ES2547717T3 - Derivados de 2-piridiniletilbenzamida - Google Patents

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halogen
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Pierre-Yves Coqueron
Philippe Desbordes
Darren James Mansfield
Heiko Rieck
Marie-Claire Grosjean-Cournoyer
Alain Villier
Pierre Genix
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: - n es 1, 2, ó 3; - p es 1, 2, 3 ó 4; - Ra es un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; - cada sustituyente X es seleccionado, independientemente de los otros, para que sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6 o un halogenoalquilo C1-C6; - R1 y R2 son seleccionados independientemente entre sí para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo N-hidroxicarbamoílo, un grupo carbamato, un grupo (hidroxiimino)-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C5)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3- C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un cicloalquilo C3-C6, un halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbamoílo, un dialquil(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)oxicarbamoílo, un alcoxi(C1- C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)-alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1- C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1- C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un halogenoalquil(C1- C6)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un dialquil(C1- C6)aminocarboniloxi, un alquil(C1-C6)oxicarboniloxi, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un bencilo, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilsulfinilo, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilsulfinilo, un fenilsulfonilo, un fenilamino, un fenilcarbonilamino, un grupo 2,6- diclorofenilcarbonilamino o un grupo fenilo; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo; - R3 y R4 pueden ser seleccionados, independientemente entre sí, para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino o un grupo fenilo, con la condición de que cuando tres de los cuatro sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sean un átomo de hidrógeno, el cuarto sustituyente entonces no sea un átomo de hidrógeno; - R5 se selecciona para que sea un átomo de hidrógeno, un cicloalquilo C3-C7; - Y es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C8, un alquinilo C2-C8, un alquil(C1-C8)amino, un dialquil(C1-C8)amino, un alcoxi C1-C8, un halogenoalcoxi C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C8)-alquenilo C2-C8, un alquil(C1-C8)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1- C8)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C8)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1- C8)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C8)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1- C8)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1-C8)sulfonamida; y - Rb es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1- C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi C1-C6, un alquenilo C2-C6 un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1- C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1- C6)sulfonamida; así como sus sales, N-óxidos, complejos metálicos, complejos metaloides e isómeros ópticamente activos.

Description

Derivados de 2-piridiniletilbenzamida
La presente invención se refiere a nuevos derivados de N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida, a su procedimiento de preparación, a su uso como fungicidas, particularmente en forma de composiciones fungicidas, y a procedimientos 5 de control de hongos fitopatógenos de las plantas usando estos compuestos o sus composiciones.
La solicitud de patente internacional WO 01/11965 divulga una amplia familia de compuestos fungicidas. No hay una divulgación específica de derivados de la N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida.
Siempre es de gran interés en el campo de los productos agroquímicos usar compuestos plaguicidas más activos que los compuestos ya conocidos por el experto habitual en la materia mediante lo cual se pueda usar menos 10 compuesto mientras se mantiene una eficacia equivalente.
Se ha encontrado ahora una nueva familia de compuestos que muestran una actividad fungicida potenciada con respecto a la familia conocida general de tales compuestos.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un derivado de la N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida de fórmula general (I)
en la que:
-
n es 1, 2,ó 3;
-
p es 1, 2, 3ó 4;
-
Ra es un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
20 -cada sustituyente X se selecciona, independientemente de los otros, para que sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6 o un halogenoalquilo C1-C6;
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo N-hidroxicarbamoílo, un grupo
25 carbamato, un grupo (hidroxiimino)-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3
30 C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un cicloalquilo C3-C6, un halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbamoílo, un dialquil(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)oxicarbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)-alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un
35 halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un dialquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un alquil(C1-C6)oxicarboniloxi, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5
40 átomos de halógeno, un bencilo, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilsulfinilo, un bencilsulfonilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilsulfinilo, un fenilsulfonilo, un fenilamino, un fenilcarbonilamino, un grupo 2,6-diclorofenilcarbonilamino o un grupo fenilo; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo;
-
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de 45 halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo formilo, un grupo
carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo N-hidroxicarbamoílo, un grupo carbamato, un grupo alquil(C1
C6)hidroxiimino, un alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1
C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un halogenoalcoxi
C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que
5
tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5
átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,
un cicloalquilo C3-C6, un halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1
C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un N-alquil(C1
C6)oxicarbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)-alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un halogenoalcoxi(C1
10
C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1
C6)carboniloxi que tiene
un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5
átomos de halógeno, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo,
un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un
15
halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C1-C6)oxi, un halogenoalquinil(C1
C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un cicloalquilo C1-C6, un halogenocicloalquilo C1-C6 que tiene de 1
a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos
de halógeno, un alquil(C1-C6)carbamoílo, un dialquil(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)oxicarbamoílo, un
alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un
20
halogenoalcoxi(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un
halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un
halogenoalquil(C1-C6)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un
dialquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un alquil(C1-C6)oxicarboniloxi, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1
C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que
25
tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5
átomos de halógeno, un bencilo, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilsulfinilo, un bencilsulfonilo, un
bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilsulfinilo, un fenilsulfonilo, un fenilamino, un fenilcarbonilamino, un grupo 2,6-diclorofenilcarbonilamino o un grupo fenilo; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un ciclopropilo, un
ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo;
30
- R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un
alquil(C1-C6)carbonilamino, o un grupo fenilo; de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un
halogenoalquil(C1-C6)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un
dialquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un alquil(C1-C6)oxicarboniloxi, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1
35
C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que
tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5
átomos de halógeno, un bencilo, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilsulfinilo, un bencilsulfonilo, un
bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilsulfinilo, un fenilsulfonilo, un fenilamino, un fenilcarbonilamino, un
grupo 2,6-diclorofenil-carbonilamino o un grupo fenilo;
40
con la condición de que cuando tres de los cuatro sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sean un átomo de hidrógeno, el
cuarto sustituyente entonces no sea un átomo de hidrógeno;
-
R5 se selecciona para que sea un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un
alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi C1-C6, un
halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5
45
átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un cianoalquilo C1-C6,
un aminoalquilo C1-C6, un alquil(C1-C6)amino-alquilo C1-C6, un dialquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, un alquil(C1
C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1
C6)oxicarbonilo, un cicloalquilo C3-C7, un halogenocicloalquilo C3-C7 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un
cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, un benciloxi(C1-C6)carbonilo, un alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)carbonilo, un alquil(C1
50
C6)sulfonilo o un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
-
Y es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo
formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5
átomos de halógeno, un alquenilo C2-C8, un alquinilo C2-C8, un alquil(C1-C8)amino, un dialquil(C1-C8)amino, un
55
alcoxi C1-C8, un halogenoalcoxi C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C8)-alquenilo C2-C8,
un alquil(C1-C8)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1
C8)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C8)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1
C8)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C8)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1
C8)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfinilo,
60
un halogenoalquil(C1-C8)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquilo C1-C8, con la condición de
que cuando tres de los cuatro sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sean un átomo de hidrógeno, el cuarto sustituyente entonces no sea un átomo de hidrógeno;
-
R5 se selecciona para que sea un átomo de hidrógeno un cicloalquilo C3-C7;
-
Y es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un
5 grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C8, un alquinilo C2-C8, un alquil(C1-C8)amino, un dialquil(C1-C8)amino, un alcoxi C1-C8, un halogenoalcoxi C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C8)-alquenilo C2-C8, un alquil(C1-C8)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1
10 C8)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C8)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1C8)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C8)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1C8)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1-C8)sulfonamida; y
15 -Rb es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo
20 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1
25 C6)sulfonamida;
así como sus sales, N-óxidos, complejos metálicos, complejos metaloides e isómeros ópticamente activos.
En el contexto de la presente invención:
-
halógeno significa flúor, bromo, cloro o yodo;
-
heteroátomo significa N, O o S;
30 - carboxi significa -C(=O)OH;
-
carbonilo significa -C(=O)-;
-
carbamoílo significa -C(=O)NH2;
-N-hidroxicarbamoílo significa -C(=O)NHOH;
-
un grupo alquilo, un grupo alquenilo, y un grupo alquinilo así como los restos que contienen estos términos, 35 pueden ser lineales o ramificados.
En el contexto de la presente invención, se ha de entender también que en el caso de radicales amino disustituidos y carbamoílo disustituidos, los dos sustituyentes pueden formar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos.
De acuerdo con la presente invención, el 2-piridilo puede estar sustituido en cada posición con (X)n y Ra, en el que X,
40 Ra y n son como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, la presente invención se refiere a un derivado de la N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida de fórmula general (I) en la que las diferentes características se pueden seleccionar en solitario o en combinación para que sean:
-
con relación a n, n es 1 ó 2. Más preferiblemente n es 1.
-
con relación a X, X se selecciona preferiblemente para que sea un átomo de halógeno. Más preferiblemente X es 45 cloro;
-
con relación a Ra, Ra se selecciona preferiblemente para que sea -CF3;
-
con relación a las posiciones en las que el 2-piridilo está sustituido, el 2-piridilo está sustituido en la posición 3 y/o
5. Más preferiblemente, el 2-piridilo está sustituido en la posición 3 con X y en la posición 5 con Ra.
Aún más preferiblemente, el 2-piridilo está sustituido en la posición 3 con -Cl y en la posición 5 con -CF3.
De acuerdo con la presente invención, el fenilo está sustituido en la posición orto con Rb y puede estar sustituido en cualquier otra posición con (Y)p, en el que Y y p son como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, la presente invención se refiere a un derivado de la N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida de fórmula general (I) en la que las diferentes características se pueden seleccionar en solitario o en combinación para que sean:
5 -con relación a Rb, Rb es un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
-
con relación a p, p es 1;
-
con relación a Y, Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un alquilo C1-C6. Más preferiblemente, Y es hidrógeno.
10 De acuerdo con la presente invención, los dos átomos de carbono y el átomo de nitrógeno de la " parte etilamida " del compuesto de fórmula (I) están sustituidos respectivamente con R1 y R2, R3 y R4, y R5, siendo al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 distinto de hidrógeno. Preferiblemente, la presente invención se refiere también a un derivado de la N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida de fórmula general (I) en la que las diferentes características se pueden seleccionar en solitario o en combinación para que sean:
15 -con relación a R1 y R2, R1 y R2 se pueden seleccionar, independientemente entre sí, para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alcoxi C1-C6, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un alcoxi(C1-C6)carboniloxi, un alcoxi(C1-C6)carbonilamino o un grupo fenilo. Más preferiblemente, R1 y R2 se
20 pueden seleccionar, independientemente entre sí, para que sean un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o un alquil(C1-C6)carbonilamino.
