ES2524597T3 - Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo - Google Patents

Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo Download PDF

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ES2524597T3 ES04765988.3T ES04765988T ES2524597T3 ES 2524597 T3 ES2524597 T3 ES 2524597T3 ES 04765988 T ES04765988 T ES 04765988T ES 2524597 T3 ES2524597 T3 ES 2524597T3
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Reinhard Lantzsch
Sergiy Pazenok
Frank Memmel
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Abstract

Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, R3 representa alquilo C1-C6, A representa el heterociclo de miembros,**Fórmula** en la que el enlace marcado con * está unido al grupo -CClR1R2 y el otro enlace al grupo éster, R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C4-tio-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-aquilo C1-C4l o fenilo, caracterizado porque reacciona a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)**Fórmula** en la que R1, R2, R3 y A presentan los significados anteriormente dados, en presencia de un agente de fluoración seleccionado de 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y 3 HF/N(n-Bu)3 y dado el caso en presencia de un agente diluyente.

Description

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24-11-2014
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación heterociclos sustituidos con fluorometilo mediante reacción del compuesto sustituido con clorometilo correspondiente con un agente de 5 fluoración.
Ya se conoce que se puede obtener éster de ácido 3-(difluorometil)-o bien 3-(fluorodiclorometil)-1-metil-1H-pirazol4-carboxílico, reaccionando el acetoacetato de 2-(etoximetilen)-metilo halogenado con metilhidrazina (véanse los documentos WO 92/12970 y WO 93/11117).
Adicionalmente se conoce que se puede hacer reaccionar derivados de 5-cloropirazol-4-carboxaldehído con fluoruro 10 de potasio en dimetilformamida dando el compuesto 5-fluoro correspondientes (véase el documento WO 93/11117).
La transformación de heterociclos, que están sustituidos con mono-, di-o triclorometilo, en análogos fluorados se conoce hasta ahora solo para derivados de piridina. Los pre-productos clorados para la preparación de heterociclos se obtienen frecuentemente de forma más fácil que los compuestos de flúor correspondientes, dándose la necesidad de un procedimiento que permita fluorar heterociclos clorados directamente.
15 Es objetivo de la presente invención por tanto un procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)
imagen1
en la que
R1 representa flúor o cloro, 20 R2 representa hidrógeno, cloro,
R3 representa alquilo C1-C6,
A representa el heterociclo de 5 miembros,
imagen2
en la que el enlace marcado con * está unido con el grupo –CCIR1R2 y el otro enlace con el grupo éster,
25 R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C4-tio-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-aquilo C1-C4l o fenilo, caracterizado porque reacciona a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)
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en presencia de un agente de fluoración y dado el caso en presencia de un agente diluyente.
De forma sorprendente se pueden preparar los heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I) en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos en una gran pureza y selectividad. La preparación de compuestos aromáticos sustituidos con trifluorometilo, difluorometilo o monofluorometilo a partir de los compuestos clorados correspondientes mediante intercambio de halógeno es conocido para derivados de fenilo y algunos derivados de 3-trihalogenoalquil-piridina, debiendo usarse en este procedimiento condiciones drásticas como el uso de HF, altas temperaturas y presión. En estas condiciones de reacción es de esperar por el especialista en la técnica la degradación del heterociclo, en el caso de pirazol, tiazol y otros compuestos heterocíclicos, que están sustituidos con triclorometilo o con el diclorometilo más sensible y menos estable (por ejemplo, mediante polimerización, hidrólisis o con formación de ácidos y aldehídos). Este proceso de degradación se acelera incluso si se conjuga por ejemplo un grupo diclorometilo directamente con un par de electrones de un átomo de nitrógeno, como los pirazoles sustituidos con 3-halogenoalquilo. Además la fluoración de compuestos con un sustituyente en posición orto, en particular cuando se trata del grupo de éster de ácido carboxílico aceptor de electrones y especialmente grande, se lleva a cabo de forma claramente dificultosa por motivos estéricos y electrónicos. Entonces en condiciones fuertemente ácidas (por ejemplo, con uso de HF o sus derivados) se saponifica el grupo éster de ácido carboxílico normalmente y se forma un anillo con el grupo triclorometilo o diclorometilo observable. Es del todo sorprendente que con el procedimiento de acuerdo con la invención se puedan obtener los heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I) en buenos rendimientos.
Si se usa, por ejemplo, éster etílico de ácido 3-(diclorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbxílico como sustancia de partida y (tris)hidrofluoruro de trietilamina como agente de fluoración, se puede aclarar el procedimiento (a) de acuerdo con la invención mediante el esquema de fórmulas siguiente
imagen4
Los heterociclos sustituidos con clorometilo usados como sustancias de partida en la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se definen en general con la fórmula (II). Los sustituyente tienen los siguientes significados preferidos:
R1 representa flúor o cloro. R2 representa hidrógeno, flúor o cloro. R3 representan preferiblemente alquilo C1-C4, con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo o terc-butilo, con muy especial preferencia metilo o etilo. A representa el heterociclo de 5 miembros
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en la que respectivamente el enlace marcado con * está unido con el grupo –CClR1R2 y el otro enlace con el grupo éster,
R4 representa preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, cloropropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, con especial preferencia metilo, etilo, iso-propilo o fenilo, con muy especial preferencia metilo.
