ES2558679T3 - Procedimiento para producir metilcobalamina - Google Patents

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ES2558679T3
ES2558679T3 ES02733293.1T ES02733293T ES2558679T3 ES 2558679 T3 ES2558679 T3 ES 2558679T3 ES 02733293 T ES02733293 T ES 02733293T ES 2558679 T3 ES2558679 T3 ES 2558679T3
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cyanocobalamin
methylcobalamin
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aqueous solution
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Yoshihiko Hisatake
Takuo Tanaka
Tomio Tsurugi
Hiroshi Kuroda
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Eisai R&D Management Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

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Abstract

Un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) representada por la fórmula siguiente:**Fórmula** R2>=CN: Cianocobalamina (I) R2>=OH: Hidroxocobalamina (II) R2>=CH3: Metilcobalamina (V) en presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor; y, a continuación, metilar el reductor añadiendo un derivado de trimetilazufre (VI) representado por la fórmula siguiente:**Fórmula** en la que X es un átomo de halógeno o un grupo metoxisulfoniloxi, y n es 0 o 1.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para producir metilcobalamina CAMPO TECNICO
La presente invencion se refiere a un procedimiento excelente desde el punto de vista industrial para producir metilcobalamina. De forma espedfica, se refiere tambien a un nuevo procedimiento de produccion que esta exento de la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olory es ecologico, y a un procedimiento para inhibir la formacion de dicha sustancia nociva que exhala mal olor en un procedimiento de produccion de metilcobalamina (V).
TECNICA ANTERIOR
La metilcobalamina es una vitamina B12 coenzimatica presente en la sangre y en el lfquido cefalorraqmdeo. Esta puede migrar de forma mas satisfactoria a los tejidos nerviosos que los demas homologos de B12 y se usa para profilaxis, tratamiento y alivio de neuropatfa diabetica, neuritis multiple y otras neuropatfas perifericas, en especial de entumecimiento, dolor y paralisis y para anemia megaloblastica causada por deficiencia de vitamina B12.
La metilcobalamina se ha producido convencionalmente por los siguientes procedimientos de preparacion:
(1) un procedimiento de reaccion de hidroxicobalamina con un ester monometflico de acido dicarboxflico en presencia de un metal en polvo (documento JP-A 49-47899);
(2) un procedimiento de reaccion de cianocobalamina con oxalato de monometilo en metanol hidratado en presencia de un metal en polvo (documento JP-A 50-41900);
(3) un procedimiento de reaccion de hidroxicobalamina con yoduro de metilmercurio o metilhexafluorosilicato de amonio (documento JP-A 50-38120); y
(4) un procedimiento de reaccion de cianocobalamina con yoduro de metilo en presencia de borohidruro de sodio (documento JP-A 45-38059).
Sin embargo, los esteres monometflicos de acido dicarboxflico tales como oxalato de monometilo usados en los procedimientos (1) y (2) no estan disponibles de forma comercial, deben prepararse antes de usar y no pueden usarse en produccion comercial. Ademas, el polvo de cinc usado como metal en polvo es un metal pesado, es indispensable adoptar medidas para prevenir su contaminacion en productos y proteger el medio ambiente, y no es deseable industrialmente.
En el procedimiento (3), el yoduro de metilmercurio usado es contaminante y no puede usarse industrialmente. Ademas, el metilhexafluorosilicato de amonio no esta disponible de forma comercial, debe prepararse antes de usar y no puede usarse industrialmente.
