ES2518493T3 - Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis - Google Patents

Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis Download PDF

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Abstract

Una construcción S-L-αMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y hormona estimulante de melanocitos αMSH, en la que αMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L y en la que el conector L comprende un resto de poli(óxido de alquileno) para el uso en el tratamiento por diálisis, preferiblemente el tratamiento por hemodiálisis.

Description

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DESCRIPCIÓN
Hormona estimulante de melanocitos para suprimir reacciones inflamatorias en la hemodiálisis
Se divulga una construcción S-L-αMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y hormona estimulante de melanocitos αMSH, en la que la αMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L y en la que el conector L comprende un resto de poli(óxido de alquileno). La invención se refiere además a un conjugado L-αMSH que comprende tal conector L y αMSH. La construcción S-L-αMSH es útil en el tratamiento por diálisis, particularmente para la prevención y/o la supresión de respuestas y procesos inflamatorios.
La diálisis es un método de depuración de la sangre de un individuo cuando los riñones no funcionan apropiadamente. La diálisis elimina la sal, los residuos y el agua sobrantes del cuerpo y ayuda a controlar la presión sanguínea.
Habitualmente se distinguen dos tipos de diálisis: hemodiálisis y diálisis peritoneal. En la hemodiálisis, un paciente se conecta a través de tubos a un riñón artificial. La sangre es bombeada fuera del cuerpo hasta el riñón artificial que filtra la sangre, y a continuación la sangre se devuelve al cuerpo. En la diálisis peritoneal, el revestimiento interior de la cavidad peritoneal del paciente se usa como un filtro natural. Los residuos se retiran por medio de un fluido, el dializado, que se introduce y se saca por lavado de la cavidad peritoneal cíclicamente.
En la hemodiálisis, un riñón artificial (hemodializador) se usa para retirar de la sangre residuo, productos químicos sobrantes y fluido en exceso. Para transferir sangre de un paciente de diálisis al riñón artificial, se requiere un acceso vascular. Un acceso común se realiza ligando una arteria a una vena bajo la piel y creando así una fístula. A continuación, la fístula se atraviesa, permitiendo el acceso a la sangre. Ocasionalmente, se realiza un acceso por medio de un catéter, que se inserta en una vena grande del cuello. Este tipo de acceso puede ser temporal, pero en muchos casos se puede usar para un tratamiento a largo plazo. Como con cualquier tratamiento de acceso vascular
o catéter, el catéter crea una comunicación directa entre el ambiente interno aséptico del paciente y el exterior. Complicaciones comunes de esta comunicación son infecciones, inflamaciones y un bloqueo trombótico o infiltrante del acceso.
La inflamación representa una importante complicación médica asociada con la diálisis. De hecho, aunque los beneficios de la hemodiálisis y la diálisis peritoneal son numerosos, muchas de las complicaciones asociadas con cada una de ellas pueden ser letales. Cada técnica tiene sus propias complicaciones o similares, incluyendo, pero no limitadas a, fallo de ultrafiltración, aceptación, obesidad, depuración y escasa aceptación de fluidos.
La inflamación es un factor importante para la alta mortalidad en pacientes con neuropatía terminal (ESRD, por sus siglas en inglés). Se considera que la inflamación representa un papel principal en el daño arterial en pacientes de diálisis. Aunque los mecanismos precisos que conducen a este estado inflamatorio en la ESRD no están claros, una infección de grado bajo, una exposición repetida a filtros de diálisis y los productos de autooxidación se analizan como probables factores causales en estos pacientes (cfr. C. Zocalli et al., Blood purification, 2003, 21, 29-36; y P. Stenvinkel et al., Semin. Dial., 2002, 15, 329-37).
Se demandan métodos que provoquen menos inflamación en pacientes de hemodiálisis.
αMSH (hormona estimulante de melanocitos) deriva de una hormona precursora, a saber propiomelanocortina (POMC). El procesamiento postraduccional de POMC da hormonas peptídicas tales como ACTH, αMSH, γMSH y ßendorfina.
αMSH tiene múltiples efectos sobre el huésped.
