ES2536488T3 - Método para la preparación de éster (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico del ácido carbámico - Google Patents

Método para la preparación de éster (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico del ácido carbámico Download PDF

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Abstract

Un método para preparar éster aril-2-tetrazolil-etílico del ácido carbámico de la Fórmula química 1, que comprende: someter una arilcetona, representada por la Fórmula química 2, a reducción enzimática enantioselectiva para formar un compuesto de alcohol de configuración (R), representado por la Fórmula química 3; y carbamatar dicho alcohol**Fórmula** en las que R1 y R2 están seleccionados independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y un alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; uno de A1 y A2 es CH, siendo el otro N; y dicha reducción enzimática enantioselectiva se lleva a cabo en una mezcla de reacción que comprende dicho compuesto de Fórmula química 2, una oxidorreductasa que tiene al menos el 90 % de homología con la secuencia de aminoácidos SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3 o SEC ID Nº: 4, NADH o NADPH como cofactor que se oxida durante el proceso de reducción y se regenera continuamente, un co-sustrato que comprende un alcohol secundario representado por la fórmula RxRyCHOH en la que Rx representa carbono siendo x un número entero de 1-10 y Ry representa hidrógeno siendo y un número entero igual a dos veces el valor de x más dos, y un tampón adecuado.