Por el contrario, el procedimiento de produccion (4) es excelente a la vista del rendimiento y pureza del producto. Sin embargo, el yoduro de metilo tiene una temperatura de ebullicion muy baja (41 °C a 43 °C) y por ello es diffcil de manipular. Por consiguiente, este procedimiento no es suficiente como procedimiento industrial para la produccion comercial. Ademas, desde el punto de vista de proteger el ambiente de trabajo o el medio ambiente, el uso de yoduro de metilo que se ha indicado como una sustancia qrnmica espedfica y que tiene toxicidad tal como posible carcinogenicidad de ninguna manera es preferible desde el punto de vista de la salud industrial de los trabajadores de la fabrica. Para obtener metilcobalamina altamente pura por el procedimiento que usa yoduro de metilo, son generalmente necesarios uno o mas procedimientos de purificacion por cromatograffa en columna, sugiriendo asf un serio problema en la operacion y coste de produccion. Ademas, la purificacion en columna requiere una gran cantidad de un disolvente organico y una enorme cantidad de un lfquido residual.
Asf, hasta ahora no se ha establecido un procedimiento industrialmente excelente para producir metilcobalamina y, por ello, se ha deseado un nuevo procedimiento excelente.
Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento industrialmente excelente para producir metilcobalamina, en especial un nuevo procedimiento para producir metilcobalamina, procedimiento que no requiera yoduro de metilo y purificacion por cromatograffa en columna y sea ecologico. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo procedimiento de produccion que no provoque la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olor y sea ecologico, y un procedimiento que inhiba la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olor en un procedimiento de produccion de metilcobalamina (V).
Divulgacion de la invencion
La presente invencion proporciona, en un aspecto, un procedimiento para producir metilcobalamina (V) que esta representada por la siguiente formula de reaccion que incluye un proceso de reduccion y un proceso de metilacion.
Proceso de reduccion: Cobalamina-CN o Cobalamina-OH ^ Cobalamina
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Proceso de metilacion: Cobalamina ^ Cobalamina-CH3
De forma espedfica, la presente invencion proporciona un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) representada por la formula siguiente en presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor (III), y, a continuacion, metilar el reductor anadiendo un derivado de trimetilazufre (VI) como un agente metilante soluble en agua.
imagen1
R2=CN: Cianocobalamina (I)
R2=OH: Hidroxocobalamina (II)
R2=CH3: Metilcobalamina (v)
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para producir metilcobalamina, la presente invencion proporciona un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor (III); y, a continuacion, metilar el reductor anadiendo un derivado de trimetilazufre (VI).
La presente invencion proporciona ademas un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor (III); metilar el reductor anadiendo un derivado de trimetilazufre (VI); y, a continuacion, precipitar el producto de reaccion como cristales o precipitados.
La presente invencion proporciona, en otro aspecto mas, un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia de un aceptor de iones cianuro y borohidruro de sodio como un agente reductor (III); metilar el reductor anadiendo un derivado de trimetilazufre; y, a continuacion, precipitar el producto de reaccion como cristales o precipitados.
Ademas, la presente invencion proporciona un procedimiento para inhibir la formacion de sulfuro de dimetilo que exhala mal olor en un procedimiento de produccion de metilcobalamina (V) usando un derivado de trimetilazufre (VI) como agente metilante, que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en presencia de un agente reductor (III); y, a continuacion, metilar el reductor anadiendo yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y/o cloruro de trimetilsulfoxonio.
De acuerdo con la presente invencion, el agente reductor y el agente metilante soluble en agua se anaden por separado en diferentes momentos al sistema de reaccion. Espedficamente, en el procedimiento de produccion, el agente reductor se anade al sistema de reaccion para convertir de este modo cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en un reductor. Despues del proceso de reduccion, el agente metilante soluble en agua se anade al sistema de reaccion para proporcionar de este modo metilcobalamina. En el proceso de reduccion, si se convierte cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en un reductor puede verificarse generalmente si cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) desaparece en un analisis de separacion, por ejemplo, por cromatograffa lfquida de alta resolucion. La finalizacion de la generacion de hidrogeno por accion del agente reductor demuestra que el proceso de reduccion se ha completado.
Cianocobalamina (I), hidroxicobalamina (II) y metilcobalamina (V) relacionados con la presente invencion son compuestos naturales conocidos.
