ES2539908T3 - Methods of preparing a prodrug compound inhibiting HIV fixation and intermediates - Google Patents

Methods of preparing a prodrug compound inhibiting HIV fixation and intermediates Download PDF

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ES2539908T3
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Jonathan Clive TRIPP
Dayne Dustan FANFAIR
Mitchell J. SCHULTZ
Saravanababu Murugesan
Richard J. Fox
Chung-Pin H. Chen
Sabrina E. IVY
Joseph Francis Payack
Wendel W. Doubleday
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Abstract

Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:**Fórmula** que comprende: (a) bromar el compuesto**Fórmula** para producir el compuesto**Fórmula** y (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto**Fórmula** y (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto**Fórmula** y (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto**Fórmula** y (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto**Fórmula** y (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir**Fórmula** y (g) después clorar el compuesto 7 para producir**Fórmula** y (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir**Fórmula** y (i) convertir el compuesto 9 en la estructura**Fórmula** y (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto**Fórmula**A method for preparing the compound of Formula I: ** Formula ** comprising: (a) brominating the compound ** Formula ** to produce the compound ** Formula ** and (b) nitrating compound 2 to produce the compound ** Formula ** and (c) convert the amine group of compound 3 into a methoxy group to produce compound ** Formula ** and (d) then convert compound 4 into compound ** Formula ** and (e) converting compound 5 into compound ** Formula ** and (f) forming a bicyclic structure from compound 6 to produce ** Formula ** and (g) then chlorinating compound 7 to produce ** Formula ** and ( h) then add a triazolyl moiety to compound 8 to produce ** Formula ** and (i) convert compound 9 into structure ** Formula ** and (j) modify compound 10 to produce compound ** Formula * *

Description

Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios Methods of preparing a prodrug compound inhibiting HIV fixation and intermediates

5 Campo de la invención 5 Field of the invention

La invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos profármacos útiles contra el VIH y, en particular, a métodos de fabricación del profármaco 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, así como ciertos intermedios del mismo, usando estrategias de The invention relates to methods of manufacturing prodrug compounds useful against HIV and, in particular, to methods of manufacturing the prodrug 1-benzoyl-4- [2- [4-methoxy-7- (3-methyl-1H-1 , 2,4-triazol-1-yl) -1 - [(phosphonooxy) methyl] 1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] -1,2-dioxoethyl] -piperazine, as well as certain intermediates of it, using strategies

10 alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato nuevas. La invención también se refiere a los compuestos obtenidos por los procesos expuestos en el presente documento. 10 new alkylation, amidation, chlorination and installation of phosphate. The invention also relates to the compounds obtained by the processes set forth herein.

Antecedentes de la invención Background of the invention

15 El compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH identificado como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, y que tiene la fórmula estructural: 15 The HIV-binding inhibitor prodrug compound identified as 1-benzoyl-4- [2- [4-methoxy-7- (3-methyl-1H1,2,4-triazol-1-yl) -1 - [( phosphonooxy) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] -1,2-dioxoethyl] -piperazine, and having the structural formula:

se ha expuesto y descrito en la Patente de EE.UU. Nº 7.745.625, que se incorpora en el presente documento en su totalidad. Este compuesto es el fármaco de fosfato del compuesto básico que tiene la fórmula estructural: It has been disclosed and described in US Pat. No. 7,745,625, which is incorporated herein in its entirety. This compound is the phosphate drug of the basic compound that has the structural formula:

25 que se expone y se describe en la Patente de EE.UU. Nº 7.354.924, también incorporada en el presente documento en su totalidad. Tanto este compuesto como el profármaco identificado anteriormente han demostrado hasta ahora una excelente capacidad contra el VIH. 25 which is set forth and described in US Pat. No. 7,354,924, also incorporated herein in its entirety. Both this compound and the prodrug identified above have so far demonstrated excellent ability against HIV.

30 Durante los procedimientos de cambio de escala para la producción del compuesto profármaco fosfato, se utilizaron dos compuestos en el proceso de alquilación entre el ácido fosfónico, el P-(clorometil)-, el éster de bis(1,1dimetiletilo) y la 1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il]etan-1,2-diona. Sin embargo, estos compuestos han demostrado ser difíciles de procesar, o inestables y difíciles de adquirir en escala. Además, los rendimientos de la reacción de alquilación que usa estos compuestos habían During the scaling procedures for the production of the prodrug phosphate compound, two compounds were used in the alkylation process between phosphonic acid, P- (chloromethyl) -, bis (1,1-dimethyl ethyl) ester and 1 - (4-Benzoylpiperazin-1-yl) -2- (4-methoxy-7- (3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3il] ethan-1,2-dione, however, these compounds have proved difficult to process, or unstable and difficult to acquire on scale.In addition, the yields of the alkylation reaction using these compounds had

35 disminuido conforme la reacción se cambió de escala. Decreased as the reaction changed scale.

Lo que se necesita ahora en la técnica son nuevos procesos para preparar el compuesto profármaco de VIH 1benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]piperazina, así como compuestos intermedios. Estos nuevos procesos deberían utilizar distintos procedimientos de What is now needed in the art are new processes to prepare the HIV prodrug compound 1benzoyl-4- [2- [4-methoxy-7- (3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl ) -1 - [(phosphonooxy) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] -1,2-dioxoethyl] piperazine, as well as intermediates. These new processes should use different procedures of

alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato. También se necesitan nuevos compuestos e intermedios que se generan como un resultado de los nuevos procesos. alkylation, amidation, chlorination and installation of phosphate. New compounds and intermediates that are generated as a result of the new processes are also needed.

