CN104411682B - 用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于制备立体选择性环氧酮化合物的新方法。一种用于制备由通式(1)表示的环氧酮化合物的方法，如下面的示意图所示，其中能以高产率和高选择性获得环氧酮衍生物，并提供工业上可用的制备方法以及提供它们的中间体。其中R1是氢原子,直链、支化或环状烷基基团,可具有取代基的芳香族基团,或可具有取代基的杂环基团,R2是用于氨基的保护性基团。R是氢原子或C1‑10烷基基团,且多个R可以相同或不同,前提是至少一个R是C1‑10烷基基团。

Description

用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法
技术领域
本发明涉及用于制备环氧酮化合物的方法，其可用作药物的中间体。
背景技术
由结构式(1a)和(1b)(其中PG是保护性基团,Boc是叔丁氧基羰基，Cbz是苄氧基羰基,在本说明书的后文中通用)表示的环氧酮衍生物是作为药物原材料等的重要化合物(非专利文献1和专利文献3)。到目前为止，它们的制备方法包括直接环氧化α,β-不饱和的酮(2a)(非专利文献1)的制备方法，以及环氧化可通过还原α,β-不饱和的酮(2a)或(2b)，然后对环氧醇(4a)或(4b)进行氧化而获得的烯丙醇(3a)或(3b)的合成方法(专利文献1,2和3)。
PG＝BOC或者CBZ
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利申请公开号2005/0256324A1
专利文献2:美国专利申请公开号2009/0105156A1
专利文献3:美国专利申请公开号2007/0293465A1
非专利文献
非专利文献1:Bioorg.Med.Chem.Lett.,(1999),9,2283
发明内容
技术问题
在非专利文献1批露的α,β-不饱和的酮(2a)的环氧化反应中立体选择性较低，其水平为(1a):(1’a)＝1.7:1，这样不能将该反应看作是可行的方法。
(非专利文献1)
但是，在专利文献1,2和3批露的通过烯丙醇中间体(3a)或(3b)的方法中，能以一定的立体选择性由烯丙醇(3a)或(3b)获得环氧醇化合物(4a)或(4b),但在专利文献1中,当使用三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)将α,β-不饱和的酮(2a)(PG＝Cbz)还原成(3a)时，虽然选择性水平较高达(3a):(3’a)＝25:1,但双键被还原的(5a)是主要产物，由此产率变低，因而该方法不可行。当通过CeCl3/NaBH4来实施还原时，可避免由通式(5a)表示的副产物，但选择性将下降到(3a):(3’a)＝9:1的水平。根据专利文献2所批露的方法,当通过CeCl3/NaBH4来还原α,β-不饱和的酮(2a)(PG＝Boc)时，选择性水平是(3a):(3’a)＝4.5:1。
(专利文献1和2)
PG＝BOC或者CBZ
PG＝BOC或者CBZ
另一方面，根据专利文献3所批露的方法,当通过CeCl3/NaBH4来还原α,β-不饱和的酮(2b)时，(3b)相对于(3’b)的制备比例是5:1。因此，在任意方法中都难以高选择性和高产率地制备所需的环氧酮化合物。
(专利文献3)
此外，在专利文献1,2和3中,使用斯沃恩(Swern)氧化反应或德斯-马丁(Dess-Marti)高碘烷(periodinane)来从环氧醇化合物(4a)或(4b)获得(1a)或(1b)，但是这样从环境和安全角度来考虑，很难认为这种方法是工业上合适的。
鉴于这种情况形成了本发明，且本发明的目的是提供用于制备工业上可用的环氧酮化合物的方法，由此可高产率和高选择性地获得环氧酮化合物(1a)或(1b)。
解决问题的方案
为了实现上述目标，本发明对用于制备环氧酮化合物的方法进行了大量研究，这使得能高效地大规模制备，结果发现了一种方法，由此可在适用于工业的条件下高立体选择性和高产率地获得所需产物，并实现了本发明。
即，本发明提供下述：
1.一种用于制备由通式(3)表示的醇化合物的方法：
其中R1是氢原子,直链、支化或环状烷基基团,可具有取代基的芳香族基团,或可具有取代基的杂环基团,R2是用于氨基的保护性基团,所述方法包括在由R3N·BH3表示的胺硼烷络合物的存在下，还原由通式(2)表示的化合物：
其中R1和R2如上所定义,其中R是氢原子或C1-10烷基基团,且多个R可以相同或不同,前提是至少一种R是C1-10烷基基团。
2.如上文1所述的方法，其中R1是异丙基基团。
3.如上文1所述的方法，其中R1是苯基基团。
4.如上文1-3中任一项所述的方法，其中R2是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
5.一种用于制备由通式(1)表示的环氧酮化合物的方法：
其中R1是氢原子,直链、支化或环状烷基基团,可具有取代基的芳香族基团,或可具有取代基的杂环基团,R2是用于氨基的保护性基团,所述方法包括通过氧化剂来氧化由通式(4)表示的醇化合物：
其中R1和R2如上所定义,且在氧化时存在由通式(6)表示的N-羟基化合物：
