrada in vacuo con el fin de conseguir un jarabe de naranja que fue lavado con ciclohexano y luego secado in vacuo. Debido a su relativa inestabilidad, no se llevó a cabo una purificación adicional de metil [(4E)-1-bencil-4-(1-etoxietilideno)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato (con un rendimiento cuantitativo de 0,276 g). MS (ESI+): 317,1.
20
c) metil [(4E)-1-bencil-5-oxo4-{1-[(piridin-2-ilmetil ) amino] etildieno} - 4,5 - dihidro-1 H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII), Esquema 1).
La mezcla del obtenido más arriba, metil [(4E)-1-bencil-4-(1-etoxietilideno)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (VII), 0,276 g, 0,873 mmol, 1 equiv) y 1-piridin-2-ilmetanamina (mL 0,061, 0,873 mmol, 1 25 equiv) fue agitada a temperatura ambiente en tolueno (8,0 ml) durante 15 minutos. El solvente fue retirado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en un mínimo de CH2Cl2 y añadido gota a gota a una solución agitada de 150 ml de ciclohexano, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo pálido que fue filtrado. Este precipitado se demostró que era metil [(4E)-1-bencil-5-oxo-4-{1-[(piridin-2-ilmetil ) amino] etildieno}-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato puro (0,278 g). Rendimiento del 84%. MS (ESI+): 379,2. 30
d)2-bencil-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H) -diona (Compuesto de la Fórmula (Ia), Esquema 1)
Una solución isopropanólica de i-PrONa, obtenida por la disolución de sodio (0,017 g, 0.713 mmol, 1 equiv) en i-35 PrOH(16 ml), fue tratada con metil [(4E)-1-bencil-5-oxo-4-{1-[(piridin-2-ilmetil ) amino] etildieno}-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII) (0,270 g, 0,713 mmol, 1 equiv). La mezcla de la reacción estuvo bajo reflujo durante 1 h, entonces enfriada y neutralizada a pH 7 mediante la adición de 0,12 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 20%. Antes de colocar el frasco en el refrigerador durante la noche se retiraron 15 ml de i-PrOH in vacuo y fueron añadidos 10 ml de H2O. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado con agua (2 x 40 3 ml), entonces con ciclohexano y secado in vacuo. Fueron obtenidos 0,240 g de producto puro 2-bencil-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona. El rendimiento fue del 97%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 2,78 (s, 3H) 4,81 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,76 (td, J 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8.46 (dt, J 4,2, 1,6 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H); MS (ESI+) = 347,2.
45
Ejemplo 2: Formación de 2-(4-clorobencil)4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (2) (Compuesto Ia, Esquema 1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de (4-clorobencil) hidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, trietoxietano 1,1,1 y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de título (2) fue aislado como un sólido beige con el rendimiento de 48% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 381,5; MS (ESI-): 379,8.
Ejemplo 3: Formación de 2-bencil-4-metil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-5 diona (3) (Compuesto Ia, Esquema 1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de bencilamina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 3-(trifluorometoxi) anilina, el compuesto de título (3) fue aislado como un 10 sólido blanco con un rendimiento del 43% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 416,5; MS (ESI-): 414,5.
Ejemplo 4: Formación de 2,4-dimetil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (4) (Compuesto Ia, Esquema 1)
15
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de titulo (4) fue aislado como un sólido beige con un rendimiento del 35% (pureza del 99% por HPLC). MS (ESI+): 271,3; MS (ESI-): 269,5.
20
Ejemplo 5: Formación de 2,4,5-trimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (5) (Compuesto Ia, Esquema1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-25 oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxietano y la metilamina, el compuesto de titulo (5) fue aislado como un sólido beige con un rendimiento de 40% (97% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 194,3; MS (ESI-): 192,5.
Ejemplo 6: Formación de 5-(furan-2-ilmetil ) -2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5 H)-diona (6) (Compuesto Ia, Esquema 1) 30
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1-Furano-2-ilmetanamina,
35
El compuesto de título (6) fue aislado como un sólido beige con un rendimiento de 38% (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 260,4; MS (ESI-):258.3.
Ejemplo 7: Formación de 5-(4-clorobencil)-2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina - 3, 6 (2 H, 5 H)-diona (7) (Compuesto Ia, Esquema 1) 40
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxipentano y para-clorobencilamina, el compuesto de titulo (7) fue aislado como un sólido beige con un rendimiento de 45 % (pureza 97% por HPLC). MS (ESI+): 304,8; MS (ESI-): 302,7.
5
Ejemplo 8: Formación de 4-butil-5-(4-clorobencil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (8) (Compuesto Ia, Esquema 1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-10 oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxipentane y para-clorobencilamina, el compuesto de titulo (8) fue aislado como un beige sólido con un rendimiento de 49 % (98% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 346,8; MS (ESI-): 344,6.
Ejemplo 9: Formación de 4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona(9) (Compuesto Ia, Esquema 1) 15
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxipentane y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de titulo (9) fue aislado como un sólido beige con un rendimiento de 48% (96% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 313,5; MS (ESI-): 311,4. 20
Ejemplo 10: Formación de 5-(4-clorobencil)-4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5 H)-diona (10) (Compuesto Ia, Esquema 1)
25
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de 4-(2-hidracinoetil ) morfolina, dimetil 3-oxopentanedioato, trietoxietano 1,1,1 y para-cloro bencilamina, el compuesto de titulo (10) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento de 33% (95% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 403,9; MS (ESI-): 401,8.
Ejemplo 11: Formación de 2-bencil-4-butil-5-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona 30 (11) (Compuesto Ia, Esquema 1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de bencilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxipentano y 4, 5-dimetoxi bencilamina, el compuesto de titulo (11) fue aislado como 35 un sólido beige con un rendimiento de 31% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 448,5; MS (ESI-): 446,5.