El efecto estimulante de αMSH en células pigmentarias se conoce desde hace más de 50 años. Hallazgos más recientes indican que αMSH controla la toma de alimentos y las secreciones exocrinas, modula la fiebre (cfr. D. B. Richards et al., Peptides 1984, 5(4), 815-7) y las reacciones inflamatorias y tiene un efecto antimicrobiano (cfr., p. ej.
A. Catania et al., J Leukoc Biol. 2000, 67(2), 233-9). αMSH induce la expresión de Fos en neuronas oxitocínicas supraópticas (N. Sabatier et al., J. Neuroscience, 2003, 23(32), 10351-8).
[Nle4-d-Phe7] αMSH (NDP-MSH) se ha descrito como un análogo de αMSH estable a proteasas (cfr. T. K. Sawyer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77(10), 5754-58).
US 2005/0130901 y US 2006/0122121 se refieren a péptidos con actividad antimicrobiana. Los péptidos son péptidos octoméricos modificados a partir de αMSH.
WO 2004/004551 divulga una composición y un método para controlar la respuesta del huésped al trasplante y el
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injerto de órganos y/o tejidos. αMSH protege al órgano y el tejido después del trasplante controlando factores dentro del donante, el huésped y del órgano o el tejido que se va a trasplantar.
Se sabe que las concentraciones de αMSH son elevadas en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica. Se observan concentraciones de hasta 30 ng/l mientras que los pacientes sanos muestras concentraciones solamente de hasta 25 ng/l. La concentración de αMSH es elevada particularmente cuando se puede observar simultáneamente una concentración elevada de endotoxina. Posiblemente, la liberación de αMSH se induce mediante citocinas para limitar su efecto (cfr. L. Airaghi et al., Nephrol Dial Transplant, 2000, 15, 1212-6).
WO 03/094990 se refiere a oligo-y polisacáridos que contienen el elemento estructural sacárico N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina, además de a su uso para producir superficies hemocompatibles y métodos para revestir superficies con dichos oligo-y polisacáridos, que constituyen las sustancias precursoras biosintéticas comunes de heparina, sulfatos de heparano y quitosano.
WO 2004/104019 divulga el uso de αMSH para el uso en la diálisis y en el tratamiento de la inflamación.
Kelly et al. divulga una construcción de S-L-αMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación (Kelly et al., "Immobilized alpha-melanocyte stimulating hormone 10-13 (GKPV) inhibits tumor necrosis factor-alpha stimulated NF-kappaB activity", PEPTIDES, 27 (2006) 431-437).
Gatti et al. divulga el uso de α-MSH así como de KPV para el uso en la diálisis y en el tratamiento de la inflamación. (Gatti et al., "Inhibitory Effects of the Peptide (CKPV)2 on Endotoxin-Induced Host Reactions", JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, 131 (2006) 209-214)
US 2010/143438 divulga una construcción de S-L-αMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación.
WO 03/094990 se refiere al revestimiento de superficies hemocompatibles incluyendo dispositivos de diálisis.
WO 2010/129248 divulga una construcción de S-L-αMSH para el uso en el tratamiento de la inflamación.
Sin embargo, estas composiciones no son satisfactorias en todos los aspectos y hay una demanda de mejoras adicionales de la hemodiálisis.
Un objetivo de la invención es proporcionar mejoras para la hemodiálisis y otros métodos en los que se guían fluidos corporales a través de circuitos extracorpóreos, particularmente con respecto a la presencia de inflamación.
Este objetivo se consigue mediante el contenido de las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado sorprendentemente que superficies que se modifican con αMSH son particularmente útiles en la hemodiálisis con respecto a la prevención y/o la supresión de la inflamación.
Para el propósito de esta invención, αMSH también se puede reemplazar por fracciones de αMSH. Las fracciones pueden ser péptidos que comprenden una secuencia de aminoácidos de al menos 3 aminoácidos que también está comprendida en αMSH. Un péptido preferido de este tipo tiene o comprende la secuencia de aminoácidos KPV.
Un primer aspecto de la invención se refiere a una construcción S-L-αMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y hormona estimulante de melanocitos αMSH, en la que αMSH está inmovilizada a la superficie S a través del conector L, para el uso en un tratamiento de diálisis, preferiblemente hemodiálisis o diálisis peritoneal.