其中Rx是选自下组的至少一种取代基：卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、磺基、直链或支化C1-12烷基基团、C3-12环烷基基团、(C1-12烷基)氧基基团、(C3-12环烷基)氧基基团、(C1-12烷基)硫基基团、(C3-12环烷基)硫基基团、(C1-12烷基)氨基、(C3-12环烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C3-6环烷基)氨基、C1-12烷基羰基、C3-12环烷基羰基、(C1-12烷基)氧基羰基、(C3-12环烷基)氧基羰基、(C1-12烷基)硫代羰基、(C3-12环烷基)硫代羰基、(C1-12烷基)氨基羰基、(C3-12环烷基)氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、二(C3-6环烷基)氨基羰基、(C1-12烷基)羰基氧基基团、(C3-12环烷基)羰基氧基基团、(C1-12烷基)羰基硫基基团、(C3-12环烷基)羰基硫基基团、(C1-12烷基)羰基氨基、(C3-12环烷基)羰基氨基、二(C1-12烷基羰基)氨基、二(C3-12环烷基羰基)氨基、C1-6卤代烷基基团、C3-6卤代环烷基基团、C2-6烯基、C3-6环烯基、C2-6卤代烯基、C3-6卤代环烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、可用Ra取代的苄基、可用Ra取代的苄基氧基基团、可用Ra取代的苄基硫基基团、可用Ra取代的苄基氨基、可用Ra取代的二苄基氨基、可用Ra取代的苄基羰基、可用Ra取代的苄氧基羰基、可用Ra取代的苄基硫代羰基、可用Ra取代的苄基氨基羰基、可用Ra取代的二苄基氨基羰基、可用Ra取代的苄基羰基氧基基团、可用Ra取代的苄基羰基硫基基团、可用Ra取代的苄基羰基氨基、可用Ra取代的二(苄基羰基)氨基、可用Ra取代的芳基、可用Ra取代的芳基氧基基团、可用Ra取代的芳基硫基基团、可用Ra取代的芳基氨基、可用Ra取代的二芳基氨基、可用Ra取代的芳基羰基、可用Ra取代的芳基氧基羰基、可用Ra取代的芳基硫代羰基、可用Ra取代的芳基氨基羰基、可用Ra取代的二芳基氨基羰基、可用Ra取代的芳基羰基氧基基团、可用Ra取代的芳基羰基硫基基团、可用Ra取代的芳基羰基氨基,以及可用Ra取代的二(芳基羰基)氨基,k是0-12的整数，且当k大于或等于2时Rx可以相同或不同。
Ry和Rz各自独立地是氢原子或Rx，或者Ry和Rz一起形成可用一个Rx或者两个相同或不同Rx取代的亚甲基，以及
Ra是卤素,C1-6烷基基团,C1-6卤代烷基基团,C3-6环烷基基团,C1-6烷氧基基团,C1-6烷氧基C1-6烷基基团,C1-6烷基亚氧硫基C1-6烷基基团,C1-6卤代烷氧基基团,C1-6烷基亚氧硫基(alkylsulfenyl),C1-6烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl),C1-6烷基磺酰基(alkylsulfonyl),C1-6卤代烷基亚氧硫基,C1-6卤代烷基亚硫酰基,C1-6卤代烷基磺酰基,C2-6烯基,C2-6卤代烯基,C2-6烯基氧基基团,C2-6卤代烯基氧基基团,C2-6烯基亚氧硫基,C2-6烯基亚硫酰基,C2-6烯基磺酰基,C2-6卤代烯基亚氧硫基,C2-6卤代烯基亚硫酰基,C2-6卤代烯基磺酰基,C2-6炔基,C2-6卤代炔基,C2-6炔基氧基基团,C2-6卤代炔基氧基基团,C2-6炔基亚氧硫基,C2-6炔基亚硫酰基,C2-6炔基磺酰基,C2-6卤代炔基亚氧硫基,C2-6卤代炔基亚硫酰基,C2-C6卤代炔基磺酰基,NO2,CN,甲酰基,OH,SH,NH2,SCN,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷基羰基,C1-6卤代烷基羰基,C1-6烷基羰基氧基基团,苯基基团,C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基,待取代的Ra数量是1-5，当Ra大于或等于2时，各取代基可以相同或不同。
6.如上文5所述的方法，其中R1是异丙基基团。
7.如上文5所述的方法，其中R1是苯基基团。
8.如上文5-7中任一项所述的方法，其中R2是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
9.一种由通式(7)表示的环氧醇化合物：
其中R2是-C(O)ORb,Rb是C1-6烷基基团,Z是卤素原子,硝基,氰基,C1-6烷基基团或C1-6卤代烷基基团,且p是整数0,1,2,3,4或5。
本发明的有益效果
根据本发明，能在温和条件下高度选择地且高产率地大量制备由通式(1)表示的环氧酮化合物，其可用作药物的中间体。因此，本发明的制备方法作为工业方法是非常有价值的。
实施方式详述
现在详述本发明。
在下文中，n表示正、i表示异、s表示仲、t表示叔、c表示环、o表示邻、m表示间且p表示对。
在本发明中，没有特别限定烷基基团，只要它是直链、支化或环状烷基基团,但它优选地是C1-10烷基基团，且可为例如：甲基,乙基,n-丙基,i-丙基,c-丙基,n-丁基,i-丁基,s-丁基,t-丁基,c-丁基,n-戊基,1-甲基-n-丁基,2-甲基-n-丁基,3-甲基-n-丁基,1,1-二甲基-n-丙基,c-戊基,2-甲基-c-丁基,n-己基,1-甲基-n-戊基,2-甲基-n-戊基,1,1-二甲基-n-丁基,1-乙基-n-丁基,1,1,2-三甲基-n-丙基,c-己基,1-甲基-c-戊基,1-乙基-c-丁基,1,2-二甲基-c-丁基,n-庚基,n-辛基,n-壬基或n-癸基。
R优选地是氢原子或上述烷基基团。
在下文中，由通式(X)表示的化合物将简称为化合物(X)。
通过下述示意图显示用于制备本发明的化合物(1)的方法。
在上述通式中，R1是氢原子,直链、支化或环状烷基基团,可具有取代基的芳香族基团,或可具有取代基的杂环基团,R2是用于氨基的保护性基团。“可具有取代基的基团”中的取代基可为烷基基团、烷氧基基团,卤代烷基基团,卤代烷氧基基团或氰基基团。
R1可例如是氢原子,苯基基团或异丙基基团。
R2可例如为酰基基团,氨基甲酸酯基团或磺酰基，它们是常用于氨基的保护性基团。
具体来说，它可以是例如形成氨基甲酸酯的保护性基团如叔丁氧基羰基,苄氧基羰基,9-芴基甲基氧基羰基,2,2,2-三氯代乙氧基羰基或烯丙基氧基羰基；形成酰胺的保护性基团如三氟乙酰基；形成亚酰胺的保护性基团如邻苯二甲酰基；或形成磺酰胺的保护性基团如p-甲苯磺酰基或2-硝基苯磺酰基。优选地是叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
