ES2553636T3 - Mezcla simbiótica - Google Patents

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ES2553636T3 ES07711829.7T ES07711829T ES2553636T3 ES 2553636 T3 ES2553636 T3 ES 2553636T3 ES 07711829 T ES07711829 T ES 07711829T ES 2553636 T3 ES2553636 T3 ES 2553636T3
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François MORGAN
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Marcel Braun
Christine Cherbut
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Abstract

Un producto alimentario que es una fórmula para lactantes que comprende una preparación que comprende una cepa bacteriana probiótica y una mezcla prebiótica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAcα1,3Galß1,4Glc y Galß1,6GaNAcα1,3Galß1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galß1,6Gal, Galß1,6Galß1,4Glc Galß1,6Galß1,6Glc, Galß1,3Galß1,3Glc, Galß1,3Galß1,4Glc, Galß1,6Galß1,6Galß1,4Glc, Galß1,6Galß1,3Galß1,4Glc Galß1,3Galß1,6Galß1,4Glc y Galß1,3Galß1,3Galß1,4Glc, y un 2-50 % en peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAcα2,3Galß1,4Glc y NeuAcα2,6Galß1,4Glc, y en el que la cepa bacteriana probiótica es una cepa de Lactobacillus o una cepa de Bifidobacterium.

Description

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DESCRIPCION
Mezcla simbiotica Campo de la invencion
La invencion se refiere a preparaciones que comprenden un probiotico y una mezcla prebiotica que se han disenado espedficamente para mejorar la eficiencia y la eficacia del probiotico, y a productos alimentarios que comprenden dicha preparacion.
Antecedentes de la invencion
El colon humano esta colonizado con una amplia variedad de bacterias que tienen efectos tanto positivos como negativos sobre la fisiologfa del intestino asf como otras influencias sistemicas. Los grupos predominantes de bacterias que se encuentran en el colon incluyen bacteroides, bifidobacterias, eubacterias, clostridia y lactobacilos. Las bacterias presentes presentan actividades fluctuantes en respuesta a la disponibilidad del sustrato, al potencial redox, al pH, a la tension de O2 y a la distribucion en el colon. En general, las bacterias intestinales se pueden dividir en especies que pueden potencialmente ejercer efectos daninos o beneficiosos en el huesped. Los efectos patogenos (que pueden ser causados por las clostridia o los bacteroides, por ejemplo) incluyen diarrea, infecciones, dano hepatico, carcinogenesis y putrefaccion intestinal. Los efectos promotores de la salud pueden ser causados por la inhibicion del crecimiento de las bacterias daninas y de la colonizacion por las mismas, por la estimulacion de las funciones inmunologicas, por la mejora de la digestion y la absorcion de nutrientes esenciales y la smtesis de vitaminas. Es deseable un aumento de las cantidades y/o las actividades de especies bacterianas tales como Bifidobacterium y Lactobacillus que pueden tener propiedades promotoras de la salud.
En el pasado reciente, determinadas cepas bacterianas han atrafdo una atencion considerable ya que se ha descubierto que exhiben propiedades valiosas para el hombre si son ingeridas. En particular, se ha descubierto que cepas espedficas de los generos Lactobacilli y Bifidobacteria son capaces de colonizar, al menos transitoriamente, la mucosa intestinal, para reducir la capacidad de las bacterias patogenas de adherirse al epitelio intestinal, tener efectos inmunomoduladores y contribuir al mantenimiento del bienestar. Tales bacterias se denominan comunmente probioticos.
Se han llevado a cabo estudios exhaustivos para identificar nuevas cepas de probioticos. Por ejemplo, los documentos EP 0 199 535, EP 0 768 375, WO 97/00078, EP 0 577 903 y wO 00/53200 divulgan cepas espedficas de lactobacilos y bifidobacterias y sus efectos beneficiosos.
Un probiotico se puede definir como un complemento alimenticio microbiano vivo que influye de modo beneficioso en el animal huesped mejorando su equilibrio microbiano intestinal. Determinadas cepas de Lactobacilli y Bifidobacteria tales como, por ejemplo, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, Bifidobacterium lactis BB12®, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y Bifidobacterium breve M-16V®, han demostrado tener estas propiedades. Dichos lactobacilos y bifidobacterias se anaden normalmente a alimentos humanos tales como productos lacteos fermentados. Se sabe que los probioticos tienen por lo general un efecto profilactico y terapeutico sobre las infecciones por patogenos del tracto gastrointestinal tales como las causadas por las especies Clostridia y Salmonella, por ejemplo. En el documento EP 904 784 se propone el uso de una combinacion de tres tipos diferentes de probioticos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Mas recientemente, se ha sugerido que algunas cepas de probioticos tambien pueden ser eficaces en la prevencion y el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior (British Medical Journal 2001, 322:1-5).