La construcción según la invención comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y αMSH. Preferiblemente, la construcción S-L-αMSH consiste en la superficie S de un soporte sólido, el conector L y αMSH, es decir, no incluye constituyentes adicionales.
La superficie S del soporte sólido no está particularmente limitada, con tal de que sea capaz de la inmovilización de αMSH a través del conector L.
Preferiblemente, la superficie S está adaptada para entrar en contacto con un fluido corporal, tal como sangre, suero y plasma.
En una realización particularmente preferida, la superficie S es hemocompatible.
Para el propósito de la memoria descriptiva, la hemocompatibilidad se define preferiblemente según ISO 10993-4 3
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que se refiere a pruebas relativas a los efectos de sangre que entra en contacto con el producto o de compuestos sobre la sangre o componentes de la sangre, directamente o indirectamente durante el uso normal.
La hemocompatibilidad se consigue preferiblemente proveyendo al soporte sólido de un revestimiento externo, p. ej., una capa hemocompatible. La capa hemocompatible se puede añadir directamente sobre la superficie de un soporte sólido preferiblemente no hemocompatible o depositar sobre otras capas bioestables y/o biodegradables. Capas bioestables y/o biodegradables y/o hemocompatibles adicionales pueden estar presentes sobre la capa hemocompatible.
Los materiales hemocompatibles son conocidos para el experto en la técnica. Preferiblemente, la superficie S del soporte sólido se hace hemocompatible entre otras cosas por la presencia de αMSH que está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L.
Se prefiere que al menos una capa bioestable esté presente bajo la capa hemocompatible. Además, la capa hemocompatible puede estar revestida totalmente y/o parcialmente con al menos una capa bioestable y/o biodegradable superpuesta más.
Ejemplos de sustancias biodegradables para la capa o las capas biodegradables incluyen polivalerolactonas, poli(ácido lactónico), poli-[ε]-decalactonas, poli(ácido glicólico), poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de los poliláctidos y poliglicólidos, poli-[ε]-caprolactona, poli(ácido hidroxibutanoico), polihidroxibutiratos, polihodroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-dionas), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli-paradioxanonas, polianhídridos tales como poli(anhídridos maleicos), polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, poli(dimetacrilatos de caprolactona), poli(ácido ß-maleico), poli(butilacrilatos de caprolactona), polímeros de múltiples bloques tales como, p. ej., de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros de múltiples bloques de poliéter-éster tales como, p. ej., PEG y poli(tereftalatos de butileno), polipivotolactonas, poli(trimetilcarbonatos de ácido glicólico), policaprolactona-glicólidos, poli(glutamato de γ-etilo), poli(iminocarbonato de DTH), poli(carbonato de DTE-co-DT), poli(iminocarbonato de bisfenol A), poliiminocarbonatos, poliortoésteres, poli(trimetilcarbonatos de ácido glicólico), poli(carbonatos de trimetilo), poli(N-vinil)-pirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poliesteramidas, polifosfoésteres, poliésteres glicolados, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], poli(ácido hidroxipentanoico), polianhídridos, poli-(óxido de etileno-óxido de propileno), poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácido en la cadena principal, poliéter-ésteres tales como poli(óxido de etileno), poli(oxalatos de alqueno), poliortoésteres así como sus copolímeros, carrageninas, lípidos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido actínico, ácido péctico, fibrina y caseína modificadas y no modificadas, sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, sulfatos de heparano y sus derivados, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, ß-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias susodichas.
Ejemplos de sustancias bioestables para la capa o las capas bioestables incluyen poli(ácido acrílico) y poliacrilatos como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), poliviniléteres, poliisobutilenos, polivinilaromatos, polivinilésteres, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, polieteruretanos, silicona-polieteruretanos, silicona-poliuretanos, silicona-policarbonato-uretanos, elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas de EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, poli(tereftalato de etileno), polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, butiratos de celulosa, acetato-butiratos de celulosa, copolímeros de acetato de etilvinilo, polisulfonas, resinas epoxídicas, resinas de ABS, gomas de EPDM, siliconas como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias.