Ejemplo 12: Formación de 2-bencil-4-butil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5 H)- diona (12) (Compuesto Ia, Esquema 1)
40
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de bencilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxipentano y 1-piridin-2-ilmetanamina, el compuesto de titulo (12) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento del 38% de (pureza 98% por HPLC). MS (ESI+): 389,5; MS (ESI-): 387,6. 5
Ejemplo 13: Formación de 2-ciclohexil-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (13) (Compuesto Ia, Esquema 1)
10
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de ciclohexilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, 1-trietoxietano y 1-[2-(morfolin-4-ilmetil ) fenil] metanamina, fue aislado el compuesto de titulo (13) como un sólido beige con un rendimiento de 31% (99% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 437,6; MS (ESI-): 435,6.
15
Ejemplo 14: Formación de 2,4-dimetil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (14) (Compuesto Ia, Esquema 1)
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-20 oxopentanedioato, 1, 1, trietoxietano 1 y 2-piridin-2-iletanamina, fue aislado el compuesto de titulo (14) como un sólido amarillento con un rendimiento de 43% (96% de pureza por HPLC). MS (ESI+): 285,3; MS (ESI-): 283,5.
Ejemplo 15: Formación de 2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (15) (Compuesto Ia, Esquema 1) 25
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de (2-metoxietil ) hidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, trietoxietano 1, 1,1 y 2-piridin-2-iletanamina, fue aislado el compuesto de titulo (15) como un sólido beige con un rendimiento de 47% (pureza del 99% por HPLC). MS (ESI+): 329,5; MS (ESI-): 327,4. 30
Ejemplo 16: Formación de 2,4-dimetil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona (16) (Compuesto Ia, Esquema 1)
35
Siguiendo los métodos generales tal como se ha indicado en el Ejemplo 1, a partir de metilhidracina, dimetil 3-oxopentanedioato, 1, 1, trietoxietano 1 y 2-morfolin-4-iletanamina, el compuesto de titulo (16) fue aislado como un sólido blanco con un rendimiento de 43% de (pureza del 99% por HPLC). MS (ESI+): 293,4; MS (ESI-): 291,3.
Ejemplo 17: 2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)- diona (21) 40 (Compuesto la, Esquema 2)
a) metil (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato (Compuesto de la Fórmula (IV), Esquema 2).
[0244]
A una suspensión de diclorhidruro de bencilamina (1,000 g, 5,126 mmol, 1 equiv) en tolueno anhidro (25 ml) le fueron agregados sucesivamente diisopropiletilamina (1,32 ml, 10,252 mmol, 2 equiv) y dimetil 3-oxopentanedioato 5 (0,893 g, 5,126 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 18 h antes de ser concentrada in vacuo. El aceite marrón resultante fue purificado mediante cromatografía flash sobre SiO2 (CH2Cl2: MeOH, 97:3). Fueron obtenidos 0,810 g de (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato, puro, como un sólido blanco. Rendimiento de 64%. MS (ESI+): 247,1; MS (ESI-): 245,1.
10
b) metil {1-bencil-4-[(3-metoxifenil) acetil ] -5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il} acetato (Compuesto de la Fórmula (X), Esquema 2).
La mezcla del más arriba obtenido metil (1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il) acetato (Compuesto de la Fórmula (IV), 1 15 g, 3,76 mmol, 1 eq.) y Ca (OH)2 (2,78 g, 10 equiv) fue suspendida en dioxano (30 mL) y fue añadido (3-metoxifenil) acetil cloruro 0,761 g, 1,1 equiv) a la suspensión bajo nitrógeno. Entonces, la mezcla fue calentada a 100 ° C durante 45-60 minutos. La solución roja resultante fue concentrada in vacuo para producir un jarabe rojo que fue repartido entre etilacetato y 0,1M de HCl frío. Las fases orgánicas fueron lavadas con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La evaporación del solvente proporcionó metil metil {1-bencil-4-[(3-metoxifenil) acetil ] -5-oxo-4,5-dihidro-20 1H-pirazol-3-il} acetato como un rosa (1,09 g, rendimiento de 70%, pureza 89% HPLC). MS (ESI+): 395,2; MS (ESI-): 393,2.