Sumario de la invención Summary of the invention

En una primera realización, la invención proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I: In a first embodiment, the invention provides a method for preparing the compound of Formula I:

10 con el nombre químico fosfato de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol-(3-(2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoacetil)4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)metilo que comprende: 10 with the chemical name 2-amino-2- (hydroxymethyl) propan-1,3-diol- (3- (2- (4-benzoylpiperazin-1-yl) -2-oxoacetyl) 4-methoxy-7- phosphate (3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-1-yl) methyl comprising:

(a) bromar el compuesto (a) joke the compound

para producir el compuesto to produce the compound

y Y

(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto (b) nitrate compound 2 to produce the compound

y Y

(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto (c) converting the amine group of compound 3 into a methoxy group to produce the compound

y Y

(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto (d) then convert compound 4 to compound

y Y

(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto (e) convert compound 5 to compound

y Y

(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir (f) form a bicyclic structure from compound 6 to produce

y Y

(g) después clorar el compuesto 7 para producir (g) then chlorinate compound 7 to produce

y Y

(h) a continuación añadir un resto triazolil al compuesto 8 para producir (h) then add a triazolyl moiety to compound 8 to produce

y Y

(i) convertir el compuesto 9 en la estructura (i) convert compound 9 into the structure

y Y

(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto (j) modify compound 10 to produce the compound

y Y

(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto (k) reacting compound 11 to produce the compound

y Y

(l) después convertir el compuesto 12 en el compuesto (l) then convert compound 12 to compound

y Y

(m) después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir el compuesto (m) then react compound 13 to produce the compound

y Y

(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto (n) then react compound 14 to produce the compound

y Y

(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. En una realización adicional de la invención, se proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I: (o) then converting compound 15 into the compound of Formula I. In a further embodiment of the invention, a method of preparing the compound of Formula I is provided:

que comprende: which includes:

(i) hacer reaccionar el compuesto (i) react the compound

con with

en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto in the presence of TMG, NMP and NaI or K2CO3, MeCN and TBAl to produce the compound

y Y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con (ii) reacting compound 11 with

para producir el compuesto to produce the compound

y Y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto (iii) then convert compound 12 to compound

(iv) y después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir (iv) and then react compound 13 to produce

y Y

(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto (v) then reacting compound 14 to produce the compound

y Y

después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. then converting compound 15 into the compound of Formula I.

También se proporciona en el presente documento un método para preparar el compuesto de fórmula (14): A method of preparing the compound of formula (14) is also provided herein:

20 que comprende: 20 comprising:

(i) hacer reaccionar el compuesto (i) react the compound

con with

para producir el compuesto to produce the compound

y Y

(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto (ii) reacting compound 11 to produce the compound

y Y

(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto (iii) then convert compound 12 to compound

(iv) y después convertir el compuesto (13) en el compuesto (iv) and then convert the compound (13) into the compound

La invención también está dirigida a la transformación química más general de convertir un tioéter en el correspondiente cloruro usando un agente clorante. The invention is also directed to the more general chemical transformation of converting a thioether into the corresponding chloride using a chlorinating agent.

en el que R puede ser, pero no está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anillos de fenilo sustituidos y polisustituidos, anillos heteroaromáticos, anillos heteroaromáticos sustituidos y polisustituidos. El agente clorante wherein R may be, but is not limited to alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted and polysubstituted phenyl rings, heteroaromatic rings, substituted and polysubstituted heteroaromatic rings. The chlorinating agent

15 empleado en esta transformación puede ser, pero no está limitado a, gas cloro, cloruro de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N,N-dicloro-4-metilbencensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2cloroisoindolin-1,3-diona o N-clorosacarina. 15 used in this transformation may be, but is not limited to, chlorine gas, sulfuryl chloride, hexachloroethane, dichlorotriphenylphosphorane, N, N-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide, trichloroisocyanuric acid, N-chlorosuccinimide, 2-chloroisoindolin-1,3-dione or N-Chlorosacarin

La invención también está dirigida a los compuestos nuevos 20 The invention is also directed to new compounds.

La invención está dirigida a estos y otros fines importantes, descritos a continuación en el presente documento. The invention is directed to these and other important purposes, described hereinafter.

Descripción detallada de las realizaciones Detailed description of the achievements

La invención proporciona métodos para la producción del compuesto de Fórmula I: The invention provides methods for the production of the compound of Formula I:

así como ciertos intermedios. El esquema de reacción global puede resumirse y explicarse como sigue: as well as certain intermediates. The overall reaction scheme can be summarized and explained as follows:

Por lo tanto, en una primera realización el compuesto Therefore, in a first embodiment the compound

se utiliza como material de partida. Este compuesto se hace reaccionar con anhídrido acético (Ac2O) y después se broma para producir It is used as starting material. This compound is reacted with acetic anhydride (Ac2O) and then joked to produce

Después, este compuesto se hace reaccionar con ácido nítrico y con ácido sulfúrico para producir This compound is then reacted with nitric acid and with sulfuric acid to produce

15 Posteriormente, este compuesto se hace reaccionar después con nitrato sódico (NaNO2) y cloruro de trimetilsililo (TMS-Cl) en metanol (MeOH) para producir Subsequently, this compound is then reacted with sodium nitrate (NaNO2) and trimethylsilyl chloride (TMS-Cl) in methanol (MeOH) to produce

Después este compuesto se hace reaccionar con This compound is then reacted with

para producir to produce

que se hace reaccionar después con una mezcla de NaOMe/MeOH, CuI y NH4Cl en tetrahidrofurano (THF) y propionato de metilo para producir which is then reacted with a mixture of NaOMe / MeOH, CuI and NH4Cl in tetrahydrofuran (THF) and methyl propionate to produce

Este compuesto se hace reaccionar después con Pd/C al 1 % en una atmósfera de gas hidrógeno (H2) en acetato de etilo (EtOAc) para producir This compound is then reacted with 1% Pd / C in an atmosphere of hydrogen gas (H2) in ethyl acetate (EtOAc) to produce

que se hace reaccionar adicionalmente con POCl3 para producir which is reacted further with POCl3 to produce

25 Este compuesto resultante se hace reaccionar a su vez con tres (3) equivalentes de This resulting compound is reacted in turn with three (3) equivalents of

en 4-Me-2-pentanol para producir in 4-Me-2-pentanol to produce

Este compuesto se hace reaccionar después con This compound is then reacted with

en iPrMgCl y THF para obtener in iPrMgCl and THF to get

10 Después, este compuesto se hace reaccionar con 10 Next, this compound is reacted with

y tetrametilguanidina (TMG) en N-metilpirrolidona (NMP) o K2CO3 en MeCN para obtener and tetramethylguanidine (TMG) in N-methylpyrrolidone (NMP) or K2CO3 in MeCN to obtain