-
con relación a R3 y R4, R3 y R4 se pueden seleccionar, independientemente entre sí, para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino o un grupo fenilo. Más preferiblemente, R3 y R4 se pueden
25 seleccionar, independientemente entre sí, para que sean un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo.
-
con relación a R5, R5 se puede seleccionar para que sea un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general (I). Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la
30 preparación de un compuesto de fórmula general (I) tal y como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un derivado de 2-piridina de fórmula general (II) o una de sus sales:
en la que X, n, Ra, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente; con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general (III)
35 en la que: -Y, p y Rb son como se ha definido anteriormente; y -L2 es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, -OR6, -OCOR6, siendo R6 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo, pentafluorofenilo o un grupo de 40 fórmula
en presencia de un catalizador y, si L2 es un grupo hidroxilo, en presencia de un agente de condensación.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Se puede seleccionar un catalizador adecuado para que sea 4-dimetil-aminopiridina, 1-hidroxi-benzotriazol o dimetilformamida.
En caso de que L2 sea un grupo hidroxi, el procedimiento de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Se puede seleccionar un agente de condensación adecuado para que sea un formador de haluro de ácido, tal como fosgeno, tribromuro fosforoso, tricloruro fosforoso, pentacloruro fosforoso, óxido de tricloruro fosforoso o cloruro de tionilo; un formador de anhidro, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isobutilo o cloruro de metanosulfonilo; carbodiimidas, tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u otros agentes de condensación habituales, tales como pentóxido fosforoso, ácido polifosfórico, N,N’-carbonil-diimidazol, 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), trifenilfosfina/tetraclorometano, hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio o hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfonio.
Cuando R5 es un átomo de hidrógeno, el procedimiento mencionado anteriormente para la preparación del compuesto de fórmula general (I) opcionalmente se puede completar mediante una etapa adicional de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
en el que: -R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, X, Y, n y p son como se ha definido anteriormente; -L5 es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un 4-metil fenilsulfoniloxi o un
metilsulfoniloxi;
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (Id) con un compuesto de fórmula general (XXII) para proporcionar un compuesto de fórmula general (I). Dependiendo de la definición de R1, R2, R3, R4 o R5, los derivados de amina de fórmula general (II) se pueden
preparar mediante diferentes procedimientos. Un ejemplo (A) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6; y -R3, R4, R5 son átomos de hidrógeno;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende: -una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción A-1:
Esquema A-1
en el que: -Ra, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
5 -U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1
C6)sulfonato; que comprende la arilación de un derivado de cianoacetato de fórmula general (V) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)cianoacetato de fórmula general (VI), en presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C;
10 -una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción A-2:
Esquema A-2
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; 15 -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; que comprende una hidrólisis básica, una hidrólisis ácida o un desplazamiento mediante un haluro de un
compuesto de fórmula general (VI), en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar, tras calentar a una temperatura desde 40 °C hasta reflujo, un derivado de 2-piridilacetonitrilo de fórmula general (VIIa); -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción A-3:
20 Esquema A-3
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R1 es un alquilo C1-C6;
-
W es un átomo de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato, un haloalquil(C1-C6)sulfonato o un 4-metilfenilsulfonato;
que comprende la alquilación de un compuesto de fórmula general (VIIa) mediante un reactivo de fórmula general
(XVII) para proporcionar un compuesto de fórmula general (VIIb); -una cuarta etapa de acuerdo con el esquema de reacción A-4:
Esquema A-4
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; 10 -R1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6; -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR6 o un grupo -OCOR6, siendo R6 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR6 o un grupo -COR6, siendo R6 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; 15 que comprende la reducción, mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, de un compuesto de fórmula general (VIIa) o (VIIb), en presencia de un catalizador y en presencia de un compuesto de fórmula general
(VIII) para producir un compuesto de fórmula general (IX), a una temperatura desde 0 °C hasta 150 °C y bajo una presión de entre 0,1 MPa y 10 MPa;
-
una quinta etapa de acuerdo con el esquema de reacción A-5: 20 Esquema A-5
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6;
25 -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR6 o un grupo -COR6, siendo R6 un alquilo
C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; que comprende una reacción de desprotección, en un medio ácido o en un medio básico, de un compuesto de fórmula general (IX) para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
La primera etapa (etapa A-1) se lleva a cabo en presencia de una base. Preferiblemente, la base se seleccionará 30 para que sea una base orgánica o inorgánica. Ejemplos adecuados de tales bases pueden ser, por ejemplo,
hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, carbonatos o hidrógeno carbonatos, acetatos o aminas terciarias de metales alcalinos o metales alcalino-térreos.
La primera etapa (etapa A-1) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C. Preferiblemente, la primera etapa (etapa A-1) se lleva a cabo a una temperatura desde 0 °C hasta 120 °C, más preferiblemente a una temperatura desde 0 °C hasta 80 °C.
La primera etapa (etapa A-1) de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Preferiblemente, el disolvente se selecciona para que sea agua, un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Disolventes orgánicos adecuados pueden ser, por ejemplo, un disolvente alifático, alicíclico o aromático.
La primera etapa (etapa A-1) de acuerdo con la presente invención también se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. Preferiblemente, el catalizador se selecciona para que sea un complejo o una sal de paladio. Más preferiblemente, el catalizador se selecciona para que sea un complejo de paladio. Un catalizador de un complejo de paladio adecuado se puede generar, por ejemplo, directamente en la mezcla de reacción añadiendo por separado a la mezcla de reacción una sal de paladio y un ligando complejo. Ligandos adecuados pueden ser, por ejemplo, ligandos voluminosos de arsinas o fosfinas, tales como la (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; la (R)-(-)-1[(S)-2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; la (R)-(-)1[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; o la (R)-(-)-1[(S)2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos.
La cuarta etapa (etapa A-4) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en presencia de un donador de hidruro. Preferiblemente, el donador de hidruro se selecciona para que sea un hidruro de un metal o metaloide tal como LiAlH4, NaBH4, KBH4, B2H6.
La cuarta etapa (etapa A-4) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Preferiblemente, el catalizador se selecciona para que sea cloruro de Co(II), cloruro de Ni(II), amoníaco o una de sus sales, paladio sobre carbón, níquel Raney, cobalto Raney o platino.
La cuarta etapa (etapa A-4) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo a una temperatura desde 0 °C hasta 150 °C. Preferiblemente la temperatura es desde 10 °C hasta 120 °C. Más preferiblemente, la temperatura es desde 10 °C hasta 80 °C.
La cuarta etapa (etapa A-4) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo bajo una presión desde 0,1 MPa hasta 10 MPa. Preferiblemente la presión es desde 0,1 MPa hasta 5 MPa.
La cuarta etapa (etapa A-4) de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente orgánico, de agua o de una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente se selecciona para que sea un éter, un alcohol, un ácido carboxílico, o una mezcla de los mismos con agua o agua pura.
Un segundo ejemplo (B) de tal procedimiento puede ser cuando:
-
Ra, R1, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; y
-
R3, R4, R5 son átomos de hidrógeno;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende:
-
una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción B-1:
Esquema B-1
en el que: -Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente;
-
U es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1-C6)sulfonato;
que comprende la arilación de un compuesto de fórmula general (Vb) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV) para proporcionar un derivado de 2-piridilacetonitrilo de fórmula general (VIIb), en presencia de una base y a una temperatura desde -100 °C hasta 200 °C;
-
una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción B-2:
Esquema B-2
en el que: 10 -Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo -OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; 15 que comprende la reducción, mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, de un compuesto de fórmula general (VIIa) o (VIIb), en presencia de un compuesto de fórmula general (VIII) para producir un compuesto de fórmula general (IX); -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción B-3:
Esquema B-3
en el que:
-
Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente;
-
PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
25 que comprende una reacción de desprotección, en un medio ácido o en un medio básico, de un compuesto de fórmula general (IX) para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
La primera etapa (etapa B-1) se lleva a cabo a una temperatura desde -100 °C hasta 200 °C. Preferiblemente, la primera etapa (etapa A1) se lleva a cabo a una temperatura desde -80 °C hasta 120 °C, más preferiblemente a una temperatura desde -80 °C hasta 80 °C.
30 La primera etapa (etapa B-1) de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo en presencia de una base. Preferiblemente, la base se seleccionará para que sea una base orgánica o inorgánica. Ejemplos adecuados de
tales bases pueden ser, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, carbonatos o hidrógeno carbonatos, acetatos o aminas terciarias de metales alcalinos o metales alcalino-térreos.
La primera etapa (etapa B-1) de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Preferiblemente, el disolvente se selecciona para que sea agua, un disolvente orgánico o una mezcla de 5 ambos. Disolventes orgánicos adecuados pueden ser, por ejemplo, un disolvente alifático, alicíclico o aromático.
La primera etapa (etapa B-1) de acuerdo con la presente invención también se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. Preferiblemente, el catalizador se selecciona para que sea un complejo o una sal de paladio. Más preferiblemente, el catalizador se selecciona para que sea un complejo de paladio. Un catalizador de un complejo de paladio adecuado se puede generar, por ejemplo, directamente en la mezcla de reacción añadiendo por separado a 10 la mezcla de reacción una sal de paladio y un ligando complejo. Ligandos adecuados pueden ser, por ejemplo, ligandos voluminosos de arsinas o fosfinas, tales como la (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; la (R)-(-)-1[(S)-2(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; la (R)-(-)1[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos; o la
15 (R)-(-)-1[(S)2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina y su enantiómero correspondiente, o una mezcla de ambos.
Las condiciones preferidas bajo las que se lleva a cabo la etapa B-2 son las mismas que las condiciones preferidas bajo las que se lleva a cabo la etapa A-4 del procedimiento A mencionado anteriormente.
Las condiciones preferidas bajo las que se lleva a cabo la etapa B-3 son las mismas que las condiciones preferidas 20 bajo las que se lleva a cabo la etapa A-5 del procedimiento A mencionado anteriormente.