c) metil [(4Z)-1-bencil-4-{2-(3-metoxifenil)-1-[(piridin-2-ilmetil ) amino] etilideno} -5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII), Esquema 2). 25
La mezcla del más arriba obtenido metil {1-bencil-4-[(3-metoxifenil) acetil ] -5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il} acetato (Compuesto de la Fórmula (X), 394 mg, 1 eq.) y 1-piridin-2-ilmetanamina (119 mg, 1,1 eq.) y AcOH (60 mg, 1 eq.) 30 fue agitada durante 2 horas a 80 ° C bajo nitrógeno en tolueno/NMP(10/1)(10 mL). El solvente fue retirado in vacuo. El residuo resultante fue dividido entre el etilacetato y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica fue lavada con salmuera y entonces secada sobre Na2SO4. L a evaporación del disolvente proporcionó el metil [(4Z)-1-bencil-4-{2-(3-metoxifenil)-1-[(piridin-2-ilmetil ) amino] etilideno}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]acetato, puro (160 mg, Rendimiento: 33%) que fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional. 35
d) 2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina -3,6 (2H, 5H)-diona (Compuesto de la Fórmula (Ia), Esquema 2)
El más arriba obtenido metil [(4Z)-1-bencil-4-{2-(3-metoxifenil)-1-[(piridin-2-il metil ) amino] etildieno}-5-oxo-4,5-40 dihidro-1H-pirazol-3-il] acetato (Compuesto de la Fórmula (VIII) fue tratado con MeONa recién preparado en MeOH (2M, 20ml). La solución fue agitada a la temperatura ambiente hasta la desaparición de la enamina de partida (t =
0,5-2 h). La mezcla de la reacción fue concentrada en vacío para eliminar el MeOH y el crudo fue disuelto en etil acetato (80ml), extraído con agua (30 ml * 3). Entonces, la capa inorgánica combinada fue acidificada hasta pH = 6, extraída con etil acetato (30 ml * 3), la capa orgánica combinada fue secada sobre Na2SO4, purificada por el TLC rindiendo el producto final 2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona como un aceite amarillo (65 mg, Rendimiento: 43%). 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 3,635 (s, 3H) 4,702 (s, 5 2H); 4,860 (s 2 H); 5,274 (s, 2H), 5,696 (s, 1H); 6,646-6,716 (m, 3H), 7,104-7,144 (m, 2H); 7,277-7,416 (m, 6H); 7,823-7,859 (t, 1H); 8,492-8,501 (d, 1H). MS (ESI+): 453,2; MS (ESI-): 451,2
[0251] Las estructuras de los compuestos más sintetizados en este documento se enumeran en la Tabla 1 siguiente:
10
Tabla 1
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
17
5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 328.5 Ej.1, Esquema 1
18
2-(2-metoxietil ) -4-metil- 5-[2-(morfolin- 4ilmetil ) bencil]-1H- pirazolo [ 4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 413.7 Ej. 1, Esquema 1
19
N-{3-[2-(2-metoxietil ) -4- metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c]piridin-5-il]fenil} acetamida MS (ESI+): 357,6 Ej.1, Esquema 1
20
2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2- morfolin-4-il-2-oxoetil ) -1Hpirazolo4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 351,4 Ej.1, Esquema 1
21
2-bencil-4-(3-metoxi bencil)- 5-(piridin-2-il metil ) -1H-pirazolo [ 4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 453,6 Ej.1, Esquema 1
23
2-(2,5-diclorobencil)-5-(2- metoxietil ) -4-metil-1Hpirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona MS (ESI+): 420,5 Ej.1, Esquema 1
24
2-[2-(4-clorofenoxi) etil ] -4- metil-5-(piridin-2-il metil ) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 383,4 Ej.1, Esquema 1
25
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil- 5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H- pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H,5H)-diona MS (ESI+): 411,9 Ej.1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
26
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil- 5-[2-(morfolin-4- ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 514,6 Ej.1, Esquema 1
27
5-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2- metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 374,6 Ej. 1, Esquema 1
28
N-(3-{[4-metil-3,6-dioxo-2-(2- feniletil ) -1,2,3,6-tetrahidro- 5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5- il]metil}fenil) acetamida MS (ESI+): 417,5 Ej.1, Esquema 1
29
4-metil-5-(2-morfolin-4- iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 383,5 Ej.1, Esquema 1
30
4-metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil ) bencil]-2-(2-fenil etil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 459,7 Ej.1, Esquema 1
31
2-(2-metoxietil ) -4-metil -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 328.5 Ej.1, Esquema 1
32
N-[2-(2-bencil-4-metil-3,6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5Hpirazolo [4,3-c]piridin-5-il)etil ] - 4-fluorobenzamida MS (ESI+): 315,3 Ej.1, Esquema 1
33
N-[3-(2-bencil-4-metil-3,6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il) fenil] acetamida MS (ESI+): 389,5 Ej.1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
34
N-(3-{[2-(2-cloro-4-fluoro bencil)-4-metil-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il] metil}fenil) acetamida MS (ESI+): 456,0 Ej.1, Esquema 1
35
5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il) -2- oxoetil ] -2-(2-metoxi etil ) -4- metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 440,6 Ej. 1, Esquema 1
36
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil- 5-(piridin-2-il metil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 416,4 Ej.1, Esquema 1
37
2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4- metil-5-[2-(morfolin-4- ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona MS (ESI+): 498,0 Ej.1, Esquema 1
38
2-(2,5-diclorobencil)-4-metil- 5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil ) - 1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 452,9 Ej.1, Esquema 1
39
4-metil-2-(2-feniletil ) - 5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [ 4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona MS (ESI+): 361,4 Ej.1, Esquema 1
40
2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4- metil-5-(piridin-2-il metil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 400,1 Ej.1, Esquema 1
41
4-fluoro-N-{2-[2-(2-metoxi etil ) -4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3- c] piridin-5-il] etil} benzamida MS (ESI+): 389,5 Ej.1, Esquema 1
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
42
5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2- oxoetil ] -2-(2-cloro-4- fluorobencil)-4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 525,1 Ej.1, Esquema 1
43
5-bencil-4-metil-2-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 353,5 Ej. 1, Esquema 1
44
4-metil-2-(2-metilpropil) -5-(piridin-3-ilmetil ) -1Hpirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 313,5 Ej.1, Esquema 1
45
4-metil-2-(2-metilpropil) -5-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 335,6 Ej.1, Esquema 1
46
5-(2,5-diclorobencil)-4-metil- 2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 381,3 Ej.1, Esquema 1
47
5-(2,4-diclorobencil)-4-metil- 2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 381,3 Ej.1, Esquema 1
48
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4- metil-2-(2-metil propil)-1H-pirazolo [ 4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 338,5 Ej.1, Esquema 1
49
4-(3-clorofenil)-5-(2- morfolin-4-iletil ) -2-(2- feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 480,2 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
50
2-bencil-4-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+) 411,1 Ej.17 , Esquema 2
51
5-(4-clorobencil)-4-[(4- fluorofenoxi)metil ] -2-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+) 514,2 Ej. 17 , Esquema 2
52