Por lo que afecta espedficamente a los lactantes se cree que, inmediatamente antes del nacimiento, el tracto gastrointestinal de un bebe es esteril. Durante el proceso del nacimiento, se encuentra con las bacterias del tracto digestivo y de la piel de la madre y comienza a ser colonizado. Existen grandes diferencias con respecto a la composicion de la microbiota intestinal en respuesta a la alimentacion infantil. La flora fecal de los lactantes amamantados por la madre incluye poblaciones apreciables de bifidobacterias con algunos lactobacilos, mientras que los lactantes alimentados con formulas para lactantes tienen una microbiota mas compleja, con bifidobacterias, bacteroides, clostridia y estreptococos, todos normalmente presentes. Tras el destete, se establece un patron de microbiota intestinal que se parece a la del patron adulto.
La leche materna se recomienda para todos los lactantes. Sin embargo, en algunos casos, la lactancia materna no es adecuada o no tiene exito por razones medicas o las madres deciden no amamantar. Para estas situaciones se han desarrollado las formulas para lactantes.
Se ha propuesto anadir probioticos a las formulas para lactantes para fomentar que se produzca la colonizacion intestinal y para promover la colonizacion con bacterias "buenas" - bifidobacterias y lactobacilos - en lugar de con bacterias daninas - patogenos tal como las clostridia, etc. Normalmente, se anade un mmimo de 107 ufc/g de formula si bien se prefieren cantidades mayores, por ejemplo, de hasta 1012 ufc/g de formula.
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Otro planteamiento para promover las cantidades y/o las actividades de las bacterias beneficiosas en el colon es la adicion de prebioticos a productos alimentarios. Un prebiotico es un ingrediente alimentario no digerible que afecta de manera beneficiosa al huesped mediante la estimulacion selectiva del crecimiento y/o la actividad de un numero limitado de bacterias en el colon y que, por tanto, mejora la salud del huesped. Tales ingredientes son no digeribles en el sentido de que no se degradan ni se absorben en el estomago o en el intestino delgado y, por tanto, pasan intactos al colon donde son fermentados selectivamente por las bacterias beneficiosas. Los ejemplos de prebioticos incluyen determinados oligosacaridos, tales como los fructooligosacaridos (FOS) y los galactooligosacaridos (GOS).
Se sabe que la leche humana contiene una cantidad de oligosacaridos mayor que la mayona de leches de otros animales. De hecho, los oligosacaridos indigeribles representan el tercer mayor componente solido (tras la lactosa y los lfpidos) de la leche materna, encontrandose a una concentracion de 12-15 g/l en el calostro y de 5-78 g/l en la lecha madura. Los oligosacaridos de la leche humana son muy resistentes a la hidrolisis enzimatica, indicando que estos oligosacaridos pueden mostrar funciones esenciales no directamente relacionadas con su valor calonfico.
A medida que se va comprendiendo mejor la composicion de la leche humana, se esta proponiendo tambien la adicion de prebioticos a las formulas para lactantes. En el mercado estan disponibles diversas formulas para lactantes complementadas con prebioticos tales como mezclas de fructooligosacaridos y galactooligosacaridos, por ejemplo. Sin embargo, dichas mezclas solo se acercan de forma aproximada a la mezcla de oligosacaridos de la leche humana. Se han detectado mas de 100 componentes oligosacaridos diferentes en la leche humana, algunos de los cuales no se habfan detectado en absoluto, o solo en pequenas cantidades, hasta ahora en leches de animales tal como la leche de vaca. Los ejemplos de clases de oligosacaridos de la leche humana que estan presentes en la leche y el calostro de vaca, solo en pequenas cantidades o en absoluto, son los oligosacaridos sialilados y fucosilados.
Se han propuesto tambien formulas para lactantes que contienen tanto probioticos como prebioticos en una investigacion continua para producir formulas para lactantes que reproduzcan lo maximo posible la composicion y la eficacia de la leche humana. Por ejemplo, en el documento WO 2005/039319 se propone complementar una formula para lactantes con una mezcla de una cepa de Bifidobacterium breve, galactooligosacaridos y fructooligosacaridos (inulina). Se reivindica que esta mezcla, que se describe como simbiotica, regula la poblacion de Bifidobacterium en el colon de los lactantes que consumen la formula complementada hasta una poblacion "mas parecida a la lactante", esto es, con menores cantidades de las especies Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum y Bifidobacterium adolescents, y con mayores cantidades de las especies Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve y Bifidobacterium longum. Se indica tambien que la mezcla es util para la prevencion o el tratamiento de una afeccion inmunologica.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de preparaciones que comprendan un probiotico y una mezcla prebiotica disenadas espedficamente para mejorar la eficiencia y la eficacia del probiotico.
Sumario de la invencion
Se ha descubierto ahora de modo sorprendente que una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-90 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Gal1p1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc y
Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc, y un 5-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, es altamente eficaz en cuanto a mejorar los efectos beneficiosos y la eficiencia de las bacterias probioticas co-administradas con la mezcla prebiotica.
De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invencion proporciona un producto alimentario que es una formula para lactantes que comprende una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 570 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc
Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc, y un 2-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, y en el que la cepa bacteriana probiotica es una cepa de Lactobacillus o una cepa de Bifidobacterium.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una preparacion que comprende una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-20 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc un 60-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc,
Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc, y un 2-30% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y
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En otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95% en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galpi,3Galpi,3Glc, Galpi,3Galpi,4Glc, Galpi,6Galpi,6Galpi,4Glc,
Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc, y un 2-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de infecciones patogenas del tracto gastrointestinal.
En otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95% en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Gle Galp1,6Galp1,6Glc, Galpi,3Galpi,3Glc, Galpi,3Galpi,4Glc, Galpi,6Galpi,6Galpi,4Glc,
Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Gal1,3Galpi,3Galpi,4Glc, y un 2-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una afeccion inmunologica.
En otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95% en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galpi,3Galpi,3Glc, Galpi,3Galpi,4Glc, Galpi,6Galpi,6Galpi,4Glc,
Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc, y un 2-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAco2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un medicamento para la prevencion o el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto protector de la preparacion de la invencion frente a la toxina A de Clostridium difficile comparado con el efecto protector proporcionado por los componentes de la preparacion por separado;
La Figura 2 muestra el efecto protector frente a la toxina A de Clostridium difficile conferido por las cepas bacterianas probioticas usadas en la Figura 1 en combinacion con diferentes prebioticos de la tecnica conocidos;
La Figura 3 compara los recuentos de Bifidobacterium breve en el intestino delgado de ratones gnotobioticos a los que se les administro microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica, y se alimento con la preparacion de la invencion, con los recuentos de Bifidobacterium breve en ratones alimentados con los componentes de la preparacion por separado;
La Figura 4 compara los recuentos de Staphylococci en las heces de ratones gnotobioticos a los que se les administro microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica, y se alimento con la preparacion de la invencion, con los recuentos de Staphylococci en ratones alimentados con los componentes de la preparacion por separado;
La Figura 5 compara los recuentos de Clostridium perfringens en el intestino delgado de ratones gnotobioticos a los que se les administro microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica, y se alimento con la preparacion de la invencion, con los recuentos de Clostridium perfringens en tales ratones alimentados con los componentes de la preparacion por separado; y
La Figura 6 compara la actividad metabolica relativa de Bifidobacterium longum residentes durante un periodo de dos semanas en ratones libres de germenes a los que se administro microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica y se alimento con la preparacion de la invencion, con la actividad metabolica relativa de Bifidobacterium longum residentes en tales ratones alimentados con los componentes de la preparacion por separado.
Descripcion detallada de la invencion
En la presente memoria descriptiva, se da una definicion de las palabras siguientes que se ha de tener en cuenta cuando se lee y se interpreta la descripcion, los ejemplos y las reivindicaciones:
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"microbiota intestinal bifidogena" significa para los lactantes la microbiota intestinal que esta dominada por bifidobacterias tales como Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, y Bifidobacterium longum; con la exclusion de poblaciones apreciables de especies tales como bacteroides, clostridia y estreptococos, y que es comparable generalmente con la encontrada en lactantes amamantados por la madre.
"lactante" significa un nino con una edad inferior a 12 meses;
"formula para lactantes" significa un producto alimentario previsto para la nutricion completa de los lactantes durante los primeros cuatro a seis meses de vida y como complemento para otros productos alimentarios hasta una edad de 12 meses;
"oligosacarido N-acetilado" significa un oligosacarido que tiene un residuo N-acetilo;
NNC designa la Coleccion de Cultivos de Nestle; "oligosacarido neutro" significa un oligosacarido que no tiene carga ni un residuo N-acetilo;
"bacterias probioticas" significa preparaciones de celulas microbianas o componentes de celulas microbianas con un efecto benefico sobre la salud o el bienestar del huesped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trend Food Sci. Technol. 1999:10 107-10);
"prebiotico" significa un ingrediente alimentario no digerible que afecta de manera beneficiosa al huesped mediante la estimulacion selectiva del crecimiento y/o la actividad de un numero limitado de bacterias en el colon y que, por tanto, mejora la salud del huesped. (Gibson y Roberfroid "Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics" J. Nutr 125:1401 -1412);
"oligosacarido" significa un carbohidrato que tiene un grado de polimerizacion (GP) que vana de 2 a 20 inclusive, pero que no incluye la lactosa; y
"oligosacarido sialilado" significa un oligosacarido que tiene un residuo de acido sialico con carga asociada.
Preferentemente, la mezcla prebiotica comprende un 10-70 % en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 20-80 % en peso de oligosacaridos neutros y un 10-50% en peso de oligosacaridos sialilados. Mas preferentemente, la mezcla prebiotica comprende un 15-40% en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 40-60% en peso de oligosacaridos neutros y un 15-30% en peso de oligosacaridos sialilados. Una mezcla prebiotica particularmente preferente comprende un 30 % en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 50 % en peso de oligosacaridos neutros y un 20 % en peso de oligosacaridos sialilados.
De modo alternativo, la mezcla puede comprender convenientemente un 5-20 % en peso del oligosacarido u oligosacaridos N-acetilados especificados, un 60-95 % en peso del oligosacarido u oligosacaridos neutros especificados y un 2-30 % en peso del oligosacarido u oligosacaridos N-sialilados especificados.
