ES2558204T3 - Formulaciones de comprimido bicapa de flurbiprofeno y glucosamina - Google Patents

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ES2558204T3 ES13714360.8T ES13714360T ES2558204T3 ES 2558204 T3 ES2558204 T3 ES 2558204T3 ES 13714360 T ES13714360 T ES 13714360T ES 2558204 T3 ES2558204 T3 ES 2558204T3
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Abstract

Una formulación de comprimido bicapa, que comprende a. una primera capa que comprende flurbiprofeno, en la que dicha primera capa permite la liberación sostenida de flurbiprofeno, b. una segunda capa que comprende glucosamina o sales de la misma, en la que dicha segunda capa permite la liberación inmediata de glucosamina en la que dicho comprimido bicapa está en forma de sándwich.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de comprimido bicapa de flurbiprofeno y glucosamina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion de comprimido bicapa de flurbiprofeno y glucosamina. Particularmente, la presente invencion se refiere a una formulacion de comprimido bicapa que tiene un flurbiprofeno de liberacion controlada y glucosamina de liberacion inmediata; ademas se refiere a su proceso y uso.
Antecedentes de la invencion
La osteoartritis es la forma mas predominante de la artritis, una de las enfermedades mas comunes que afectan a los seres humanos y una causa comun de incapacidad. Se caracteriza por dolor y degeneracion progresiva del cartflago en las articulaciones sinoviales y vertebras, conduciendo a una reduccion significativa de la movilidad y calidad de vida. Por tanto, el tratamiento farmacologico de la artritis implica dos objetivos terapeuticos:
• Tratamiento analgesico y antiinflamatorio: Alivio del dolor e inflamacion del tejido blando que rodea la articulacion.
• Tratamiento que modifica la enfermedad para tratar la patologia subyacente
El flurbiprofeno es un derivado del acido propionico muy conocido, tambien conocido como AINE (farmaco antiinflamatorio no esteroideo), con las actividades analgesicas y antiinflamatorias que el posee. Se usa en trastornos musculoesqueleticos y de las articulaciones tales como espondilitis anquilosante, osteoartritis y artritis reumatoide, en trastornos de tejido blando tales como esguinces y distensiones, y para dolores posoperatorios y dolor de leve a moderado que incluye dismenorrea y migrana. Su estructura quimica se ilustra con la Formula I dada a continuacion.
imagen1
El flurbiprofeno se administra principalmente por via oral en dosificaciones de aproximadamente 100 a 200 mg, tambien pueden aumentarse a 300 mg diariamente en afecciones de agudas o graves, si fuera necesario. Una desventaja de la administration por via oral de las composiciones que comprenden flurbiprofeno es que es probable que el paciente experimente efectos secundarios desagradables, que incluyen efectos adversos gastrointestinales (GI) que incluyen inflamacion, hemorragia gastrica espontanea, ulceration y perforation del estomago, que pueden ser potencialmente mortales. Asi, el uso de flurbiprofeno en altas dosificaciones puede aumentar los efectos adversos GI.
Otra desventaja del flurbiprofeno es que es practicamente insoluble en agua. Esto dificulta preparar formulaciones de liberacion controlada.
La glucosamina es un amino-azucar y un importante precursor en la biosmtesis qmmica de protemas glucosiladas y Kpidos. La glucosamina es parte de la estructura de los polisacaridos quitosano y quitina y esta naturalmente presente en las conchas de crustaceos, huesos de animales y medula osea. Tambien esta presente en algunos hongos y tambien puede obtenerse sinteticamente. La glucosamina se usa para el tratamiento de osteoartritis. La glucosamina puede administrarse en dosificaciones de aproximadamente 500 a 2500 mg por dia.
La solubilidad y velocidad de disolucion de la glucosamina puede influir en la biodisponibilidad del flurbiprofeno. Por este motivo, es bastante importante aumentar la solubilidad y la velocidad de disolucion de estos agentes activos independientemente.
Ademas, se sabe que el preparar las formulaciones de dos activos diferentes que tienen diferentes perfiles de liberacion es diffcil de procesar y puede requerir un diseno complejo de las formulaciones de comprimido. Por consiguiente, se requiere mostrar los perfiles de liberacion al mismo tiempo para eliminar los efectos secundarios no deseados, especialmente los efectos adversos GI del flurbiprofeno. Asi, es importante proporcionar la eficiencia de la formulacion proporcionando una formulacion de comprimido que ayuda a disolver ambos activos de la misma manera y al mismo tiempo.