Este compuesto se hace reaccionar después con This compound is then reacted with

en Ti(OnBu)4 y MeTHF para producir in Ti (OnBu) 4 and MeTHF to produce

Después, este compuesto se clora usando gas cloro (Cl2) para producir This compound is then chlorinated using chlorine gas (Cl2) to produce

Después, este compuesto se hace reaccionar con diclorometano (DCM) en agua para producir This compound is then reacted with dichloromethane (DCM) in water to produce

Este compuesto se hace reaccionar adicionalmente con This compound is further reacted with

15 para obtener 15 to get

Finalmente, hay una reacción adicional con acetona en agua, y después en trometamina para producir el profármaco Finally, there is an additional reaction with acetone in water, and then in tromethamine to produce the prodrug

En una realización adicional de la invención, el compuesto de Fórmula I anterior se produce utilizando In a further embodiment of the invention, the compound of Formula I above is produced using

como material de partida. Este compuesto puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos detallados anteriormente, o pueden obtenerse de acuerdo con los procesos explicados y descritos en el documento de EE.UU. 20060293304, 28 de diciembre de 2006, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. as starting material. This compound can be synthesized according to the procedures detailed above, or can be obtained in accordance with the processes explained and described in the US document. 20060293304, December 28, 2006, which is incorporated herein by reference in its entirety.

En esta realización, In this embodiment,

15 se hace reaccionar primero con 15 is reacted first with

en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto in the presence of TMG, NMP and NaI or K2CO3, MeCN and TBAl to produce the compound

Después, este compuesto se hace reaccionar con Then, this compound is reacted with

para producir el compuesto to produce the compound

Este compuesto se convierte después en el compuesto This compound then becomes the compound

usando gas cloro (Cl2). Posteriormente, este compuesto se convierte en using chlorine gas (Cl2). Subsequently, this compound becomes

15 usando diclorometano en agua. Este compuesto se hace reaccionar después para producir el compuesto 15 using dichloromethane in water. This compound is then reacted to produce the compound.

usando using

y finalmente, este compuesto se convierte después en el compuesto de Fórmula I con acetona en agua, y después con trometamina. and finally, this compound is then converted to the compound of Formula I with acetone in water, and then with tromethamine.

En una realización adicional de la invención, el compuesto de fórmula (14) se fabrica usando el compuesto de fórmula (10) como material de partida. Este proceso implica hacer reaccionar el compuesto In a further embodiment of the invention, the compound of formula (14) is manufactured using the compound of formula (10) as a starting material. This process involves reacting the compound

con with

para producir el compuesto to produce the compound

y después hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto and then react compound 11 to produce the compound

Después, el compuesto 12 se convierte en el compuesto Then, compound 12 becomes the compound

Posteriormente, el compuesto 13 se convierte en el compuesto Subsequently, compound 13 becomes the compound

Los compuestos 11, 12, 13 y 14 constituyen realizaciones adicionales de la invención. Compounds 11, 12, 13 and 14 constitute additional embodiments of the invention.

El siguiente Ejemplo explica un método preferido de la invención, pero no debería interpretarse como limitante del 10 alcance de la misma: The following Example explains a preferred method of the invention, but should not be construed as limiting the scope thereof:

Ejemplo Example

En este Ejemplo, el compuesto 15 In this Example, compound 15

se usó como el material de partida (véase el documento de EE.UU. 20060293304, 28 de diciembre de 2006 para producir el compuesto 10). A continuación está el resumen del procedimiento para convertir el compuesto 10 en el 20 compuesto 11: It was used as the starting material (see US 20060293304, December 28, 2006 to produce compound 10). Below is the summary of the procedure to convert compound 10 to compound 11:

• •
Un recipiente de reacción de 20 l y uno de 10 l se purgaron con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte. A reaction vessel of 20 l and one of 10 l were purged with inert gas. All stages were performed with inert gas protection.

• •
El reactor de 20 l se cargó con 1,80 l de acetato de etilo a temperatura ambiente. A esto se añadieron 0,48 kg del compuesto The 20 L reactor was charged with 1.80 L of ethyl acetate at room temperature. To this was added 0.48 kg of the compound

A esta solución se añadieron 0,34 kg de yoduro de sodio. Todo el material de vidrio usado en las adiciones se lavó después con 0,45 l de acetato de etilo que también se cargó en el reactor de 20 l. To this solution 0.34 kg of sodium iodide was added. All the glass material used in the additions was then washed with 0.45 L of ethyl acetate which was also loaded into the 20 L reactor.

10 • La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 65 ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. 10 • The reaction mixture was heated to an internal temperature of 65 ° C and stirred at this temperature for 3 hours.

• Se analizó una muestra de la mezcla de reacción por RMN 1H para determinar la conversión de • A sample of the reaction mixture was analyzed by 1 H NMR to determine the conversion of

en in

Si la conversión no es mayor del 90 %, se continúa el calentamiento. If the conversion is not greater than 90%, heating is continued.

• Tras completarse, la solución de • After completion, the solution of

25 se dejó enfriar a temperatura ambiente. 25 was allowed to cool to room temperature.

• A un recipiente de 10 l se añadieron 1,58 l de N-Metilpirrolidona (NMP) seguido de 0,18 kg de N,N,N’,N’tetrametilguanidina (TMG). A esta solución se cargaron 0,45 kg del compuesto 10. Finalmente todo el material de vidrio usado para las adiciones se enjuagó con 0,50 l de NMP. • 1.58 L of N-Methylpyrrolidone (NMP) was added to a 10 l vessel followed by 0.18 kg of N, N, N ’, N’tetramethylguanidine (TMG). 0.45 kg of compound 10 was charged to this solution. Finally all the glass material used for the additions was rinsed with 0.50 L of NMP.