Un tercer ejemplo (C) de tal procedimiento puede ser cuando:
-
Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente;
-
R1 es un formilamino, un alquil(C1-C8)carbonilamino, un halogenoalquil(C1-C8)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un fenilcarbonilamino o un 2,6-diclorofenilcarbonilamino; y
25 -R3, R4, R5 son átomos de hidrógeno;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende:
-
una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción C-1:
Esquema C-1
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -U es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un
haloalquil(C1-C6)sulfonato; que comprende la arilación de un compuesto de fórmula general (Vc) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV) para proporcionar un derivado de 2-piridilacetonitrilo de fórmula general (VIIc), en presencia de una base y a una temperatura desde -100 °C hasta 200 °C; -una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción C-2:
Esquema C-2
en el que Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; que comprende la desprotección, mediante hidrólisis ácida, de un compuesto de fórmula general (VIIc), para producir un compuesto de fórmula general (VIId) o una de sus sales; -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción C-3:
Esquema C-3
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de
halógeno, un fenilo ó 2,6-diclorofenilo; que comprende el acoplamiento entre un compuesto de fórmula
general (VIId) y un cloruro ácido de fórmula general (X) para producir un compuesto de fórmula general (VIIe). -una cuarta etapa de acuerdo con el esquema de reacción C-4:
Esquema C-4
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de
halógeno, un fenilo ó 2,6-diclorofenilo; -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
que comprende la reducción, mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, de un compuesto de fórmula general (VIIe), en presencia de un compuesto de fórmula general (VIII) para producir un compuesto de fórmula general (IXb);
-
una quinta etapa de acuerdo con el esquema C-5
Esquema C-5
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de
10 halógeno, un fenilo ó 2,6-diclorofenilo; -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
15 que comprende una reacción de desprotección, en un medio ácido o en un medio básico, de un compuesto de fórmula general (IXb) para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales. Un cuarto ejemplo (D) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, Rb, R1, X, Y, n y p son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno;
20 -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo; y -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; 25 que comprende la reducción, mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, de un compuesto de fórmula general (VIIe), en presencia de un compuesto de fórmula general (VIII) para producir un compuesto de fórmula general (IXb); -una quinta etapa de acuerdo con el esquema C-5
Esquema 5C
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de
5 halógeno, un fenilo ó 2,6-diclorofenilo; -L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; 10 que comprende una reacción de desprotección, en un medio ácido o en un medio básico, de un compuesto de
fórmula general (IXb) para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales. Un cuarto ejemplo (D) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, Rb, R1, X, Y, n y p son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno;
15 -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo; y -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un cicloalquilo C3-C7; entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende: -una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-1: 20 Esquema D1
en el que: -Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo: -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1
C6)sulfonato;
que comprende la arilación de un derivado de cetoacetato de fórmula general (XI) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)acetoacetato de fórmula general (XII), en presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C;
-
una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-2:
Esquema D2
en el que: -Ra, R1, X, n son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno;
10 -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo; -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende: 15 -una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-1:
Esquema D1
en el que:
-
Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente; 20 -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo:
-
R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
-
U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1
C6)sulfonato; que comprende la arilación de un derivado de cetoacetato de fórmula general (XI) mediante un derivado de 25 piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)acetoacetato de fórmula general (XII), en presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C; -una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-2:
Esquema D2
en el que: -Ra, R1, X, n son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno;
5 -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo; -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; que comprende una hidrólisis básica, una hidrólisis ácida o un desplazamiento mediante un haluro de un compuesto de fórmula general (XII), en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar, tras calentar a una temperatura desde 40 °C hasta reflujo, un derivado de 2-piridilcetona de fórmula general (XIII); 10 -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-3:
Esquema D3
en el que: -Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente;
15 -R2 es un átomo de hidrógeno; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo; -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un cicloalquilo C3-C7;
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIII) con una amina de fórmula R5-NH2 para proporcionar un derivado de imina de fórmula general (XIV); 20 -una cuarta etapa de acuerdo con el esquema D-4:
Esquema D4
en el que:
-Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, un fenilo; -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un cicloalquilo C3-C7;
5 que comprende la reducción de un derivado de imina de fórmula general (XIV) mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
que comprende una hidrólisis básica, una hidrólisis ácida o un desplazamiento mediante un haluro de un compuesto de fórmula general (XII), en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar, tras calentar a 10 una temperatura desde 40 °C hasta reflujo, un derivado de 2-piridilcetona de fórmula general (XIII); -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción D-3:
Esquema D3
en el que: 15 -Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente;
-
R2 es un átomo de hidrógeno;
-
R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo;
-
R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7;
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIII) con una amina de fórmula R5-NH2 para
20 proporcionar un derivado de imina de fórmula general (XIV); -una cuarta etapa de acuerdo con el esquema D-4:
Esquema D4
en el que: -Ra, R1, X y n son como se ha definido anteriormente; -R2 es un átomo de hidrógeno; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un fenilo; -R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7;
que comprende la reducción de un derivado de imina de fórmula general (XIV) mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
Un quinto ejemplo (E) de tal procedimiento puede ser cuando:
5 -Ra, Rb, R1, R2, X, Y, n y p son como se ha definido anteriormente; -R3 es un átomo de hidrógeno -R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, un fenilo; y -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6o un cicloalquilo C3-C7;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que 10 comprende: -una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción E-1:
Esquema E-1
en el que:
15
-Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente;
-R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo:
-R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
-U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1C6)sulfonato;
20
que comprende la arilación de un derivado de cetona de fórmula general (XIV) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)cetona de fórmula general (XIIIb), en presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C;
-
una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción E-2:
Esquema E-2
Un quinto ejemplo (E) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, Rb, R1, R2, X, Y, n y p son como se ha definido anteriormente; -R3 es un átomo de hidrógeno -R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un fenilo; y
-
R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que
comprende:
-
una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción E-1:
5
Esquema E-1
en el que:
-Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente;
-R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo:
10
-R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
-U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1C6)sulfonato;
15
que comprende la arilación de un derivado de cetona de fórmula general (XIV) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)cetona de fórmula general (XIIIb), en presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C;
-
una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción E-2:
Esquema E-2
en el que:
20 -Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo: -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un cicloalquilo C3-C7;
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIIIb) con una amina de fórmula R5-NH2 para proporcionar un derivado de imina de fórmula general (XIVb); 25 -una tercera etapa de acuerdo con el esquema E-3:
Esquema E-3
en el que: -Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo o un fenilo;
5 -R4 es un átomo de hidrógeno; -R5 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un cicloalquilo C3-C7; que comprende la reducción de un derivado de imina de fórmula general (XIVb) mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
10 Un sexto ejemplo (F) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R1 es un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un
alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un
15 halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilamino, o un grupo fenil sulfanilo, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y
-
R3 y R4 son átomos de hidrógeno; 20 entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que
comprende: en el que: -Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -R4 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo;
25 -R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIIIb) con una amina de fórmula R5-NH2 para proporcionar un derivado de imina de fórmula general (XIVb) -una tercera etapa de acuerdo con el esquema E-3: Esquema E-3
en el que:
-Ra, R1, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; -R3 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6 o un fenilo; -R4 es un átomo de hidrógeno; -R5 es un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo C3-C7;
5 que comprende la reducción de un derivado de imina de fórmula general (XIVb) mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
Un sexto ejemplo (F) de tal procedimiento puede ser cuando: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; 10 -R1 es un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un 15 fenilsulfanilo, un fenilamino, o un grupo fenil sulfanilo, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y -R3 y R4 son átomos de hidrógeno entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que comprende 20 -una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-1:
Esquema F-1
en el que: -Ra, R2, X y n son como se ha definido anteriormente; 25 -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; -U es un grupo saliente seleccionado para que sea un halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonato o un haloalquil(C1C6)sulfonato; que comprende la arilación de un derivado de cianoacetato de fórmula general (V) mediante un derivado de piridina de fórmula general (IV), para proporcionar un derivado de 2-(piridil)cianoacetato de fórmula general (VI), en 30 presencia de una base, a una temperatura desde 0 °C hasta 200 °C; -una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-2:
Esquema F-2
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -R1 es un átomo de hidrógeno; -R6 es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo; que comprende una hidrólisis básica, una hidrólisis ácida o un desplazamiento mediante un haluro de un
compuesto de fórmula general (VI), en el mismo o en distinto recipiente, para proporcionar, tras calentar a una temperatura desde 40 °C hasta reflujo, un derivado de 2-piridilacetonitrilo de fórmula general (VIIa); -una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-3:
Esquema F-3
en el que: -Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente; -W es un átomo de halógeno;
que comprende la halogenación de un compuesto de fórmula general (VIIa) para proporcionar un compuesto de fórmula general (VIIf);
-
una cuarta etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-4:
Esquema F-4
en el que:
20
-Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente;
-W es un átomo de halógeno;
25 30
-R1 es un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilamino, o un grupo fenil sulfanilo, un alquil(C1-C6)carboniloxi o un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; que comprende la sustitución nucleofílica, en presencia de una base, de un compuesto de fórmula general (VIIf) en presencia de un compuesto de fórmula general (XV) para producir un compuesto de fórmula general (VIIb), a una temperatura desde -78 °C hasta 150 °C,
-
una quinta etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-5:
Esquema F-5
en el que:
-Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente;
5 10
-R1 es un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilamino, o un grupo fenil sulfanilo, un alquil(C1-C6)carboniloxi o un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
-L1 es un grupo saliente seleccionado para que sea un grupo -OR8 o un grupo -OCOR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
15
-PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
que comprende la reducción, mediante hidrogenación o mediante un donador de hidruro, de un compuesto de fórmula general (VIIb), en presencia de un catalizador y en presencia de un compuesto de fórmula general (VIII) para producir un compuesto de fórmula general (IX), a una temperatura desde 0 °C hasta 150 °C y bajo una presión desde 0,1 MPa y 10 MPa;
20
- una sexta etapa de acuerdo con el esquema de reacción F-6:
Esquema F-6
en el que: - Ra, R2, X, n son como se ha definido anteriormente;
-
R1 es un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un
25 alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilamino, o un grupo fenil sulfanilo, un alquil(C1-C6)carboniloxi o
30 un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
-
PG representa un grupo protector que puede ser un grupo -COOR8 o un grupo -COR8, siendo R8 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo o pentafluorofenilo;
que comprende una reacción de desprotección, en un medio ácido o en un medio básico, de un compuesto de fórmula general (IX) para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales.