Otro problema esta relacionado con combinar estos dos principios activos en una forma de dosificacion tal como
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comprimido o capsula, requerirfa una forma de dosificacion que tiene aproximadamente o mas de 1000 mg de principios activos en total sin ningun excipiente de comprimido o capsula adicional. Esto es una cantidad que crearfa un tamano de comprimido o capsula muy grande que no serfa tragable, o requerirfa una formulacion que requerirfa ingerir multiples comprimidos para lograr el efecto deseado. Ademas, se sabe que para tener una formulacion de liberacion sostenida se necesita una gran cantidad de polfmeros para proporcionar la velocidad de liberacion en forma sostenida, tal como al menos el 20 % en peso del peso del comprimido total. Esto hace el tamano del comprimido incluso mayor. Asf, por tanto, todavfa se necesita un buen diseno de comprimidos y metodos de proceso para obtenerlos. Otro problema en relacion con estos agentes activos es la estabilidad, que emerge de la influencia de condiciones ambientales y ffsicas, como es el caso con muchos otros agentes activos. Son altamente susceptibles al aire y a la humedad. Cuando se exponen al aire y a la humedad, se degradan estructuralmente y desarrollan cambios del comportamiento qrnmico. La estabilidad de los productos puede no desarrollarse a un nivel deseado y puede acortarse la estabilidad en almacen de los mismos. Ademas, estos agentes activos son reactivos contra los excipientes empleados en desarrollar las formulaciones que los contienen. Esto puede producir, a su vez, impurezas que se producen en las formulaciones y puede conducir a la inclusion de componentes no deseados en las formulaciones.
Hay diversas solicitudes de patente en el estado de la tecnica en relacion con las formulaciones de glucosamina, pero ninguna de ellas se usa espedficamente en combinacion con flurbiprofeno en administracion por via oral como forma de dosificacion en comprimido.
Por ejemplo, el documento US 2008/0227747 A1 desvela una composicion terapeutica y metodos para el tratamiento y prevencion de un trastorno de las articulaciones degenerativo y/o enfermedad cardiovascular que comprende policosanoles, glucosamina y condroitina. La composicion puede comprender adicionalmente AINE, pero no se desvela ni un ejemplo ni flurbiprofeno como uno de los AINE en la solicitud de patente en combinacion con glucosamina, y la solicitud de EE.UU. no dice nada sobre los problemas relacionados con su formulacion y proceso de fabricacion.
Sigue existiendo la necesidad de proporcionar formulaciones farmaceuticas de comprimido bicapa biodisponibles, estables y facilmente procesadas de flurbiprofeno que tiene una liberacion sostenida y glucosamina que tiene un perfil de liberacion inmediata que venzan los problemas descritos anteriormente.
Ventajas y realizaciones adicionales de la presente invencion seran evidentes de la siguiente descripcion.
Sumario de la invencion
El objetivo de la presente invencion es, por tanto, proporcionar formulaciones farmaceuticas de comprimido bicapa biodisponibles, estables y facilmente procesadas de flurbiprofeno que tiene una liberacion sostenida en combinacion con glucosamina que tiene un perfil de liberacion inmediata que aporten ventajas con respecto a ellos.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invencion es obtener una formulacion estable que tiene una solubilidad y velocidad de disolucion deseadas y, por tanto, un nivel de biodisponibilidad deseado.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar pautas de dosificacion reducidas para los pacientes ambulatorios proporcionando una formulacion de liberacion sostenida como se describe en la reivindicacion 1. Por ejemplo, la reduccion de una pauta de dosis de cuatro veces al dfa a tres veces al dfa permite que el paciente tome el farmaco recetado durante las horas de vigilia. La reduccion de una pauta de dosis a dos veces al dfa permite que el paciente tome el farmaco recetado por la manana y por la noche, que proporciona mayor comodidad; por ejemplo, no se requiere que el paciente lleve una adicional cuando este fuera de casa. Por supuesto, la forma de dosificacion mas conveniente es una pauta de dosis de una vez al dfa. Esto tambien reduce el riesgo de los comprimidos omitidos. Por tanto, se proporcionan mejor garantfa de cumplimiento y pautas de dosificacion convenientes para los pacientes ambulatorios por la presente invencion. Segun la presente invencion, la pauta de dosificacion es una administracion por via oral de una vez al dfa.