Se prefiere usar heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II) como sustancia de partida, en la que R1 representa cloro y R2 representa hidrógeno.
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Como sustancias de partida de fórmula (II) son especialmente preferidos heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II-a)
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en la que R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente indicados.
5 Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula (II-a), en la que R1 representa cloro, R2 representa hidrógeno y R3 representa metilo o etilo. Heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II) son parcialmente conocidos (véase los documentos WO
92/12970, WO 93/11117 y The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Thiazole and its derivatives, Jaques Metzger (ed.), vol. 34, Partes 1-3, John Wiley and Sons, Nueva York, 1979). 10 Se pueden preparar ésteres de ácido 3-halogenometilo-1H-pirazol-carboxílicos haciendo reaccionar b) halogenuros de ácido de fórmula (III)
imagen7
en la que
R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, 15 Hal representa flúor, cloro o bromo,
con ésteres de ácido dialquilaminoacrílico de fórmula (IV)
imagen8
en la que R3 presenta los significados anteriormente dados, 20 R5 y R6 representan independientemente unos de otros alquilo C1-C4,
en un disolvente orgánico no miscible con agua (por ejemplo, tolueno) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o piridina), y el éster de ácido 2-halogenoacil-3-amino-acrílico así obtenido de fórmula (V)
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en la que R1, R2, R3, R5 y R6 tienen los significados anteriormente dados, con derivados de hidrazina de fórmula (VI)
R4— NH-NH2 (VI)
en la que R4 tiene los significados anteriormente dados,
en presencia de un diluyente (por ejemplo, tolueno).
El procedimiento (a) de acuerdo con la invención se lleva a cabo en presencia de un agente de fluoración. Para ello se consideran todos los agentes de fluoración habituales para tales reacciones. Son de utilidad preferiblemente, por ejemplo, fluoruros alcalinos como fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y fluoruro de cesio, fluoruro de cobalto (III), fluoruros de halógeno, fluoruros de antimonio, fluoruro de molibdeno, fluoruro de hidrógeno, mezclas de fluoruro de hidrógeno / piridina, fluorohidratos de amonio o fluorohidratos de trialquilamina de fórmula general n HF / N(Alq)3 (en donde n representa 1, 2, ó 3, preferiblemente 2 ó 3, y Alq representa alquilo C1-C4, preferiblemente etilo o n-butilo). Se usa con especial preferencia 3 HF / N(Et)3 (reactivo de Franz), 3 HF /N(n-Bu)3 y HF/piridina (reactivo de Olah). Se usa con especial preferencia 3 HF / N(Et)3 (reactivo de Franz) o 3 HF / N(n-Bu)3.
El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo dado el caso en presencia de un agente diluyente. Preferiblemente son de utilidad nitrilos como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, dicloroetano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, trifluoroclorometano, 1,1,2trifluoro-1,2,2-tricloroetano, 1,1,1-trifluoro-2,2,2-tricloroetano o tricloroetano; hidrocarburos aromáticos como, por ejemplo, éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilcilohexano, benceno, xileno o decalina; éteres como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, metil-terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2dimetoxietano o anisol; dietilenglicol. Se usa con especial preferencia acetonitrilo, tolueno, clorobenceno, trifluoroclorometano, 1,1,2-trifluoro-1,2,2-tricloroetano, 1,1,1-trifluoro-2,2,2-tricloretano, dioxano o dietilenglicol.
En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se puede trabajar en un intervalo de temperatura relativamente amplio. Por lo general se trabaja a temperaturas de 80 °C a 170 °C o en el intervalo de 20 °C a 170 °C, preferiblemente a temperaturas de 120 °C a 150 °C o de 100 °C a l50 °C.
El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo por lo general a presión normal. Sin embargo también es posible trabajar a presión elevada o reducida – en general entre 10 kPa y 5000 kPa (0,1 bar y 50 bar), preferiblemente entre 100 kPa y 1000 kPa (1 bar y 10 bar).
El tiempo de reacción no es crítico y se puede seleccionar en función del tamaño del preparado en un amplio intervalo de 1 h a 20 h, preferiblemente de 6 h a 12 h.
En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se usa por 1 mol de heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II) en general entre 1 mol y 3 moles de HF unido, preferiblemente entre 1 mol y 1,5 mol por cada átomo de cloro en agente de fluoración.
Los heterociclos de fórmula (I) sustituidos con fluorometilo que se pueden preparar con el procedimiento de acuerdo con la invención son precursores valiosos para la preparación de pirazolil-, tiazolil-y oxazolilcarboxamidas, que representan principios activos fungicidas (véase el documento WO 03/070705).
De este modo se obtienen, por ejemplo, carboxamidas de efecto fungicida de fórmula (VII)
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R1, R2 y A tienen los significados indicados anteriormente,
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C8, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8; halogenoalquilo C1-C6, halogenoalquil C1-C4-tio, halogenoalquil C1-C4-sulfinilo, halogenoalquil C1C4-sulfonilo, halogenoalcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, halogenocicloalquilo C3-C3 respectivamente con 1 a 9 átomos de flúor, cloro y/o bromo; formilo, formil-alquilo C1-C3, (alquil C1-C3)carbonil-alquilo C1-C3, (alcoxi C1-C3)carbonil-alquilo C1-C3; halógeno-(alquil C1-C3)carbonil-alquilo C1-C3, halogeno-(alcoxi C1-C3)carbonil-alquilo C1-C3 respectivamente con 1 a 13 átomos de flúor, cloro y/o bromo; (alquil C1-C8)carbonilo (alcoxi C1-C8)-carbonilo, (alcoxi C1-C4-alquil C1C4)carbonilo, (cicloalquil C3-C8)carbonilo; (halogenoalquil C1-C6)carbonilo, (halogenoalcoxi C1-C6)carbonilo, (halogeno-alcoxi C1-C4-alquil C1-C4)carbonilo, (halogenocicloalquil C3-C8)carbonilo respectivamente con 1 a 9 átomos de flúor, cloro y/o bromo; o -C(=O)C(=O)R10, -CONR11R12 o -CH2NR13R14,
R8 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, iso-propilo, metiltio o trifluorometilo, n representa 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 1 ó 2,