La mezcla prebiotica, tal y como esta comprendida o se usa en los aspectos de la invencion, se puede preparar a partir de una o mas leches de animales. La leche se puede obtienen a partir de cualquier mairnfero, en particular, de vacas, cabras, bufalos, caballos, elefantes, camellos u ovejas.
De modo alternativo, la mezcla prebiotica se puede preparar comprando y mezclando los componentes individuales. Por ejemplo, se encuentran disponibles en el mercado galacto-oligosacaridos sintetizados tales como Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,6Gal1,4Glc y mezclas de los mismos con los nombres comerciales Vivinal® y Elix'or®. Otros proveedores de oligosacaridos son Dextra Laboratories, Sigma-Aldrich Chemie GmbH y Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. De modo alternativo, se pueden usar glucosiltransferasas espedficas, tales como las galactosiltransferasas, para producir oligosacaridos neutros.
Los oligosacaridos N-acetilados se pueden preparar mediante la accion de la glucosaminidasa y/o la galactosaminidasa sobre la N-acetilglucosa y/o la N-acetilgalactosa. Analogamente, se pueden usar N-acetil- galactosil transferasas y/o N-acetil-glucosil transferasas para este fin. Los oligosacaridos N-acetilados se pueden producir tambien mediante tecnologfa de la fermentacion usando las enzimas respectivas (recombinantes o naturales) y/o mediante fermentacion microbiana. En este ultimo caso, los microbios pueden expresar sus sustratos y enzimas naturales o se pueden modificar mediante bioingeniena para producir los respectivos sustratos y enzimas. Se pueden usar cultivos microbianos unicos o mezclas de cultivos. La formacion del oligosacarido N-acetilado se puede iniciar mediante sustratos aceptores partiendo de cualquier grado de polimerizacion (GP) desde GP = 1 en adelante. Otra opcion es la conversion qmmica de ceto-hexosas (por ejemplo, la fructosa), bien libres o bien unidas a un oligosacarido (por ejemplo, la lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacarido que contiene N- acetilhexosamina, tal y como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828.
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Los oligosacaridos sialilados 3'-sialil-lactosa y 6'-sialil-lactosa se pueden aislar mediante tecnolog^a cromatografica o de filtracion a partir de una fuente natural tal como la leche de animales. De modo alternativo, se pueden producir tambien mediante biotecnolog^a usando sialiltransferasas espedficas, o bien mediante tecnolog^a de la fermentacion basada en enzimas (enzimas naturales o recombinantes) o mediante tecnologfa de la fermentacion microbiana. En este ultimo caso, los microbios pueden expresar sus sustratos y enzimas naturales o se pueden modificar mediante bioingeniena para producir los respectivos sustratos y enzimas. Se pueden usar cultivos microbianos unicos o mezclas de cultivos. La formacion del sialil-oligosacarido se puede iniciar mediante sustratos aceptores partiendo de cualquier grado de polimerizacion (GP) desde GP = 1 en adelante.
La cepa bacteriana se puede seleccionar de entre las cepas que satisfagan la definicion de probiotico y tengan una vida util aceptable para el producto en el que se va a incorporar la preparacion de la invencion. Por ejemplo, se requiere que las formulas para lactantes sean estables y eficaces durante un periodo de hasta 36 meses. Por supuesto, la preparacion de la invencion no necesita ser incorporada en otro producto tal como un producto alimentario, sino que puede ser ingerida como tal o se puede mezclar con un excipiente adecuado en forma de un polvo o una capsula o se puede comprimir en comprimidos, por ejemplo.
La cepa bacteriana probiotica es un lactobacilo o una bifidobacteria. Preferentemente, se usan las cepas que producen solamente acido lactico L (+). Los ejemplos de las especies preferentes de Lactobacillus son Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus reuteri. Las cepas particularmente preferentes son Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y Lactobacillus paracasei CNCM I-2116. Los ejemplos de las especies preferentes de Bifidobacterium son Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve y Bifidobacterium longum. Las cepas particularmente preferentes son la cepa de B. lactis comercializada por la empresa Christian Hansen de Dinamarca con la marca comercial Bb12 y la de Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 comercializada por Morinaga Milk Industry Co. Ltd de Japon con la marca comercial BB536.
La preparacion de la invencion puede proporcionar entre 102 y 1010 ufc de bacterias probioticas por cada gramo de mezcla prebiotica.
En un aspecto preferente de la invencion, la preparacion descrita anteriormente se incorpora a un producto alimentario. En el contexto de la invencion, la expresion "producto alimentario" se pretende que englobe cualquier materia consumible. Por tanto, puede ser un producto para consumo humano, en particular una formula para lactantes, una leche de crecimiento y similares. Sin embargo, el consumo de la preparacion no esta restringido a lactantes y ninos. En particular, la preparacion de la invencion se puede incorporar en leche deshidratada o en mezclas de cereales.