Otro objetivo de la invencion es eliminar los efectos adversos GI del flurbiprofeno cuando se administra por via oral. Se sabe que el formular una formulacion de liberacion sostenida requiere el uso de altas cantidades eficaces terapeuticas, asf esto puede aumentar los efectos adversos GI. La presente invencion proporciona la solucion a este problema usando polfmeros de control de la velocidad con el flurbiprofeno, por tanto la liberacion del flurbiprofeno esta controlada y se obtiene la liberacion deseada en el tubo gastrointestinal.
La formulacion farmaceutica de la presente invencion proporciona ventajosamente una forma de dosificacion en comprimido bicapa en forma de sandwich que es bioequivalente a una forma de dosificacion de capsula de la misma concentration o sustancialmente similar. Ademas, la cantidad requerida de polfmero de control de la velocidad para obtener una formulacion de liberacion sostenida usa menos del 20 % en peso del comprimido total, que se sabe en el estado de la tecnica que al menos esta cantidad (20 %) es suficiente para conseguir la liberacion sostenida. Por tanto, se ha conseguido solo usar una pequena cantidad de excipientes que ayudan a la formulacion en la liberacion requerida y se procesan facilmente en una forma de comprimido en capas, en el peso deseado que pueden ser facilmente tragadas por los pacientes. Esto tambien previene la rapida evacuation gastrica de la dosis de principio activo que puede ser un
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problema serio producido por el diseno erroneo de las formulaciones de liberacion modificada que se tratara adicionalmente en la descripcion detallada.
Se desarrolla una formulacion farmaceutica para llevar a cabo todos los objetivos, citados anteriormente, y las ventajas y realizaciones adicionales de la presente invencion seran evidentes de la siguiente descripcion
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en el presente documento, “formas de dosificacion de liberacion sostenida” se definen como aquellas cuyas caractensticas de liberacion de farmaco se eligen del transcurso de tiempo y/o localizacion para realizar los objetivos terapeuticos o de conveniencia no ofrecidos por formas convencionales. Una forma de dosificacion de liberacion sostenida posiblemente proporciona mayor eficacia en el tratamiento de afecciones cronicas; mayor conveniencia; reduce los efectos secundarios y proporciona mayores niveles de cumplimiento del paciente o rendimiento terapeutico debido a un programa de dosificacion simplificado, en comparacion con aquel de farmacos de liberacion inmediata. Los productos farmaceuticos de liberacion sostenida se formulan para liberar el principio activo del farmaco gradualmente y predeciblemente durante un periodo de 12 horas a 24 horas.
Como se usa en el presente documento, “agente de control de la velocidad” significa un excipiente en la primera capa de la forma de dosificacion final cuya funcion primaria es modificar la duracion de la liberacion del principio activo de la forma de dosificacion.
El flurbiprofeno util segun la presente invencion comprende sales farmaceuticamente aceptables y esteres de flurbiprofeno, y adicionalmente incluye la mezcla racemica convencionalmente usada que comprende los enantiomeros S y R del flurbiprofeno. En una realizacion preferida de la presente invencion, el flurbiprofeno esta en una cantidad del 5,0 al 25,0 % en peso del comprimido total, preferentemente es del 10,0 al 20,0 % en peso del comprimido total.
Las sales preferidas de glucosamina segun la presente invencion comprenden N-acetilglucosamina, clorhidrato de glucosamina y sulfato de glucosamina, y mezclas de los mismos. En una realizacion preferida de la presente invencion, la glucosamina o sales de la mista esta en una cantidad del 25,0 al 80,0 % en peso del comprimido total, preferentemente es del 35,0 al 70,0 % en peso del comprimido total, mas preferentemente es del 45,0 % al 65,0 % en peso del comprimido total.
Segun la presente invencion, se obtiene una novedosa formulacion de comprimido bicapa que comprende una primera capa que comprende flurbiprofeno en la que dicha primera capa permite la liberacion sostenida del flurbiprofeno y una segunda capa que comprende glucosamina o sales de la misma en la que dicha segunda capa permite la liberacion inmediata de la glucosamina, en la que dicho comprimido bicapa esta en forma de sandwich.
