ES2507567T3 - Preparación en cinta adhesiva de lidocaína - Google Patents
Preparación en cinta adhesiva de lidocaína Download PDFInfo
- Publication number
- ES2507567T3 ES2507567T3 ES08847482.0T ES08847482T ES2507567T3 ES 2507567 T3 ES2507567 T3 ES 2507567T3 ES 08847482 T ES08847482 T ES 08847482T ES 2507567 T3 ES2507567 T3 ES 2507567T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- lidocaine
- adhesive tape
- lactic acid
- preparation
- tape preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 title claims abstract description 146
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 112
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 title claims abstract description 89
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 46
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 11
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims description 5
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 23
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 17
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 16
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 15
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 14
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 13
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 8
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 8
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940060977 lidoderm Drugs 0.000 description 7
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N oleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- ZIAFPJUSXAORBF-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diol;4-methyl-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound CC(O)CCO.CC1COC(=O)O1 ZIAFPJUSXAORBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical group O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008334 Cervicobrachial syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 2
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N methyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC ZAZKJZBWRNNLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 2
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWJHAWPCRFDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC UUWJHAWPCRFDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(N(C)C)C(O)=O XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVVKFYDGRJWTR-UHFFFAOYSA-N 2-decanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO IYVVKFYDGRJWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N Diethyl adipate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(=O)OCC VIZORQUEIQEFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLIXMDAMOHKAG-CVBJKYQLSA-N OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O AZLIXMDAMOHKAG-CVBJKYQLSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- XFBXDGLHUSUNMG-UHFFFAOYSA-N alumane;hydrate Chemical class O.[AlH3] XFBXDGLHUSUNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N butyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000004664 distearyldimethylammonium chloride (DHTDMAC) Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N epoxidized methyl oleate Natural products CCCCCCCCC1OC1CCCCCCCC(=O)OC CAMHHLOGFDZBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011086 glassine Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010442 halite Substances 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093629 isopropyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- LMOIYPYUWSMBID-UHFFFAOYSA-N methyl hexadecanoate propan-2-yl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC.CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C LMOIYPYUWSMBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M potassium lauryl sulfate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116985 potassium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010734 process oil Substances 0.000 description 1
- XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N propan-2-yl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045885 sodium lauroyl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína que comprende una sal de ácido láctico de lidocaína, en donde la preparación en cinta adhesiva comprende: (1) 10 a 40% en p/p de lidocaína, (2) ácido láctico en una cantidad molar 0,6 a 1,2 veces la de lidocaína, y (3) carbonato de propileno.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08847482
26-09-2014
DESCRIPCIÓN
Preparación en cinta adhesiva de lidocaína
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación de absorción transdérmica que contiene una sal de ácido láctico de lidocaína como ingrediente activo principal.
Antecedentes de la técnica
Para lidocaína, un anestésico local, se han estudiado previamente diversas preparaciones externas y el desarrollo de parches ha progresado en los últimos años; se han puesto en el mercado diversos parches de lidocaína. Para permitir que se ejerza la acción anestésica y mejore el dolor en la parte profunda de la piel, también se estudian planteamientos para aumentar la permeación de lidocaína en la piel; como una manera para esto, se estudian parches que contienen lidocaína a mayores concentraciones.
Por ejemplo, el Documento de Patente 1 describe una preparación en cinta adhesiva que contiene 20% en peso de lidocaína con el propósito de aliviar el dolor en centesis mediante una aguja permanente intravenosa. El Documento de Patente 2 describe una preparación que contiene casi 30% en peso de lidocaína. Sin embargo, un alto contenido en lidocaína de aproximadamente 20% en peso conduce a la precipitación de un cristal de lidocaína en una base de la preparación. La precipitación del cristal de lidocaína da como resultado la dispersión del fármaco no disuelto en la masa adhesiva; así, en la aplicación de la preparación a la piel o similares, una cantidad suficiente del fármaco no se puede absorber dentro del cuerpo, retrasando el comienzo del efecto anestésico. Además, surge el problema de que el fármaco permanece sobre la piel o similar al despegar la preparación en cinta adhesiva. También ha surgido el problema de que la precipitación del cristal de fármaco en la masa adhesiva no solamente hace la apariencia peor sino que también reduce la adhesión.
Documento de Patente 1: Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2002-193795.
Documento de Patente 2: Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 07-215850.