Si la preparacion de la invencion se incorpora a una formula para lactantes u otra composicion nutricional basada en leche, la composicion se puede preparar de cualquier manera adecuada conocida en la tecnica. Por ejemplo, se puede preparar una formula para lactantes mezclando conjuntamente la fuente de protema, cualquier carbohidrato distinto a la lactosa y la fuente de grasa en las proporciones apropiadas. Se pueden anadir emulsionantes, si se desea. En este punto se pueden anadir vitaminas y minerales, aunque normalmente se anaden mas tarde para evitar la degradacion termica. Se pueden disolver cualquier vitamina lipofila, emulsionantes y similares en la fuente de grasa antes del mezclado. Despues se pueden mezclar en agua, preferentemente agua que ha sido sometida a osmosis inversa, para formar una mezcla lfquida.
La mezcla lfquida despues se puede tratar termicamente para reducir la carga bacteriana. Por ejemplo, la mezcla lfquida se puede calentar rapidamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80° C a aproximadamente 110° C durante un periodo de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 5 minutos. Esto se puede llevar a cabo mediante inyeccion de vapor o mediante un intercambiador de calor, por ejemplo, un intercambiador de calor de placas.
Seguidamente, la mezcla lfquida se puede enfriar hasta una temperatura de aproximadamente 60° C hasta aproximadamente 85° C, por ejemplo, mediante enfriamiento instantaneo. La mezcla lfquida despues se puede homogeneizar, por ejemplo, en dos etapas a una presion de aproximadamente 7 MPa a aproximadamente 40 MPa en la primera etapa, y de 2 MPa a aproximadamente 14 MPa en la segunda etapa. La mezcla homogeneizada se puede enfriar adicionalmente para anadir cualquier componente sensible al calor tal como vitaminas y minerales. El pH y el contenido de solidos de la mezcla homogeneizada se estandarizan de modo conveniente en este punto.
La mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado, tal como un secador por pulverizacion o un liofilizador, y se convierte en polvo. El polvo debe tener un contenido de humedad inferior a aproximadamente un 5 % en peso.
La preparacion de la invencion se puede preparar por adelantado y se puede anadir directamente a la composicion nutricional mediante mezclado en seco. Preferentemente, sin embargo, los componentes individuales de la preparacion se anaden por separado a la composicion nutricional, en cuyo caso la mezcla prebiotica se anade
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preferentemente a la fase Ifquida inmediatamente antes del secado y la cepa bacteriana probiotica se anade preferentemente a la composicion secada mediante mezclado en seco.
La cepa bacteriana probiotica seleccionada se puede cultivar de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica, y se puede preparar para su adicion a la formula para lactantes mediante liofilizacion o secado por pulverizacion, por ejemplo. De modo alternativo, las cepas bacterianas pueden adquirirse a proveedores especializados tales como Christian Hansen y Morinaga ya preparadas en una forma adecuada para su adicion a productos alimentarios tales como una formula para lactantes.
Si la mezcla prebiotica se ha preparado a partir de una leche animal, por ejemplo, tal y como se describe a continuacion, y se pretende anadirla a una formula para lactantes, puede ser conveniente anadirla sin eliminar previamente toda la lactosa. Puesto que la formula para lactantes contiene un componente de carbohidratos que con frecuencia esta constituido total o parcialmente por lactosa, sera evidente para el experto en la materia la necesidad de ajustar la cantidad de carbohidratos en la formula para lactantes a fin de tener en cuenta los carbohidratos adicionales que se han de anadir a la mezcla prebiotica. La concentracion final de la preparacion de la invencion en la formula o en el producto alimentario para lactantes o bebes es preferentemente de un 0,3 a un 6,0 %, preferentemente de un 0,75 a un 4,0 % en peso de materia seca. Esto se corresponde con una concentracion de 0,2 a 8 gramos por litro, preferentemente de 1 a 5 g/l de formula reconstituida. Sin embargo, estas cantidades no deben considerarse limitantes y se deben adaptar a la poblacion a la que van destinadas, por ejemplo, se deben basar en el peso y la edad o el estado de salud del lactante o el bebe. Preferentemente, la formula o alimento que contiene la mezcla de oligosacaridos de la invencion se le da al bebe en cada toma.
Ademas de la preparacion de la invencion, un producto alimentario tal como una formula para lactantes puede comprender uno o mas oligosacaridos adicionales que se anaden por separado hasta un contenido de oligosacaridos de 10 g/l de formula lfquida o reconstituida.
Si bien es preferente complementar productos alimentarios destinados espedficamente a la nutricion de lactantes o bebes, tambien puede ser beneficioso complementar productos alimentarios no destinados espedficamente o destinados a la poblacion adulta. Por ejemplo, las mezclas de oligosacaridos de la invencion se pueden incorporar a productos nutricionales para el cuidado de la salud y a productos nutricionales para personas de edad avanzada. Tales productos alimentarios pueden incluir mezclas para bebidas a base de leche, yogures, productos fermentados a base de leche, y helados, asf como productos a base de cereales, entre otros.