现在将描述本发明的制备方法，即用于制备化合物(3)的方法，所述方法包括在存在胺硼烷络合物时还原化合物(2)。
由R3N·BH3表示的胺硼烷络合物可以是市售的产品，或者通过已知方法制备的产品。例如，可参考R.F.伯勒切(R.F.Borch)、S.R.里维坦(S.R.Levitan)在J.Org.Chem.,1972,2347批露的制备方法。此外，这种胺硼烷络合物可在体系中形成，并直接用于反应。
可使用伯胺、仲胺或叔胺作为R3N,且它可以是光活性物质或外消旋物质。
例如，伯胺可为甲胺,乙胺,n-丙胺,i-丙胺,n-丁胺,i-丁胺,t-丁胺,n-戊胺,n-己胺,c-己胺,2-甲基-c-己胺,苯胺,苄胺(苯基甲胺),1-苯基乙胺,2-苯基甲胺,1-苯基丙胺,1-苯基丁胺,二苯基乙二胺,二苯基甲胺或三苯基甲胺。
例如，仲胺可为二甲胺,二乙胺,二-n-丙胺,二-i-丙胺,二-n-丁胺,二-i-丁胺,二-n-戊胺,二-n-己胺,二-c-己胺,二苯胺,二苯基甲胺,二-1-苯基乙胺,二-2-苯基甲胺，吗啉,哌啶或吡咯。
例如，叔胺可为三甲胺,三乙胺,三-n-丙胺,三-i-丙胺,三-n-丁胺,三-i-丁胺,三-n-戊胺,三-n-己胺,三-c-己胺,三苯胺,二-i-丙基乙胺、吡啶、喹啉或三嗪。
特别是从立体选择性和反应产率角度考虑，优选地采用使用具有较大取代基的胺获得的胺硼烷络合物。具体来说，更优选地是使用例如t-丁胺-硼烷络合物,二-i-丙胺-硼烷络合物或二-c-己胺-硼烷络合物。
相对于1摩尔当量的化合物(4)，要使用的胺硼烷络合物的量优选地是0.5-1.4摩尔当量,更优选地是0.5-1.2摩尔当量,还优选地是0.7-1.2摩尔当量,
用于反应的溶剂不受特别限制，只要它在反应条件下是稳定的并对反应是惰性的。
可用的溶剂包括例如醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、等等),溶纤剂(甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等),非质子极性有机溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑烷酮等等),醚(二乙基醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环等),脂肪族烃(戊烷、己烷、c-己烷、庚烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等等),芳烃(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯、萘满(tetralin)等等),卤代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等),烷氧基烷(二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等),腈(乙腈、丙腈、丁腈等)等等,但不限于此。取决于反应在溶剂中的效率，可适当地选择这些溶剂，且它们可单独使用或作为两种或更多种的混合物组合使用。在本发明中，甲苯是特别优选的。
可在-30到30℃的温度范围中实施反应，但更优选的反应温度约为-20到-15℃。
用于本发明的化合物(2)可以通过已知方法或者非专利文献1和专利文献3所批露的方法制备，使用氨基酸例如L-亮氨酸或L-苯基丙氨酸作为起始材料。
即，用已知方法使由通式(7)表示的氨基酸受到保护性基团如叔丁氧基羰基(Boc基团)或苄氧基羰基(Cbz基团)的保护，然后通过专利文献2批露的方法使它与N,O-二甲基羟胺反应，以获得化合物(9)。然后，用专利文献2批露的方法,使化合物(9)与异丙烯基溴化镁反应来获得例如化合物(2a)，其中R1是异丙基基团,R2是t-丁基氧基羰基,或者获得化合物(2b)，其中R1是苯基基团,R2是苄氧基羰基。
作为用于本发明的化合物(2)，可使用纯化的化合物(2)，或者可使用从化合物(9)获得的化合物(2)而无需分离。此外，还可使用通过用专利文献2批露的方法合成的化合物(9)作为起始材料而获得的化合物(2)，无需纯化。
可通过专利文献1批露的方法对通过本发明获得的化合物(3)进行环氧化反应来得到化合物(4)。
通过氧化化合物(4)，可获得化合物(1)。存在由通式(6)表示的N-羟基化合物时，可通过氧化剂氧化化合物(4)来获得化合物(1)。
由通式(6)表示的N-羟基化合物可为例如N-羟基-2-氮杂金刚烷,N-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,或在5号位和/或7号位具有独立取代的羟基或氟原子的N-羟基-2-氮杂金刚烷化合物。其中，特别优选的是例如N-羟基-2-氮杂金刚烷,1-氟代-N-羟基-2-氮杂金刚烷,5-氟代-N-羟基-2-氮杂金刚烷,5-氟代-N-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,5,7-二氟代-N-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,N-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,N-羟基-5-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,N-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂金刚烷,N-羟基-5-羟基-2-氮杂金刚烷或N-羟基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷,且特别优选的是N-羟基-2-氮杂金刚烷。