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(2- metoxietil ) -2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+) 447,6 Ej.17 , Esquema 1
53
5-(4-clorobencil)-4-(3- clorofenil)-2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+) 500,8 Ej.17 , Esquema 2
54
4-(3-clorofenil)-2-(2- morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+) 467,2 Ej.17 , Esquema 2
55
5-(4-clorobencil)-4-(4- clorofenil)-2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+) 500,7 Ej.17 , Esquema 2
56
4-(4-clorofenil)-5-(4- metoxibencil)-2-(2-morfolin- 4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+) 496,1 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
57
4-(4-clorofenil)-5-(3- metoxibencil)-2-(2-morfolin- 4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 496,2 Ej.17 , Esquema 2
58
4-(4-clorofenil)-2,5-bis(2- metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 378,9 Ej.17 , Esquema 2
59
5-(4-clorobencil)-4-(4- clorofenil)-2-(2-metoxi etil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina -3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 445,8 Ej.17 , Esquema 2
60
4-(4-clorofenil)-5-(2- metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [ 4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 334,9 Ej.17 , Esquema 2
61
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(4- metoxibencil)-2-(2-morfolin- 4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 509,7 Ej.17 , Esquema 2
62
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2- morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 480,6 Ej.17 , Esquema 2
63
4-(4-clorofenil)-5-(2- morfolin-4-iletil ) -2-(2- feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 480,1 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
64
4-(4-clorofenil)-5-(3- metoxibencil)-2-(2- metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 441,1 Ej.17 , Esquema 2
65
4-(4-clorofenil)-2-(2- metoxietil ) -5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 510,2 Ej.17 , Esquema 2
66
4-(4-clorofenil)-2-(2- metoxietil ) -5-(piridin-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 411,9 Ej.17 , Esquema 2
67
4-(4-clorofenil)-5-(3- etoxipropil)-2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 462,0 Ej.17 , Esquema 2
68
5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 337,5 Ej.17 , Esquema 2
69
4-(4-clorofenil)-5-(2- metoxietil ) -2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 433,9 Ej.17 , Esquema 2
70
4-(3,4-diclorofenil)-2-(2- metoxietil ) -5-(piridin-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina -3,6(2H,5H)-diona MS (ESI+): 446,4 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
71
4-(3,4-diclorofenil)-5-(2- metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 369,7 Ej.17 , Esquema 2
72
4-(4-clorofenil)-5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 390,1 Ej.17 , Esquema 2
73
5-metil-2-(2-morfolin-4- iletil ) -4-(3-fenoxi propil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 413,5 Ej.17 , Esquema 2
74
5-(2-metoxietil ) -2-(2- morfolin-4-iletil ) -4-(3- fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 457,6 Ej.17 , Esquema 2
75
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2- metoxietil ) -5-(piridin-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 425,5 Ej.17 , Esquema 2
76
4-[(4-clorofenoxi) metil ] - 5-(2-metoxietil ) -2-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 464,1 Ej.17 , Esquema 2
77
5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3- c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 334,9 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
78
4-(4-clorofenil)-2-(2- morfolin-4-iletil ) -5-(piridina- 2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 466,8 Ej.17 , Esquema 2
79
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(3- metoxibencil)-2-(2- metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 454,6 Ej.17 , Esquema 2
80
4-metil-2-(2-morfolin-4- iletil ) -5-(piridin-2-il metil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 370,5 Ej.1, Esquema 1
81
4-(4-clorofenil)-5-metil -2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 373,9 Ej.17 , Esquema 2
82
4-(4-clorofenil)- 2-[2-(dimetilamino)etil ] - 5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 425,3 Ej.17 , Esquema 2
83
5-(3-metoxibencil)-4-metil- 2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 399,6 Ej.1, Esquema 1
84
2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3- fenoxi propil)-5-(piridina-2- ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 490,7 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
85
4-(3-clorofenil)-5-(3- etoxipropil)-2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 462,0 Ej.17 , Esquema 2
86
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5- metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) - 1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 403,5 Ej.17 , Esquema 2
87
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 492,0 Ej.17 , Esquema 2
88
4-[(benciloxi)metil ] -5-(3- metoxibencil)-2-(2-morfolin- 4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 505,6 Ej.17 , Esquema 2
89
4-[(benciloxi)metil ] -5-(3- etoxipropil)-2-(2-morfolin-4- iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 471,7 Ej.17 , Esquema 2
90
5-(3-etoxipropil)-4-[(4- fluorofenoxi)metil ] -2-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 475,6 Ej.17 , Esquema 2
91
4-[(4-clorofenoxi) metil ] - 2-(2-morfolin-4-iletil ) - 5-(piridin-2-il metil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 497,0 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
92
4-(4-clorofenil)-2-(2- morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin- 2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 481,2 Ej.17 , Esquema 2
93
4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2- morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin- 2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 494,6 Ej.17 , Esquema 2
94
2,5-bis(2-metoxietil ) -4-(3- fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 402,5 Ej.17 , Esquema 2
95
4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2- morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 562,4 Ej.17 , Esquema 2
96
4-(3,5-diclorofenil)-5-(2- metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona MS (ESI+): 369,8 Ej.17 , Esquema 2
97
5-[(4-bencilmorfolin-2-il) metil ] -4-(4-clorofenil)-2- metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 466,1 Ej.17 , Esquema 2
(Continuación)
Compuesto
Estructura Nombre Datos Método
98
5-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil ] - 4-(4-clorofenil) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 415,9 Ej.17 , Esquema 2
99
tert-butil 4-{[4-(4-cloro fenil)- 2-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-il] metil}piperidina-1-carboxilato MS (ESI+): 474,2 Ej.17 , Esquema 2
100
4-(4-clorofenil)-2-metil- 5-[(5-oxopirrolidin-3-il)metil ] - 1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H, 5H)-diona MS (ESI+): 373,7 Ej.17 , Esquema 2
Ejemplo 18: Medición de los niveles de las especies reactivas de oxígeno en cultivos de células diferentes
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser analizada por su actividad en la inhibición o 5 en la reducción de la formación de las especies reactivas del oxígeno (ROS) desde el oxígeno en las células. La actividad de los compuestos es analizada en los siguientes cultivos celulares mediante diferentes técnicas tales como el nitroazul de tetrazolio, el Amplex rojo, la Quimioluminiscencia (Luminol) y el diacetato de 2',7'-diclorodihidrofluoresceina (H2DCF-DA) de acuerdo con los protocolos que se detallan a continuación.