Description

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Estas etapas de cristalización pueden omitirse cuando los isómeros de posición de arilcetona de Fórmula química 2 ya están aislados y purificados.
La introducción de un resto carbamoílo en el compuesto de alcohol con configuración (R) de Fórmula química 3 conduce a carbamato con configuración (R), representado por la Fórmula química 1:
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35 en las que
R1 y R2 están seleccionados independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y un alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y uno de A1 y A2 es CH, siendo el otro N.
En la etapa de carbamatación puede emplearse, por ejemplo, cianato inorgánico-ácido orgánico, isocianato-agua, o compuesto de carbonilo-amoniaco para introducir un resto carbamoílo.
45 Para la carbamatación con cianato inorgánico-ácido orgánico, el compuesto de alcohol con configuración (R) de Fórmula química 3 se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, o una mezcla de los mismos, y se mezcla con 1 a 4 equivalentes de cianato inorgánico tal como cianato de sodio y ácido orgánico, tal como ácido metanosulfónico o ácido acético, seguido de hacer reaccionar a aproximadamente -10 a 70 ºC.
Con respecto al uso del isocianato-agua, se añaden 1 a 4 equivalentes de isocianato, por ejemplo, isocianato clorosulfónico, isocianato de tricloroacetilo, isocianato de trimetilsililo, a una disolución del compuesto de alcohol con configuración (R) de Fórmula química 3 en un disolvente orgánico, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, o una mezcla de los mismos, y se hace reaccionar a
55 aproximadamente -50 a 40 ºC. Posteriormente, sin purificación, se añaden 1 a 20 equivalentes de agua para inducir la hidrólisis.
Con respecto al uso del compuesto de carbonilo-amoniaco, se añaden 1 a 4 equivalentes de un compuesto de carbonilo, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, cloruro de carbamoílo, carbonato de disuccinilo, fosgeno, trifosgeno, o cloroformiato, a una disolución del compuesto de alcohol con configuración (R) de Fórmula química 3 en un disolvente orgánico, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo,
o una mezcla de los mismos, y se hace reaccionar a aproximadamente -10 a 70 ºC, seguido de añadir 1 a 10 equivalentes de amoniaco sin purificación.
65 Después de la carbamatación, el compuesto de carbamato de Fórmula química 1 así obtenido puede purificarse dando mayor pureza óptica y química mediante la siguiente cristalización. La cristalización comprende añadir un
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agente solubilizante al producto de la carbamatación; y a continuación añadir un agente precipitante, y opcionalmente filtrar el precipitado y añadir un agente precipitante adicional. Para uso farmacéutico, es preferible que siempre haya una purificación final del producto carbamatado antes de uso, pero que pueda haber una etapa de cristalización anterior en el proceso.
Ejemplos no limitantes del agente solubilizante incluyen acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, alcohol inferior de 1 a 4 átomos de carbono, y una mezcla de los mismos. Basado en el peso (g) del producto de reacción, el agente solubilizante puede usarse en una cantidad de cero a 20 ml (v/p).
Ejemplos no limitantes del agente precipitante incluyen agua, alcoholes inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, éter dietílico, pentano, hexano, ciclohexano, heptano y una mezcla de los mismos. Basándose en el peso (g) del producto de reacción, el agente precipitante puede añadirse lentamente en una cantidad de cero a 40 ml (v/p).
Comprendiendo reducción enzimática enantioselectiva, el método de la presente invención puede proporcionar compuestos de carbamato de alta pureza óptica. Además, las suaves condiciones de reacción que el método de la presente invención requiere garantizan la seguridad del proceso. Además, la etapa de cristalización aplicable a la producción a gran escala antes o después de la reducción enzimática enantioselectiva o después de la carbamatación produce una mayor pureza química de los compuestos de carbamato. Los compuestos de carbamato preparados según la presente invención son muy útiles en el tratamiento de trastornos del SNC tales como convulsión.
Modo para la invención
Puede obtenerse un mejor entendimiento de la presente invención mediante los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no deben interpretarse como limitantes, de la presente invención.
Ejemplo de preparación 1: Preparación de
1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona
A una suspensión de 2-bromo-2'-cloroacetofenona (228,3 g, 0,978 moles) y carbonato de potasio (161,6 g, 1,170 moles) en acetonitrilo (2000 ml) se añadió una disolución al 35 % p/p de 1H-tetrazoldimetilformamida (215,1 g, 1,080 moles) a temperatura ambiente. Estos reactantes se agitaron durante 2 h a 45 ºC y se destilaron a presión reducida para eliminar aproximadamente 1500 ml del disolvente. El concentrado se diluyó en acetato de etilo (2000 ml) y se lavó con 10 % de salmuera (3 x 2000 ml). La fase orgánica así separada se destiló a presión reducida proporcionando 216,4 g de un residuo sólido aceitoso. A una disolución del residuo sólido en acetato de etilo (432 ml) se añadió lentamente heptano (600 ml). El precipitado así formado se filtró a temperatura ambiente y se lavó dando 90,1 g (0,405 moles) de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona (denominada en lo sucesivo 1N cetona). RMN 1H (CDCl3) 8,87(s, 1H), d7,77(d, 1H), d7,39-7,62(m, 3H), d5,98(s, 2H)
Ejemplo de preparación 2: Preparación de
1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Después de la filtración del Ejemplo de preparación 1, el filtrado se concentró y se disolvió en isopropanol (100 ml), y entonces se añadió heptano (400 ml) para completar la cristalización. La filtración y el lavado a 5 ºC proporcionaron 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (denominada en lo sucesivo “2N cetona”) como un sólido. 94,7 g (0,425 moles). RMN 1H (CDCl3) d8,62(s, 1H), d7,72(d, 1H), d7,35-7,55(m, 3H), d6,17(s, 2H)
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3: Preparación del compuesto de alcohol de configuración (R) por reducción enzimática enantioselectiva mediante diversas oxidorreductasas
Se prepararon las cuatro siguientes disoluciones del siguiente modo:
Disolución de enzima 1
Se transformaron células StarBL21(De3) de Escherichia coli competentes (Invitrogen) con las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 1. A continuación, las colonias de Escherichia coli transformadas con las construcciones de expresión resultantes se cultivaron en 200 ml de medio LB (1 % de triptona, 0,5 % de levadura y 1 % de cloruro sódico) con 50 microgramos/ml de ampicilina o 40 microgramos/ml de kanamicina, respectivamente, hasta que se logró una densidad óptica de 0,5, medida a 550 nm. La expresión de la proteína recombinante deseada se indujo mediante la adición de isopropiltiogalactósido (IPTG) a una concentración de 0,1 mM. Después de 16 horas de inducción a 25 ºC y 220 rpm, las células se recogieron y se congelaron a -20
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ºC. En la preparación de las disoluciones de enzima, se resuspendieron 30 g de células en 150 ml de tampón trietanolamina (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) y se homogeneizaron en un homogeneizador a alta presión. La disolución de enzima resultante se mezcló con 150 ml de glicerol y se guardó a -20 ºC.
Disolución de enzima 2
Se transformaron células RB791 (disolución madre genética de E. coli, Yale, EE.UU.) con las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 2. A continuación, las colonias de Escherichia coli transformadas con las construcciones de expresión resultantes se cultivaron en 200 ml de medio LB (1 % de triptona, 0,5 % de levadura y 1 % de cloruro sódico) con 50 microgramos/ml de ampicilina o 40 microgramos/ml de kanamicina, respectivamente, hasta que se logró una densidad óptica de 0,5, medida a 550 nm. La expresión de la proteína recombinante deseada se indujo mediante la adición de isopropiltiogalactósido (IPTG) a una concentración de 0,1 mM. Después de 16 horas de inducción a 25 ºC y 220 rpm, las células se recogieron y se congelaron a -20 ºC. En la preparación de las disoluciones de enzima, se resuspendieron 30 g de células en 150 ml de tampón trietanolamina (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) y se homogeneizaron en un homogeneizador a alta presión. La disolución de enzima resultante se mezcló con 150 ml de glicerol y se guardó a -20 ºC.
Disolución de enzima 3
Se preparó la Disolución de enzima 3 del mismo modo que se ha descrito en la Disolución de enzima 1, excepto que se usaron las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 3 en lugar de las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 1.
Disolución de enzima 4
Se preparó la Disolución de enzima 4 del mismo modo que se ha descrito en la Disolución de enzima 2, excepto que se usaron las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 4 en lugar de las construcciones de expresión pET21-MIX que codifican la oxidorreductasa de SEC ID Nº 2.
Las diferentes oxidorreductasas contenidas en cada Disolución de enzima 1 a 4 se examinaron del siguiente modo para la conversión de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona (1N cetona) y 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (2N cetona) en el 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ol (denominado en lo sucesivo 1N alcohol) y 1-(2clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ol (denominado en lo sucesivo “2N alcohol”) correspondiente, respectivamente.
Lote de reacción A
160 µl de tampón (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) 100 µl de NADPH (40 mg/ml) 40 µl de 2-propanol 50 µl de Disolución de enzima 1 2 mg de 1N cetona o 2N cetona
Lote de reacción B
160 µl de tampón (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) 100 µl de NADPH (40 mg/ml) 40 µl de 2-propanol 50 µl de Disolución de enzima 2 2 mg de 1N cetona o 2N cetona
Lote de reacción C
350 µl de tampón (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) 0,05 mg de NADP 50 µl de Disolución de enzima 3 10 mg de 1N cetona o 2N cetona 250 µl de 4-metil-2-pentanol 50 µl de disolución de enzima (oxidorreductasa de Thermoanerobium brockii) para la regeneración de cofactor
Lote de reacción D
350 µl de tampón (TEA 100 nM, MgCl2 2 mM, 10 % de glicerol, pH 8) 0,05 mg de NADP 50 µl de Disolución de enzima 4
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