• La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. 30 • La solución de NMP en el reactor de 10 l se transfirió después a la solución en EtOAc de • The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 30 • The NMP solution in the 10 l reactor was then transferred to the EtOAc solution of

durante 1 hora. El matraz se enjuagó con 0,18 ml de NMP que se añadieron también a la solución de for 1 hour. The flask was rinsed with 0.18 ml of NMP which was also added to the solution of

durante 2 minutos. for 2 minutes

• La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. • The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

40 • Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC). 40 • A sample of the reaction mixture was taken to monitor by high pressure liquid chromatography (HPLC).

• •
A la reacción se añadió un total de 0,099 kg de TMG en 10 porciones iguales durante 2 horas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A total of 0.099 kg of TMG in 10 equal portions was added to the reaction for 2 hours and the resulting mixture was stirred at room temperature for 14 hours.

• •
Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para monitorizar por HPLC. A sample of the reaction mixture was taken to monitor by HPLC.

45 • A la reacción se cargaron 6,75 l de EtOAc seguido de 4,50 l de solución de ácido clorhídrico (HCl) acuoso 0,5 N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó. • The reaction was charged 6.75 L of EtOAc followed by 4.50 L of 0.5 N aqueous hydrochloric acid (HCl) solution. The mixture was stirred vigorously for 30 minutes and then the phases were allowed to settle and The bottom phase was discarded.

• A la fase superior que quedaba se añadieron 2,50 l de EtOAc, seguido de la adición lenta de 4,50 l de HCl 0,5 N. • 2.50 l of EtOAc was added to the remaining upper phase, followed by the slow addition of 4.50 l of 0.5 N HCl.

La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran 50 y la fase del fondo se descartó. The biphasic mixture was vigorously stirred for 15 minutes and then the phases were allowed to settle and the bottom phase was discarded.

• •
A la fase superior que quedaba se añadieron 0,50 l de EtOAc, seguido de la adición lenta de 4,50 l de HCl 0,5 N. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó. To the remaining upper phase, 0.50 L of EtOAc was added, followed by the slow addition of 4.50 L of 0.5 N HCl. The biphasic mixture was vigorously stirred for 15 minutes and then the phases were allowed to settle and The bottom phase was discarded.

• •
A la fase superior que quedaba se añadieron 1,10 l de EtOAc seguido de la adición de 4,50 l de agua destilada. To the remaining upper phase, 1.10 l of EtOAc was added followed by the addition of 4.50 l of distilled water.

5 La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó. 5 The biphasic mixture was vigorously stirred for 15 minutes and then the phases were allowed to settle and the bottom phase was discarded.

• A la fase superior que quedaba se añadieron 0,5 l de EtOAc seguido de la adición de 4,50 l de agua destilada. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó. • 0.5 l of EtOAc was added to the remaining upper phase followed by the addition of 4.50 l of distilled water. The biphasic mixture was vigorously stirred for 15 minutes and then the phases were allowed to settle and the bottom phase was discarded.

10 • La corriente orgánica final se transfirió gradualmente a un reactor de 10 l en aumentos de 4,00 l con un lavado de 1,00 l de EtOAc del reactor de 20 l y entre cada carga el volumen de la corriente se redujo a 3,60 l por destilación del disolvente. 10 • The final organic stream was gradually transferred to a 10 l reactor in 4.00 l increments with a 1.00 l wash of 20 l EtOAc from the reactor and between each load the volume of the stream was reduced to 3, 60 l by solvent distillation.

• La composición del disolvente se cambió después de esencialmente EtOAc a esencialmente alcohol isopropílico • The solvent composition was changed after essentially EtOAc to essentially isopropyl alcohol

(IPA) usando una destilación de quita y pon con un total de 9,00 l de IPA y nunca dejando que el volumen total 15 de la reacción cayera por debajo de 3,60 l. La solución final se dejó envejecer durante 8 horas. (IPA) using a removable distillation with a total of 9.00 l of IPA and never allowing the total volume of the reaction to fall below 3.60 l. The final solution was allowed to age for 8 hours.

• •
La suspensión resultante se filtró para aislar el producto. El producto se lavó después dos veces con 1,12 l de IPA. El producto aislado se secó a temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante. El rendimiento fue 0,43 kg (63,23 %) de compuesto 11 como cristales beis. The resulting suspension was filtered to isolate the product. The product was then washed twice with 1.12 L of IPA. The isolated product was dried at a maximum temperature of 50 ° C until it reached a constant weight. The yield was 0.43 kg (63.23%) of compound 11 as beige crystals.

• •
Datos analíticos: p.f. 127,0 -128,8 ºC. RMN-1H (Ácido Acético, d4)(δ, ppm): 9,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, Analytical data: m.p. 127.0-128.8 ° C. 1H NMR (Acetic Acid, d4) (δ, ppm): 9.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s,

20 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). RMN13C (Ácido Acético, d4)(δ, ppm): 181,4, 165,1, 162,0, 152,1, 147,4, 142,7, 136,3 (3C), 130,6, 130,4 (2C), 129,9, 127,9, 126,8, 122,8, 114,3, 57,3, 56,7, 53,3, 13,3. HRMS: Calculado para C21H19O4N5CIS [M+1]+ 472,0841 encontrado 472,0841. Análisis de elementos: C: 53,44, H: 3,84, N: 14,84, S: 6,79, Cl: 7,51; encontrado: C: 53,53, 20 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.10 (s , 3H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 13 C NMR (Acetic Acid, d4) (δ, ppm): 181.4, 165.1, 162.0, 152.1, 147.4, 142.7, 136.3 (3C), 130.6, 130, 4 (2C), 129.9, 127.9, 126.8, 122.8, 114.3, 57.3, 56.7, 53.3, 13.3. HRMS: Calculated for C21H19O4N5CIS [M + 1] + 472.0841 found 472.0841. Analysis of elements: C: 53.44, H: 3.84, N: 14.84, S: 6.79, Cl: 7.51; Found: C: 53.53,

H: 3,55, N: 14,63, S: 6,98, Cl: 7,73. H: 3.55, N: 14.63, S: 6.98, Cl: 7.73.