Segun una realizacion preferida, la presente invencion proporciona un comprimido bicapa en forma de sandwich que significa que una capa se localiza sobre la otra capa. Esto ayuda a ambas moleculas a disgregarse independientemente entre sf de ambas superficies del comprimido en capas cuando se toman en el cuerpo. Debido a su localizacion sobre las capas externas del comprimido, el flurbiprofeno y la glucosamina pueden disgregarse facilmente y disolverse sin afectar ningun otro recubrimiento o capas. Asf, el perfil de disolucion de los activos (flurbiprofeno y glucosamina) aumenta sorprendentemente y se obtiene la biodisponibilidad deseada. En el estado de la tecnica, la mayona de los comprimidos en capas se disenan de forma diferente, tal como el activo se localiza en el nucleo y las otras capas se localizan sobre el nucleo como vaina externa que lo rodea, tambien se llaman comprimidos recubiertos por compresion. Esto puede producir problemas de disolucion o efecto retardante superior al deseado. Tambien el comprimido en capas es mas preferido con respecto a las otras categonas de comprimidos, tales como los comprimidos recubiertos por compresion, ya que el contacto superficial es menor y la produccion es simple y mas rapida.
Otra desventaja de los comprimidos recubiertos por compresion es que este comprimido se presta facilmente a un comprimido de accion repetida ya que la capa externa proporciona la dosis inicial mientras que el nucleo interno libera el farmaco despues. Pero, cuando el nucleo libera rapidamente el farmaco, se logra un nivel en sangre completamente diferente, con el riesgo de toxicidad por sobredosis. Esto puede producir vaciamiento gastrico de la dosis de los principios activos. El vaciamiento gastrico de la dosis es una de las desventajas mas importantes de las formas de dosificacion de liberacion sostenida. Debido a varios motivos diferentes es diffcil desarrollar formulaciones de liberacion sostenida y pueden ser propensas a “vaciamiento gastrico de la dosis”, en el que la liberacion del principio activo se retrasa, pero una vez la liberacion empieza, el medicamento se libera muy rapido. Los criterios mas importantes del vaciamiento gastrico de la dosis bajo condiciones in vitro es la cantidad de la sustancia activa liberada en cualquier momento de tiempo. En el estado de la tecnica, para prevenir el vaciamiento gastrico de la dosis, se usan polfmeros de control de la velocidad en general, pero la cantidad suficiente es superior a aproximadamente el 20 % (peso/peso) de la forma de dosificacion y en una relacion de peso superior a 1:1 con respecto al farmaco. Por otra parte, el usar alta cantidad de polfmeros puede producir otros problemas.
Por tanto, la presente invencion proporciona la solucion a este problema por la formulacion de un comprimido bicapa en
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forma de sandwich que ayuda a separar los principios activos inmediatamente con la captacion en el cuerpo y eliminar el uso de altos excipientes. Por consiguiente, los polfmeros de control de la velocidad usados en esta presente invention es solo como max. el 5,0 % en peso del peso del comprimido total, que es inferior a los usados en el estado de la tecnica.
Por tanto, los perfiles de liberation de los activos son los siguientes; como maximo el 40 % de la cantidad total de flurbiprofeno se libera en 2 horas y el 50 - 80 % en 6 horas y al menos el 75 % en 8 horas en 900 ml de tampon fosfato a pH 7,2 a 37 °C usando el metodo de palas de la USP girando a 50 rpm. La glucosamina se libera inmediatamente y como mmimo el 75 % de la cantidad total se disuelve en 60 min.
Segun una realization preferida de la presente invencion, dicha primera capa comprende los polfmeros de control de la velocidad seleccionados del grupo que comprende polimetacrilatos, particularmente copolfmeros de metacrilato de amonio, copolfmero de acido metacrflico-acrilato de etilo, copolfmero de acido metacrflico-metacrilato de metilo, metacrilato cationico, polietilenglicol, ftalato acetato de celulosa, monoglicerido acetilado, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, propilenglicol y tripropionina o sus mezclas.
Segun una realizacion preferida de la presente invencion, dichos polfmeros de control de la velocidad estan en una cantidad del 0,5 al 5,0 % en peso del comprimido total y preferentemente dicho polfmero de control de la velocidad es copolfmeros de metacrilato de amonio.
