ES2541771T3 - Expresión de una proteína mitocondrial mediante un enfoque alotópico mejorado - Google Patents

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Abstract

Un vector de expresión adaptado al suministro eficiente y estable de una proteína al interior de la mitocondria de una célula de mamífero, en el que dicho vector comprende: - una secuencia de ácido nucleico de direccionamiento a la mitocondria (secuencia de ácido nucleico MTS), - una secuencia de ácido nucleico que codifica dicha proteína según el código genético universal (secuencia CDS), y - una secuencia de ácido nucleico 3', que está ubicada en 3' de dicha secuencia de ácido nucleico MTS y de dicha CDS, en el que dicha secuencia de ácido nucleico MTS es: - la secuencia de ADNc de una MTS de un ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, o - un fragmento conservativo de dicha secuencia de ADNc, que se deriva de ésta mediante deleción de uno o varios nucleótidos, pero ha conservado una función de direccionamiento a la mitocondria, en el que dicha secuencia de ácido nucleico 3' es: - la secuencia de ADNc de la secuencia 3'UTR de un ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, o - un fragmento conservativo de dicha secuencia de ADNc, que se deriva de ésta mediante deleción de uno o varios nucleótidos y que, cuando sustituye a la 3'UTR de tipo silvestre de dicho ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, sigue permitiendo el direccionamiento mitocondrial del ARNm resultante, en el que dicha CDS es un ácido nucleico que codifica una proteína mitocondrial y en el que dicho vector no comprende ninguna secuencia que sería idéntica a: - la 3'UTR de un ARNm de origen natural que es un ARNm transcrito en el núcleo pero no dirigido a la mitocondria, o - la secuencia de ADNc de dicha secuencia 3'UTR, o - una secuencia de ADN transcrita en dicha 3'UTR de ARNm de origen natural, con lo que dicho vector no usa una vía de importación postraduccional, sino que usa una vía de importación por cotraducción desde el núcleo hasta dicha mitocondria.

Description

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en la que dicha al menos una secuencia de ácido nucleico MTS es:
-la secuencia de ADNc de la secuencia de ARN de MTS de un ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, o
5 -una variante o fragmento conservativo de dicha secuencia de ADNc, que se deriva de ella mediante deleción y/o sustitución y/o adición de uno o varios nucleótidos, pero ha conservado una función de direccionamiento a la mitocondria,
10 en la que dicho al menos una secuencia de ácido nucleico 3’ es:
-la secuencia de ADNc de la secuencia 3’UTR de un ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, o
-una variante o fragmento conservativo de dicha secuencia 3’UTR de ADNc, que se deriva de ella mediante
15 deleción y/o sustitución y/o adición de uno o varios nucleótidos, y que, cuando sustituye a la 3’UTR de tipo silvestre de dicho ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria, sigue permitiendo el direccionamiento mitocondrial del ARNm resultante,
a condición de que, cuando dicha al menos una secuencia de ácido nucleico MTS y dicha al menos una secuencia
20 de ácido nucleico 3’, respectivamente, son las secuencias MTS y 3’UTR de un ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria de origen natural, o las secuencias de ADNc de dicho ARNm, o una secuencia de ADN que codifica dicha secuencia de ARNm, entonces dicha al menos una secuencia CDS no sea la CDS de este ARNm codificado en el núcleo y dirigido a la mitocondria de origen natural, y en la que dicha construcción de ácido nucleico no comprende ninguna secuencia que sería idéntica a:
25 -la 3’UTR de un ARNm de origen natural que es un ARNm transcrito en el núcleo pero no dirigido a la mitocondria, o
-la secuencia de ADNc de dicha secuencia 3’UTR, o
30 -una secuencia de ADN que codifica dicha 3’UTR de ARNm de origen natural según el código genético universal.
[0061] Todas y cada una de las características, descritas en el presente documento y anteriormente para las secuencias de ácido nucleico MTS, CDS, 3' en relación con el vector de la invención, y en particular aquellas características que se refieren a las secuencias de ácido nucleico MTS, CDS, 3', por supuesto se aplican mutatis
35 mutandis a la construcción de ácido nucleico y, más particularmente, a la construcción de ácido nucleico no de origen natural
Por lo tanto, en particular se entiende que:
40 -una secuencia de ácido nucleico MTS de dicha construcción de ácido nucleico puede ser la secuencia de ácido nucleico MTS de ACO2, o de SOD2, o de ATP5b, o de UQCRFS1, o de NDUFV1, o de NDUFV2, o de ALDH2 o de COX10;
-una secuencia de ácido nucleico 3’ de dicha construcción de ácido nucleico puede ser: 45
• la secuencia 3’UTR de ACO2, o de SOD2, o de ATP5b, o de UQCRFS1, o de NDUFV1, o de NDUFV2, o de ALDH2, o de COX10 o de AK2, o
• la secuencia de ADNc de dicha secuencia 3’UTR, o 50
• una secuencia de ADN que codifica dicha secuencia 3’UTR según el código genético universal; y que
-construcciones de ácido nucleico ilustrativas comprenden o constan de una secuencia de la SEQ ID NO: 21 (MTS de COX10 -ATP6 recodificado -3’UTR de COX10), y/o de la SEQ ID NO: 22 (MTS de SOD2 -ATP6 recodificado 55 3’UTR de SOD2), y/o de la SEQ ID NO: 25 (MTS de COX10 -ND1 recodificado -3’UTR de COX10), y/o de la SEQ ID NO: 26 (MTS de COX10 -ND4 recodificado -3’UTR de COX10).
[0062] Dicha construcción de ácido nucleico no de origen natural puede ser transfectada en una célula en forma de ADN desnudo, o en forma de un plásmido. Cualquier tecnología de transfección que es encontrada
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ACC
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-
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-
PRO
CCA -
CCC
CCC
CCG
-
CCU
-
ALA
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GCC
GCC
GCG
-
GCU
-
GLY
GGA -
GGC
GGC
GGG
-
GGU
-
VAL
GUA -
GUC
-
GUG
GUG
GUU
-
LYS
AAA -
AAG
AAG
ASN
AAC AAC
AAU
-
GLN
CAA -
CAG
CAG
HIS
CAC CAC
CAU
-
GLU
GAA -
GAG
GAG
ASP
GAC GAC
GAU
-
TYR
UAC UAC
UAU
-
CYS
UGC UGC
UGU
-
PHE
UUC UUC
UUU
-
ILE
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AUC
AUC
AUU
-
MET
AUG AUG
TRP
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Construcciones de ND1 y ND4:
[0102] Se produjeron COX10 MTS-nND1-SV40 3' UTR, COX10 MTS-nND4-SV40 3' UTR, COX10 MTS5 nND1-COX10 3’UTR y COX10 MTS-nND4-COX10 3’UTR tal como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 1 para ATP6. Las secuencias resultantes se muestran en la figura 5B (SEQ ID NO: 23, 24, 25, 26, respectivamente).
Resultados:
10 Detección de expresión alotópica de ND1 en fibroblastos de pacientes de NOHL que presentan la mutación de ND1 G3460A
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Claims (1)

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