En una realización preferida, la superficie S contiene al menos un área con una concentración superficial de αMSH de al menos 1,0 nmol/cm2, más preferiblemente al menos 2,0 nmol/cm2, aún más preferiblemente al menos 5 nmol/cm2, todavía más preferiblemente al menos 10 nmol/cm2, lo más preferiblemente al menos 25 nmol/cm2 y en particular al menos 50 nmol/cm2. Preferiblemente, dicha área tiene un tamaño de al menos 1,0 cm2.
La superficie S es la superficie de un soporte sólido. El soporte sólido no está particularmente limitado. Preferiblemente, el soporte sólido es un dispositivo médico, p. ej. un componente de un circuito extracorpóreo, preferiblemente de un sistema o un componente del mismo adaptado para hemodiálisis, hemofiltración, plasmaféresis, aféresis, oxigenación extracorpórea con membrana o circulación sanguínea asistida.
En una realización preferida, la superficie S del soporte sólido es adecuada para el contacto a corto o largo plazo con sangre y productos sanguíneos. Ejemplos de soportes sólidos incluyen dispositivos médicos tales como
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prótesis, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos, piezas de recambio de órganos, implantes, fibras, fibras huecas, endoprótesis vasculares, agujas huecas, jeringas, membranas, conservas, recipientes para sangre, placas valorimétricas, marcapasos, medios adsorbentes, medios cromatográficos, columnas cromatográficas, dializadores, piezas de conexión, sensores, válvulas, cámaras centrífugas, recuperadores, endoscopios, filtros, y cámaras de bombeo. Se prefieren particularmente los dializadores, especialmente sus componentes, particularmente membranas de diálisis.
El soporte sólido puede estar compuesto de un material inorgánico y/u orgánico, un metal o polímeros. Los polímeros adecuados pueden ser termoplásticos y son conocidos por los expertos.
El soporte sólido y la superficie S, respectivamente, pueden asumir cualquier conformación, p. ej. plana, convexa, cóncava y similares. Cuando el soporte sólido es una membrana de diálisis, puede ser, p. ej., fibrosa, similar a un tejido, una fibra hueca o una membrana plana.
Conectores L que son adecuados para inmovilizar αMSH sobre una superficie S adecuada son conocidos por los expertos. A este respecto, se puede hacer referencia, p. ej., a G.T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Segunda Edición, Academic Press 2008; F. Zaragoza Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, Wiley-VCH; 2 edición 2002; J. M. Guisan, Immobilization Of Enzymes And Cells (Methods in Biotechnology), Humana Press; 2 edición 2006; J.A. Camarero, Biopolymers. 2008, 90(3), 450-8.
La naturaleza química del conector L no está particularmente limitada. Conectores L típicos comprenden al menos un extremo distal que hace frente a αMSH y al menos un extremo proximal que hace frente a la superficie S.
El conector L puede tener cualquier distancia de extremo a extremo desde el extremo distal hasta el extremo proximal que sea adecuada para inmovilizar αMSH sobre la superficie S del soporte sólido. Longitudes (medias) típicas están en el intervalo de unos pocos nanómetros a varios nanómetros o más.
Preferiblemente, el conector L es una molécula orgánica. Puede contener una cadena carbono-carbono ininterrumpida entre el extremo distal y el extremo proximal. Preferiblemente, sin embargo, entre al menos algunos de los átomos de carbono de la cadena hay heteroátomos que preferiblemente se seleccionan independientemente de Si, N,S y O.
Preferiblemente, el conector L es sustancialmente lineal. Preferiblemente, el conector L comprende un resto que está compuesto por unidades de repetición, como en un polímero u oligómero. Por ejemplo, cuando el conector L comprende un resto de polietilenglicol, las unidades de repetición son -(O-CH2CH2)x-.
El conector L se puede derivar de biomoléculas, tales como péptidos, o puede ser sintético, tal como polialquilenglicoles, p. ej., polietilenglicoles o polipropilenglicoles.
El conector L puede estar compuesto por varios segmentos que difieren entre sí en la naturaleza química pero están conectados covalentemente entre sí. Por ejemplo, un primer segmento del conector L puede ser peptídico y un segundo segmento del conector L que está unido covalentemente a dicho primer segmento puede ser un polialquilenglicol o poli(óxido de alquileno).