De modo sorprendente, se ha descubierto que la mezcla prebiotica en las preparaciones de la invencion potencia de manera sinergica las propiedades inmunomoduladoras y antipatogenas del probiotico para producir un efecto terapeutico que es marcadamente superior al de la mezcla de, por ejemplo, el mismo probiotico con un unico prebiotico. Las preparaciones de la invencion y los productos alimentarios que las contienen son, por tanto, adecuados para la prevencion y el tratamiento de infecciones gastrointestinales causadas por patogenos, particularmente patogenos bacterianos, asf como infecciones del tracto respiratorio superior tales como la otitis media. Los productos alimentarios que contienen las preparaciones de acuerdo con la invencion son, por tanto, especialmente adecuados para poblaciones vulnerables tales como los bebes y las personas de edad avanzada.
Asimismo, las preparaciones de la invencion son adecuadas para reforzar las defensas inmunologicas, por ejemplo, para reforzar la respuesta a las vacunas y reducir la duracion y gravedad de las infecciones, asf como para la prevencion y el tratamiento de dolencias relacionadas con el mal funcionamiento del sistema inmunologico en lactantes y ninos pequenos tales como la hipersensibilidad alimentaria, el eczema, la rinitis alergica, la dermatitis atopica y otras enfermedades atopicas.
Otra ventaja de las preparaciones de la invencion es que promueven el establecimiento de una microbiota intestinal bifidogena en lactantes aumentando la actividad metabolica relativa de las especies de bifidobacterias que dominan tal microbiota intestinal en los lactantes.
La invencion se ilustrara ahora con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se pre-concentran 200.000 litros de un permeado de ultrafiltracion de suero de leche hasta un 22 % (p/p) de solidos totales (ST), se pasteurizan a aproximadamente 75° C durante aproximadamente 30 segundos y despues se concentran mediante evaporacion a 60° C para alcanzar unos ST del 59 % (p/p). El lfquido se enfna en un cristalizador a una velocidad de 2 °C por hora durante un periodo de 24 horas para cristalizar la lactosa. La lactosa cristalizada se lava y despues se elimina mediante un escurridor. El lfquido remanente se clarifica a traves de un decantador. Los 77.000 litros con un 17,7% de ST obtenidos del clarificador se concentran de nuevo mediante evaporacion 60° C hasta alcanzar unos ST del 55 % (p/p) y se someten a una segunda etapa de cristalizacion de la lactosa en las mismas condiciones que antes. Los 29.000 litros con un 20,5 % de ST del licor asf obtenido se desmineralizan mediante una combinacion de electrodialisis e intercambio ionico de un modo conocido per se proporcionando 28.500 litros de un licor desmineralizado al 90% con un 17,3% de ST. El licor que contiene
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aproximadamente 1,5 gramos por litro de una mezcla de aproximadamente un 30% en peso de GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 50% en peso de Gaipi,6Gaipi,4Glc y Galp1,3Galp1,4Glc y un 20 % en peso de NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc; dependiendo del material de partida, se puede anadir directamente a un producto alimentario tal como una formula para lactantes, o se puede concentrar adicionalmente de un modo conocido per se por el experto en la materia.
Por ejemplo, la lactosa remanente en el licor se puede hidrolizar a glucosa y galactosa y estos monosacaridos se pueden eliminar mediante nanofiltracion, o bien si se desea, la galactosa se puede polimerizar al menos parcialmente, por ejemplo, mediante la accion de la p-galactosidasa para producir galactooligosacaridos que tambien seran retenidos por la membrana de nanofiltracion.
Ejemplo 2
Se calientan 100 kg de la mezcla prebiotica producida de acuerdo con el Ejemplo 1 con un 50 % de ST hasta 60° C en un tanque convencional y el pH se ajusta a un valor de 6 a 6,5. Se anaden 4,5 mg de lactasa F (Amano, Japon) por gramo de ST y la mezcla se mantiene a 60° C durante tres horas. A continuacion la temperatura se eleva hasta 110° C durante 11 segundos mediante inyeccion directa de vapor para inactivar la enzima. El lfquido resultante contiene aproximadamente 100 gramos por litro de una mezcla de aproximadamente un 10% en peso de GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 87% en peso de Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,6Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,4Glc, y un 3 % en peso de NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc. Esto se puede anadir directamente a un producto alimentario tal como una formula para lactantes o se puede concentrar adicionalmente tal y como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo 3
Se da a continuacion un ejemplo de la composicion de una formula para lactantes que contiene una preparacion de acuerdo con la presente invencion.