25 El proceso se continuó después como sigue, con un resumen de la conversión del compuesto 11 en el compuesto 12 explicada a continuación: The process was then continued as follows, with a summary of the conversion of compound 11 into compound 12 explained below:

• •
Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte. A reaction vessel was purged with inert gas. All stages were performed with inert gas protection.

• •
El recipiente se cargó después con 8,0 l de MeTHF a 20-25 ºC. Después, se cargaron 800 g de compuesto The vessel was then loaded with 8.0 L of MeTHF at 20-25 ° C. Then, 800 g of compound were loaded

Se forma una suspensión blanca. A la suspensión se cargaron 488 ml de agua y 388 ml de NaOH 1 N. No se observó exotermia. A white suspension is formed. 488 ml of water and 388 ml of 1 N NaOH were charged to the suspension. No exotherm was observed.

• Se retiró la agitación después de 1 hora y las capas se dejaron depositar. Se retiró la capa acuosa del fondo. La capa orgánica que quedaba se calentó a reflujo y se destilaron aproximadamente 3 l de MeTHF. En este punto la destilación se realizó en condiciones de volumen constante. • Stirring was removed after 1 hour and the layers were allowed to deposit. The bottom aqueous layer was removed. The remaining organic layer was heated to reflux and approximately 3 L of MeTHF was distilled off. At this point the distillation was performed under conditions of constant volume.

5 • Cuando se obtuvo una KF < 500 ppm se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La capa orgánica se filtró y se midió la concentración de piperazina de benzoílo. 5 • When a KF <500 ppm was obtained, the mixture was allowed to cool to room temperature. The organic layer was filtered and the concentration of benzoyl piperazine was measured.

• Un recipiente separado se purgó con gas inerte. 10 • En el recipiente se cargaron 5,2 l de la solución anterior del compuesto • A separate vessel was purged with inert gas. 10 • 5.2 l of the previous compound solution was loaded into the container

(1,3 eq.). A esto le siguió la adición de 1 kg de compuesto 11 que se cargó dando como resultado una 15 suspensión blanca. Finalmente, se cargaron 260 ml de Ti(OnBu)4 y 800 ml de MeTHF. (1.3 eq.). This was followed by the addition of 1 kg of compound 11 which was loaded resulting in a white suspension. Finally, 260 ml of Ti (OnBu) 4 and 800 ml of MeTHF were loaded.

• La mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 horas la mezcla se sembró con 2 g del compuesto de fórmula 11. La reacción se dejó continuar a reflujo. • The mixture was heated to reflux. After 3 hours the mixture was seeded with 2 g of the compound of formula 11. The reaction was allowed to continue at reflux.

20 • Tras completarse, la suspensión se enfrió a 10 ºC y se dejó agitar durante 2 horas. El producto se filtró, se lavó con 2 ml de MeTHF y después 3,15 l de EtOH. El producto se secó a 50 ºC en un horno de vacío hasta que se alcanzase un peso constante. El rendimiento fue 1,07 kg (80,4 %) de cristales blanquecinos de compuesto de fórmula 12. 20 • After completion, the suspension was cooled to 10 ° C and allowed to stir for 2 hours. The product was filtered, washed with 2 ml of MeTHF and then 3.15 l of EtOH. The product was dried at 50 ° C in a vacuum oven until a constant weight was reached. The yield was 1.07 kg (80.4%) of whitish crystals of compound of formula 12.

25 • Datos analíticos: p.f. 162 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 2,54 (s, 3H), 3,52 (bs, 4H), 3,74 (bs, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (bs, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H): RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 13,91, 41,6, 45,9, 56,5, 56,8, 114,3, 122,3, 125,1, 126,7, 127,0, 128,64, 129,5, 129,6, 129,8, 130,2, 134,9, 135,2, 135,7, 140,8, 145,5, 150,6, 161,9, 165,9, 170,6, 184,4; HRMS; calculado para C31H29ClN7O4S [M+1]+: 630,1685; encontrado: 630,1688. Análisis de elementos: C: 59,09, H: 4,47, N: 15,56, S: 25 • Analytical data: m.p. 162 ° C. 1H NMR (CDCl3) (δ, ppm): 2.54 (s, 3H), 3.52 (bs, 4H), 3.74 (bs, 4H), 4.08 (s, 3H), 5, 52 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (bs, 5H), 7, 62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H): 13C-NMR (CDCl3) (δ, ppm): 13.91, 41.6, 45.9, 56 , 5, 56.8, 114.3, 122.3, 125.1, 126.7, 127.0, 128.64, 129.5, 129.6, 129.8, 130.2, 134.9 , 135.2, 135.7, 140.8, 145.5, 150.6, 161.9, 165.9, 170.6, 184.4; HRMS; calculated for C31H29ClN7O4S [M + 1] +: 630.1685; Found: 630.1688. Analysis of elements: C: 59.09, H: 4.47, N: 15.56, S:

30 5,08, Cl: 5,62; encontrado: C: 59,05, H: 4,28, N: 15,57, S: 5,07, Cl: 5,66. 30 5.08, Cl: 5.62; Found: C: 59.05, H: 4.28, N: 15.57, S: 5.07, Cl: 5.66.

El proceso se continuó después como sigue, con un resumen del proceso para la conversión del compuesto 12 en el compuesto 14 explicado a continuación: The process was then continued as follows, with a summary of the process for the conversion of compound 12 into compound 14 explained below:

• •
Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte. A reaction vessel was purged with inert gas. All stages were performed with inert gas protection.

• •
El recipiente se cargó después con 5 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, se añadió 1,00 kg del compuesto de fórmula 12 al recipiente para producir una reacción incolora. La solución se enfrió después a 0 ºC (-3 a 3 ºC), The vessel was then loaded with 5 L of dichloromethane at 20-25 ° C. Then, 1.00 kg of the compound of formula 12 was added to the vessel to produce a colorless reaction. The solution was then cooled to 0 ° C (-3 to 3 ° C),

40 seguido de la adición subsuperficial de 113 g de cloro. Se formó una solución naranja y se observó que la reacción era exotérmica. La temperatura se mantuvo cerca de 0 ºC (-3 a 3 ºC). 40 followed by the subsurface addition of 113 g of chlorine. An orange solution formed and the reaction was observed to be exothermic. The temperature was maintained near 0 ° C (-3 to 3 ° C).