El conector L comprende un segmento o resto de poli(alquilenglicol) o poli(óxido de alquileno).
En una realización preferida, el conector L no incluyen ningún residuo de α-aminoácido, es decir, el conector no es peptídico.
En una realización preferida, el peso molecular total del conector L está dentro del intervalo de 500 g/mol a
2.000.000 g/mol, más preferiblemente de 750 g/mol a 1.000.000 g/mol, aún más preferiblemente de 1.000 g/mol a
500.000 g/mol, todavía más preferiblemente de 1.250 g/mol a 100.000 g/mol, lo más preferiblemente de 1.500 g/mol a 50.000 g/mol y en particular de 2.000 g/mol a 10.000 g/mol.
En una realización preferida, la superficie S comprende grupos carboxilo libres (-COOH) que se activan mediante el uso de EDC u otros compuestos de activación. Posteriormente, esta superficie S activada preferiblemente se pone en contacto con una αMSH modificada con amino-PEG para dar el correspondiente enlace covalente.
El conector L preferiblemente está unido covalentemente a la superficie S, p. ej. a través de un enlace éster, un enlace éter, un enlace amida, un enlace tioéter y similares. Se pueden conseguir inmovilizaciones quimioselectivas,
p. ej., mediante una conexión de un grupo amino a aldehído, una conexión de un grupo aminooxiacetilo a glioxililo, una conexión de un residuo de cisteína a tioéster, una conexión de un residuo de ciclopentadieno a benzoquinona, y similares.
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Soportes sólidos que tienen en sus superficies S grupos funcionales reactivos que son capaces de reaccionar con un grupo funcional compatible en el extremo proximal del conector L están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los soportes sólidos pueden tener en sus superficies S grupos funcionales reactivos seleccionados del grupo que consiste en aminas, tioles, aldehídos, ácidos carboxílicos, grupos aminooxiacetilo, grupos glioxililo, grupos tioéster, grupos ciclopentadieno, benzoquinonas, trialcoxisilanos y similares.
Métodos para introducir dichos grupos funcionales reactivos en las superficies S de los soportes sólidos también son conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, el conector L y la superficie S del soporte sólido están conectados entre sí solamente mediante enlaces covalentes de modo que entre la αMSH y la superficie S haya una cadena continua de enlaces covalentes, cadena que puede ser lineal o ramificada.
También es posible que el conector L esté unido no covalentemente a la superficie S, p. ej. mediante interacción biotina-(estrept)avidina y similares. Bajo estas circunstancias el soporte sólido tiene en su superficie S, p. ej., moléculas de biotina que se ligan a la superficie S mediante métodos convencionales. El extremo proximal del conector L tiene a su vez un grupo (estrept)avidina compatible de modo que se pueda formar un complejo molecular inmovilizando de ese modo el conector a la superficie S. Un experto sabe que la localización de la biotina y la (estrept)avidina en la superficie S y el conector L se pueden intercambiar. El marcaje con biotina se puede conseguir fácilmente, p. ej., mediante pegilación de biotina.
Preferiblemente, el conector L está unido covalentemente a αMSH, p. ej. a través de un enlace éster, un enlace éter, un enlace amida, un enlace tioéter y similares. Tal conexión se puede conseguir, p. ej., mediante una conexión de un grupo amino a aldehído, una conexión de un residuo de cisteína a tioéster, una conexión de amida y similares.
Conectores L que tienen en sus extremos distales grupos funcionales reactivos que son capaces de reaccionar con un grupo funcional compatible en αMSH están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los conectores L pueden tener en sus extremos distales grupos funcionales reactivos seleccionados del grupo que consiste en aminas, tioles, alcoholes, aldehídos, ácidos carboxílicos, grupos aminooxiacetilo, grupos glioxililo, grupos tioéster y similares.
También es posible que el conector L esté unido no covalentemente a αMSH, p. ej. mediante interacción biotina(estrept)avidina y similares. Bajo estas circunstancias, el conector L tiene en su extremo distal, p. ej., moléculas de biotina que se ligan al conector L mediante métodos convencionales. A su vez, la αMSH tiene un grupo (estrept)avidina compatible de modo que se puede formar un complejo molecular que ligue de ese modo la αMSH al extremo distal del conector L. Un experto sabe que la localización de la biotina y la (estrept)avidina en αMSH y el conector L se pueden intercambiar.