35 Un séptimo ejemplo (G) de tal procedimiento puede ser cuando:
-
Ra, X, n son como se ha definido anteriormente;
-
R1 es un grupo hidroxi; y
-
R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno;
entonces, el derivado de amina de fórmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un procedimiento que
5
comprende:
-
una primera etapa de acuerdo con el esquema de reacción G-1:
Esquema G-1
en el que: 10 -Ra, X y n son como se ha definido anteriormente; -Z es un átomo de halógeno; que comprende la adición de un halogenuro de metil magnesio de fórmula general (XVII) a un derivado de piridina de fórmula general (XVI) para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVIII); -una segunda etapa de acuerdo con el esquema de reacción G-2: 15 Esquema G-2
en el que: -Ra, X y n son como se ha definido anteriormente; -Z es un átomo de halógeno;
20 que comprende la halogenación de un compuesto de fórmula general (XVIII) para dar un compuesto de fórmula general (XIX) mediante el uso de un agente halogenante tal como cloro, bromo, iones hipoclorito, iones hipobromito, iones tricloruro, iones tribromuro, N-cloro imidas, N-cloro amidas, N-cloro aminas, N-bromo imidas, N-bromo amidas o N-bromo aminas;
-
una tercera etapa de acuerdo con el esquema de reacción G-3: 25 Esquema G-3
en el que: -Ra, X y n son como se ha definido anteriormente; -Z es un átomo de halógeno;
que comprende la sustitución nucleofílica de un compuesto de fórmula general (XIX) mediante una sal de ftalimida para producir un compuesto de fórmula general (XX);
-
una cuarta etapa de acuerdo con el esquema de reacción G-4:
Esquema G-4
en el que Ra, X y n son como se ha definido anteriormente; que comprende la reducción de un compuesto de fórmula general (XX) mediante un donador de hidruro para producir un compuesto de fórmula general (XXI); -una quinta etapa de acuerdo con el esquema de reacción G-5:
Esquema G-5
en el que Ra, X y n son como se ha definido anteriormente;
que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula general (XXI) haciéndolo reaccionar con un hidrato de hidrazina o una sal de hidrazina para proporcionar un derivado de amina de fórmula general (II) o una de sus sales;
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. No obstante, se debe entender que, sobre la base de su conocimiento general y de las publicaciones disponibles, el experto en la materia será capaz de adaptar estos procedimientos de acuerdo con las características de cada uno de los compuestos que se desean sintetizar.
La presente invención se refiere también a una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un material activo de fórmula general (I). Así pues, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición fungicida que comprende, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) tal y como se ha definido anteriormente y un soporte, vehículo o carga aceptable desde el punto de vista agrícola.
En la presente memoria descriptiva, el término "soporte" denota un material orgánico o inorgánico, natural o sintético con el que se combina el material activo para facilitar su aplicación, principalmente a las partes de la planta. Este soporte, por tanto, es generalmente inerte y debe ser aceptable desde el punto de vista agrícola. El soporte puede ser un sólido o un líquido. Ejemplos de soportes adecuados incluyen arcillas, silicatos naturales o sintéticos, sílice, resinas, ceras, fertilizantes sólidos, agua, alcoholes, en particular butanol, disolventes orgánicos, aceites minerales y vegetales y derivados de los mismos. También se pueden usar mezclas de tales soportes.
La composición puede comprender también componentes adicionales. En particular, la composición puede comprender adicionalmente un tensioactivo. El tensioactivo puede ser un emulsionante, un agente dispersante o un agente humectante de tipo iónico o no iónico o una mezcla de tales tensioactivos. Se puede hacer mención de, por ejemplo, las sales del poli(ácido acrílico), las sales del ácido lignosulfónico, las sales del ácido fenolsulfónico o del ácido naftalenosulfónico, policondensados de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, fenoles sustituidos (en particular alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres de ácido sulfosuccínico, derivados de la taurina (en particular tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de alcoholes o fenoles polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de polioles, y derivados de los compuestos anteriores que contienen funciones sulfato, sulfonato y fosfato. La presencia de al menos un tensioactivo generalmente es esencial cuando el material activo y/o el soporte inerte son insolubles en agua y cuando el agente vector para la aplicación es agua. Preferiblemente, el contenido de tensioactivo puede estar comprendido entre un 5 % y un 40 % en peso de la composición.
Opcionalmente, se pueden incluir también componentes adicionales, por ejemplo, coloides protectores, adhesivos, espesantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetración, estabilizantes, agentes secuestrantes. Más generalmente, los materiales activos se pueden combinar con cualquier aditivo, sólido o líquido, que se ajuste a las técnicas de formulación habituales.
En general, la composición de acuerdo con la invención puede contener desde un 0,05 hasta un 99 % (en peso) de material activo, preferiblemente desde un 10 hasta un 70 % en peso.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden usar en diversas formas tal como un dispensador de aerosol, una suspensión en cápsulas, un concentrado de nebulización en frío, polvo espolvoreable, un concentrado emulsionable, una emulsión de aceite en agua, una emulsión de agua en aceite, gránulos encapsulados, gránulos finos, un concentrado fluidizable para el tratamiento de semillas, un gas (a presión), un producto generador de gas, gránulos, un concentrado de nebulización en caliente, macrogránulos, microgránulos, un polvo dispersable en aceite, un concentrado fluidizable oleomiscible, un líquido oleomiscible, una pasta, varillas para plantas, polvos para el tratamiento en seco de semillas, semillas recubiertas con un plaguicida, un concentrado soluble, un polvo soluble, una solución para el tratamiento de semillas, un concentrado en suspensión (concentrado fluidizable), un líquido de ultra bajo volumen (UBV), una suspensión de ultra bajo volumen (UBV), gránulos o comprimidos dispersables en agua, un polvo dispersable en agua para tratamiento de suspensión, gránulos o comprimidos solubles en agua, un polvo soluble en agua para el tratamiento de semillas y un polvo mojable.
Estas composiciones incluyen no sólo las composiciones que están listas para ser aplicadas a las plantas o semillas que van a ser tratadas mediante un dispositivo adecuado, tal como un dispositivo de espolvoreo o de pulverizado, sino también las composiciones comerciales concentradas que deben ser diluidas antes de su aplicación al cultivo.
Los compuestos de la invención se pueden una mezclar también con uno o más insecticidas, fungicidas, bactericidas, acaricidas atrayentes o feromonas u otros compuestos con actividad biológica. Las mezclas así obtenidas tienen un amplio espectro de actividad. Las mezclas con otros fungicidas son particularmente ventajosas.
Las composiciones fungicidas de la presente invención se pueden usar para combatir de modo preventivo o terapéutico los hongos fitopatógenos de los cultivos. Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para combatir de modo preventivo o terapéutico los hongos fitopatógenos de los cultivos caracterizado porque se aplica una composición fungicida, tal y como se ha definido anteriormente en el presente documento, a las semillas, a la planta y/o a los frutos de la planta o al suelo en el que la planta está creciendo o en el que se desea que crezca.
La composición tal como la que se usa frente a los hongos fitopatógenos de los cultivos comprende una cantidad eficaz y no fitotóxica de un material activo de fórmula general (I).
La expresión "cantidad eficaz y no fitotóxica" significa una cantidad de la composición de acuerdo con la invención que es suficiente para combatir o destruir los hongos presentes o susceptibles de aparecer en los cultivos, y que no
5 conlleva ningún síntoma apreciable de fitotoxicidad para dichos cultivos. Tal cantidad puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo del hongo que se ha de combatir, el tipo de cultivo, las condiciones climáticas y los compuestos incluidos en la composición fungicida de acuerdo con la invención.
Esta cantidad puede ser determinada mediante ensayos de campo sistemáticos, que se encuentran dentro de las capacidades de un experto en la materia.
10 El procedimiento de tratamiento de acuerdo con la presente invención es útil para tratar el material de propagación tal como tubérculos o rizomas, aunque también semillas, plántulas o plántulas para trasplantar y plantas o plantas para trasplantar. Este procedimiento de tratamiento también puede ser útil para tratar raíces. El procedimiento de tratamiento de acuerdo con la presente invención también puede ser útil para tratar las partes aéreas de la planta tal como troncos, tallos o pedúnculos, hojas, flores y frutos de la planta implicada.
15 Entre las plantas que se pueden proteger mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, se puede hacer mención de algodón; lino; vid; cultivos frutales tales como Rosaceae sp. (por ejemplo, frutas de pepita tales como manzanas y peras, aunque también frutas de hueso tal como albaricoques, almendras y melocotones), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por ejemplo, árboles y plantaciones de plátano), Rubiaceae sp., Theaceae sp.,
20 Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por ejemplo, limones, naranjas y pomelos); cultivos de leguminosas tales como Solanaceae sp. (por ejemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por ejemplo, lechugas), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp. (por ejemplo, guisantes), Rosaceae sp. (por ejemplo, fresas); grandes cultivos tales como Graminae sp. (por ejemplo, maíz, cereales tales como trigo, arroz, cebada y tritical), Asteraceae sp. (por ejemplo, girasol), Cruciferae sp. (por ejemplo, colza), Papilionaceae sp. (por
25 ejemplo, soja), Solanaceae sp. (por ejemplo, patatas), Chenopodiaceae sp. (por ejemplo, remolachas); cultivos hortícolas y silvícolas; así como homólogos genéticamente modificados de estos cultivos.