Cianocobalamina (Numero de registro CAS: 68-19-9)
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Hidroxocobalamina (Numero de registro CAS: 13422-51-0)
Metilcobalamina (Numero de registro CAS: 13422-55-4)
Los derivados de derivados de trimetilazufre (VI) estan representados por la formula siguiente. En la formula, X es un atomo de halogeno o un grupo o un grupo metoxisulfoniloxi; y n es 0 o 1.
imagen2
Ejemplos de los derivados de trimetilazufre (VI) incluyen, aunque sin quedar limitados a, los siguientes compuestos.
(1) Yoduro de trimetilsulfoxonio (Numero de registro CAS: 1774-47-6)
(2) Yoduro de trimetilsulfonio (Numero de registro CAS: 2181-42-2)
(3) Cloruro de trimetilsulfoxonio (Numero de registro CAS: 5034-06-0)
(4) Cloruro de trimetilsulfonio (Numero de registro CAS: 3086-29-1)
(5) Bromuro de trimetilsulfoxonio (Numero de registro CAS: 3084-53-5)
(6) Bromuro de trimetilsulfonio (Numero de registro CAS: 25596-24-1)
(7) Metilsulfato de trimetilsulfonio (Numero de registro CAS: 2181-44-4)
Todos estos compuestos son sustancias conocidas. Entre ellas, yoduro de trimetilsulfoxonio, yoduro de trimetilsulfonio, cloruro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y bromuro de trimetilsulfonio estan disponibles a bajo coste como reaccionantes o materiales de partida industriales. El cloruro de trimetilsulfonio puede obtenerse facilmente por smtesis de acuerdo con el procedimiento descrito por B. Byrne et al., en Tetrahedron Lett., 27, 1233, (1986).
Entre los derivados de trimetilazufre (VI), bromuro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfonio, cloruro de trimetilsulfoxonio y cloruro de de trimetilsulfonio presentan particularmente una elevada solubilidad en agua y tienen una caractenstica que el uso en una menor cantidad proporciona metilcobalamina altamente pura con un alto rendimiento.
La cantidad del derivado de trimetilazufre (VI) no esta espedficamente limitada y es generalmente de 1,0 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 4,5 equivalentes, y mas preferiblemente de 1,2 a 4 equivalentes respecto a cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II).
La cantidad del agente reductor (III) no esta espedficamente limitada y es generalmente de 5 a 30 equivalentes, preferiblemente de 8 a 25 equivalentes, y mas preferiblemente de 10 a 20 equivalentes respecto a cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II).
Una de las caractensticas de la presente invencion es que puede obtenerse convenientemente con un alto rendimiento metilcobalamina que tiene una alta pureza equivalente a, o mayor que los productos purificados por cromatograffa en columna en la produccion de metilcobalamina (V) usando cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II), llevando a cabo secuencialmente un proceso de reduccion y un proceso de metilacion subsiguiente etapa a etapa en este orden, cuando sea necesario precipitar un producto de reaccion apenas soluble en agua como cristales o precipitados, y separary tratar la sustancia resultante. En el proceso de reduccion, se reduce cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) generalmente en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia del agente reductor (III). En el proceso de metilacion, el agente metilante soluble en agua (VI) se anade despues de reduccion para metilar de este modo el reductor.
El agente reductor y el agente metilante soluble en agua se anaden al sistema de reaccion en diferentes procesos, respectivamente. De forma mas espedfica, en el proceso de reduccion, el agente reductor se anade para convertir de este modo cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) completamente en un reductor. Despues del proceso de reduccion, el agente metilante soluble en agua se anade al sistema de reaccion para proporcionar de este modo metilcobalamina.
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Otra caractenstica significativa de la presente invencion es que la formacion de sulfuro de dimetilo puede inhibirse llevando a cabo secuencialmente el proceso de reduccion y el subsiguiente proceso de metilacion etapa a etapa en este orden cuando se usa yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y/o cloruro de trimetilsulfoxonio entre los derivados de trimetilazufre como agente metilante soluble en agua. En el proceso de reduccion, se reduce generalmente cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia del agente reductor (III). En el proceso de metilacion, el agente metilante soluble en agua (VI) se anade despues de reduccion para metilar de este modo el reductor.