一些这样的N-羟基化合物是市售产品，有些可参考下述文献来制备：WO2009/145323,WO2006/001387,美国专利申请公开号2008-0221331A1和J.Am.Chem.Soc.,卷号：95,期号：19,页面：6395-6400(1973)。
以化合物(4)为底物，所用的N-羟基化合物的量优选地是0.1摩尔％-50摩尔％,更优选地是1摩尔％-10摩尔％。
氧化剂可为例如含氧的有机或无机化合物。通常，可提及如过乙酸的过酸、过氧化氢(H2O2)、次卤酸盐(hypohalites)、岩盐(halite)、卤化物、二乙酰氧基碘代芳烃(diacetoxyiodoarenes)、氧气或其组合。作为次卤酸盐，碱金属次卤酸盐或碱土金属次卤酸盐是优选的，可提及LiOCl,NaOCl,KOCl,LiOBr,NaOBr,KOBr等。具体来说，作为氧化剂，碱金属次卤酸盐是优选的，在本发明中次氯酸钠是特别优选的。
以醇作为底物为基准计，所用的N-羟基化合物的量是1摩尔％-100摩尔％,优选地1摩尔％-50摩尔％。
关于反应温度，反应可在室温下实施，但如有需要，可在10-40℃的范围内实施反应，还可在0-100℃的范围内实施反应，还可在-10℃到200℃的范围内实施反应。此外，关于反应压力，标准压力(大气压力)就足够，但如有需要，可在0.01-10MPa范围的减压状态或增压状态实施反应。
反应时间为1分钟-100小时，优选地为5分钟-24小时。
用于氧化反应的溶剂不受特别限制，只要它是不阻碍反应的进行的溶剂。例如，溶剂可包括例如水,非质子极性有机溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜(sulforane)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑烷酮等等),醚类(如***、二异丙醚、t-丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环等等),脂肪族碳氢化合物(如戊烷、己烷、c-己烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等等),芳烃(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯、萘满等等),卤代烃(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等),酮(丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等等),低级脂肪酸酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等等),烷氧基烷类(如乙二醇二甲醚、乙二醇二***等等)，腈(如乙腈、丙腈、丁腈等等),羧酸(醋酸等)。在它们之中，例如甲苯、二氯甲烷和乙酸是优选的。
此外，作为溶剂或添加剂，优选地使用乙酸。
以(4)为底物时，它在溶剂中的浓度优选地为1-99质量％。
在本发明中，当使用氧气作为氧化剂时，不仅可以使用纯氧气(100％氧气)，还可使用空气。
在本发明中，当确认作为底物的化合物(4)消失且形成化合物(1)之后，可通过常规的纯化操作例如蒸馏溶剂、萃取、重结晶、过滤、倾析(decantation)或柱色谱来分离化合物(1)。
可通过专利文献2所批露的方法来对化合物(1)进行去保护，以形成铵盐，然后进行纯化。
实施例
现在，将参考实施例和比较例更加详细地描述本发明，但应理解本发明绝不限于下述实施例。
在本文下述的实施例1-6和比较例1-4中，通过下述设备和下述条件实施了核磁共振图谱(1H-NMR)测量、液相色谱分析(LC)和液相色谱质谱(LC-MS)。
[1]1H-NMR
设备：JNM-ECP300(由JEOL制造,300MHz)
用于测量的溶剂：CDCl3,DMSO-d6
[2]LC
(1)LC条件实施例1:方法名称LC-1
LC:岛津(Shimadzu)20A
柱：Xbridge C18 4.6×150mm 3.5μm(沃塔斯(Waters))
炉子温度：40℃
洗脱剂：CH3CN,5mM磷酸盐缓冲液
CH3CN＝25％(0分钟)→80％(25分钟)→80％(30分钟)→25％(30.01分钟)→25％(40分钟)。在括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
流速：1.2毫升/分钟。
检测器：UV195nm
(2)LC条件实施例2:方法名称LC-2
LC:岛津(Shimadzu)20A
柱：CAPCELLPAK C18 MGII 4.6×100mm 3μm(资生堂(Shiseido))
炉子温度：40℃
洗脱剂：CH3CN,5mM磷酸盐缓冲液
CH3CN＝25％(0分钟)→80％(35分钟)→80％(40分钟)→25％(40.01分钟)→25％(45分钟)。在括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
流速：1.2毫升/分钟。
检测器：UV195nm
用于制备5mM磷酸盐缓冲液的方法
在4L蒸馏水中，溶解1.20克的磷酸氢二钠(无水)和1.42克的磷酸二氢钠(无水)，且通过pH计确认pH范围是6.5-7.0。
[3]LC-MS
LC-MS:沃塔斯(Waters)2695,MICROMASS QUATTRO MICROAPI
洗脱剂：CH3CN,5mM乙酸铵水性溶液
至于分析条件，除了洗脱剂以外，进行分析的方法和LC相同。
实施例1：化合物(3)的制备