Entre las plantas y las posibles enfermedades de estas plantas protegidas mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invención, se puede hacer mención de:
-
el trigo, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las semillas: fusariosis (Microdochium nivale y 30 Fusarium roseum), carbón cubierto (Tilletia caries, Tilletia controversa o Tilletia indica), septoriosis (Septoria nodorum) y carbón desnudo;
-
el trigo, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: mancha ocular del cereal (Tapesia yallundae, Tapesia acuiformis), mal del pie (Gaeumannomyces graminis), tizón del pie (F. culmorum, F. graminearum), manchas negras (Rhizoctonia cerealis), oídio (Erysiphe graminis forma specie
35 tritici), royas (Puccinia striiformis y Puccinia recondita) y septoriosis (Septoria tritici y Septoria nodorum);
-
el trigo y la cebada, con relación a combatir enfermedades bacterianas y víricas, por ejemplo el mosaico amarillo de la cebada;
-
la cebada, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las semillas: manchas reticuladas (Pyrenophora graminea, Pyrenophora teres y Cochliobolus sativus), carbón desnudo (Ustilago nuda) y fusariosis 40 (Microdochium nivale y Fusarium roseum);
-
la cebada, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las partes aéreas de la planta: mancha ocular del cereal (Tapesia yallundae), manchas reticuladas (Pyrenophora teres y Cochliobolus sativus), oídio (Erysiphe graminis forma specie hordei), roya enana (Puccinia hordei) y escaldadura de la cebada (Rhynchosporium secalis);
45 -la patata, con relación a combatir enfermedades de los tubérculos (en particular Helminthosporium solani, Phoma tuberosa, Rhizoctonia solani, Fusarium solani), mildiú (Phytopthora infestans) y ciertos virus (virus Y);
-
la patata, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las hojas: tizón temprano (Alternaria solani), mildiú (Phytophthora infestans);
-
el algodón, con relación a combatir las siguientes enfermedades de plantas jóvenes que brotan de semillas: 50 caída de almácigos y podredumbre basal (Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum) y podredumbre negra de la raíz (Thielaviopsis basicola);
-
cultivos productores de proteínas, por ejemplo guisantes, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las semillas: antracnosis (Ascochyta pisi, Mycosphaerella pinodes), fusariosis (Fusarium oxysporum), moho gris (Botrytis cinerea) y mildiú (Peronospora pisi);
-
cultivos productores de aceite, por ejemplo colza, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las semillas: Phoma lingam, Alternaria brassicae y Sclerotinia sclerotiorum;
-
el maíz, con relación a combatir las enfermedades de las semillas: (Rhizopus sp., Penicillium sp., Trichoderma sp., Aspergillus sp., y Gibberella fujikuroi);
5 -el lino, con relación a combatir enfermedades de las semillas: Alternaria linicola;
-
árboles forestales, con relación a combatir la caída de almácigos (Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani);
-
el arroz, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las partes aéreas: piricularia (Magnaporthe grisea), tizón de la vaina (Rhizoctonia solani);
-
cultivos de leguminosas, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las semillas o de las plantas 10 jóvenes que brotan de semillas: caída de almácigos y podredumbre basal (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum, Rhizoctonia solani, Pythium sp.);
-
cultivos de leguminosas, con relación a combatir las siguientes enfermedades de las partes aéreas: moho gris (Botrytis sp.), oídios (en particular Erysiphe cichoracearum, Sphaerotheca fuliginea y Leveillula taurica), fusariosis (Fusarium oxysporum, Fusarium roseum), mancha foliar (Cladosporium sp.), mancha foliar por alternaria
15 (Alternaria sp.), antracnosis (Colletotrichum sp.), mancha foliar por septoria (Septoria sp.), manchas negras (Rhizoctonia solani), mildiús (por ejemplo Bremia lactucae, Peronospora sp., Pseudoperonospora sp., Phytophthora sp.);
-
árboles frutales, con relación a las enfermedades de las partes aéreas: moniliasis (Monilia ftuctigenae, M. laxa), roña (Venturia inaequalis), oídio (Podosphaera leucotricha);
20 -la vid, con relación a las enfermedades de las hojas: en particular moho gris (Botrytis cinerea), oídio (Uncinula necator), roña negra (Guignardia biwelli) y mildiú (Plasmopara viticola);
-
la remolacha, con relación a las siguientes enfermedades de las partes aéreas: tizón por cercospora (Cercospora beticola), oídio (Erysiphe beticola), mancha foliar (Ramularia beticola).
La composición fungicida de acuerdo con la presente invención también se puede usar contra enfermedades
25 fúngicas susceptibles de desarrollarse sobre la madera o dentro de ella. El término "madera" significa todo tipo de especies de madera, y todo tipo de modos de trabajar esta madera destinada a la construcción, por ejemplo madera sólida, madera de alta densidad, madera laminada, y contrachapado. El procedimiento para tratar la madera de acuerdo con la invención consiste principalmente en ponerla en contacto con uno o más compuestos de la presente invención, o una composición de acuerdo con la invención; esto incluye, por ejemplo, la aplicación directa, el
30 pulverizado, la inmersión, la inyección o cualquier otro medio adecuado.
La dosis de material activo aplicada normalmente en el tratamiento de acuerdo con la presente invención está generalmente y ventajosamente entre 10 y 800 g/ha, preferiblemente entre 50 y 300 g/ha para aplicaciones de tratamiento foliar. La dosis de sustancia activa aplicada está generalmente y ventajosamente entre 2 y 200 g por 100 kg de semillas, preferiblemente entre 3 y 150 g por 100 kg de semillas en el caso de tratamiento de semillas. Se
35 ha de entender claramente que las dosis indicadas anteriormente se dan como ejemplos ilustrativos de la invención. Un experto en la materia sabrá cómo adaptar las dosis de aplicación de acuerdo con la naturaleza del cultivo que va a ser tratado.
La composición fungicida de acuerdo con la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de organismos genéticamente modificados con los compuestos de acuerdo con la invención o las composiciones
40 agroquímicas de acuerdo con la invención. Las plantas genéticamente modificadas son plantas en cuyo genoma se ha integrado de manera estable un gen heterólogo que codifica una proteína de interés. La expresión "gen heterólogo que codifica una proteína de interés" significa esencialmente genes que dan a la planta transformada nuevas propiedades agronómicas, o genes para mejorar la calidad agronómica de la planta transformada.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también se pueden usar para la preparación de una
45 composición útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades fúngicas en humanos y animales tales como, por ejemplo, micosis, dermatosis, enfermedades causadas por Trichophyton y candidiasis o enfermedades causadas por Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus.
Los aspectos de la presente invención se ilustrarán ahora con referencia a las siguientes tablas de compuestos y ejemplos. Las siguientes Tablas A a V ilustran de un modo no limitante ejemplos de los compuestos fungicidas de
50 acuerdo con la presente invención. En los siguientes Ejemplos, M+1 (o M-1) significa el pico molecular iónico, más o menos 1 u.m.a. (unidad de masa atómica) respectivamente, tal y como se observa en espectroscopía de masas.
Compuesto Nº
R a X1 X2 X3 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R b Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 M + 1
1
CF3 Cl H H Me H H H H Cl H H H Cl 411
2
CF3 Cl H H Me H H H H Cl H H Cl H 411
3
CF3 Cl H H Me H H H H Cl H Cl H H 411
4
CF3 Cl H H Me H H H H OMe H H H H 373
5
CF3 Cl H H Me H H H H OMe H H H OMe 403
6
CF3 Cl H H Me H H H H OMe OMe H H H 403
7
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H H H 357
8
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H H Me 371
9
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H Me H 371
10
CF3 Cl H H Me H H H H Me H Me H H 371
11
CF3 Cl H H Me H H H H F H H H Cl 395
12
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H H Cl 391
13
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H H F 375
14
CF3 Cl H H Me H H H H F H Cl H H 395
15
CF3 Cl H H Me H H H H Me H H H OH 373
16
CF3 Cl H H Et H H H H Cl H H H Cl 427
17
CF3 Cl H H Et H H H H NMe H H H H 425
18
CF3 Cl H H Et H H H H Cl H Cl H H 427
19
CF3 Cl H H Et H H H H NMe H H H H 386
20
CF3 Cl H H Et H H H H OMe H H H H 387
21
CF3 Cl H H Et H H H H OMe H H H OMe 417
22
CF3 Cl H H Et H H H H OMe OMe H H H 417
23
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H H H 371
24
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H H Me 386
25
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H Me H 385
26
CF3 Cl H H Et H H H H F H H H Cl 409
(continuación)
Compuesto Nº
R a X 1 X 2 X 3 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R b Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 M + 1
27
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H H Cl 405
28
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H H F 389
29
CF3 Cl H H Et H H H H F H Cl H H 409
30
CF3 Cl H H Et H H H H Me H H H OH 387
31
CF3 Cl H H Et H H H H Me H Me H H 385
32
CF3 Cl H H Me H H H H CF3 H H H H 411
33
CF3 Cl H H Me Me H H H CF3 H H H H 425
34
CF3 Cl H H Me Et H H H CF3 H H H H 439
35
CF3 Cl H H Pr Pr H H H CF3 H H H H 481
36
CF3 Cl H H Pr Pr H H H I H H H H 539
37
CF3 Cl H H Pr Pr H H H Br H H H H 490
38
CF3 Cl H H H H Me H H CF3 H H H H 411
39
CF3 Cl H H Et H H H H CF3 H H H H 425
40
CF3 Cl H H Et H H H H Br H H H H 437
41
CF3 Cl H H Et H H H H CHF2 H H H H 407
42
CF3 Cl H H Pr H H H H CF3 H H H H 439
43
CF3 Cl H H Pr H H H H Br H H H H 451
44
CF3 Cl H H Pr H H H H CHF2 H H H H 421
45
CF3 Cl H H OH H H H H CF3 H H H H 413
46
CF3 Cl H H Me Me H H H CHF2 H H H H 407
47
CF3 Cl H H H H Et H H CF3 H H H H 425
48
CF3 Cl H H NHCOMe H H H H CF3 H H H H 454
49
CF3 Cl H H H H H Ph H CF3 H H H H 473
50
CF3 Cl H H H H H Ph H I H H H H 531
51
CF3 Cl H H NHCO-(2,6-dicloro)fenilo H H H H I H H H H 643
(continuación)
Compuesto Nº
R a X1 X2 X3 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R b Y 1 Y 2 Y 3 Y 4 M + 1
52
CF3 Cl H H NHCO-(2,6-dicloro)fenilo H H H H Br H H H H 595
53
CF3 Cl H H NHCO-(2,6-dicloro)fenilo H H H H CHF2 H H H H 566
54
CF3 Cl H H CN CO2 Me H H H CF3 H H H H 480
55
CF3 Cl H H CN H H H H CF3 H H H H 422
56
CF3 Cl H H H H Me H H CF3 H H H H 92-94 ºC
57
CF3 Cl H H H H Me H H CF3 H H H H 89-90 ºC
58
CF3 Cl H H Me H Me H H CF3 H H H H 425
59
CF3 Cl H H Me H Me H H I H H H H 483
60
CF3 Cl H H H H CF3 H H CF3 H H H H 465
61
CF3 H H Cl H H Me H H CF3 H H H H 411
62
CF3 H H Cl Me H H H H CF3 H H H H 411
63
CF3 H H Cl Me H H H H I H H H H 469
64
CF3 H H Cl Me H H H H Br H H H H 421
65
CF3 H H H Ciclopropilo H H H CF3 H H H H 389
66
CF3 H H H Me H H H H CF3 H H H H 377
67
CF3 H H H Me H H H H I H H H H 435
68
CF3 Cl H H H H Me H Ciclopropilo CF3 H H H H 451
69
CF3 Cl H H H H Me H Ciclopropilo I H H H H 509
70
CF3 Cl H H NHCO-(2-cloro)fenilo H H H H CF3 H H H H 550
71
CF3 Cl H H NHCO-(2-cloro)fenilo H H H H I H H H H 608
72
CF3 Cl H H NHCO-(2-cloro)fenilo H H H H Br H H H H 562
32 5
Ejemplos de procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula general (I)
Ejemplo 1: Preparación de la N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butil}-2-(trifluorometil)benzamida (compuesto 39)
Se agitan 100 mg de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-butanamina (0,0004 mol), 58 µl de ácido 2-(trifluorometil)benzoico (0,0004 mol), 0,109 g de hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,0004 mol) en 2 ml de etanol a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se purifica sobre sílice para dar 64 mg de N-(1-{[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]metillpropil)-2-(trifluorometil)benzamida (57 %).