R9 representa fenilo sustituido dado el caso de una a cinco veces, iguales o distintas, seleccionándose los sustituyentes de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C2 o halogenoalcoxi C1-C2 respectivamente con 1 a 5 átomos de flúor, cloro y/o bromo, hidroxiiminoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-immo-alquilo C1-C4, halógeno-alcoxi C1-C4-iminoalquilo C1-C4, o con dos sustituyentes adyacentes de difluorometilendioxi o tetrafluoroetilendioxi;
o representa cicloalquilo C3-C10 o bicicloalquilo C3-C10 sustituidos respectivamente dado el caso una a cuatro veces, iguales o distintas con halógeno y/o alquilo C1-C4;
o alquilo C2-C20 no sustituido o representa alquilo C1-C10 sustituido una o varias veces, iguales o distintas, con flúor, cloro, bromo, yodo y/o cicloalquilo C3-C6, en donde la parte de cicloalquilo por su parte puede estar sustituida dado el caso de una a cuatro veces, iguales o distintas, con flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4 y/o halogenoalquilo C1-C4,
o representa alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C20 sustituidos respectivamente dado el caso una o varias veces, iguales o distintas, con flúor, cloro, bromo, yodo y/o cicloalquilo C3-C6, en donde la parte de cicloalquilo por su parte puede estar sustituida dado el caso de una a cuatro veces, iguales o distintas, con flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4 y/o halogenoalquilo C1-C4,
R10 representa hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8; halogenoalquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, halogenocicloalquilo C3-C8 respectivamente con 1 a 9 átomos de flúor, cloro y/o bromo,
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y R12 representan independientemente uno de otro respectivamente hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8; halogenoalquilo C1-C8, halogenoalcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, halogenocicloalquilo C3-C8 respectivamente con 1 a 9 átomos de flúor, cloro y/o bromo,
R11 y R12 además conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo con 5 a 8 átomos de anillo, saturado sustituido una o varias veces, igual o distintas. con halógeno o alquilo C1-C4, en donde el heterociclo puede contener 1 ó 2 heteroátomos adicionales no adyacentes del grupo de oxígeno, azufre o NR15,
R13 y R14 representan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8; halogenoalquilo C1-C8, halogenocicloalquilo C3-C8 respectivamente con 1 a 9 átomos de flúor, cloro y/o bromo,
R13 y R14 además conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo con 5 a 8 átomos de anillo, saturado sustituido una o varias veces, igual o distintas, con halógeno o alquilo C1-C4, en donde el heterociclo puede contener 1 ó 2 heteroátomos adicionales no adyacentes del grupo de oxígeno, azufre o NR15,
R15 representa hidrógeno o alquilo C1-C6,
saponificando heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)
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en la que R1, R2, R3 y A tienen los significados indicados anteriormente,
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en presencia de una base y dado el caso en presencia de un agente diluyente, y el ácido libre se transforma a continuación bien en presencia de un agente de cloración y dado el caso en presencia de un agente diluyente en el cloruro de ácido correspondiente o el ácido libre reacciona directamente con derivados de anilina de fórmula (VIII)
imagen12
5 en la que R7, R8, n y R9 tienen los significados indicados anteriormente,
dado el caso en presencia de un catalizador, dado el caso en presencia de un agente de condensación, dado el caso en presencia de un aglutinante de ácido y dado el caso en presencia de un agente diluyente. La preparación de acuerdo con la invención de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I) se describe en
los siguientes ejemplos que ilustran adicionalmente la anterior descripción. Los ejemplos se tienen que interpretar 10 como no limitantes en modo alguno.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1
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Se calentaron éster etílico del ácido 3-(piclorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (37,9 g, 0,16 mol) y 15 tris(fluorohidruro) de trietilamina (80 g, 0,49 mol) en un autoclave durante 8 h a 145 °C. Se diluyó luego la mezcla de reacción con 200 ml de agua. Se filtró, se lavó y se secó el producto filtrado.
Se obtuvo 28,5 g (87 % del valor teórico) del producto éster etílico del ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico con el punto de fusión 43-46 °C.
RMN 1H (CDCl3): δ = 1,35 (t, 3H); 3,96 (t, 3H); 4,31 (c, CH2); 7,10 (t, CF2H); 7,90 (s, 1H) ppm, RMN 19F (CDCl3): δ = 20 117,2 (d, J = 55,4 Hz) ppm.
Ejemplo 2
imagen14
Se calentó éster etílico del ácido 3-(diclorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico 37,9 g (0,16 mol) y tris(fluorohidruro) de trietilamina 80 g (0,49 mol) en un autoclave durante 8 h a 120 °C. Se diluyó luego la mezcla de 25 reacción con 200 ml de agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se separó y aisló el producto deseado mediante cromatografía de éster etílico del ácido 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Se obtuvo 20 g (56 % del valor teórico) de éster etílico del ácido 3-(fluoroclorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
RMN 19 F (CDCl3): δ = -133,8 (d , J= 47,5 Hz) ppm.
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Ejemplo 3 (no según la invención)
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Se calentó éster etílico del ácido 4-(diclorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico 37,9 g (0,16 mol) y tris(fluorohidruro) de trietilamina 80 g (0,49 mol) en un autoclave durante 8 h a 160 °C. Se diluyó luego la mezcla de 5 reacción con 200 ml de agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purificó y asiló el producto deseado mediante cromatografía.
Se obtuvo 26,8 g (75 % del valor teórico) de éster etílico del ácido 4-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico con el punto de fusión de 30-31 °C.
RMN 1H (CDCl3): δ = 1,37 (t, 3H); 4,07 (t, 3H); 4,31 (q, CH2); 7,49 (t, CF2H); 7,86 (s, 1H) ppm. RMN 19F (CDCl3): δ = 10 -117,2 (d , J = 54,7 Hz) ppm