将在甲苯(90.0g)中的化合物(2)(9.0g)冷却到-20℃,然后逐滴添加二异丙胺硼烷络合物溶液(32.9g)，然后在-15℃下搅拌4小时，于是通过LC确认起始材料消失。在-15℃到0℃下，向反应溶液添加3.5％盐酸(146.9g)，然后在25℃下搅拌，并进行液体分离。向水层添加甲苯(100克)，然后进行液体分离。混合有机层，添加5％碳酸氢钠水性溶液(150g)，然后进行搅拌，然后进行液体分离。此外，向有机层添加水(150g×2)并搅拌，重复两次液体分离。
浓缩有机相，添加甲醇(18克)，然后在25℃下搅拌，逐滴添加蒸馏水(90克)，于是确认沉淀晶体，将体系冷却到2℃并搅拌1小时，然后过滤和干燥，获得呈白色晶体(8.4克)的化合物(3)。晶体的产率是92.7％,化合物(3)相对于立体异构体(3')的形成比例是36.6:1。
LC-MS(ESI+)m/z:258(MH+)
LC-1:保留时间(R.T.)，17.03分钟/化合物(3),17.56分钟/化合物(3')
制备二异丙胺硼烷络合物溶液
将在己烷(30.9克)中的二异丙胺(5.3克)溶液冷却到0℃，逐滴添加二甲基硫醚-硼烷(4.0克)，然后在0℃下搅拌1小时，将溶液用于反应。
化合物(3)和立体异构体(3')的确定
使用化合物(2)，在与专利文献2的第0465段中相同的条件实施反应，并用LC-1实施分析，其中使用LC-MS(ESI+)m/z 258(MH+)，形成了两个保留时间(R.T.)峰，即17.03分钟和17.56分钟，且面积比为7.7:1。在专利文献2的第0465段中，批露了形成的化合物(3)和(3')的LC面积比例是4.5:1。因此，将R.T.17.03分钟确定为化合物(3),且R.T.17.56分钟确定为化合物(3')。
实施例2-1到2-4和比较例1-4：化合物(2)的还原反应
通过各种还原剂来实施化合物(2)的还原，其中结果如下文表1所总结。针对各种还原剂，(3):(3')比例的值是使用最合适的溶剂而获得的。
[表1]
注：在上表的所有实施例中，相对于每1摩尔作为底物的混合物(2)的还原剂的摩尔量与实施例1中的相同。
实施例3：化合物(4)的制备
将在二氯甲烷(267毫升)中的化合物(3):(3')＝36.6:1(6.8g)的溶液冷却到0℃，然后添加乙酰丙酮酸钒(vanadium acetylacetonate)(70.5mg)并搅拌，于是逐滴添加70％叔丁基过氧化氢水性溶液(6.87g)，然后在室温下搅拌1小时。每1小时添加乙酰丙酮酸钒(70.5mg×4)，添加4次，然后通过LC(195nm)确认与产物的峰面积相比，起始材料的峰面积最多为5％。使反应溶液通过C盐(Celite)(6.87g)过滤并冷却到0℃,然后添加10％硫代硫酸钠水性溶液(126.6g)和10％碳酸氢钠水性溶液(67.3g)，然后搅拌30分钟并进行液体分离。向水性层添加二氯甲烷(200mL)，然后搅拌并进行液体分离。混合有机层，添加蒸馏水(150mL)并搅拌，并进行两次液体分离，然后浓缩以获得化合物(4)浓度约为10％的甲苯溶液。
LC-MS(ESI+)m/z:274(MH+)/化合物(4)和(4')
LC-1:R.T.13.41分钟/化合物(4)
确定化合物(4)
通过柱色谱分离化合物(4)，实施实施例4中的反应，用LC-2分析产物，其中R.T.与化合物(1)的一致，因此确定它具有(4)的结构。
实施例4：化合物(1)的制备
将化合物(4)的甲苯溶液(80.14g)冷却到0℃，然后添加N-羟基-2-氮杂金刚烷(AZADOL(注册商标)由沃克超纯化学品工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造)(410mg)，然后搅拌，于是逐滴添加5％碳酸氢钠水性溶液(59.6g)和13.7％次氯酸钠水性溶液(23.8g)，然后搅拌3小时。然后，再添加AZADOL(1.25g)、5％碳酸氢钠水性溶液(118.6g)和13.7％次氯酸钠水性溶液(47.6g)，然后搅拌2小时，于是通过LC确认起始材料消失,并添加10％硫代硫酸钠水性溶液(87.8g)和5％盐酸水性溶液(27.8g)，然后搅拌30分钟并随后进行液体分离。向水性层添加甲苯(72.9g)，然后搅拌并进行液体分离。混合有机层，添加10％碳酸氢钠水性溶液(150g)，然后进行搅拌，然后进行液体分离。向有机层添加干净的水(150克)并搅拌，进行两次液体分离，然后浓缩以获得化合物(1)(5.96g)。在来自实施例3的整个测试中，化合物(3)的产率都是83％。
1H-NMR(300MHz,ppm,in CDCl3)δ:0.93-0.95(d,3H),0.96-0.98(d,3H),
1.15-1.20(m,1H),1.41(s,9H),1.47-1.51(m,1H),1.52(s,3H),1.70-1.77(m,1H),2.88-2.92(d,1H),3.28-3.32(d,1H),4.30-4.34(dt,1H),4.82-4.88(d,1H)
LC-MS(ESI+)m/z:272(MH+)
LC-2:R.T.27.14分钟。
实施例5：化合物(10)的制备
将在二氯甲烷(2g)中的化合物(1):(1')＝28.6:1(500mg)的溶液冷却到0℃,添加三氟乙酸(1.05g)，然后在室温下搅拌6小时。在通过LC确认起始材料消失之后，实施浓缩，添加甲基叔丁基醚(1.5g)和庚烷(3.6g)，然后在0℃下搅拌30分钟，并用庚烷(4g)进行过滤和洗涤，获得化合物(10)和(10')(形成的比例在实施例6中进行计算)混合物的白色晶体(432.1mg)。
LC-2:R.T.7.30分钟/化合物(10)
LC-MS(ESI+)m/z:172(MH+)
实施例6：化合物(1)的制备
将在二氯甲烷(500mg)中的化合物(10)和(10')(51mg)的溶液冷却到0℃,然后添加三乙胺(47.1mg)和二碳酸二叔丁酯(64.6mg)，然后在室温下搅拌13小时。在通过LC确认起始材料消失之后,将体系冷却到0℃,然后添加7％盐酸水性溶液(460mg)并搅拌，然后重复进行两次液体分离。然后添加5％碳酸氢钠水性溶液(500mg)并搅拌，然后重复进行两次液体分离。添加干净的水(500毫克)并搅拌，重复进行两次液体分离来获得有机层(29毫克)。在来自实施例5的整个测试中，所得化合物(1)相对于立体异构体(1')的形成比例是53.5:1,且产率是39％。