10
Línea celular de microglia humana
La línea celular de microglia humana (HMC3, clon 3 de la microglia humana) (Janabi et al., 1995, Neurosci. Lett. 195:105), fueron cultivadas en el MEM (medio esencial mínimo de Eagle), que contiene 10% de FBS con 50 U/ml de penicilina G sódica 50 µg/ml sulfato de estreptomicina y se incubó a 37 ° C durante 24 horas. Fue agregado IFN-γ 15 (IFN-γ humano, Roche. 11 040 596 001) al medio de cultivo para una concentración final de 10 ng/ml 24 h, antes de la detección de la formación de O2.
Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC)
20
Las HUVEC son cultivadas en medio basal endotelial complementado con hidrocortisona (1 µg/mL, CalbioChem), extracto de cerebro bovino (12 µg/mL), gentamicina (50 µg/mL, CalbioChem), anfotericina B (50 ng/mL, CalBioChem EGF (10 ng/mL y 10% de FCS hasta el cuarto paso. Cuando fue iniciado el quinto paso, las células fueron cultivadas con una concentración más baja de FCS (2%) en ausencia de EGF, si no fue indicado lo contrario. Todos los experimentos fueron realizados con células del quinto paso. Las células fueron incubadas con OxLDL (lipoproteína 25 de baja densidad oxidada) o su búfer como control durante 24 h, antes de la detección de la formación de O2.
HL-60 células
La línea de células de leucemia mieloide aguda humana HL-60 fue cultivada en RPMI 1640 (Invitrogen) 30 suplementado con suero de ternera inactivado con calor 10%, glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina (Sigma) y 100 µg de estreptomicina (Sigma) a 37 ° C bajo una atmosfera humidificada de 5% de CO2. La diferenciación de las HL60 al fenotipo neutrófilo fue provocada por la adición de Me2SO (concentración final 1,25% v/v durante 6 días) al medio de cultivo.
35
1. Examen con nitroazul de tetrazolio (NBT)
El superóxido intracelular y extracelular fue medido mediante una técnica colorimétrica utilizando un análisis cuantitativo con nitroazul de tetrazolio (NBT). La conversión SOD inhibible de NBT a formazán, un fino precipitado
azul, en la presencia del anión de superóxido fue medida usando el espectrómetro de Fluostar Optima (BMG labtech). Siguiendo la incubación con los estímulos apropiados, las células fueron tripsinizadas (1 X tripsina-EDTA), recogidas mediante la centrifugación y lavadas con PBS a fin de remover el medio. Fueron emplatadas 5 x 105 células en placas de 48 pozos y se incubaron en una solución salina equilibrada de Hank que contenía 0,5 mg/mL de NBT con o sin 800 U/mL de SOD en la presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención. 5 Como un control, fue incluido DPI a una concentración final de 10 µM. Después de 2,5 h, las células fueron fijadas y lavadas con metanol con el fin de eliminar el NBT no reducido. El formazán reducida fue disuelto entonces en 230 µl de hidróxido de potasio de 2 M y en 280 µl de dimetilsulfóxido. La absorción fue medida a 630 nm. Para el cálculo, la absorbancia a 630 nm fue normalizada para cada pocillo individual. La media de los cuatro valores en blanco fue sustraída de cada valor corregido para cada punto de tiempo. Las actividades NOX fueron expresadas como % de la 10 actividad en las células de control. La actividad residual de células tratadas con DPI fue de manera general <10%.
2. Amplex rojo
El peróxido de hidrógeno extracelular fue medido usando Amplex UltraRed (Sondas Moleculares). Las células fueron 15 tripsinizadas (1 X tripsina-EDTA), recogidas por centrifugación y re suspendidas en HBSS suplementado con el 1% de glucosa. Las células fueron sembradas en placas negras de 96 pocillos en una densidad de 50'000 células en 200 µl de tampón de análisis (1% de glucosa HBSS que contiene 0,005 U/mL peroxidasa de rábano (Roche) y 50 µM de Amplex rojo en la presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención. Como un control, fue incluido DPI en una concentración final de 10 µM. Las placas fueron colocadas en el lector de placas fluorescente 20 Optima Fluorescent y mantenidas a 37° C durante 20 minutos. La fluorescencia fue medida por horas durante 15 min horas con longitudes de onda de excitación y emisión de 544 nm y 590 nm respectivamente. Las actividades NOX fueron expresadas como % de la actividad en las células de control. La actividad residual de células tratadas con DPI fue, de manera general, < 10%.