Espectro de masas: [M+1] = 425.
Ejemplo 2: Preparación de la N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-hidroxietil}-2-(trifluorometil)benzamida (compuesto 45)
A 50 mg (0,21 mmol) de 2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanol en solución en 3 ml de acetonitrilo, se añadieron satisfactoriamente 0,044 ml (0,21 mmol) de cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo y 37 mg (0,21 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en carbonato potásico acuoso y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-hidroxietil}-2-(trifluorometil)benzamida pura: 43 mg (43 %).
Espectro de masas: [M+1] = 413.
Ejemplo 3: Preparación de la N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2 metilpropil}-2-(difluorometil)benzamida (compuesto 46)
Se agitan 104 mg de amonio (0,00036 mol), 40 µl de trietilamina, 62 mg de ácido 2-difluorometilbenzoico, 0,13 g de hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,00054 mol) en 2 ml de metanol a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se purifica sobre sílice para dar 74 mg de N-{2-[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]-2-metilpropil}-2-(difluorometil)benzamida (52 %).
Espectro de masas: [M+1] = 407.
Ejemplo 4: Preparación de la N-(1-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}propil)-2-(trifluorometil)benzamida
(compuesto 47)
Se agitan 100 mg de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanami(trifluorometil)benzoílo (0,0004 mol), 55 µl de trietilamina (0,0004 mol) ambiente durante la noche.
na en (0,0004 mol), 58 µl 2 ml de dicloromet de ano cla oruro temp de eratura 2-
La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se purifica sobre sílice para dar 96 mg de N-(1-{[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]metil}propil)-2-(trifluorometil)benzamida (78 %).
Espectro de masas: [M+1] = 425.
Ejemplo 5: Preparación de la N-{2-(acetilamino)-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil]-etil}-2-(trifluorometil)benzamida (compuesto 48)
Se agitan 108 mg de trifluoroacetato de N-{2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}acetamida (0,0003 mol), 76 mg de ácido 2-(trifluorometil)benzoico (0,0003 mol)), 83 mg de hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3.5]triazin-2il)-4-metilmorfolinio (0,0003 mol) y 41 µl de trietilamina (0,0003 mol) en 3 ml de etanol a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se purifica sobre sílice para dar 23,5 mg de N-(1-{[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]metil}propil)-2-(trifluorometil)benzamida.
Espectro de masas: [M+1] = 473.
Ejemplo 6: Preparación de la N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniloetil}-2-(trifluorometil)benzamida (compuesto 49)
Se agitan 79 mg de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanamina (0,0003 mol), 57 mg de ácido 2(trifluorometil)benzoico (0,0003 mol)), 83 mg de hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,0003 mol) en 3 ml de etanol a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se purifica sobre sílice para dar 45 mg de N-{2-[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniloetil}-2-(trifluorometil)benzamida.
Espectro de masas: [M+1] = 454.
Ejemplos de procedimiento para la preparación del material de partida (intermedios de fórmula general II):
Ejemplo 7: Preparación de la 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinill-1-feniletanamina
Preparación de la 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanona
A una suspensión de 2,6 g (0,065 mol) de hidruro sódico al 60 % en dimetoxietano a temperatura ambiente se añaden 3,4 ml (0,029 mol) de acetofenona. Al cabo de 45 min, se añaden 5,55 ml (0,038 mol) de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina. Al cabo de 25 min, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lava dos veces con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra para proporcionar 15 g de material crudo que se purifica en una columna de sílice usando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente, para dar 5,74 g del producto deseado, la 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanona (74 %).
RMN 1H δ (ppm) 8,73 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,42 (2H, m); 4,75 (2H, s).
Preparación de la 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanamina
Se diluyen 5,6 g (0,0187 mol) de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanona en 50 ml de metanol. Se añaden a continuación 50 g de tamices moleculares 3 Å, 14,4 g (0,187 mol) de acetato de amonio y 2,45 g (0,037 mol) de cianoborohidruro sódico. El pH se ajusta a 5-6 con ácido acético (1 ml). Al cabo de 4 días de reacción a temperatura ambiente, el medio se filtra y se añade hidróxido sódico acuoso 1 M hasta un pH = 12. Se añaden 150 ml de acetato de etilo, tras la separación, la fase acuosa se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con 100 ml de salmuera, 100 ml de agua; se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra para dar 1,3 g del producto deseado, la 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-feniletanamina (23 %).
Espectro de masas: [M+1] = 301.
Ejemplo 8: Preparación del clorhidrato de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridin-il]-1-butanamina
Preparación del [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]ciano(acetato) de metilo
En atmósfera de argón, 116 g de hidruro sódico al 60 % en dispersión en aceite (2,91 mol, 1,8 eq) se suspendieron en 3 l de DMF. La suspensión se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadieron gota a gota 160 g (1,616 mol, 1,0 eq) de cianoacetato de metilo en solución en 200 ml de DMF con agitación. La temperatura se aumentó hasta 50 °C y se liberó el hidrógeno. Una vez finalizado el burbujeo, se añadieron 350 g (1,616 mol, 1,0 eq) de 2,3-dicloro-5(trifluorometil)-piridina con agitación. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 50 ml de metanol para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se vertió en 5 l de agua. El pH se ajustó a 34 con ácido clorhídrico concentrado.
El precipitado amarillo que se formó se filtró y se lavó profusamente con agua y pentano. Se recuperaron 414 g de [3cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]ciano(acetato) de metilo (92 %). Espectro de masas: [M+1] = 279.
Preparación del [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo
Se disolvieron 314 g (1,13 mol, 1 eq) de [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]ciano(acetato) de metilo y 22 g (0,38 mol, 0,33 eq) de cloruro sódico en una mezcla de 44 ml de agua y 1,1 l de DMSO. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 160 °C. Los gases se liberaron, una vez finalizado el burbujeo se dejó que la reacción volviera a temperatura ambiente con agitación. Se añadieron 1 l de agua y 0,5 l de diclorometano. Tras la separación, la fase acuosa se extrajo dos veces con 0,5 l de DCM.
La fase orgánica se extrajo dos veces con 0,5 l de agua y se secó sobre sulfato magnésico. Tras la concentración, el producto crudo se diluyó en 100 ml de DCM y se eluyó con EtOAc / heptano (20/80) sobre un lecho de sílice. El filtrado se concentró para dar 227 g de [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo (91 %).
Espectro de masas: [M+1] = 223.
Preparación del 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butanonitrilo
Se disuelven 199 g (0,9 mol) de 3 de [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo en 3 l de THF a -5 °C. Se añade lentamente una solución de 106 g (0,945 mol) de terc-butanoato de potasio en 0,6 l de THF al medio de reacción. Al
cabo de 2 h, se añaden gota a gota 147 g (0,945 mol) de yoduro de etilo a la mezcla de reacción, la cual se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 3 l de agua y 2 l de acetato de etilo a la mezcla de reacción, tras la separación, la fase acuosa se extrae dos veces con 500 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con 4 l de salmuera, 1 l de agua, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra para dar 223 g del producto deseado, el 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butanonitrilo (100 %).
RMN 1H δ (ppm) 8,7 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,91 (1H, d, J = 1,5 Hz); 4,37 (1H, dd, J = 6,57 Hz -7,83 Hz); 2,00 (2H, m); 1,06 (3 h, t, J = 7,33 Hz).
Preparación del 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butilcarbamato de terc-butilo
Se agitan 189 g de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butanonitrilo (0,758 mol), 331 g (1,51 mol) de carbonato de diterc-butilo, 198 g (0,834 mol) de cloruro de níquel (II) -hexahidrato en 2 l de metanol a temperatura ambiente. Se añaden 200,6 g (5,31 mol) de borohidruro sódico en porciones. Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtra sobre Supercel, se añaden 2 l de acetato de etilo, seguidos de 1,5 l de una solución acuosa de bicarbonato sódico.
Tras la separación, la fase orgánica se lava tres veces con 1 l de una solución acuosa de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico, se concentra para dar 375 g de material crudo que se purifica sobre sílice para producir 147 g del producto deseado, el 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butilcarbamato de terc-butilo (50,5 %).
RMN 1H δ (ppm) 8,88 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz); 5,04 (1H, a); 3,78 (1H, m); 3,67 (2H, m); 1,88 (2H, m); 1,34 (9H, s); 1,01 (3 h, t, J = 7,33 Hz).
Preparación del clorhidrato de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-butanamina
Se disuelven 146 g de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]butilcarbamato de terc-butilo (0,414 mol) en 2 l de diclorometano. Se añaden gota a gota 190 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante doce horas, se concentra a sequedad y se diluye en 300 ml de ácido clorhídrico 2 M.
Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se concentra a sequedad para proporcionar 104 g del producto deseado, el clorhidrato de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-butanamina (87 %).
p.e. = 139-142 °C.
Ejemplo 9: Preparación de la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil-2-butanamina
Preparación del 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-oxopentanoato de metilo
Se suspenden 4,45 g de hidróxido potásico al 85 % en 40 ml de DMF, se añaden después 4,37 g de 3-oxopentanoato de metilo (0,036 mol). La mezcla de reacción se calienta hasta 50 °C y se introducen 6 ml de 2,3-dicloro-5(trifluorometil)piridina. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 4 horas, se inactiva con 150 ml de una solución acuosa de NaH2PO4 (1 M), se extrae tres veces con 150 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con 150 ml de salmuera, 150 ml de agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra para proporcionar 8,8 g de material crudo que se purifica sobre sílice para dar 2,09 g del producto deseado, el 2-[3cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-oxopentanoato de metilo (24 %).
Espectro de masas: [M+1] = 310.