• •
Se tomó una muestra para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se añadieron cargas de cloro adicionales conforme fue necesario. A sample was taken to monitor by high pressure liquid chromatography (HPLC) and additional chlorine charges were added as necessary.

• •
Tras completarse la reacción, la solución se calentó a 15 ºC. After completion of the reaction, the solution was heated to 15 ° C.

45 • Se preparó una solución de isopropanol (1,0 eq.) y 10 l de acetona. El 5 % en volumen de esta solución se añadió al recipiente durante aproximadamente 30 minutos para producir una suspensión amarillo claro. Después de un tiempo de 30 minutos, el 95 % en volumen restante de la solución de isopropanol/acetona se añadió durante 2 horas para producir una suspensión blanca. Esta adición era ligeramente exotérmica y se necesitó algo de enfriamiento (Tmáx = 25 ºC). La suspensión se envejeció a 20 ºC y se utilizó la HPLC para monitorizar el 45 • A solution of isopropanol (1.0 eq.) And 10 l of acetone was prepared. 5% by volume of this solution was added to the vessel for approximately 30 minutes to produce a light yellow suspension. After a time of 30 minutes, the remaining 95% by volume of the isopropanol / acetone solution was added for 2 hours to produce a white suspension. This addition was slightly exothermic and some cooling was needed (Tmax = 25 ° C). The suspension was aged at 20 ° C and HPLC was used to monitor the

50 progreso de la cristalización. 50 crystallization progress.

• •
El producto 13 se filtró después, y se lavó con 5 l de acetona:diclorometano 2:1 (v:v), seguido de 2,5 l de acetona. The product 13 was then filtered, and washed with 5 L of acetone: dichloromethane 2: 1 (v: v), followed by 2.5 L of acetone.

• •
El producto 13 podía después secarse a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante o The product 13 could then be dried at a maximum temperature of 50 ° C until it reached a constant weight or

bien llevar de vuelta el pastel húmedo al producto 3. 5 • Para el aislamiento de 13, el rendimiento fue 0,78 kg (88 %) como cristales blancos. well bring the wet cake back to the product 3. 5 • For the isolation of 13, the yield was 0.78 kg (88%) as white crystals.

• •
Para el aislamiento de 14, se purgó un segundo recipiente de reacción con gas inerte. For the isolation of 14, a second reaction vessel was purged with inert gas.

• •
El recipiente se cargó después con 5 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, aproximadamente 1,10 kg del compuesto en torta húmeda de fórmula 13a se añadió al recipiente para producir una suspensión blanca, seguido de la adición de 5 l de agua. Se formó una solución bifásica y la temperatura se mantuvo cerca de 22 ºC The vessel was then loaded with 5 L of dichloromethane at 20-25 ° C. Then, approximately 1.10 kg of the wet cake compound of formula 13a was added to the vessel to produce a white suspension, followed by the addition of 5 L of water. A biphasic solution formed and the temperature was maintained near 22 ° C

10 (20 a 25 ºC). 10 (20 to 25 ° C).

• Se realizó una división de fase, y la capa orgánica inferior rica en producto se cargó después con 1,5 l de acetato de etilo en condiciones de destilación de volumen constante (presión = 40 kPa). La solución resultante se sembró después con 13b y se envejeció durante 30 minutos. Se añadieron después 9-12 l de acetato de etilo adicionales en condiciones de destilación de volumen constante (presión bajada a < 10 kPa. • A phase division was performed, and the product-rich lower organic layer was then loaded with 1.5 L of ethyl acetate under constant volume distillation conditions (pressure = 40 kPa). The resulting solution was then seeded with 13b and aged for 30 minutes. An additional 9-12 l of ethyl acetate was then added under constant volume distillation conditions (pressure lowered to <10 kPa.

15 • La suspensión se envejeció a 20 ºC y se utilizó la HPLC para monitorizar el progreso de la cristalización. 15 • The suspension was aged at 20 ° C and HPLC was used to monitor the progress of crystallization.

• •
El producto 14 se filtró después y se lavó con 4 l de acetato de etilo. Product 14 was then filtered and washed with 4 L of ethyl acetate.

• •
El producto 14 se filtró después a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante. The product 14 was then filtered at a maximum temperature of 50 ° C until it reached a constant weight.

• •
Para el aislamiento de 14, el rendimiento fue 0,70 kg (85 %) como cristales blancos. For the isolation of 14, the yield was 0.70 kg (85%) as white crystals.

• •
Datos analíticos para 13: p.f. 121 ºC. RMN-1H (d7-DMF) (δ, ppm): 11,17 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), Analytical data for 13: m.p. 121 ° C. 1H-NMR (d7-DMF) (δ, ppm): 11.17 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H),

20 8,19 (s, 1H), 7,52-7,54 (m, 5H), 6,44 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,67-3,84 (m, 8H), 2,55 (s, 3H); RMN-13C (d7-DMF) (δ, ppm): 185,4, 169,9, 166,2, 161,3, 151,1, 146,6, 142,3, 136,1, 129,9, 129,5, 128,6, 127,3, 127,2, 124,7, 123,4, 116,1, 57,7, 56,9, 45,9, 41,7, 13,1; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M-Cl]+: 522,1578 encontrado 522,1648. Análisis de elementos: C: 53,77, H: 4,51, N: 17,55, Cl: 12,69, encontrado: C: 53,05, H: 4,68, N: 17,20, Cl: 12,56. 20 8.19 (s, 1H), 7.52-7.54 (m, 5H), 6.44 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.67-3.84 (m , 8H), 2.55 (s, 3H); NMR-13C (d7-DMF) (δ, ppm): 185.4, 169.9, 166.2, 161.3, 151.1, 146.6, 142.3, 136.1, 129.9, 129.5, 128.6, 127.3, 127.2, 124.7, 123.4, 116.1, 57.7, 56.9, 45.9, 41.7, 13.1; HRMS calculated for C25H25CIH7O4 [M-Cl] +: 522.1578 found 522.1648. Element analysis: C: 53.77, H: 4.51, N: 17.55, Cl: 12.69, found: C: 53.05, H: 4.68, N: 17.20, Cl: 12.56.