1H-NMR(300MHz,ppm,在CDCl3中)δ:0.93-0.95(d,3H),0.96-0.98(d,3H),1.15-1.20(m,1H),1.41(s,9H),1.47-1.51(m,1H),1.52(s,3H),1.70-1.77(m,1H),2.88-2.92(d,1H),3.28-3.32(d,1H),4.30-4.34(dt,1H),4.82-4.88(d,1H)/化合物(1)
LC-MS(ESI+)m/z:272(MH+)/化合物(1)和(1')
LC-2:保留时间(R.T.)，27.14分钟/化合物(1),25.00分钟/化合物(1')
确定化合物(1)
通过柱色谱来分离作为立体异构体的(1')，并进行X射线结构分析(设备：SMARTAPEX II ULTRA，X-射线：CuKα,测量温度：-50℃)来确认化合物(1')的结构。在这个基础上，确认化合物(1)的结构是主要产物，并具有上述立体结构。
关于化合物(1)的确定，还根据下述方法进行了测定。
即，用柱色谱纯化根据实施例4所批露的方法获得的化合物(1)[5.12g,化合物(1)相对于化合物(1’)的比例是3.3:1]，以获得化合物(1)[2.19g,没有检测到作为立体异构体的化合物(1’)]，其是无色透明粘性液体。在纯化之后，将化合物在-20℃下冷冻24小时，对用抹刀产生刺激而获得的化合物(1)的白色晶体进行X-射线结构分析，由此确定化合物(1)在2号位具有“S”构型，在4号位具有“R”构型。
在下述条件下，实施确定化合物(1)的柱色谱和X射线结构分析。
柱色谱；
所用的柱：快速(Hi-Flash)柱,40μm,130g
梯度组成：己烷/乙酸乙酯＝100/0(5分钟)→97/3(25分钟)→97/3(45分钟)→95/5(65分钟)→95/5(95分钟)
(括号中的时间程序表示从分析开始的总时间)
X射线结构分析；
设备名称：SMART APEXII ULTRA
X射线：Cu-Kα
测量温度：-100℃
通过结晶纯化化合物(1)
向根据实施例4所述的方法获得的化合物(1)[1.84克，化合物(1)相对于作为立体异构体的化合物(1’)比例是45.1:1]添加乙醇(4.81g),N,N-二甲基甲酰胺(4.80g)和水(4.81g)。在添加完成后，将溶液加热到约55℃，确认化合物(1)全部溶于添加的溶剂之后，将溶液冷却到2.2℃。在冷却完成之后，在相同温度下，添加在实施例6中确定化合物(1)时所得的化合物(1)的白色晶体作为晶种(1.84毫克)。添加完成后，将溶液搅拌1小时。搅拌完成后，向溶液添加水(6.72克)。添加完成后，将溶液冷却到-8℃，继续搅拌1小时。搅拌完成后，通过过滤操作分离溶液中沉淀的化合物(1)的晶体。在减压条件下干燥所得化合物(1)的晶体，其为稍微有点黄色的晶体(1.73克)。化合物(1)在这个结晶操作中的回收率是94.0％。此外，化合物(1)相对于作为立体异构体的化合物(1’)比例是197.8:1。
这里，通过柱色谱来进行确定化合物(1)相对于化合物(1')的比例。分析条件如下所述。
LC:岛津(Shimadzu)20A
柱：YMC填充Pro C18 RS 4.6×250mm 5.0μm(YMC)
炉子温度：30℃
洗脱剂：CH3CN,5mM磷酸缓冲液
CH3CN＝10％(5分钟)→80％(25分钟)→80％(32分钟)→10％(32.01分钟)→10％(40分钟)。在括号中的时间程序表示从分析开始的总时间。
流速：1.2毫升/分钟。
检测器：UV195nm
液相色谱分析(LC)
除了上述的分析条件(LC-1和LC-2)以外，在下面的实施例7-12中，还通过下述设备和条件来进行液相色谱分析(LC)。
(3)LC条件实施例3:方法名称LC-3
LC:岛津(Shimadzu)20A
柱：YMC填充Pro C18 RS 4.6×250mm 5.0μm(YMC)
炉子温度：30℃
洗脱剂：CH3CN,5mM磷酸盐缓冲液
CH3CN＝10％(5分钟)→80％(25分钟)→80％(32分钟)→10％(32.01分钟)→10％(40分钟)。在括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
流速：1.2毫升/分钟。
检测器：UV210nm
(4)LC条件实施例4:方法名称LC-4
LC:岛津(Shimadzu)20A
柱：CAPCELLPAK C18 MGII 4.6×100mm 3μm(资生堂(Shiseido))
炉子温度：30℃
洗脱剂：CH3CN,5mM磷酸盐缓冲液
CH3CN＝10％(5分钟)→80％(25分钟)→80％(32分钟)→10％(32.01分钟)→10％(40分钟)。在括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
流速：1.2毫升/分钟。
检测器：UV210nm
实施例7：制备化合物(3b)
将在甲苯(29.2g)中的化合物(2b)(5.8g)溶液逐滴添加到二环己胺硼烷络合物溶液中，同时将温度保持在-10℃到0℃。逐滴添加完成后，将反应溶液在-5℃下搅拌5小时。搅拌完成之后，通过LC分析确认作为起始材料的化合物(2b)全部反应。在确认完成之后，于-5℃下将丙酮(17.5克)添加到反应溶液。在添加完成后，在35℃下进行搅拌1.5小时，然后在25℃下添加2N盐酸(29.2g)。在添加完成后，在相同温度下进行搅拌1小时。搅拌完成之后，通过过滤操作分离反应溶液中沉淀的胺盐酸盐，并对所得滤液进行液体分离。向所得有机层,添加水(25g×2)，重复进行两次搅拌和液体分离操作,于是获得化合物(3b)(5.6g)的3.3％甲苯溶液。产率是95.5％,且化合物(3b)相对于作为立体异构体的化合物(3'b)的形成比例是18.8:1。