Nutriente
por 100 Kcal por litro
Energfa (kcal)
100 670
Protema (g)
1,83 12,3
Grasa (g)
5,3 35,7
Acido linoleico (g)
0,79 5,3
Acido a-linolenico (mg)
101 675
Lactosa (g)
11,2 74,7
Mezcla de OS del Ejemplo 1 (g)
1,0 6,5
Minerales (g)
0,37 2,5
Na (mg)
23 150
K (mg)
89 590
Cl (mg)
64 430
Ca (mg)
62 410
P (mg)
31 210
Mg (mg)
7 50
Mn (pg)
8 50
Se (Mg)
2 13
Vitamina A (pg ER)
105 700
Vitamina D (pg)
1,5 10
Vitamina E (mg ET)
0,8 5,4
Vitamina K1 (pg)
8 54
Vitamina C (mg)
10 67
Vitamina B (mg)
0,07 0,47
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Nutriente
por 100 Kcal por litro
Vitamina B2 (mg)
0,15 1,0
Niacina (mg)
1 6,7
Vitamina B6 (mg)
0,075 0,50
Acido folico (|jg)
9 60
Acido pantotenico (mg)
0,45 3
Vitamina B12 (jg)
0,3 2
Biotina (jg)
2,2 15
Colina (mg)
10 67
Fe (mg)
1,2 8
I (jg)
15 100
Cu (mg)
0,06 0,4
Zn (mg)
0,75 5
L. rhamnosus CGMCC 1.3724
2,3 x 109 ufc/g polvo
Ejemplo 4
Se efectuaron experimented in vitro para comparar la eficacia de las preparaciones de acuerdo con la invencion usando dos cepas diferentes de bacterias probioticas con la eficacia de mezclas de las mismas bacterias probioticas y otros prebioticos en la prevencion de una infeccion patogena. Se selecciono la toxina A de Clostridium difficile como una toxina representativa de las bacterias patogenas.
Se incubaron monocapas de celulas epiteliales intestinales T84 crecidas sobre placas Transwell con (i) un probiotico por separado, (ii) un prebiotico por separado, o (iii) una combinacion de probiotico y prebiotico. Despues de una preincubacion durante 2 horas a 37 °C, 5 % de CO2, se estimularon las celulas T84 con toxina A de Clostridium difficile a una concentracion de 100 ng/ml. Se controlo la resistencia electrica transepitelial (RET), que sema como marcador para evaluar la proteccion frente a la accion de la toxina A, a intervalos regulares durante un periodo de hasta 24 h. Se calculo una puntuacion de proteccion normalizada.
Las cepas bacterianas probioticas eran L. paracasei (CNCM I-2116) y L. rhamnosus (ATCC 53103). Se usaron ambas cepas a una concentracion final de l08 ufc/l.
Los prebioticos usados eran la mezcla prebiotica descrita en el presente documento a 1 g/l; fructooligosacaridos (Raftilosa P95, Orafti, Belgica; galactooligosacaridos (Vivinal GOS, DOMO, Pafses Bajos) y sialil-lactosa (Kyowa Hakko Kogyo, Japon) a 10 g/l.
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 compara los resultados obtenidos con el probiotico por separado, la mezcla prebiotica por separado y la preparacion de la invencion para dos cepas de probioticos. La Figura 2 compara los resultados obtenidos con las mismas cepas de probioticos que las usadas en la Figura 1 y fructoologosacaridos a 20 g/l; galactooligosacaridos a 20 g/l y sialil-lactosa a 10 g/l. Se uso lactosa (Sigma) a 20 g/l como control.
A partir de la Figura 1 se puede observar que las preparaciones de la invencion teman un efecto sinergico significativo contra la toxina A de C. difficile comparado con el conferido por los componentes individuales (es decir, la mezcla prebiotica y la cepa de probiotico) por separado. A partir de la Figura 2 se puede observar que no se consiguio un efecto comparable cuando se ensayaron las mismas cepas bacterianas probioticas en combinacion con fructooligosacaridos, galactooligosacaridos, o sialil-lactosa de manera individual. Se puede observar que se consiguio una proteccion moderada usando L. rhamnosus en combinacion con sialil-lactosa, pero solamente a 10 g/l y no a 1 g/l como con la preparacion de la invencion.
Ejemplo 5
Se llevaron a cabo experimentos in vivo para comparar los efectos sobre la microbiota intestinal de la complementacion con la mezcla prebiotica por separado, con un probiotico Bifidobacterium lactis por separado y con una preparacion de acuerdo con la invencion en un modelo animal gnotobiotico de microbiota de lactante humana.
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A ratones libres de germenes se les administro un modelo de microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica, y se dejo que la microbiota se estableciera por sf misma durante dos semanas. Los ratones se dividieron despues en cuatro grupos: -un primer grupo que recibio un 3 % en peso de una mezcla prebiotica por separado en la comida; un segundo grupo que recibio Bifidobacterium lactis CNCM I-3446 (NCC 2818) en el agua de bebida, un tercer grupo que recibio tanto la comida complementada con el prebiotico como el agua complementada con el probiotico, y un cuarto grupo de control. La microbiota fecal se controlo durante el curso del estudio (dos semanas), periodo al final del cual los animales se sacrificaron y se investigo la microbiota del intestino delgado tambien.
Los resultados se muestran en las Figuras 3, 4 y 5. A partir de estas Figuras se puede observar que se potencia de modo sinergico una microbiota intestinal bifidogena, tal y como se evidencia mediante los recuentos de Bifidobacterium breve en el intestino delgado (Figura 3) y la disminucion de los recuentos de Staphylococci y Clostridium perfringens en las heces (Figuras 4 y 5), mediante la preparacion de acuerdo con la invencion en comparacion con los componentes individuales.