• Datos analíticos para 14: p.f. 211 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 8,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (s, • Analytical data for 14: p.f. 211 ° C. 1H NMR (CDCl3) (δ, ppm): 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (s,

25 5H), 6,09 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,40-4,00 (m, 8H), 2,51 (s, 3H); RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184,4, 170,6, 165,7, 162,1, 150,6, 145,6, 140,8, 134,8, 130,1, 129,6, 128,6, 127,0, 126,7, 125,1, 122,9, 116,1, 57,1, 56,8, 45,9, 41,7, 13,9; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M+Hl]+: 522,1578 encontrado 522,1653. Análisis de elementos: C: 57,52, H: 4,64, N: 18,78, Cl: 6,79, encontrado: C: 57,26, H: 4,60, N: 18,44, Cl: 7,14. 5H), 6.09 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.40-4.00 (m, 8H), 2.51 (s, 3H); NMR-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184.4, 170.6, 165.7, 162.1, 150.6, 145.6, 140.8, 134.8, 130.1, 129, 6, 128.6, 127.0, 126.7, 125.1, 122.9, 116.1, 57.1, 56.8, 45.9, 41.7, 13.9; HRMS calculated for C25H25CIH7O4 [M + Hl] +: 522.1578 found 522.1653. Element analysis: C: 57.52, H: 4.64, N: 18.78, Cl: 6.79, found: C: 57.26, H: 4.60, N: 18.44, Cl: 7.14.

30 El proceso se continuó después como sigue, con un resumen del proceso para la conversión de compuesto 14 en compuesto 15 explicada a continuación. The process was then continued as follows, with a summary of the process for the conversion of compound 14 into compound 15 explained below.

35 • Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte. 35 • A reaction vessel was purged with inert gas. All stages were performed with inert gas protection.

• El recipiente se cargó después con 3 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, 1,00 kg de compuesto de fórmula 14, 0,20 kg de bromuro de tetrametilamonio (0,50 eq.) y 0,5 l de diclorometano se añadieron al recipiente para producir una solución incolora. La solución se calentó después a 35 ºC (33 a 37 ºC) y se cargó con 0,57 kg de fosfato potásico de di-terc-butilo (1,2 eq.) en 4 x 0,3 eq. porciones durante 1 h, seguido de 0,5 l de diclorometano. • The vessel was then loaded with 3 l of dichloromethane at 20-25 ° C. Then, 1.00 kg of compound of formula 14, 0.20 kg of tetramethylammonium bromide (0.50 eq.) And 0.5 l of dichloromethane were added to the vessel to produce a colorless solution. The solution was then heated to 35 ° C (33 to 37 ° C) and loaded with 0.57 kg of di-tert-butyl potassium phosphate (1.2 eq.) In 4 x 0.3 eq. portions for 1 h, followed by 0.5 l of dichloromethane.

40 Se formó una suspensión amarilla y la reacción se calentó a 40 ºC (38 a 42 ºC). A yellow suspension formed and the reaction was heated to 40 ° C (38 to 42 ° C).

• •
Se tomó una muestra para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se añadió si fue necesario fosfato potásico de di-terc-butilo. A sample was taken to monitor by high pressure liquid chromatography (HPLC) and added if necessary di-tert-butyl potassium phosphate.

• •
Tras completarse la reacción, la suspensión se enfrió a 20 ºC. After completion of the reaction, the suspension was cooled to 20 ° C.

• El recipiente se cargó después con 5 l de agua y la solución bifásica resultante se mantuvo cerca de 20 ºC (18 a 45 22 ºC). • The vessel was then loaded with 5 l of water and the resulting biphasic solution was maintained near 20 ° C (18 to 45 ° C).

• •
Se realizó una división de fase, y la capa orgánica inferior rica en producto se cargó después con 5 l de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). La solución se sembró después con compuesto 15 y se envejeció durante 30 min. Se añadieron después durante 3 horas 11 l adicionales de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). A phase division was performed, and the product-rich lower organic layer was then loaded with 5 L of tert-butylmethyl ether: isopropanol 20: 1 (v: v). The solution was then seeded with compound 15 and aged for 30 min. An additional 11 l of tert-butylmethyl ether: isopropanol 20: 1 (v: v) was then added for 3 hours.

• •
La suspensión se envejeció a 20 ºC y se usó la HPLC para monitorizar el progreso de la cristalización. The suspension was aged at 20 ° C and HPLC was used to monitor the progress of crystallization.

50 • El compuesto 15 se filtró después y se lavó con 5 l de [éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v)] : diclorometano 4:1 (v:v), seguido de 5 l de éter de terc-butilmetilo. • Compound 15 was then filtered and washed with 5 l of [tert-butylmethyl ether: isopropanol 20: 1 (v: v)]: dichloromethane 4: 1 (v: v), followed by 5 l of ether tert-butylmethyl.

• •
El compuesto 15 se secó después a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante. Compound 15 was then dried at a maximum temperature of 50 ° C until a constant weight was reached.

• •
Para el aislamiento del compuesto 15, el rendimiento fue 1,13 kg (85 %) como cristales blancos. For the isolation of compound 15, the yield was 1.13 kg (85%) as white crystals.