25
La Tabla 2 a continuación resume el porcentaje de inhibición de la actividad NOX tal y como fue medida por el Amplex Rojo utilizando células HL60 diferenciadas por DMSO tal y como está descrito más arriba:
30
Tabla 2
Compuesto nº
% Inhibición
(1)
67
(2)
61
(3)
63
(4)
65
(5)
48
(6)
74
(8)
79
(10)
77
(13)
56
(15)
72
(16)
74
(Continuación)
Compuesto nº
% Inhibición
(18)
75
(19)
73
(20)
75
(21)
74
(24)
79
(28)
78
(30)
77
(35)
72
(44)
78
(48)
91
(51)
76
(58)
95
(74)
95
(77)
90
(83)
89
(86)
87
(89)
86
(94)
90
(97)
89
(98)
92
(100)
90
La tabla 3 de más abajo resume la actividad de la IC50 de NOX medido por Amplex rojo utilizando células HL60 diferenciadas por DMSO, tal y como se ha descrito más arriba:
5
Tabla 3
Compuesto nº
IC50 (µM)
(1)
< 5
(2)
< 5
(3)
< 5
(4)
< 5
(5)
< 5
(6)
< 5
(8)
< 5
(10)
< 5
(13)
< 5
(15)
< 5
(16)
< 5
(18)
< 5
(19)
< 5
(20)
< 5
(21)
< 5
(24)
< 5
(28)
< 5
(30)
< 5
(35)
< 5
(44)
< 5
(48)
< 5
(51)
< 5
(58)
< 5
(74)
< 5
(77)
< 5
(83)
< 5
(86)
< 5
(89)
< 5
(94)
< 5
3. Quimioluminiscencia (Luminol)
Las ROS fueron medidas usando la sonda quimioluminiscente luminol. Las células fueron cultivadas y plateadas como se hizo para el Amplex Rojo excepto que el agente de Amplex Rojo fue sustituido por 10 µg/mL de luminol (Sigma 09235). La emisión de luz fuer registrada de manera continua a 37 ° C durante 60 minutos utilizando la 5 función de la luminiscencia del lector de placas fluorescente de FluoStar Optima. La media de los cuatro valores en blanco fue sustraída de cada valor corregido para cada punto del tiempo. Las actividades NOX fueron expresadas como él % de la actividad en las células de control. La actividad residual de las células tratadas con DPI fue, de manera general, < 10%.
10
4. Diacetato 2', 7'-diclorodihidrofluoresceina (H2DCF-DA)
Las HUVEC fueron plateadas en los portaobjetos y se mantuvieron inactivas durante la noche en 0,5% de BSA antes de la estimulación con TGF-β. Las células fueron cargados durante 10 minutos con 5 µM de CM-H2DCFDA en medio libre de rojo fenol en la oscuridad y luego tratadas con TGF-β (R&D Systems) en la presencia o ausencia de 15 los compuestos de acuerdo con la invención. Las células fueron entonces visualizadas mediante microscopía de la inmunofluorescencia después de la fijación y tinción de los núcleos con DAPI o examinadas vivas usando microscopía confocal. La fluorescencia DCF fue visualizada en una longitud de onda de excitación de 488 nm y de emisión a 515 a 540 nm. Con el fin de evitar la foto oxidación del colorante indicador, fueron recogidas imágenes con una sola exploración rápida con scanner utilizando parámetros idénticos para todas las muestras. Para el cálculo, la 20 absorbancia a 540 nm fue normalizada a la absorbancia a 540 nm para cada pocillo individual. La media de los cuatro valores en blanco fue sustraída de cada valor corregido para cada punto del tiempo. Las actividades NOX fueron expresadas como él % de la actividad en las células de control. La actividad residual de células tratadas con DPI, fue, de manera general, < 10%.
25
Ejemplo 19: Medición de la presión de la sangre en Ratas Hipertensas Espontáneas (SHR)
Con el fin de probar la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para prevenir o tratar el infarto, es llevado a cabo el ensayo siguiente.
30
Se utilizan SHR de 11 semanas de edad con una presión arterial sistólica por encima de 170 mmHg. El compuesto de acuerdo con la invención es administrados por vía oral a las ratas a una dosis de alrededor de 3, 10, 30 y 100 mg/kg entre las 10:00 y las 12:00 h. Son controladas la presión arterial media sistólica y diastólica y la frecuencia a las 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la primera administración de un compuesto de acuerdo con la invención con el fin de realizar un análisis cinético durante todo un día. Después de eso, la presión de la sangre es monitoreada cada 35 dos días durante dos semanas, en la mañana en punto de tiempo de 24h y a la vida media del compuesto.
Después de la última inyección, es controlado un punto de tiempo de 24 horas. Los animales son controlados durante una semana adicional sin tratamiento con el fin de controlar la retirada del compuesto. Los animales son tratados una vez al día durante un período de dos semanas por sonda nasogástrica con una aguja especial 40 adaptada para sonda nasogástrica a 5 ml/kg. Antes de usar los animales, son aclimatados durante dos días y además entrenados durante una semana. La presión arterial es medida al despertar las ratas por pletismografía de la cola (Codas 6, Kent). Los animales son incluidos en grupos después del entrenamiento durante varios días y si la variabilidad SBP fue ≤ 40mm de Hg, es decir +/-20 mm de Hg Las mediciones basales se realizaron por lo menos dos días antes del experimento. Antes del inicio del experimento, los animales son distribuidos aleatoriamente para 45 constituir grupos homogéneos.
Ejemplo 20: La lesión pulmonar inducida por Bleomicina en ratones
Con la intención de analizar la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para prevenir o tratar los 50 trastornos o enfermedad respiratorios, es llevado a cabo el siguiente ensayo.