Segun una realizacion preferida, la presente invencion proporciona solubilidad potenciada de glucosamina, usando al menos un disgregante en la segunda capa del comprimido bicapa. Disgregantes adecuados pueden comprender, pero no se limitan a, croscarmelosa sodica, xilitol, Polyplasdone (1-etenilpirrolidin-2-ona), crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC) y glicolato sodico de almidon o mezclas de los mismos. Segun esta realizacion preferida, dichos disgregantes estan en una cantidad del 0,5 al 5,0 % en peso del comprimido total y preferentemente dicho disgregante es croscarmelosa sodica.
Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion tambien pueden comprender uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En una realizacion preferida, los excipientes farmaceuticamente aceptables estan seleccionados del grupo que comprende aglutinantes, cargas, deslizantes, lubricantes o mezclas de los mismos.
Aglutinantes adecuados pueden comprender, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, etilcelulosa, poli(oxido de etileno), gelatina, almidon, goma xantana, goma guar, alginato, carragenina, pectina, carbomero, ftalato acetato de celulosa, hidroxipropilalmidon, poloxamero, polietilenglicol o mezclas de los mismos. Los aglutinantes preferidos de la presente invencion son polivinilpirrolidona, polietilenglicol o mezclas de los mismos. Segun esta realizacion preferida, dichos aglutinantes estan en una cantidad del 0,5 al 5,0 % en peso del comprimido total.
Cargas adecuadas pueden comprender, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, manitol, almidon, azucares, sorbitol, sacarosa y mezclas de los mismos. Preferentemente, las cargas son celulosa microcristalina, lactosa monohidratada o mezclas de las mismas. Segun esta realizacion preferida, dichas cargas estan en una cantidad del 1,0 al 15,0 % en peso del comprimido total.
Ademas, en esta presente invencion se obtiene sorprendentemente una formulation estable que tiene una alta solubilidad y velocidad de disolucion. Dicha formulacion comprende flurbiprofeno en la primera capa y glucosamina en la segunda capa y un deslizante al menos en una capa que mejora la estabilizacion durante el proceso. Deslizantes adecuados pueden comprender, pero no se limitan a, dioxido de silicio coloidal, talco o mezclas de los mismos. Preferentemente, el deslizante es dioxido de silicio coloidal.
Lubricantes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, acido estearico, estearatos metalicos, acido borico, cloruro, benzoato y acetato sodico, laurilsulfato de sodio o de magnesio, o mezclas de los mismos. Preferentemente, el lubricante seleccionado para la invencion es estearato de magnesio.
Segun otra realizacion de la invencion, la primera capa puede comprender plastificante que esta seleccionado del grupo que comprende esteres citrato tales como citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, o citrato de trietilo; esteres ftalato tales como ftalato de dietilo o ftalato de dibutilo; esteres de acidos grasos tales como estearato de butilo, monoestearato de glicerol o alcohol estearflico; sebacato de dibutilo, triacetina, aceite de ricino, glicerina o mezclas de los mismos. Preferentemente, dicho plastificante es citrato de trietilo. Los plastificantes protegen los pellets de la rotura y aumentan la elasticidad, ademas ayudan a obtener pellets homogeneizados disminuyendo la electrification, esto ayuda a prevenir la adhesion y aglomeracion.
En una realizacion preferida segun la presente invencion, dicha formulacion farmaceutica comprende
a. flurbiprofeno al 5,0 - 25,0 % por peso de comprimido total,
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i. copoKmero de metacrilato de amonio al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
ii. polietilenglicol al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
v. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
b. glucosamina o sales de la misma al 25,0 - 80,0 % por peso de comprimido total,
i. croscarmelosa sodica al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
ii. polivinilpirrolidona al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
v. dioxido de silicio coloidal al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
En otra realizacion preferida segun la presente invencion, dicha formulacion farmaceutica comprende
a. flurbiprofeno al 5,0 - 25,0 % por peso de comprimido total,
i. copolfmero de metacrilato de amonio al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
ii. pellet neutro al 1,0 -10,0 % por peso de comprimido total,
iii. citrato de trietilo al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
iv. dioxido de silicio coloidal 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
v. polietilenglicol y celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
b. glucosamina o sales de la misma al 25,0 - 80,0 % por peso de comprimido total,
i. croscarmelosa sodica al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
ii. polivinilpirrolidona al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total.