El sulfuro de dimetilo es una sustancia nociva que exhala mal olor y afecta de forma adversa a trabajadores de la fabrica y a los alrededores. Por tanto, su emision esta estrictamente controlada de acuerdo con la Ley de Control de los Olores Ofensivos.
Cuando el derivado de trimetilazufre que sirve como el agente metilante soluble en agua coexiste con el agente reductor en el sistema de reaccion, el derivado de trimetilazufre se reduce y de este modo proporciona sulfuro de dimetilo que imparte cargas al amiente atmosferico. De acuerdo con la presente invencion, inicialmente, se reduce cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) con el agente reductor y se convierte en un reductor. Despues de completarse este proceso, el yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y/o cloruro de trimetilsulfoxonio entre los derivados de trimetilazufre que sirven como el agente metilante soluble en agua se anade para metilar de este modo el reductor. Asf, puede prevenirse una reduccion excesiva y sustancialmente puede inhibirse completamente la formacion de sulfuro de dimetilo.
Cuando el yoduro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfonio y/o cloruro de trimetilsulfonio se usa como el agente metilante soluble en agua, se forma sulfuro de dimetilo pero su cantidad es menor que la de un “procedimiento para producir metilcobalamina en el que el agente metilante y el agente reductor coexisten en el sistema de reaccion” llevando a cabo secuencialmente el proceso de reduccion, en el que se reduce generalmente cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado en presencia del agente reductor (III), y el subsiguiente proceso de metilacion, en el que el agente metilante soluble en agua (VI) se anade a un reductor despues de la reduccion para metilar de este modo el reductor, etapa a etapa en este orden. Cuando el agente metilante y el agente reductor coexisten en el sistema de reaccion, el agente metilante debe anadirse en una cantidad en exceso para estabilizar la reaccion y de este modo proporcionar sulfuro de dimetilo en una cantidad que corresponde al agente metilante en exceso. Por el contrario, “llevando a cabo secuencialmente y de forma separada el proceso de reduccion y el subsiguiente proceso de metilacion” de acuerdo con la presente invencion, no se forma sulfuro de dimetilo derivado del exceso de agente metilante, asf, la cantidad de sulfuro de dimetilo formada disminuye.
En general, el sulfuro de dimetilo formado en un proceso de reaccion se atrapa con frecuencia y se elimina por 1) un agente oxidante tal como una solucion acuosa de un hipoclorito o 2) un disolvente organico tal como una solucion acuosa de dimetilformamida. Sin embargo, la tecnica 1) es una reaccion de oxidacion que usa el agente oxidante y requiere un complicado control de acciones complejas cuando estan coexistiendo otros componentes tales como hidrogeno y cianuro de hidrogeno en el gas de escape. La tecnica 2) genera una mayor cantidad de lfquido residual del disolvente organico, generando de este modo problemas medioambientales y un mayor coste provocado por el tratamiento del lfquido residual.
Por el contrario, el procedimiento para producir metilcobalamina y el procedimiento para inhibir la formacion de sulfuro de dimetilo de acuerdo con la presente invencion controla la formacion del propio sulfuro de dimetilo, no requiere otras instalaciones y tratamientos adicionales y son procedimientos muy convenientes y utiles.
El procedimiento de produccion de acuerdo con la presente invencion permite la produccion de metilcobalamina altamente pura con un alto rendimiento sin el uso de ion metalico o usando unicamente una pequena cantidad del mismo como aceptor de iones cianuro, y el procedimiento presenta un efecto extremadamente excelente en vista de que no surgen problemas en la eliminacion de productos de iones metalicos, que son diffciles de filtrar, del sistema.
Cuando se usa yoduro de metilo como agente metilante, generalmente se usa con frecuencia sulfato ferroso como un aceptor de iones cianuro en combinacion con yoduro de metilo. La cantidad de sulfato ferroso en este caso debe ser de un 30 % en peso o mas relativo a cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II).