Con el fin de producir lesión pulmonar que sean comparables a aquellas del trastorno o enfermedad respiratoria tal como la fibrosis pulmonar idiopática, los animales reciben endotraquealmente una dosis subletal única de bleomicina (BLM) (2,5 U/kg de peso corporal disuelto en 0,25 ml de NaCl al 0,9%). Los animales de control están sometidos al 55 mismo protocolo, pero recibieron el mismo volumen de solución salina intratraqueal en lugar de la BLM. La instilación traqueal es llevada a cabo bajo anestesia con ketamina (80 mg/kg de peso corporal, i.p.) y xilacina (20 mg/kg de peso corporal, i.p.). Dos días laborables después de la BLM endotraqueal o la solución salina, los animales fueron sacrificados mediante una inyección letal de pentobarbital de sodio seguida de la ex sanguinación de la aorta abdominal. Es realizado el lavado broncoalveolar y los pulmones son pesados y procesados por separado para los 60 estudios bioquímicos (pulmón derecho homogeneizado, n = 10) e histológicos (pulmón izquierdo, n = 10) tal y como está indicado más abajo. Los animales son divididos aleatoriamente en cuatro grupos: solución salina de control (n = 8) y control + la BLM (n = 10); Dosis del Compuesto 1 + la BLM (n = 10) y Dosis del Compuesto 2 + la BLM (N = 10). El vehículo para los tratamientos o los compuestos son administrados durante 2 semanas.
65
Los ratones son tratados mediante la administración oral diaria de compuestos de acuerdo con la invención o con
solución salina de control comenzando en el día 0 durante dos semanas. La acumulación de pulmón entero de colágeno ácido soluble es analizada mediante el ensayo de Sircol.
Ejemplo 21: Modelos animales de cáncer
5
Con el fin de analizar la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para tratar los cánceres, en particular con la finalidad de reducir el crecimiento del tumor y / o la angiogénesis, son llevados a cabo los siguientes ensayos.
Ensayo in vivo de la Angiogénesis 10
Las hembras de C57BL6/J de 7 a 10 semanas fueron inyectadas por vía subcutánea con 400 µl de factor de crecimiento Matrigel reducido complementado con 500 ng/ml de factor angiogénico (b-FGF o VEGF). Una semana después del injerto, los ratones son escaneados utilizando MicroCT (Skyscan). Los ratones son inyectados retro-orbitalmente con un trazador (liposomas yodado 400 µl) con el fin de visualizar la densidad del vaso. Las imágenes 15 del escáner son entonces reconstituidas con un programa Recon y la densidad de gris en el resultado se cuenta en todos los laterales del resultado. Los compuestos de acuerdo con la invención son administrados por vía oral en las dosis apropiadas 1 y 2, una vez al día durante 10 días.
Los resultados están expresados en densidad de gris, que está correlacionada con la densidad de vasos. El enchufe 20 de Matrigel es también congelado y manchado con CD31 con el fin de visualizar los vasos.
Análisis de crecimiento del tumor
5 x 105 células del Carcinoma de Pulmón de Lewis (LLC1) son inyectadas por vía subcutánea en la espalda de los 25 ratones. Los ratones son tratados con un compuesto de acuerdo con la invención a 40 mg/kg cada día per os. Cuando el tumor de control alcanza alrededor de 1 cm de largo, los ratones son sacrificados y los tumores son recuperados, pesados y congelados. Para el ensayo terapéutico, los ratones son inyectados con las células LLC1 debido a que los tumores han crecido alrededor de 0,5 cm los ratones son tratados y el tamaño del tumor es evaluado día a día. Después del sacrificio, tumor es congelado y las secciones del tumor son tintadas con el 30 anticuerpo anti-CD31 y es analizado el nivel de las ROS.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I):
    en donde G1 está seleccionado de H; acil sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de manera 5 opcional, alquil C3-C8-cicloalquil alquil sustituido de manera opcional, heterocicloalquil alquil sustituido de manera opcional, aril alquil sustituido de manera opcional, y heteroaril alquil sustituido de manera opcional; G2 es seleccionado de - CHR1R2 y un sistema de anillo saturado sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil sustituido de manera opcional; R1 y R2 son seleccionados, de manera independiente de H; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil 10 sustituido de manera opcional; amino sustituido de manera opcional; amino alquil sustituido de manera opcional; acil sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil 15 sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil 20 C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; ó - CHR1R2 formando juntos un anillo sustituido de manera opcional seleccionado de C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil sustituido de manera opcional; G3 es seleccionado de H; amino sustituido de manera opcional; aminoalquil sustituido de manera opcional; aminocarbonil sustituido de manera opcional; alcoxi sustituido de manera opcional; alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; acil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de 25 manera opcional ; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional ; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera 30 opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; G4 es seleccionado de H; acil sustituido de manera opcional; acil amino sustituido de manera opcional; acil C1-C6 alquil sustituido de 35 manera opcional; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; alquenil heteroaril 40 sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y sustituido de manera opcional heterocicloalquil C1-C6 alquil; G5 es seleccionado de H; C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil sustituido de manera 45 opcional; C2-C6 alquinil sustituido de manera opcional; aril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil aril sustituido de manera opcional; aril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; heteroaril sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C1-C6 alquil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil aril sustituido de manera opcional; aril C2-C6 alquenil sustituido de manera opcional; C2-C6 alquenil heteroaril sustituido de manera opcional; heteroaril C2-C6 alquenil sustituido de manera 50 opcional; C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; heterocicloalquil sustituido de manera opcional; C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil sustituido de manera opcional; C3-C8-cicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional ; C1-C6 alquil heterocicloalquil sustituido de manera opcional y heterocicloalquil C1-C6 alquil
    sustituido de manera opcional; así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde "aril" es un grupo carbociclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o varios anillos condensados y "sustituido" se refiere a los grupos sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en "C1-C6 alquil", "C2-C6 alquenil,", " C2-C6 alquinil," "C3-C8-cicloalquil," "heterocicloalquil", " C1-C6 alquil aril," " C1-C6 alquil heteroaril", "C1-C6 alquil cicloalquil ", " C1-C6 alquil 5 heterocicloalquil," "amino", "aminosulfonil" ,"amonio" "acil amino," "amino carbonil," "aril", "heteroaril", "sulfinil," "sulfonil," "alcoxi," "alcoxi carbonil," "carbamato," "sulfanil," "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.