Ejemplo 6
Se llevaron a cabo experimentos in vivo para comparar los efectos sobre el establecimiento y la actividad metabolica de Bifidobacterium longus en el tracto gastrointestinal de ratones libres de germenes, de la complementacion con la mezcla prebiotica por separado, con una cepa probiotica de Bifidobacterium rhamnosus por separado y con una preparacion de acuerdo con la invencion. A ratones libres de germenes se les administro un modelo de microbiota de lactante humana mediante una sonda gastrica, y se controlo el establecimiento de la microbiota a lo largo del tiempo mediante recuento en placa y mediante evaluacion de los niveles de ARNr 16S que indicaban la actividad metabolica. El ARNr 16S se amplifico mediante la reaccion en cadena de la polimerasa, los productos se separaron sobre un gel con gradiente de desnaturalizacion y se cuantificaron con respecto a los niveles de ARNr 16S constantes de E. Coli que sirvieron como estandar interno. Se compararon los siguientes tratamientos: - dieta de control y bebida de control (agua); dieta de control complementada con un 3 % de mezcla prebiotica y agua; dieta de control y Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 (NCC 4007) en el agua de bebida; dieta de control complementada con un 3 % de mezcla prebiotica y Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 en el agua de bebida;
Los resultados se muestran en la Figura 6. La preparacion de acuerdo con la invencion estimulaba de manera sinergica la actividad metabolica general de la Bifidobacterium longum residente durante el establecimiento de una microbiota de lactante humana en ratones libres de germenes. Los recuentos de B. longum residente de microbiota de bebe humana eran similares al cabo de 14 dfas en el grupo de control y en los grupos que recibieron el probiotico y la mezcla prebiotica por separado, mientras que la actividad metabolica relativa aumentaba de manera sinergica y significativa en el grupo que recibio la preparacion de acuerdo con la invencion (Figura 6D en comparacion con las Figuras 6A, 6B y 6C).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un producto alimentario que es una formula para lactantes que comprende una preparacion que comprende una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GaNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpi,6Galpi,3Galpi,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc, y un 2-50 % en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, y en el que la cepa bacteriana probiotica es una cepa de Lactobacillus o una cepa de Bifidobacterium.
  2. 2. El producto alimentario de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la mezcla prebiotica comprende un 15-40 % en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 40-60% en peso de oligosacaridos neutros y un 15-30% en peso de oligosacaridos sialilados.
  3. 3. El producto alimentario de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la mezcla de oligosacaridos comprende un 30 % en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 50 % en peso de oligosacaridos neutros y un 20 % en peso de oligosacaridos sialilados.
  4. 4. El producto alimentario de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la mezcla de oligosacaridos comprende un 520 % en peso de oligosacaridos N-acetilados, un 60-95 % en peso de oligosacaridos neutros y un 2-30 % en peso de oligosacaridos sialilados.
  5. 5. Una preparacion que comprende una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5
    20 % en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GaNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 60-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc
    Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc, y un 2-30% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la que la cepa bacteriana probiotica es una cepa de Lactobacillus o una cepa de Bifidobacterium.
  6. 6. El producto alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la preparacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en los que la cepa de Lactobacillus es una Lactobacillus rhamnosus, una Lactobacillus paracasei o una Lactobacillus reuteri.
  7. 7. El producto alimentario o la preparacion de acuerdo con la reivindicacion 6, en los que la cepa de Lactobacillus es Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 (ATCC 53103).
  8. 8. El producto alimentario o la preparacion de acuerdo con la reivindicacion 6, en los que la cepa de Lactobacillus es Lactobacillus paracasei CNCM I-2116.
  9. 9. El producto alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la preparacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en los que la cepa de Bifidobacterium es una Bifidobacterium lactis, una Bifidobacterium longum o una Bifidobacterium breve.
  10. 10. El producto alimentario o la preparacion de acuerdo con la reivindicacion 9, en los que la cepa de Bifidobacterium es Bifidobacterium longum ATCC BAA-999.
  11. 11. El producto alimentario de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 6 a 10, que comprende de un 0,3 a un 4 % en peso basado en la materia seca de la preparacion.
  12. 12. Uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos
    un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y
    Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc
    Galp1,6Galp1,6Glc Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc y Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc, y un 2-50% en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de infecciones patogenas del tracto gastrointestinal.
  13. 13. Uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un 5-70 % en peso de al menos
    un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y
    Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpi,6Galpi,3Galpi,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc, y un 2-50 % en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en 5 NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una afeccion inmunologica.
  14. 14. Uso de una cepa bacteriana probiotica y una mezcla prebiotica que comprende un un 5-70% en peso de al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que consiste en GalNAca1,3Galp1,4Glc y 10 Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, un 20-95 % en peso de al menos un oligosacarido neutro seleccionado de entre el grupo que consiste en Galp1,6Gal, Galp1,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpi,6Galpi,3Galpi,4Glc Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc y Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc y un 2-50 % en peso de al menos un oligosacarido sialilado seleccionado de entre el grupo que consiste en NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc, en la fabricacion de una composicion nutricional terapeutica o un 15 medicamento para la prevencion o el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior.
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