Sin embargo, la presente invencion permite la produccion de metilcobalamina altamente pura con altos rendimientos debido a que la metilacion transcurre incluso cuando no se usa sulfato ferroso como un aceptor de iones cianuro.
Cuando se usa una pequena cantidad de sulfato ferroso como un aceptor de iones cianuro, la reaccion transcurre a una mayor velocidad, y puede obtenerse metilcobalamina altamente pura con un alto rendimiento incluso por el mismo procedimiento de postratamiento que en el caso en que no se use sulfato ferroso. Igualmente, usando una pequena cantidad de cloruro de cobalto, la reaccion de metilacion transcurre con alta selectividad para inhibir de este modo la formacion de impurezas, y tambien puede obtenerse metilcobalamina altamente pura con un alto rendimiento.
Como ejemplos de los aceptores de iones cianuro para su uso en la presente invencion, pueden proponerse metales y sales metalicas tales como sulfato ferroso, polvo de hierro, sal de Mohr, cloruro ferroso, cloruro de cobalto, cloruro de
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mquel o cloruro de cinc. Entre ellos, es particularmente preferido el sulfato ferroso y/o el cloruro de cobalto. Cada uno de estos metales y sales metalicas puede usarse solo o en combinacion.
La cantidad del aceptor de iones cianuro puede ser pequena y es generalmente de 1 a 30 % en peso y preferiblemente de 1 a 10 % en peso relativo a cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II).
El uso de un disolvente de reaccion no esta espedficamente limitado, y el disolvente de reaccion, si se usa, no esta espedficamente limitado siempre que sea inerte a cianocobalamina (I), hidroxicobalamina (II), derivado de trimetilazufre (VI) y metilcobalamina (V). El disolvente de reaccion es en general una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado. El disolvente organico es preferiblemente uno soluble en agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol o t-butanol; esteres tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de isopropilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona o 3-metil-2-butanona; eteres dclicos tales como THF o dioxano; asf como acetonitrilo, DMF, DMSO, piridina, y mezclas de estos disolventes organicos.
La temperatura de reaccion en el proceso de reduccion y el proceso de metilacion en la presente invencion no esta espedficamente limitada y es generalmente de 0 °C a 90 °C, preferiblemente de 10 °C a 70 °C, y mas preferiblemente de 15 °C a 50 °C.
Las reacciones en el proceso de reduccion y el proceso de metilacion en la presente invencion se llevan a cabo preferiblemente bajo el flujo de un gas inerte tal como nitrogeno gas y/o en la oscuridad (bajo luz roja). Sin embargo, los procedimientos de reaccion no quedan limitados a estos.
La presente invencion puede proporcionar un procedimiento industrialmente excelente para producir metilcobalamina. Esta tambien puede proporcionar un nuevo procedimiento industrialmente excelente para producir metilcobalamina, procedimiento que no genera la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olor y es ecologico, y un procedimiento para inhibir la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olor en un procedimiento de produccion de metilcobalamina (V). Ejemplos de las ventajas de la presente invencion se describiran a continuacion.
Efecto inhibidor de la presente invencion de la formacion de sustancia nociva que exhala mal olor.
El procedimiento de la presente invencion comprende llevar a cabo reacciones de un proceso de reduccion y de un proceso de metilacion subsiguiente etapa a etapa en este orden.
En los Ejemplos 1 a 3 (agente metilante: bromuro de trimetilsulfoxonio) de acuerdo con la presente invencion, se midio la concentracion de sulfuro de dimetilo en un recipiente de reaccion del siguiente modo cada hora desde inmediatamente despues de completarse la adicion gota a gota de una solucion acuosa de borohidruro de sodio. Espedficamente, se introdujo sulfuro de dimetilo del recipiente de reaccion a traves de un tubo de vidrio en una solucion de DMF al 50 % como absorbente, se sometio a una absorcion de gas por burbujeo gas-lfquido, y la concentracion del sulfuro de dimetilo recogido en el absorbente se determino por cromatograffa de gases capilar. (La cromatograffa de gases capilar se llevo a cabo usando un CG HP 6890 fabricado por Agilent, y una columna DB-624. Despues de mantenerse a 50 °C durante 10 minutos, la temperatura se elevo hasta 200 °C a una velocidad de 15 °C por minuto. La temperatura de absorcion de gas fue 100 °C, la temperatura de deteccion fue 215 °C, y la cantidad inyectada fue 1 ml. Al mismo tiempo, se llevo a cabo una prueba sensorial de olor.