Preferiblemente, cada conector L tiene una molécula de αMSH. Sin embargo, también es posible que más de una molécula de αMSH esté conectada a un solo conector L. Esto se puede conseguir, por ejemplo, por medio de conectores L ramificados que tienen un extremo proximal ligado a la superficie S del soporte sólido y más de un extremo distal, p. ej. 2, 3 o 4 extremos distales, conectados cada uno a una molécula de αMSH.
En una realización preferida, la construcción S-L-αMSH según la invención comprende una subestructura -L-αMSH según la fórmula general (I)
-K-[CH2-CH2-O]n-[CH2]m-Q-αMSH (I)
en la que
Q es un enlace o un grupo funcional seleccionado de -O-, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=S)y -NH-C(=NH)-;
K es un enlace o un grupo funcional seleccionado de -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=S)-, -NH-C(=NH)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-O-o -Si(R’)2-, en donde R’ es alquilo C1-6 o -Oalquilo(C1-6);
n es un número entero de 0 a 250, preferiblemente de 1 a 25, más preferiblemente de 2 a 10; y
m es un número entero de 0 a 12, preferiblemente 1, 2 o 3.
Un aspecto adicional descrito en la presente se refiere a un conjugado L-αMSH que comprende un conector L como el definido anteriormente unido covalentemente a αMSH.
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El conector L comprende un resto de polialquilenglicol, de forma particularmente preferida un resto de polietilenglicol (peg), de modo que el conjugado L-αMSH preferiblemente se pueda considerar como α-MSH que está pegilada mediante el resto polietilenglicol del conector L.
El conjugado L-αMSH según la invención puede tener una estructura según la fórmula general (II)
H-K-[CH2-CH2-O]n-[CH2]m-Q-α-MSH (II)
en la que
Q es un enlace o un grupo funcional seleccionado de -O-, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NH)-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=S)y -NH-C(=NH)-;
K es un enlace o un grupo funcional seleccionado de alquileno -C1-8-, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-o -C(=O)O-;
n es un número entero de 0 a 250; y
m es un número entero de 0 a 12;
Para el propósito de la memoria descriptiva, grupos funcionales bivalentes que tienen dos posibilidades de incorporarse en una fórmula general en dos direcciones diferentes, p. ej. -NH-C(=O)-, se pueden incorporar en ambas direcciones alternativamente.
Se prefiere que Q sea -C(=O)-, m sea 2, n sea 3 y K sea -NH-, de modo que el conjugado L-P tenga la siguiente estructura (III)
H2N-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-C(=O)-αMSH (III).
El conjugado L-αMSH según la invención se puede emplear como un producto intermedio en la preparación de la construcción S-L-αMSH según la invención ligando el conjugado L-αMSH a la superficie S del soporte sólido mediante métodos apropiados.
También se describe un procedimiento para la fabricación de la construcción S-L-αMSH que comprende la etapa de conectar αMSH según se define anteriormente a una superficie S de un soporte sólido según se define anteriormente a través de un conector L según se define anteriormente.
En una realización preferida, el procedimiento comprende la etapa de conectar un conjugado L-αMSH según se define anteriormente a una superficie S de un soporte sólido según se define anteriormente.
En el procedimiento, el extremo proximal del conector L tiene un grupo funcional que está adaptado para la inmovilización covalente o no covalente del conector L en la superficie S. Para ese propósito, la superficie S típicamente tiene un grupo funcional que es compatible con el grupo funcional en el extremo proximal del conector L de modo que se pueda conseguir una conexión estable, opcionalmente después de la activación química de uno o ambos de los grupos funcionales.
Grupos funcionales y métodos de activación adecuados son conocidos por los expertos y se han descrito anteriormente en relación con el conector L y la superficie S, respectivamente.
La construcción S-L-αMSH es útil para diálisis tal como hemodiálisis y diálisis peritoneal, hemofiltración, plasmaféresis, aféresis, oxigenación extracorpórea con membrana o circulación sanguínea asistida.