此外，根据《中国药学(Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences)》2009,页面：33-36所批露的方法制备化合物(2b)。
化合物(3b)的结晶
在减压条件下浓缩如上所述方法所获得的化合物(3b)(5.6g)的3.3％甲苯溶液，然后添加二氯甲烷(112克)来制备化合物(3b)的二氯甲烷溶液。向二氯甲烷溶液添加活性炭(特种试剂白鹭(Shirasagi))(1.1克)，然后在25℃下搅拌1小时。搅拌完成后，通过过滤操作分离活性炭，在减压条件下浓缩滤液。向所得化合物(3b)添加甲苯(42克)，然后加热到约60℃以将化合物(3b)全部溶解在甲苯中。向所得甲苯溶液逐滴添加正庚烷(25.2克)，在确认化合物(3b)的晶体沉淀之后，将甲苯溶液冷却到-5℃，并搅拌1小时。搅拌完成后，通过过滤操作分离在甲苯溶液中沉淀的化合物(3b)。在减压条件下干燥所获得化合物(3b)的晶体，其中所得化合物(3b)是白色晶体(4.9克)。该结晶过程的产率是88.5％,且化合物(3b)相对于作为立体异构体的化合物(3'b)的形成比例是104.2:1。
1H-NMR(300MHz,ppm,在CDCl3中)δ:1.34(s,9H),1.81(s,3H),2.35(s,1H),2.68-2.72(m,1H),2.89(dd,1H),3.99(s,1H),4.20(s,1H),4.65(s,1H),5.00(s,1H),5.08(s,1H),7.18-7.28(m,5H)/化合物(3b)
LC-MS(ESI+)m/z:292(MH+)/化合物(3b)和(3'b)
LC-4:R.T.19.8分钟/化合物(3b),20.3分钟/化合物(3'b)
制备二环己胺硼烷络合物溶液
将二环己胺(3.9克)在甲苯(58.4克)中的溶液冷却到-5℃，然后向该甲苯溶液逐滴添加二甲基硫醚硼烷络合物溶液(1.8克)。在逐滴添加完成之后，在-5℃下搅拌0.5小时来获得溶液，其用于实施例7所述的反应。
确定化合物(3b)的立体构型
用柱色谱纯化根据上述方法获得的在结晶之前的化合物(3b)。
对纯化后的化合物(3b)进行X射线结构分析，其中确认了化合物(3b)的2号位具有“S”的立体构型，在3号位上具有“R”的立体构型。
此外，在下述条件下，实施确定化合物(3b)立体构型的柱色谱和X射线结构分析。
柱色谱：
所用的柱：快速(Hi-Flash)柱,40μm,14g
梯度组成：己烷/乙酸乙酯＝100/0(4分钟)→90/10(12分钟)→90/10(32分钟)→85/15(44分钟)→85/15(68分钟)→80/20(80分钟)→80/20(104分钟)→75/25(116分钟)。括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
X射线结构分析：
设备：SMART APEX II ULTRA
X-射线:Cu-Kα
测量温度：-50℃
实施例8-1到8-13:研究在化合物(2b)的还原反应中的还原剂
在化合物(2b)的还原反应中，研究还原剂时使产率和异构体比例相关的结果见下面的表2。反应条件、分析条件等和实施例7所批露的那些一致。在下表的所有实施例中，反应温度是-5℃，溶剂是甲苯，还原剂用量是化合物(2b)的1.05当量。
[表2]
实施例9：化合物(4b)的制备
将3.0克的化合物(3b)[与化合物(3'b)的混合物，比例(3b):(3'b)＝104.2:1]在二氯甲烷(24.0g)和水(6.0g)中的溶液冷却到0℃,然后添加乙酰丙酮酸钒(34.1mg)。添加完成后，向反应溶液逐滴添加70重量％的叔丁基过氧化氢水性溶液(2.7克)。在逐滴添加完成之后，将反应溶液在25℃下搅拌4小时。在搅拌完成后，通过LC分析确认作为起始材料的化合物(3b)和(3'b)的峰面积相对于作为产物的化合物(4b)和(4'b)的峰面积最多为5％。确认完成之后，向反应溶液添加10重量％硫代硫酸钠水性溶液(32.0g)，随后添加5重量％的碳酸氢钠水性溶液(43.0g)。添加完成之后，将反应溶液搅拌30分钟，然后进行液体分离操作。向所得有机层添加水(37.5g×2)，然后重复进行两次搅拌和液体分离操作。在减压条件下浓缩所得有机层，得到化合物(4b)，其为黄色晶体(3.03克)。产率为95.2％。在下述分析条件下，对所得化合物(4b)进行LC-MS分析，其中观察到非常少量的与化合物(4b)具有相同MS的峰。可推定这是化合物(4'b)，其为化合物(4b)的异构体且衍生自化合物(3'b)。
1H-NMR(300MHz,ppm,在CDCl3中)δ:1.32(s,9H),1.38(s,3H),2.46(s,1H),2.60(d,1H),2.73-2.88(m,2H),3.00(d,1H),3.85(s,1H),4.13(m,1H),4.90(d,1H),7.20-7.29(m,5H)/化合物(4b)
LC-MS(ESI+)m/z:308(MH+)/化合物(4b)和(4'b)
LC-3:R.T.24.1分钟/化合物(4b),24.9分钟/化合物(4'b)
实施例10：化合物(1b)的制备
将根据实施例9所述的方法获得的3.0克的化合物(4b)[包括非常少量的化合物(4'b)]在二氯甲烷(35.4g)中的溶液冷却到0℃，然后添加N-羟基-2-氮杂金刚烷(AZADOL(注册商标)由沃克超纯化学品工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造)(147mg)。添加完成之后，向反应溶液逐滴添加5重量％碳酸氢钠水性溶液(23.9g)和13.7％次氯酸钠水性溶液(8.5g)。逐滴添加完成之后，将反应溶液在相同温度下搅拌1小时。搅拌完成之后，通过LC分析确认作为起始材料的化合物(4b)全部反应。确认完成之后，添加10重量％硫代硫酸钠水性溶液(14.9g)并搅拌30分钟，然后进行液体分离。向所得有机层添加0.5N盐酸水性溶液(20.0g)并搅拌10分钟，然后进行液体分离。再向所得有机层添加5重量％碳酸氢钠水性溶液(19.9g)并搅拌10分钟，然后进行液体分离。还向有机层添加水(18.8g×2)并搅拌10分钟，然后重复两次液体分离，获得化合物(1b)(3.0g)的3重量％的二氯甲烷溶液。产率是102.6％,且化合物(1b)相对于作为立体异构体的化合物(1'b)的形成比例是26.4:1。