v. dioxido de silicio coloidal al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total.
vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
Otra realizacion preferida segun la presente invencion proporciona un metodo de preparation de dicha formulacion farmaceutica, comprendiendo este metodo las etapas de
a. preparacion de la primera capa
i. disolver polietilenglicol en agua y mezclarlo con la mitad del copolfmero de metacrilato de amonio,
ii. se anaden el flurbiprofeno y la celulosa microcristalina a mezcla con alto cizallamiento, entonces se anade la disolucion (i) a esta mezcla y se granula mientras que la mezcladora esta abierta,
iii. entonces se secan los granulos en la secadora de lecho fluidizado y se tamizan,
iv. los granulos obtenidos en la etapa (iii) se recubren con el resto del copolfmero de metacrilato de amonio en la secadora de lecho fluidizado,
v. se anaden la lactosa monohidratada y el estearato de magnesio a estos granulos como fase externa.
5
10
15
20
25
30
35
40
b. preparacion de la segunda capa
i. se mezclan juntos la glucosamina, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y la mitad de la croscarmelosa sodica,
ii. entonces se granulan con la disolucion acuosa de polivinilpirrolidona,
iii. los granulos obtenidos se tamizan entonces y se secan en estufa a 50 °C,
iv. los granulos secos tambien se tamizan y se anaden el dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y el resto de la croscarmelosa sodica como fase externa.
c. realizar una etapa de compresion para formar los comprimidos bicapa.
Otra realization preferida segun la presente invention proporciona un metodo de preparacion de dicha formulation farmaceutica, comprendiendo este metodo las etapas de
a. preparacion de la primera capa
i. se anade agua a un tanque que comprende un agitador mecanico y un homogeneizador (mezcla I),
ii. anadir citrato de trietilo a este tanque y mezclarlo con el agitador mecanico (mezcla II),
iii. se anade el flurbiprofeno a la mezcla II mientras que el homogeneizador esta abierto para obtener la mezcla III,
iv. se anade copolfmero de metacrilato de amonio a la mezcla III mientras que el homogeneizador esta cerrado y se mezcla hasta que se obtiene una mezcla homogenea y quedan algunas burbujas (mezcla IV),
v. se anaden pellets neutros que tienen un diametro de tamano de partfcula medio entre 500 y 750 p a la secadora de lecho fluidizado y la mezcla IV se recubre sobre los pellets con pulverization,
vi. despues de la etapa de recubrimiento en v, se anade dioxido de silicio coloidal sobre los pellets recubiertas y se tamizan los pellets recubiertos,
vii. se anaden el polietilenglicol, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio a estos granulos como fase externa.
b. preparacion de la segunda capa
i. se mezclan juntos la glucosamina, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y la mitad de la croscarmelosa sodica,
ii. entonces se granulan con la disolucion acuosa de polivinilpirrolidona,
iii. los granulos obtenidos se tamizan entonces y se secan en estufa a 50 °C,
iv. los granulos secos tambien se tamizan y se anaden dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y el resto de la croscarmelosa sodica como fase externa.
c. realizar una etapa de compresion para formar los comprimidos bicapa.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, la formulacion se administra por via oral como una pauta de dosificacion de una vez al dfa.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, la formulacion se usa para el tratamiento de osteoartritis, dolor y smtomas inflamatorios asociados a trastornos de las articulaciones y del cartflago.
Segun otra realizacion de la presente invencion, la glucosamina puede combinarse adicionalmente con condroitina o metilsulfonilmetano.
La presente invencion se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos. Aunque el ejemplo no pretende limitar el alcance de la presente invencion, debe considerarse en vista de la description detallada anterior.