Preparación de la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanona
Se disuelven 2,08 g de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-3-oxopentanoato de metilo (0,00677 mol) y 0,12 g de cloruro sódico en una mezcla de agua (0,25 ml) y dimetilsulfóxido (20 ml). El medio de reacción se agita a una temperatura de 130 °C durante 8 horas. Después de enfriar, se añaden 100 ml de agua a la mezcla de reacción que se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lava dos veces con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Tras una purificación sobre sílice, se obtienen 0,67 g del producto deseado, la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanona (39 %). Espectro de masas: [M+1] = 253.
Preparación de la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanamina
Se diluyen 0,64 g de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanona (0,0025 mol) en 5 ml de metanol. Se añaden a continuación 7,0 g de tamices moleculares 3 Å, 1,90 g (0,025 mol) de acetato de amonio y 0,39 g (0,0052 mol) de cianoborohidruro sódico. El medio de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras filtrar, el pH se ajusta a 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. La mezcla de reacción se concentra a sequedad. Se añaden 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M,
salmuera, y agua; se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad. El material crudo se disuelve en 15 ml de ácido clorhídrico 1 M, se extrae con 15 ml de acetato de etilo.
La fase acuosa se basifica después con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, se extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad para proporcionar 0,21 g del producto deseado, la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-butanamina (32 %).
Espectro de masas: [M+1] = 253.
Ejemplo 10: Preparación del trifluoroacetato de N-{2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}acetamida
Preparación del [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil][difenilmetilen)amino] acetonitrilo
A una suspensión de hidruro sódico al 60 % (4,0 g, 0,1 mol) en dimetilformamida (50 ml) a -10 °C se añadió gota a gota una solución de N-(difenilmetilen)aminoacetonitrilo (11,1 g, 0,05 mol) 60 ml de dimetilformamida. Tras una hora de agitación se añaden a la mezcla de reacción, 7 ml de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (0,052 mol). El medio de reacción se deja hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas, se inactiva con una mezcla de dietil éter (500 ml) y una solución acuosa de cloruro amónico al 10 % (500 ml). Tras la separación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra.
El material crudo se purifica sobre sílice para dar 17,8 g de [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil][(difenilmetilen)amino]acetonitrilo (90 %).
p.e. = 105-108 °C.
Preparación del clorhidrato de amino[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo
Se agitan 15,0 g de [3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil][(difenilmetilen)amino]acetonitrilo (0,037 mol) a temperatura ambiente durante 3 h en una mezcla de diclorometano (15 ml) y ácido clorhídrico al 10 % (15 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con 15 ml de ácido clorhídrico al 10 %.
La fase acuosa se concentra a sequedad para proporcionar un sólido rosa que se lava con dietil éter, se filtra y se seca para proporcionar 8,10 g del producto deseado, el clorhidrato de amino[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo (79 %).
p.e. = 258-260 °C.
Preparación de la N-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]ciano)metil]acetamida
Se disuelven 0,67 g de clorhidrato de amino[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]acetonitrilo (0,00245 mol) en 15 ml de diclorometano, se añaden 0,68 ml de trietilamina. Transcurridos 10 min a temperatura ambiente, se añaden 0,18 ml de cloruro de acetilo (0,00245 mol), la mezcla de reacción se agita durante la noche. La reacción se inactiva con 20 ml de agua.
Tras la separación, la fase orgánica se lava con 20 ml de agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad para producir 0,75 g de material crudo que se purifica sobre sílice para dar 0,54 g del producto deseado, la N-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil](ciano)metil]acetamida (80 %).
Espectro de masas: [M+1] = 278.
Preparación del 2-(acetilamino)-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etilcarbamato de terc-butilo
Se agitan 5,00 g de N-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil](ciano)metil]acetamida (0,018 mol), 7,86 g (0,036 mol) de carbonato de di-terc-butilo, 4,28 g (0,018 mol) de cloruro de níquel (II) -hexahidrato en 25 ml de metanol a temperatura ambiente. Se añaden en porciones 3,40 g (0,09 mol) de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Se añaden 200 ml de acetato de etilo, seguidos de 50 ml de agua. Tras la separación, la fase acuosa se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se concentra para dar 4,01 g de material crudo que se purifica sobre sílice para producir 1,35 g del producto deseado, el 2-(acetilamino)-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etilcarbamato de terc-butilo (19 %).
Espectro de masas: [M+1] = 382.
Preparación del trifluoroacetato de N-{2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridiniletil]etil}acetamida
Se diluyen 1,30 g de 2-(acetilamino)-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etilcarbamato de terc-butilo (0,034 mol) en una mezcla de diclorometano (2,5 ml) y ácido trifluoroacético (2,5 ml). Después de agitar durante la noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad para dar 1,34 g del producto deseado, el trifluoroacetato de N-{2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}acetamida (99 %).
Espectro de masas: [M+1-HC1] = 282.
Ejemplo 11: Preparación del 2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanol
Preparación de la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona
A 225 ml de tolueno anhidro se añadieron 210 ml (0,29 mol) de una solución 1,4 M de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano 75:25. La solución se enfrió hasta -5 °C y se añadieron lentamente 30 g (0,145 mol) de 3cloro-5-(trifluorometil)-2-piridincarbonitrilo, en 2 horas a 0 °C. Tras la adición, la solución oscura se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante 350 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La fase acuosa a continuación se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 200 ml), se lavó con agua (300 ml) y se secó sobre magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 33,2 g del producto crudo en forma de un aceite marrón.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 9:1) para dar la 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona: 13,1 g (40 %) en forma de un aceite amarillo.
Espectro de masas: [M+1] = 224.
Preparación de la 2-bromo-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona
A una solución de 16,6 g (0,074 mol) de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añadieron en porciones a temperatura ambiente 27,8 g (0,074 mol) de tribromuro de feniltrimetilamonio. La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido formado se retiró mediante filtración y las aguas madre se concentraron a vacío. El aceite naranja resultante (32,7 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/diclorometano 3:1) para dar la 2-bromo-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona: 10,4 g (46 %) en forma de un aceite amarillo.
Espectro de masas: [M-1] = 302.
Preparación de la 2-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-oxoetil}-1H isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 1 g (3,3 mmol) de 2-bromo-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanona en 10 ml de 2-butanona se añadieron sucesivamente 50 mg (0,33 mmol) de yoduro potásico y 1,23 g (6,6 mmol) de ftalimida de potasio. La mezcla de reacción se agitó a 86 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se trituró en diclorometano para dar la 2-{2-[3-cloro5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-oxoetil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: 0,35 g (29 %) en forma de un sólido beige; p.e. = 162 °C.
Espectro de masas: [M+1] = 369.
Preparación de la 2-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-hidroxetil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una suspensión de 36 mg (0,95 mmol) de borohidruro sódico en 5 ml de metanol, se añadieron a 0 °C, 700 mg (1,9 mmol) de 2-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-oxoetil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se llevó hasta 7 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y el metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó para dar 0,55 g del producto crudo en forma de un sólido amarillo.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 8:2) para la dar 2-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-hidroxietil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: 0,3 g (42 %) en forma de un sólido de color crema. Espectro de masas: [M+1] = 371.
Preparación del 2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanol
A una suspensión de 150 mg (0,4 mmol) de 2-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-hidroxietil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona en 3 ml de etanol, se añadieron 0,02 ml (0,4 mmol) de monohidrato de hidrazina.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el sólido blanco se retiró mediante filtración y las aguas madre se concentraron a vacío para dar el 2-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etanol: 50 mg (52 %) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas [M+1] = 241.
Ejemplos de actividad biológica del compuesto de fórmula general (I) Ejemplo A: ensayo in vivo sobre Alternaria brassicae (Mancha foliar de las crucíferas)
El ingrediente activo ensayado se prepara mediante homogeneización de Potter en una formulación del tipo de suspensión concentrada a 100 g/l. Esta suspensión se diluye después con agua para obtener la concentración deseada del material activo.
Se tratan plantas de rábano (variedad Pernot) en semilleros, sembradas en un sustrato 50/50 de turba-puzolana y crecidas a 18-20 °C, en el estado cotiledóneo mediante pulverizado con la suspensión acuosa descrita anteriormente.
Las plantas usadas como controles se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Alternaria brassicae (40.000 esporas por cm3). Las esporas se recogen de un cultivo de 12-13 días.
Las plantas de rábano contaminadas se incuban durante 6-7 días a aproximadamente 18 °C, en atmósfera húmeda.
La clasificación se lleva a cabo de 6 a 7 días después de la contaminación, comparando con las plantas de control.
En estas condiciones, se observa una protección de buena (al menos un 50 %) a total a una dosis de 330 ppm con los siguientes compuestos: 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 42, 43, 47, 57, 58, 59, 62, 63, 64, 66 y 67.
Ejemplo B: ensayo in vivo sobre Erysiphe graminis f. sp. tritici (oídio del trigo)
El ingrediente activo ensayado se prepara mediante homogeneización de Potter en una formulación del tipo de suspensión concentrada a 100 g/l. Esta suspensión se diluye después con agua para obtener la concentración deseada del material activo.
Se tratan plantas de trigo (variedad Audace) en semilleros, sembradas en un sustrato 50/50 de turba-puzolana y crecidas a 12 °C, en la etapa de 1 hoja (10 cm de altura) mediante pulverizado con la suspensión acuosa descrita anteriormente.
Las plantas usadas como controles se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan espolvoreándolas con esporas, de Erysiphe graminis f. sp. tritici realizando el espolvoreo usando plantas enfermas.
La clasificación se lleva a cabo de 7 a 14 días después de la contaminación, comparando con las plantas de control.
En estas condiciones, se observa una protección buena (al menos un 50 %) o total a una dosis de 330 ppm con los siguientes compuestos: 32, 33, 38, 40 y 43.
Ejemplo C: ensayo in vivo sobre Pyrenophora teres (manchas reticuladas de la cebada).
El ingrediente activo ensayado se prepara mediante homogeneización de Potter en una formulación del tipo de suspensión concentrada a 100 g/l. Esta suspensión se diluye después con agua para obtener la concentración deseada del material activo.
Se tratan plantas de cebada (variedad Express) en semilleros, sembradas en un sustrato 50/50 de turba-puzolana y crecidas a 12 °C, en la etapa de 1 hoja (10 cm de altura) mediante pulverizado con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Las plantas usadas como controles se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Pyrenophora teres (12.000 esporas por ml). Las esporas se recogen de un cultivo de 12 días. Las plantas de cebada contaminadas se incuban durante 24 horas a aproximadamente 20 °C y a un 100 % de humedad relativa, y después durante 12 días a un 80 % de humedad relativa.