Como experimento control, se repitio el mismo procedimiento cada hora desde inmediatamente despues de completarse la adicion gota a gota de una solucion acuosa de borohidruro de sodio en el siguiente “procedimiento para producir metilcobalamina en el que un derivado de trimetilazufre como un agente metilante soluble en agua coexiste con un agente reductor en el sistema de reaccion”.
Experimento control
A 260 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 20 g de cianocobalamina, 7,66 g de bromuro de trimetilsulfoxonio, 1,4 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 15 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera del sistema con nitrogeno gas, se calento la mezcla en un bano de agua, a la que se anadio, gota a gota a la temperatura interna de 40 °C durante 90 minutos bajo agitacion una solucion acuosa de borohidruro de sodio (8 g/40 ml). Despues de agitar durante otras 3 horas asf, la mezcla se agito a una temperatura de bano de 15 °C durante una noche. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron, dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio solucion acuosa de acetona al 50 %, la mezcla se calento a 35 °C, se ajusto hasta pH 7,0 con acido clortffdrico concentrado, seguido de la adicion gota a gota de acetona y agitacion durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron.
Las concentraciones de sulfuro de dimetilo formado en cada Ejemplo se muestran en la Tabla 1.
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los intervalos despues de la adicion gota a gota de borohidruro de sodio
inmediatamente despues de la adicion gota a gota 1 hora 2 horas 5 horas
Ejemplo 1
0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor
Ejemplo 2
0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor
Ejemplo 3
0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor 0 ppm sin olor
Ejemplo control 1
62,4 ppm mal olor 1250 ppm mal olor 697 ppm mal olor
la lmea superior: concentracion de sulfuro de dimetilo la lmea inferior: resultado de la prueba sensorial de olor
En los Ejemplos 1 a 3 (agente metilante: bromuro de trimetilsulfoxonio), no se percibio mal olor en la prueba sensorial y no se detecto sulfuro de dimetilo en la cromatograffa de gases 1 h, 2 h, 3 h y 5 h despues de la adicion de borohidruro de sodio. Por el contrario, en el ejemplo control, en el que el agente metilante soluble en agua y el agente reductor coexistfan, se percibio mal olor, y se detecto sulfuro de dimetilo en una alta concentracion al menos 3 horas despues de la adicion.
Estos resultados muestran que el procedimiento de produccion de metilcobalamina de acuerdo con la presente invencion, en especial, el procedimiento de produccion “en el que cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) se reduce en presencia del agente reductor (III), y despues de la reduccion se anade yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y/o cloruro de trimetilsulfoxonio para metilar de este modo el reductor”, no genera y puede inhibir de forma eficaz la formacion de una sustancia nociva que exhala mal olor.
EJEMPLOS
La presente invencion se ilustrara con mas detalle con referencia a los Ejemplos siguientes, que no pretenden limitar el ambito de la invencion.
Ejemplo 1 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 65 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 5 g de cianocobalamina, 0,35 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 3,75 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (2 g/10 ml) gota a gota bajo agitacion a una temperatura de bano de 38 °C durante 60 minutos. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (1,9 g/10 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 85%. Propiedades ffsicas de la metilcobalamina resultante:
En un tampon acido clorhfdrico (pH 2,0), se detecto UVmax a 264-266, 303-307 y 459-462 nm.
En un tampon fosfato (pH 7,0), se detecto UVmax a 266-269, 341-344 y 520-524 nm.