Preferiblemente, se usa para prevenir y/o suprimir la inflamación, preferiblemente en pacientes en el transcurso de diálisis, hemofiltración, plasmaféresis, aféresis, oxigenación extracorpórea con membrana o circulación sanguínea asistida, preferiblemente en pacientes que sufren ESRD.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se debe considerar que limiten su alcance.
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Ejemplo 1:
Estimulación ex vivo de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés) PBMC procedentes de voluntarios varones sanos (n=5) se aislaron y se estimularon como se indica posteriormente para imitar un entorno urémico e inflamatorio comparable al de los pacientes (preincubación con LPS durante 3
5 horas)
Material y Métodos
Para la estimulación de las PBMC se eligieron las siguientes concentraciones:
• LPS 1 ng/ml solo
• αMSH 10 • 1 µM; 10 µM; 100 µM
•
Peg-KPV (tripéptido pegilado)
•
1 µM; 10 µM; 100 µM; 1.000 µM El procedimiento de estimulación era como de describe posteriormente:
Preincubación LPS
Coestimulación LPS+Péptidos
sí 3 h
24 h
no
24 h
15 Todas las células se incubaron durante 24 h y se centrifugaron a 1.700 rpm y los sobrenadantes se usaron para la medida de TNF-α por ELISA según los protocolos del fabricante.
Resultados
Los resultados de la preestimulación se resumen en la siguiente tabla y se representan adicionalmente en las Figuras 1A y 1B:
TNF-α
Preincubación con LPS 3 h
Donante 2
Donante 3 Donante 4 Donante 5 Donante 6 MV+SD SD %
c
c
4808 4690 4400 3157 4897 4390,4 714,521028 100,00
αMSH Sigma
1 5005 4345 3968 2070 4286 3934,8 1108,54801 89,62
10
4193 3883 3674 1799 4356 3581 1030,84262 81,56
100
3009 2886 2073 942 2069 2395,8 906,537754 54,57
KPV [µM]
1 4025 4554 3541 2301 4299 3744 889,739288 85,28
10
4126 4387 3666 2209 3949 3667,4 856,500029 83,53
100
3542 5022 2886 1931 3731 3222,4 833,825102 73,40
1000
No 1816 1494 1054 2482 1711,5 601,166366 38,98
realizado
Peg-KPV
1 4082 4092 6032 3241 5201 4529,5 1090,9071 103,17
10
4129 4265 5243 2875 4599 4222,2 867,392184 96,17
100
4185 3610 4993 2435 3859 3816,4 931,790642 86,93
1000
no realizado 1647 2224 2467 2467 1869 596,454525 42,57
Los resultados de la coincubación se resumen en la siguiente tabla y se representan adicionalmente en las Figuras 2A y 2B:
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TNF-α
LPS + péptido simultáneamente
Donante 2
Donante 3 Donante 4 Donante 5 Donante 6 MV+SD SD %
C
C
4463 5268 4749 2207 4316 4200,6 1172,25181 100,00
αMSH Sigma
1 4098 3273 3116 1319 3100 2981,2 1015,82267 70,97
10
3734 2776 2568 1237 2638 2590,6 891,168783 61,67
100
1207 2337 1248 713 1386 1380,2 593,368941 32,86
KPV [µM]
1 3426 3955 3702 1893 3541 3303,4 813,046309 78,64
10
3154 3907 3369 1706 3470 3121,2 837,319154 74,30
100
2562 3505 3077 1525 3142 2762,2 769,064822 65,76
1000
no realizado 931 934 594 1801 1065 515,963177 25,35
Peg-KPV
1 3893 3697 3918 2021 4340 3573,8 899,137198 85,08
10
3918 3274 2846 1317,5 3909 3052,9 1070,58526 72,68
100
3617 3067 2305 1110,5 3088 2637,5 973,283874 62,79
1000
no realizado 971 1428 694,5 1586 1169,875 410,414907 27,85
Los datos indican un efecto inhibidor para KPV y peg-KPV (proporcionados por Invitrogen Life Technologies) así como αMSH para la liberación de TNF-α ("inflamación") inducida por LPS cuando ya ha comenzado el proceso inflamatorio (preestimulación) o si los péptidos y el estímulo inflamatorio se dan simultáneamente (coincubación). La
5 preincubación de LPS se usó como un modelo para imitar una situación urémica en pacientes, en la que ya están en marcha procesos inflamatorios.