Ejemplo 1: Comprimido bicapa
Componentes
cantidad (mg)
Capa de liberacion controlada
Flurbiprofeno
200,0
copolfmero de metacrilato de amonio
30,7
polietilenglicol
1,4
celulosa microcristalina
94,6
lactosa monohidratada
50,0
estearato de magnesio
3,3
Capa de liberacion inmediata
glucosamina o sales de la misma
750,0
croscarmelosa sodica
40,0
polivinilpirrolidona
40,0
celulosa microcristalina
64,8
lactosa monohidratada
100,0
dioxido de silicio coloidal
1,0
estearato de magnesio
1,2
El proceso de formulacion se lleva a cabo del siguiente modo:
Preparacion de la primera capa: se disuelve el polietilenglicol en agua y se anade la mitad del copoKmero de metacrilato de amonio y se mezclan juntos (disolucion i). Se anade el flurbiprofeno y la celulosa microcristalina a mezcla con alto 5 cizallamiento, entonces se anade la disolucion (i) a esta mezcla y la mezcla se granula mientras que la mezcladora esta abierta. Entonces, los granulos se secan en la secadora de lecho fluidizado y se tamizan. Los granulos tamizados obtenidos se recubren con el resto del copolfmero de metacrilato de amonio en la secadora de lecho fluidizado, finalmente se anaden la lactosa monohidratada y el estearato de magnesio a estos granulos como fase externa.
Preparacion de la segunda capa: Se mezclan juntos la glucosamina, celulosa microcristalina, lactosa monohidratado y la 10 mitad de la croscarmelosa sodica, entonces se granulan con la disolucion acuosa de polivinilpirrolidona. Los granulos obtenidos se tamizan entonces y se secan en estufa a 50 °C. Los granulos secos tambien se tamizan y se anaden dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y el resto de la croscarmelosa sodica como fase externa.
Finalmente se realiza la etapa de compresion para formar los comprimidos bicapa.
Ejemplo 2: Comprimido bicapa
Componentes
cantidad (mg)
Capa de liberacion controlada
Flurbiprofeno
200,0
Pellet neutro
68,0
copolfmero de metacrilato de amonio
45,88
citrato de trietilo
11,54
Dioxido de silicio
1,58
polietilenglicol y celulosa microcristalina
50,0
estearato de magnesio
3,3
Capa de liberacion inmediata
Glucosamina o sales de la misma
750,0
croscarmelosa sodica
40,0
polivinilpirrolidona
40,0
celulosa microcristalina
64,8
lactosa monohidratada
100,0
dioxido de silicio coloidal
1,0
estearato de magnesio
1,2
El proceso de formulacion se lleva a cabo del siguiente modo:
Preparacion de la primera capa: Se anade agua a un tanque que comprende un agitador mecanico y un homogeneizador 5 (mezcla I), y se anade el citrato de trietilo a este tanque y se mezcla con el agitador mecanico (mezcla II). Se anade el flurbiprofeno a la mezcla II mientras que el homogeneizador esta abierto para obtener la mezcla III. Se anade el copolfmero de metacrilato de amonio a la mezcla III mientras que el homogeneizador esta cerrado y se mezcla hasta que se obtiene una mezcla homogenea y no quedan burbujas (mezcla IV). Entonces, se anaden pellets neutros que tienen un diametro de tamano de partfcula medio entre 500 y 750 p a la secadora de lecho fluidizado y la mezcla IV se recubre 10 sobre los pellets con pulverizacion. Despues de la etapa de recubrimiento, se anade el dioxido de silicio coloidal sobre los pellets recubiertos y se tamizan los pellets recubiertos. El tamizado es importante en esta etapa para prevenir que los pellets recubiertos se peguen entre sf. Finalmente, se anaden el polietilenglicol, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio a estos granulos como fase externa.
Preparacion de la segunda capa: Se mezclan juntos la glucosamina, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada y la 15 mitad de la croscarmelosa sodica, entonces se granulan con la disolucion acuosa de polivinilpirrolidona. Los granulos obtenidos se tamizan entonces y se secan en estufa a 50 °C. Los granulos secos tambien se tamizan y se anaden dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y el resto de la croscarmelosa sodica como fase externa.
Finalmente, se realiza la etapa de compresion para formar los comprimidos bicapa.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion de comprimido bicapa, que comprende
    a. una primera capa que comprende flurbiprofeno, en la que dicha primera capa permite la liberacion sostenida de flurbiprofeno,
    b. una segunda capa que comprende glucosamina o sales de la misma, en la que dicha segunda capa permite la liberacion inmediata de glucosamina
    en la que dicho comprimido bicapa esta en forma de sandwich.