Claims (6)

  1. E04765988
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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)
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    en la que R1 representa flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, R3 representa alquilo C1-C6, A representa el heterociclo de 5 miembros,
    imagen2
    en la que el enlace marcado con * está unido al grupo –CClR1R2 y el otro enlace al grupo éster, R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C4-tio-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-aquilo C1-C4l o fenilo, caracterizado porque reacciona a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)
    imagen3
    15 en la que R1, R2, R3 y A presentan los significados anteriormente dados,
    en presencia de un agente de fluoración seleccionado de 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y 3 HF/N(n-Bu)3 y dado el caso en presencia de un agente diluyente.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se usan como sustancias de partida heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II), en el que 20 R1 representa cloro,
    R2, R3, A y R4 tienen los significados dados en la reivindicación 1.
  3. 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que se usa como sustancia de partida el siguiente compuesto de fórmula (II-a),
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    imagen4
    en el que R1, R2 y R3 presentan los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa cloro, R2 representa hidrógeno y R3 representa metilo o etilo.
    5 5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se lleva a cabo a temperaturas de 80 °C a 170 °C.
  5. 6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo a temperaturas de 120 °C a 150 °C.
  6. 7. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación del heterociclo sustituido con fluorometilo de fórmula 10 (Ia)
    imagen5
    caracterizado porque reacciona a) El heterociclo sustituido con clorometilo de fórmula (IIb)
    imagen6
    15 en presencia de un agente de fluoración 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y dado el caso en presencia de un agente diluyente.
    10
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