La clasificación se lleva a cabo 12 días después de la contaminación, comparando con las plantas de control.
En estas condiciones, se observa una protección de buena (al menos un 50 %) a total a una dosis de 330 ppm con los siguientes compuestos: 7, 8, 9, 10, 13, 30, 32, 33, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 47, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66 y 67.
Ejemplo D: ensayo in vivo sobre Botrytis cinerea (moho gris del pepinillo)
El ingrediente activo ensayado se prepara mediante homogeneización de Potter en una formulación del tipo de suspensión concentrada a 100 g/l. Esta suspensión se diluye después con agua para obtener la concentración deseada del material activo.
Se tratan plantas de pepinillo (variedad Petit Vert de Paris) en semilleros, sembradas en un sustrato 50/50 de turbapuzolana y crecidas a 18-20 °C, en el estado cotiledóneo Z11 mediante pulverizado con la suspensión acuosa descrita anteriormente. Las plantas usadas como controles se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan depositando gotas de una suspensión acuosa de esporas de Botrytis cinerea (150.000 esporas por ml) sobre la superficie superior de las hojas. Las esporas se recogen de un cultivo de 15 días y se suspenden en una solución nutriente compuesta por:
-
20 g/l de gelatina
-
50 g/l de azúcar de caña
-
2 g/l de NH4NO3
-
1 g/l de KH2PO4
Las plantas de pepinillo contaminadas se mantienen durante 5/7 días en una habitación climatizada a 15-11 °C (día/noche) y a un 80 % de humedad relativa.
La clasificación se lleva a cabo 5/7 días después de la contaminación, comparando con las plantas de control. En estas condiciones, se observa una protección buena (al menos un 50 %) o total a una dosis de 330 ppm con los siguientes compuestos: 38 y 57.
Ejemplo E: ensayo in vivo sobre Peronospora brassicae (mildiú de la col):
El ingrediente activo ensayado se prepara mediante homogeneización de Potter en una formulación del tipo de suspensión concentrada a 100 g/l. Esta suspensión se diluye después con agua para obtener la concentración deseada del material activo.
Se tratan plantas de col (variedad Eminence) en semilleros, sembradas en un sustrato 50/50 de turba-puzolana y crecidas a 18-20 °C, en el estado cotiledóneo mediante pulverizado con la suspensión acuosa descrita anteriormente.
Las plantas usadas como controles se tratan con una solución acuosa que no contiene el material activo.
Al cabo de 24 horas, las plantas se contaminan pulverizándolas con una suspensión acuosa de esporas de Peronospora brassicae (50.000 esporas por ml). Las esporas se recogen de plantas infectadas.
Las plantas de col contaminadas se incuban durante 5 días a 20 °C, en atmósfera húmeda.
La clasificación se lleva a cabo 5 días después de la contaminación, comparando con las plantas de control.
En estas condiciones, se observa una protección de buena (al menos un 50 %) a total a una dosis de 330 ppm con los siguientes compuestos: 31, 41, 52 y 53.
La N-{1-metilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-etil}-4-fenilobenzamida descrita en la solicitud de patente WO 01/11965 (véase el compuesto 316 de la Tabla D) mostró muy poca eficacia sobre Alternaria brassicae, y ninguna eficacia sobre Botrytis cinerea a 330 ppm; la N-{1-etilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}-3-nitrobenzamida descrita también en la solicitud de patente WO 01/11965 (véase el compuesto 307 de la Tabla D) mostró muy poca eficacia sobre Alternaria brassicae y ninguna eficacia sobre Botrytis cinerea a 330 ppm; la N-{1etilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-etil}-benzamida y la N-{1-metilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)2-piridinil]etil}-benzamida descritas también en la solicitud de patente WO 01/11965 (véanse los compuestos 304 y 314 de la Tabla D) no mostraron ninguna eficacia sobre Botrytis cinerea a 330 ppm; y la N-{1-etilcarbamoíl-2-[3-cloro-5(trifluorometil)-2-piridinil]etil}-4-clorobenzamida, la N-{1-etilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}-2-bromobenzamida y la N-{1-metilcarbamoíl-2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}-4metoxibenzamida descritas también en la solicitud de patente WO 01/11965 (véanse los compuestos 306, 310 y 315 de la Tabla D) no mostraron ninguna eficacia sobre Botrytis cinerea a 330 ppm.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que:
    5 -n es 1, 2,ó 3;
    -
    p es 1, 2, 3ó 4;
    -
    Ra es un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;
    -
    cada sustituyente X es seleccionado, independientemente de los otros, para que sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6 o un halogenoalquilo C1-C6;
    10 -R1 y R2 son seleccionados independientemente entre sí para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo N-hidroxicarbamoílo, un grupo carbamato, un grupo (hidroxiimino)-alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C5)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos
    15 de halógeno, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenil(C2-C6)oxi, un halogenoalquenil(C2-C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquinil(C3-C6)oxi, un halogenoalquinil(C3C6)oxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un cicloalquilo C3-C6, un halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilo, un halogenoalquil(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de
    20 halógeno, un alquil(C1-C6)carbamoílo, un dialquil(C1-C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)oxicarbamoílo, un alcoxi(C1C6)carbamoílo, un N-alquil(C1-C6)-alcoxi(C1-C6)carbamoílo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un halogenoalquil(C1C6)carbonilamino que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)aminocarboniloxi, un dialquil(C1
    25 C6)aminocarboniloxi, un alquil(C1-C6)oxicarboniloxi, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un bencilo, un benciloxi, un bencilsulfanilo, un bencilsulfinilo, un bencilsulfanilo, un bencilamino, un fenoxi, un fenilsulfanilo, un fenilsulfinilo, un fenilsulfonilo, un fenilamino, un fenilcarbonilamino, un grupo 2,6
    30 diclorofenilcarbonilamino o un grupo fenilo; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo;
    -
    R3 y R4 pueden ser seleccionados, independientemente entre sí, para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino o un grupo fenilo,
    35 con la condición de que cuando tres de los cuatro sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sean un átomo de hidrógeno, el cuarto sustituyente entonces no sea un átomo de hidrógeno;
    -
    R5 se selecciona para que sea un átomo de hidrógeno, un cicloalquilo C3-C7;
    -
    Y es el mismo o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo 40 formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C8, un alquinilo C2-C8, un alquil(C1-C8)amino, un dialquil(C1-C8)amino, un alcoxi C1-C8, un halogenoalcoxi C1-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C8)-alquenilo C2-C8, un alquil(C1-C8)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1C8)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C8)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C145 C8)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C8)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1C8)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfinilo, un
    halogenoalquil(C1-C8)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C8)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C8)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1-C8)sulfonamida; y
    -
    Rb es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo sulfanilo, un grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, un grupo formilo, un grupo formiloxi, un grupo formilamino, un grupo carboxi, un alquilo C15 C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alquinilo C2-C6, un alquil(C1-C6)amino, un dialquil(C1-C6)amino, un alcoxi C1-C6, un halogenoalcoxi C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi C1-C6, un alquenilo C2-C6 un alquil(C1-C6)sulfanilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfanilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un halogenoalcoxi(C1-C6)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carboniloxi, un halogenoalquil(C1-C6)carboniloxi que tiene de 1 a 5 átomos de
    10 halógeno, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfenilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfinilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1C6)sulfonilo, un halogenoalquil(C1-C6)sulfonilo que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o una alquil(C1C6)sulfonamida;
    así como sus sales, N-óxidos, complejos metálicos, complejos metaloides e isómeros ópticamente activos.
    15 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1 ó 2.
  2. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es un átomo de halógeno.
  3. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque X es cloro.
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ra es -CF3.
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque el 2-piridilo está 20 sustituido en la posición 3 y/o en la posición 5.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el 2-piridilo está sustituido en la posición 3 con X y en la posición 5 con Ra.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el 2-piridilo está sustituido en la posición 3 con -Cl y en la posición 5 con -CF3.
    25 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Rb es un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6 o un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno.
  8. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque p es 1.
  9. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un alquilo C1-C6.
    30 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 y R2 son seleccionados, independientemente entre sí, para que sean un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquenilo C2-C6, un alcoxi C1-C6, un alquil(C1-C6)sulfanilo, un alquil(C1-C6)sulfenilo, un alquil(C1-C6)sulfinilo, un alcoxi(C1-C6)carbonilo, un alquil(C1-C6)carbonilamino, un alcoxi(C1-C5)carboniloxi, un alcoxi(C1-C6)carbonilamino o un
    35 grupo fenilo.
  10. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 y R2 son seleccionados, independientemente entre sí, para que sean un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, un alquil(C1-C6)carbonilamino.
  11. 14.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 y R4 son seleccionados,
    40 independientemente entre sí, para que sean un átomo de halógeno, un alquilo C1-C6, un halogenoalquilo C1-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo.
  12. 15. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende hacer reaccionar un derivado de 2-piridina de fórmula general (II) o una de sus sales:
    en la que X, n, Ra, R1, R2, R3, R4 y R5 son como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general (III)
    en la que:
    -
    Y, p y Rb son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y
    -
    L2 es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, -OR6, -OCOR6, siendo R6 un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un bencilo, 4-metoxibencilo, pentafluorofenilo o un grupo de fórmula;
    en presencia de un catalizador y, si L2 es un grupo hidroxilo, en presencia de un agente de condensación.
  13. 16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es un átomo de hidrógeno y porque el procedimiento se completa mediante una etapa adicional de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
    en el que:
    15 -R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, X, Y, n y p son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15;
    -
    L5 es un grupo saliente seleccionado para que sea un átomo de halógeno, un 4-metil fenilsulfoniloxi o un metilsulfoniloxi;
    que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (Id) con un compuesto de fórmula general
    (XXII) para proporcionar un compuesto de fórmula general (I).
    20 17. Una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un soporte aceptable desde el punto de vista agrícola.
  14. 18. Un procedimiento para combatir de modo preventivo o curativo los hongos fitopatógenos de cultivos, caracterizado porque se aplica una cantidad eficaz y no fitotóxica de una composición de acuerdo con la reivindicación 17 a las semillas de las plantas o a las hojas de las plantas y/o a los frutos de las plantas o al suelo en el
    25 que las plantas están creciendo o en el que se desea que crezcan.
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