• •
Datos analíticos para 2: p.f. 198 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 8,51 (s, 3H), 8,17 (s, 3H), 7,88 (s, 3H), 7,39 (m, Analytical data for 2: p.f. 198 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3) (δ, ppm): 8.51 (s, 3H), 8.17 (s, 3H), 7.88 (s, 3H), 7.39 (m,

5H), 5,92 (d, J = 14 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 8H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (s, 18H); RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184,6, 170,5, 166,8, 161,4, 150,7, 145,3, 141,8, 134,9, 130,1, 129,5, 128,5, 127,5, 127,0, 124,6, 122,6, 115,1, 83,7 (d, J = 7,4 Hz), 73,55 (d, J = 6,6 Hz), 56,8, 45,9, 41,6, 29,5, (d, J = 4,4 Hz), 13,8, RMN-31P (CDCl3) (δ, ppm): -10,0; HRMS: calculado para C33H43N7O8P [M+H]+: 696,2832 encontrado 696,2885. Análisis de elementos: 5H), 5.92 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 1, 25 (s, 18H); NMR-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184.6, 170.5, 166.8, 161.4, 150.7, 145.3, 141.8, 134.9, 130.1, 129, 5, 128.5, 127.5, 127.0, 124.6, 122.6, 115.1, 83.7 (d, J = 7.4 Hz), 73.55 (d, J = 6, 6 Hz), 56.8, 45.9, 41.6, 29.5, (d, J = 4.4 Hz), 13.8, NMR-31P (CDCl3) (δ, ppm): -10, 0; HRMS: calculated for C33H43N7O8P [M + H] +: 696.2832 found 696.2885. Element Analysis:

5 C: 56,97, H: 6,08, N: 14,09, encontrado C: 57,00, H: 6,04, N: 14,13. 5 C: 56.97, H: 6.08, N: 14.09, found C: 57.00, H: 6.04, N: 14.13.

El proceso anterior puede continuarse como se explica en el presente documento en la descripción para producir el compuesto de Fórmula I. The above process can be continued as explained herein in the description to produce the compound of Formula I.

10 El compuesto de Fórmula I, una vez sintetizado, puede utilizarse en composiciones para tratar la infección de VIH como se explica y se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 7.745.625, 7.354.924 y 7.776.863, a modo de ejemplos no limitantes. The compound of Formula I, once synthesized, can be used in compositions to treat HIV infection as explained and described in US Pat. No. 7,745,625, 7,354,924 and 7,776,863, by way of non-limiting examples.

Claims (16)

REIVINDICACIONES 1. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I: 1. A method for preparing the compound of Formula I: que comprende: which includes: (a) bromar el compuesto (a) joke the compound para producir el compuesto to produce the compound y Y (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto (b) nitrate compound 2 to produce the compound y Y (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto (c) converting the amine group of compound 3 into a methoxy group to produce the compound y Y (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto (d) then convert compound 4 to compound y Y (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto (e) convert compound 5 to compound y Y (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir (f) form a bicyclic structure from compound 6 to produce y Y (g) después clorar el compuesto 7 para producir (g) then chlorinate compound 7 to produce y Y (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir (h) then add a triazolyl moiety to compound 8 to produce y Y (i) convertir el compuesto 9 en la estructura (i) convert compound 9 into the structure y Y (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto (j) modify compound 10 to produce the compound y Y (k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto (k) reacting compound 11 to produce the compound 5y 5y
(l) (l)
convertir después el compuesto 12 en el compuesto then convert compound 12 into compound
(m) (m)
convertir después el compuesto 13 en el compuesto then convert compound 13 into compound
y Y (n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto (n) then react compound 14 to produce the compound y Y (o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. (o) then converting compound 15 into the compound of Formula I. 2. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I: 2. A method for preparing the compound of Formula I: que comprende: which includes: (i) hacer reaccionar el compuesto (i) react the compound con with en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3 y MeCN para producir el compuesto in the presence of TMG, NMP and NaI or K2CO3 and MeCN to produce the compound y Y (ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con (ii) reacting compound 11 with para producir el compuesto to produce the compound 10 y 10 and (iii) convertir después el compuesto 12 en el compuesto (iii) then convert compound 12 to compound (iv) después convertir el compuesto 13 en el compuesto (iv) then convert compound 13 to compound y Y (v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto (v) then reacting compound 14 to produce the compound y Y
(vi) (saw)
después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. 5 then converting compound 15 into the compound of Formula I. 5
3. 3.
El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza usando Ac2O. The method of claim 1, wherein step (a) is performed using Ac2O.
4. Four.
El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas. The method of claim 1, wherein step (b) is performed under acidic conditions.
10 5. El método de la reivindicación 4, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico. The method of claim 4, wherein step (b) is performed using nitric acid.
6. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico y ácido sulfúrico. 6. The method of claim 5, wherein step (b) is performed using nitric acid and sulfuric acid. 7. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se realiza usando NaNO2 y TSM-Cl en alcohol. 15 7. The method of claim 1, wherein step (c) is performed using NaNO2 and TSM-Cl in alcohol. fifteen
8. 8.
El método de la reivindicación 7, en el que dicho alcohol es metanol. The method of claim 7, wherein said alcohol is methanol.
9. 9.
El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se realiza usando The method of claim 1, wherein step (d) is performed using
10. 10.
El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (h) se realiza usando The method of claim 1, wherein step (h) is performed using
11. eleven.
El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (i) se realiza usando The method of claim 1, wherein step (i) is performed using
30 12. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (j) se realiza usando 12. The method of claim 1, wherein step (j) is performed using 13. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (ii) se realiza usando 13. The method of claim 2, wherein step (ii) is performed using
14. 14.
El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (iv) se realiza usando diclorometano. The method of claim 2, wherein step (iv) is performed using dichloromethane.
15. fifteen.
El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (v) se realiza usando The method of claim 2, wherein step (v) is performed using
16. 16.
El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (vi) se realiza usando acetona en agua y trometamina. The method of claim 2, wherein step (vi) is performed using acetone in water and tromethamine.
17. 17.
Un método para preparar el compuesto de fórmula (14): A method to prepare the compound of formula (14):
15 que comprende: 15 comprising: (i) hacer reaccionar el compuesto (i) react the compound con with para producir el compuesto to produce the compound y Y (ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con (ii) reacting compound 11 with para producir el compuesto to produce the compound y Y (iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto (iii) then convert compound 12 to compound usando gas cloro; using chlorine gas; (iv) después producir el compuesto 14 usando diclorometano. (iv) then produce compound 14 using dichloromethane. 18. El compuesto que tiene la siguiente fórmula: 18. The compound that has the following formula: o or
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