  2. 2. Un derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en donde G1 es H. 10
  3. 3. Un derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en donde G2 es -CHR1R2; R1 y R2 son como están definidos en las reivindicaciones precedentes.
  4. 4. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 3 en donde G2 es -CHR1R2; R1 y 15 R2 son como están definidos en las reivindicaciones precedentes.
  5. 5. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4 en donde R1 y R2 son H.
  6. 6. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 3 en la que R1 es aril sustituido de 20 manera opcional.
  7. 7. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 3 en la que R1 es heterocicloalquil C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
    25
  8. 8. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 3 en la que R1 es alcoxi C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
  9. 9. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en donde G2 es un sistema de anillo saturado sustituido de manera opcional. 30
  10. 10. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde G3 es C1-C6 alquil sustituido de manera opcional.
  11. 11. Un derivado de acuerdo con uno de las reivindicaciones de la 1 a la 10 en donde G5 es H. 35
  12. 12. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 seleccionado del grupo siguiente:
    2-bencil-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(4-clorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-bencil-4-metil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
    2,4-dimetil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona 2,4,5-trimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(furan-2-ilmetil ) -2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-2,4-dimetil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-butil-5-(4-clorobencil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 45
    4-butil-2-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-bencil-4-butil-5-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-bencil-4-butil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-ciclohexil-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 50
    2,4-dimetil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2,4-dimetil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-55 diona;
    N-{3-[2-(2-metoxietil ) -4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]fenil}acetamida;
    2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 60
    2-bencil-4-(3-metoxibencil)-5-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorobencil)-5-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-[2-(4-clorofenoxi)etil ] -4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-65 diona;
    5-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona;
    N-(3-{[4-metil-3,6-dioxo-2-(2-feniletil ) -1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]metil}fenil) acetamida;
    4-metil-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5
    2-(2-metoxietil ) -4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona;
    N-[2-(2-bencil-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)etil ] -4-fluorobenzamida;
    N-[3-(2-bencil-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)fenil]acetamida;
    N-(3-{[2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-10 il]metil} fenil)acetamida;
    5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil ] -2-(2-metoxietil ) -4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 15 3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2,5-diclorobencil)-4-metil-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona
    4-metil-2-(2-feniletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
    4-fluoro-N- {2-[2-(2-metoxietil ) -4-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5- il]etil}benzamida;
    5-[2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-oxoetil ] -2-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    5-bencil-4-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 25
    4-metil-2-(2-metilpropil)-5-(piridin-3-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-metil-2-(2-metilpropil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2,5-diclorobencil)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2,4-diclorobencil)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-metil-2-(2-metilpropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 30
    4-(3-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-bencil-4-(3-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 35 3,6(2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-4-(3-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(3-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
    5-(4-clorobencil)-4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-45 diona;
    4-(4-clorofenil)-2,5-bis(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    5-(4-clorobencil)-4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(4-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 50 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-
    3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-iletil ) -2-(2-feniletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(3-metoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 55
    4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-[2-(morfolin-4-ilmetil ) bencil]-1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2-metoxietil ) -4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 60
    4-(4-clorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(3,4-diclorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 65
    4-(4-clorofenil)-5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-metoxietil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 5
    4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(2-metoxietil ) -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-2-(2-metoxietil ) -5-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 10
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-metoxietil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenyt)-5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-2-[2-(dimetilamino)etil ] -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-15 diona;
    5-(3-metoxibencil)-4-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    2-(2-morfolin-4-iletil ) -4-(3-fenoxipropil)-5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-(3-clorofenil)-5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 20
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -5-metil-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(bencilxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 25 3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(bencilxi)metil ] -5-(3-etoxipropil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-(3-etoxipropil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona; 30
    4-[(4-clorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(piridin-2-ilmetil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-(4-clorofenil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    4-[(4-fluorofenoxi)metil ] -2-(2-morfolin-4-iletil ) -5-(2-piridin-2-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 35 3,6(2H,5H)-diona;
    2,5-bis(2-metoxietil ) -4-(3-fenoxipropil)-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H,5H)-diona;
    4-[(4-clorofenoxi)metil ] -5-(3-metoxibencil)-2-(2-morfolin-4-iletil ) -1H-pirazolo [4,3-c] piridina- 3,6(2H,5H)-diona;
    4-(3,5-diclorofenil)-5-(2-metoxietil ) -2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona; 40
    5-[(4-bencilmorfolin-2-il)metil ] -4-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    5-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil ] -4-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona;
    tert-butil 4-{[4-(4-clorofenil)-2-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]metil} piperidina-1-carboxilate; y
    4-(4-clorofenil)-2-metil-5-[(5-oxopirrolidin-3-il) metil ] -1H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H,5H)-diona. 45
  13. 13. Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 y un portador, un diluyente o un excipiente del mismo, aceptable farmacéuticamente.
    50
  14. 14. Un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones desde la 1 a la 12, para su uso como un medicamento.
  15. 15. Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de los trastornos cardiovasculares, los 55 trastornos respiratorios, los trastornos del metabolismo, los trastornos de la piel, los trastornos del hueso, los trastornos neuroinflamatorios o neurodegenerativos, las enfermedades renales, los trastornos de la reproducción, las enfermedades que afectan el ojo y/o la lente o las condiciones que afectan el oído interno, los trastornos inflamatorios, las enfermedades del hígado, el dolor, los cánceres, los trastornos alérgicos, los traumatismos, los choques séptico, hemorrágico y anafiláctico, las enfermedades o trastornos del sistema 60 gastrointestinal, la angiogénesis, las condiciones dependientes de la angiogénesis y otras enfermedades o trastornos asociados con la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).
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