Ejemplo 2:
Estudios en sangre entera con sangre procedente de pacientes urémicos incluyendo experimentos de esterilización térmica
10 Un primer objetivo de este experimento era probar si el péptido antiinflamatorio de tres aminoácidos KPV (“monopéptido” en versión no pegilada y pegilada) retendrá su actividad bajo condiciones de esterilización con vapor de agua a 125°C durante 15 min. usadas en el procedimiento de producción de módulos de diálisis. Un segundo objetivo era estudiar el efecto antiinflamatorio de αMSH y los péptidos en pacientes urémicos, que representan la situación clínica real.
15 Puesto que los péptidos tienden a perder actividad cuando se calientan, el experimento estaba diseñado para imitar el procedimiento de producción de diálisis con los parámetros conocidos.
Para realizar este experimento se tomaron muestras de sangre entera de pacientes urémicos voluntarios (n=10) y posteriormente se estimularon ex vivo con lipopolisacárido (LPS) con o sin αMSH, KPV o KPV pegilado (no calentados y calentados) y la liberación de TNF-α e IL-6 se determinó mediante ELISA.
20 Material y Métodos
Se extrajeron 25 ml de sangre de 10 pacientes urémicos (pacientes de diálisis tratados en el hospital en Konstanz, Alemania) y los valores sanguíneos se analizaron inmediatamente. La sangre se diluyó 1:10 con tampón de PBS y cada condición de estimulación se realizó por triplicado y se incubó en 200 ml en placas de 96 pocillos.
Se eligieron las siguientes condiciones:
25 • Sangre no estimulada
•
Sangre estimulada con 1 ng/ml de LPS solo (estimulación máxima de la citocina proinflamatoria TNF-α).
•
Sangre estimulada con 1 ng/ml de LPS y 4 concentraciones diferentes de α-MSH
• 0,1 µM; 1 µM; 10 µM; 100 µM
• Sangre estimulada con 1 ng/ml de LPS y 5 concentraciones diferentes de 30 • KPV (0,1 µM; 1 µM; 10 µM; 100 µM; 1.000 µM)
• KPV-peg (0,1 µM; 1 µM; 10 µM; 100 µM; 1.000 µM)
E11002918
20-10-2014
•
Sangre estimulada con 1 ng/ml de LPS y 5 concentraciones diferentes de
• KPV calentado (0,1 µM; 1 µM; 10 µM; 100 µM; 1.000 µM)
•
KPV-peg calentado (0,1 µM; 1 µM; 10 µM; 100 µM; 1.000 µM) La sangre se incubó durante 24 h, se centrifugó a 1.700 rpm y los sobrenadantes del suero se usaron para la
5 medida por ELISA de TNF-α e IL-6 según los protocolos del fabricante.
Resultados
El ELISA de TNF-α e IL-6 mostraba que el tratamiento térmico no influía en la actividad del péptido. La inhibición
media para las concentraciones probadas de KPV para TNF-α era alrededor de 30% y para IL-6 alrededor de 20%. Los resultados se representan adicionalmente en las Figuras 3, 4 y 5. 10

Claims (3)

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    20-10-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Una construcción S-L-αMSH que comprende una superficie S de un soporte sólido, un conector L y hormona estimulante de melanocitos αMSH, en la que αMSH está inmovilizada sobre la superficie S a través del conector L y en la que el conector L comprende un resto de poli(óxido de alquileno) para el uso en el tratamiento por diálisis,
    5 preferiblemente el tratamiento por hemodiálisis.
  2. 2.
    La construcción para el uso según la reivindicación 1, en la que el conector L no incluye ningún residuo de aminoácido.
  3. 3.
    La construcción para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la superficie S está adaptada para ponerse en contacto con un fluido corporal.
    10 4. La construcción para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el soporte sólido es un componente de un circuito extracorpóreo.
    11
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