Valores de referencia de UVmax (Merck Index, 12a edicion) (0,1 N-HCl): 264, 304 y 462 nm (pH 7): 266, 342 y 522 nm Ejemplo 2 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 260 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 20 g de cianocobalamina, 1,4 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 15 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (8 g/40 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 40 °C durante 70 minutos. Despues de agitar durante otros 30
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minutes tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (7,66 g/40 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clortedrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 85%.
Ejemplo 3 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 30 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 40 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 88%.
Ejemplo 4 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 30 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 40 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 87%.
Ejemplo 5 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 30 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 50 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 88%.
Ejemplo 6 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 30 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 50 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion
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durante una noche a una temperature de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhndrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 87%.
Ejemplo 7 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 3 0 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 30 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhndrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 85%.
Ejemplo 8 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 390 ml de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 3 0 g de cianocobalamina, 2,1 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 22,5 ml de 2-butanona. Mientras se insuflaba nitrogeno gas a un caudal de 15 ml/minutos en el sistema, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (12 g/60 ml) gota a gota bajo agitacion a la temperatura interna de 30 °C durante 2 horas. Despues de agitar durante otros 30 minutos tal como estaba, se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (11,5 g/60 ml). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 86%.
Ejemplo 9 Smtesis de Metilcobalamina
Todos los procedimientos en el presente ejemplo se llevaron a cabo en la oscuridad (bajo luz roja).
A 13 l de agua procedente de intercambio ionico se anadieron 1 kg de cianocobalamina, 70 g de cloruro de cobalto hexahidratado y 750 ml de 2-butanona. Despues de reemplazar la atmosfera interna del sistema con nitrogeno gas, la mezcla se calento en un bano de agua, a la cual se anadio una solucion acuosa de borohidruro de sodio (400 g/2 l) gota a gota mientras se mantema y agitaba a la temperatura interna de 35 °C + 65 °C durante 120 minutos. Se anadio seguidamente a la misma durante 30 minutos una solucion acuosa de bromuro de trimetilsulfoxonio (383 g/2 l). La mezcla se agito durante otras 3 horas tal como estaba, seguido de agitacion durante una noche a una temperatura de bano de 15 °C. Los precipitados resultantes se recogieron por filtracion y se secaron dando un producto bruto del compuesto del epfgrafe. Al producto bruto se anadio una solucion acuosa de acetona al 50 %. Despues de calentar a 35 °C, se ajusto la mezcla hasta pH 7,0 con acido clorhfdrico concentrado. A continuacion, se anadio acetona a la misma gota a gota y la mezcla se agito durante una noche. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron, dando el compuesto del epfgrafe en un rendimiento de 87%.

Claims (7)

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    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para producir metilcobalamina (V), que comprende las etapas de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) representada por la formula siguiente:
    imagen1
    R2=CN: Cianocobalamina (I)
    R2=OH: Hidroxocobalamina (II)
    R2=CH3: Metilcobalamina (V)
    en presencia de borohidruro de sodio como un agente reductor; y, a continuacion, metilar el reductor anadiendo un derivado de trimetilazufre (VI) representado por la formula siguiente:
    I?).
    Hac /S + x (VI) ch3
    en la que X es un atomo de halogeno o un grupo metoxisulfoniloxi, y n es 0 o 1.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa de reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) se lleva a cabo en una solucion acuosa o un disolvente organico hidratado.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el producto de reaccion de la etapa de metilacion es precipitado como cristales o precipitados.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la etapa reducir cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II) se lleva a cabo en presencia de un aceptor de iones cianuro.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el derivado de trimetilazufre (VI) es yoduro de trimetilsulfoxonio, yoduro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfonio, cloruro de trimetilsulfoxonio y/o cloruro de trimetilsulfonio.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en el que el aceptor de iones cianuro es sulfato ferroso y/o cloruro de cobalto.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la cantidad de aceptor de iones cianuro vana de 1 a 30 % en peso relativa a cianocobalamina (I) o hidroxicobalamina (II).
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