化合物(1b)的1H-NMR(300MHz,ppm,在CDCl3中)δ:1.37(s,9H),1.50(s,3H),2.74(dd,1H),2.90(d,1H),3.10(dd,1H),3.29(d,1H),4.58(m,1H),4.93(d,1H),7.15-7.31(m,5H)/
化合物(1'b)的1H-NMR(300MHz,ppm,在CDCl3中)δ:1.40(s,9H),1.49(s,3H),2.58(d,1H),2.67(d,1H),2.83(m,1H),3.01(m,1H),4.67(m,1H),4.89(m,1H),7.13-7.30(m,5H)
LC-MS(ESI+)m/z:306(MH+)/化合物(1b)和(1'b)
LC-3:R.T.27.9分钟/化合物(1b),26.8分钟/化合物(1'b)
这里，通过HPLC的定量分析来计算纯化后的化合物(1b)的产率。HPLC的分析条件等如下所述。
标准物质：化合物(1b)
HPLC条件：LC-3
确定化合物(1b)和(1'b)的立体构型
用柱色谱来纯化和分离通过上述方法来获得的化合物(1b)和化合物(1'b)的混合物，从而分离化合物(1'b)。对所得化合物(1'b)进行X射线结构分析，其中确认了化合物(1'b)的2号位具有“S”的立体构型，在4号位上具有“S”的立体构型。此外，因为化合物(1'b)的立体构型已经测定，可确定作为异构体的化合物(1b)在2号位具有“S”的立体构型，在4号位上具有“R”的立体构型。
这里，在下述条件下，实施确定化合物(1'b)立体构型的柱色谱和X射线结构分析。
柱色谱：
所用的柱：快速(Hi-Flash)柱,40μm,14g
梯度组成：己烷/乙酸乙酯＝90/10(5分钟)→80/20(25分钟)→80/20(40分钟)→50/50(50分钟)。括号()中的时间程序表示从分析开始的总时间。
X射线结构分析：
设备：SMART APEX II ULTRA
X-射线:Cu-Kα
测量温度：-100℃
实施例11：化合物(1b)的纯化
将1.0克的化合物(1b)和化合物(1'b)[(1b):(1'b)＝26.4:1]混合物在二氯甲烷(4.0g)中的溶液冷却到10℃,然后添加三氟乙酸(1.9g)。在添加完成之后，将反应溶液在20℃下搅拌4小时。搅拌完成之后，将1微升的反应溶液注入薄层色谱(TLC)，并通过己烷:乙酸乙酯＝3:1的溶剂以及磷钼酸溶液成色剂来显色，确认作为起始材料的所有化合物(1b)和(1'b)都已反应。确认完成之后，于25℃下将甲基叔丁基醚(2.7g)和正庚烷(18.8g)添加到反应溶液。在添加完成之后，将反应溶液冷却到0℃并搅拌1小时。搅拌完成之后，通过过滤分离在反应溶液中沉淀的晶体。用正庚烷(10克)洗涤所得晶体，获得白色晶体(951.0毫克)，其是化合物(10b)和作为立体异构体的化合物(10'b)的混合物。
将所得化合物(10b)和化合物(10'b)的混合物在二氯甲烷(10克)中的溶液冷却到0℃，并随后添加三乙胺(119.2mg)和二碳酸二叔丁酯(130mg)。在添加完成之后，将反应溶液在20℃下搅拌2小时。搅拌完成之后，通过LC分析确认作为起始材料的化合物(10b)和(10'b)全部反应。确认完成之后，得到化合物(1b)(97.3mg)的二氯甲烷溶液。
化合物(1b)和立体异构体(1'b)混合物的回收率是92.2％,且化合物(1b)相对于化合物(1'b)的比例提高到39.0:1。
此外，在分析条件LC-3下，纯化后产物的保留时间(R.T.)和面积值如下所述，纯化后主产物的保留时间与化合物(1b)的保留时间一致。
R.T.27.9分钟,80.26％/化合物(1b),26.8分钟,2.06％/化合物(1'b)
这里，通过如实施例10所述的定量分析来计算纯化后的化合物(1b)的产率。
下述文献的全部内容包括说明书、权利要求和发明内容通过引用纳入本文：2012年6月29日提交的日本专利申请号2012-146821、2013年2月14日提交的日本专利申请号2013-026801、2012年12月10日提交的美国临时专利申请号61/735,196和2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/789,996。

Claims (4)

1.一种用于制备由通式(3)表示的醇化合物的方法：
其中R1是氢原子,直链、支化或环状烷基基团,可具有取代基的芳香族基团,或可具有取代基的杂环基团,R2是用于氨基的保护性基团,所述方法包括在t-丁胺-硼烷络合物、二-i-丙胺-硼烷络合物或二-c-己胺-硼烷络合物的存在下，还原由通式(2)表示的化合物：
其中R1和R2如上所定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是异丙基基团。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是苯基基团。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，R2是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
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