  2. 2. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 1, en la que dicha primera capa comprende ademas los polfmeros de control de la velocidad seleccionados del grupo que comprende polimetacrilatos, particularmente copolfmeros de metacrilato de amonio, copolfmero de acido metacrflico-acrilato de etilo, copolfmero de acido metacrflico- metacrilato de metilo, metacrilato cationico, polietilenglicol, ftalato acetato de celulosa, monoglicerido acetilado, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, propilenglicol y tripropionina o sus mezclas.
  3. 3. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 2, en la que dichos polfmeros de control de la velocidad estan en una cantidad del 0,5 al 5,0 % en peso del comprimido total.
  4. 4. La formulacion de comprimido bicapa segun las reivindicaciones 2 y 3, en la que dicho polfmero de control de la velocidad es copolfmeros de metacrilato de amonio.
  5. 5. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 1, en la que dicha segunda capa comprende ademas disgregantes seleccionados del grupo que comprende croscarmelosa sodica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC), glicolato sodico de almidon, xilitol, Polyplasdone (1-etenilpirrolidin-2-ona) o mezclas de los mismos.
  6. 6. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 5, en la que dichos disgregantes estan en una cantidad del 0,5 al 5,0 % en peso del comprimido total.
  7. 7. La formulacion de comprimido bicapa segun las reivindicaciones 5 y 6, en la que dicho disgregante es croscarmelosa sodica.
  8. 8. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 1, en la que el flurbiprofeno esta en una cantidad del 5,0 al 25,0 % en peso del comprimido total y la glucosamina o sales de la misma esta en una cantidad del 25,0 al 80,0 % en peso del comprimido total.
  9. 9. La formulacion de comprimido bicapa segun cualquier reivindicacion precedente, en la que dichas capas comprenden ademas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende aglutinantes, cargas, deslizantes, lubricantes o mezclas de los mismos.
  10. 10. La formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en la que dicho aglutinante esta seleccionado del grupo que comprende polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, etilcelulosa, poli(oxido de etileno), gelatina, almidon, goma xantana, goma guar, alginato, carragenina, pectina, carbomero, ftalato acetato de celulosa, hidroxipropilalmidon, poloxamero, polietilenglicol o mezclas de los mismos.
  11. 11. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 10, en la que dicho aglutinante es polivinilpirrolidona (povidona).
  12. 12. La formulacion farmaceutica segun cualquier reivindicacion precedente, en la que la primera capa puede comprender plastificante que esta seleccionado del grupo que comprende esteres citrato tales como citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, o citrato de trietilo; esteres ftalato tales como ftalato de dietilo o ftalato de dibutilo; esteres de acidos grasos tales como estearato de butilo, monoestearato de glicerol o alcohol estearflico; sebacato de dibutilo, triacetina, aceite de ricino, glicerina o mezclas de los mismos.
  13. 13. La formulacion de comprimido bicapa segun la reivindicacion 12, en la que dicho plastificante es citrato de trietilo.
  14. 14. La formulacion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 a 11, que comprende
    a. flurbiprofeno al 5,0 - 25,0 % por peso de comprimido total,
    i. copolfmero de metacrilato de amonio al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    ii. polietilenglicol al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    5
    10
    15
    20
    25
    iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    v. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    b. glucosamina o sales de la misma al 25,0 - 80,0 % por peso de comprimido total,
    i. croscarmelosa sodica al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    ii. polivinilpirrolidona al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    v. dioxido de silicio coloidal al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
  15. 15. La formulacion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 a 13, que comprende
    a. flurbiprofeno al 5,0 - 25,0 % por peso de comprimido total,
    i. copolfmero de metacrilato de amonio al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    ii. pellet neutro al 1,0 -10,0 % por peso de comprimido total,
    iii. citrato de trietilo al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    iv. dioxido de silicio coloidal 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    v. polietilenglicol y celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    b. glucosamina o sales de la misma al 25,0 - 80,0 % por peso de comprimido total,
    i. croscarmelosa sodica al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    ii. polivinilpirrolidona al 0,5 - 5,0 % por peso de comprimido total,
    iii. celulosa microcristalina al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    iv. lactosa monohidratada al 1,0 -15,0 % por peso de comprimido total,
    v. dioxido de silicio coloidal al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total,
    vi. estearato de magnesio al 0,01 - 2,0 % por peso de comprimido total.
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