El documento JP 7-215850 A pretende evitar la precipitación del cristal de lidocaína en el adhesivo de las preparaciones en cinta adhesiva incluso cuando se contiene un mayor contenido de lidocaína en el adhesivo de tales preparaciones en cinta adhesiva. Para resolver el problema, al menos un Potenciador de Absorción Transdérmica (I) seleccionado entre el grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y crotamiton, es imprescindible para esta preparación en cinta adhesiva donde la lidocaína puede estar disuelta en un adhesivo de dicha preparación en cinta adhesiva. El documento JP 11 049670 A describe una preparación en cinta adhesiva no acuosa que comprende lidocaína, N-metil-2-pirrolidona y un alcohol alifático que contiene de 6 a 20 átomos de carbono. El documento JP 10 316590 A describe preparaciones externas en gel y acuosas que comprenden bajo contenido de lidocaína. En concreto, el documento D3 describe una preparación externa para una anestesia tópica que comprende 10-70% en peso de agua la cual se prepara mezclando agua y agente humectante para que la cantidad total de agua y agente humectante sea de 65-99% en peso. Además, se describe en esa memoria que el contenido preferible de lidocaína es de aproximadamente 0,05-5% en peso, y más preferiblemente, el contenido de lidocaína es de aproximadamente 0,1-3%.
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación en cinta adhesiva de absorción transdérmica que contiene lidocaína en la cual la lidocaína está presente en un estado uniformemente compatibilizado con o dispersada en la base sin causar la precipitación de un cristal de lidocaína incluso cuando la lidocaína está presente a una alta concentración en la preparación. Así, debido a la ausencia de precipitación de un cristal de lidocaína, se puede proporcionar una preparación en cinta adhesiva de absorción transdérmica de lidocaína que no muestre deterioro del poder adhesivo a la piel.
Maneras para resolver los problemas
Como resultado de los intensivos estudios, los presentes inventores han encontrado que una sal de ácido láctico de lidocaína (una sal equimolar) produce un líquido iónico (una sal fundida a temperatura ambiente) y también han encontrado que la formulación del líquido iónico de lidocaína dentro de una preparación en cinta adhesiva no causa precipitación de un cristal de lidocaína en la base en la preparación en cinta adhesiva incluso a una alta concentración de lidocaína, y que la lidocaína en la forma de un líquido iónico hace la permeabilidad de la piel de la misma mayor que de otra manera. Además, se ha mostrado que el uso de carbonato de propileno como agente promotor de la absorción transdérmica aumenta la absorbabilidad transdérmica y la permeabilidad de tejido del líquido iónico de la sal de ácido láctico de lidocaína. Los presentes inventores han completado la presente invención mediante estos descubrimientos.
E08847482
26-09-2014
Así, los asuntos de la presente invención son los siguientes.
(1) Una preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína que comprende una sal de ácido láctico de lidocaína, en donde la preparación en cinta adhesiva comprende:
(1) 10 a 40% en p/p de lidocaína,
5 (2) ácido láctico en una cantidad molar de 0,6 a 1,2 veces la de lidocaína, y
(3) carbonato de propileno.
(2) La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con el punto (1), comprendiendo además un tensoactivo.
(3) La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con el punto (1) o (2), en donde 10 el tensoactivo comprende uno o más tensoactivos no iónicos y tiene un valor HLB que oscila entre 6 y 12.
- (4)
- La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con el punto (2) o (3), en donde el tensoactivo no iónico comprende aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y estearato de glicerina lipofílica.
- (5)
- La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de los puntos (1)
15 a (4), en donde la preparación en cinta adhesiva tiene un contenido de un elastómero y un agente de pegajosidad de 20 a 45% en p/p como composición en capa de masa adhesiva de la misma.
(6) La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) a (5), comprendiendo además un ácido orgánico.
(7) La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) 20 a (6), en donde están contenidos la lidocaína y el ácido láctico en cantidades equimolares.
(8) La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de los puntos (1) a (7), en donde la preparación en cinta adhesiva comprende de 15 a 30% en p/p de lidocaína.
Ventajas de la invención
La preparación en cinta adhesiva de lidocaína a alta concentración de la presente invención no muestra precipitación
25 de lidocaína incluso cuando se usa lidocaína a una alta concentración debido a que usa un líquido iónico de una sal de ácido láctico de lidocaína. Debido a esta característica del líquido iónico, muchos otros agentes que incluyen lidocaína en exceso son cada uno compatibilizados con el líquido iónico, dando como resultado no precipitación de cristal. Además, esta preparación en cinta adhesiva tiene una ventaja que no tiene olor desagradable característico de un ácido graso cuando está formulado dentro de una preparación en cinta adhesiva debido a que el ácido láctico
30 tiene baja volatibilidad a diferencia del ácido acético y similares.
Incluso en una preparación en cinta adhesiva con una alta concentración en lidocaína de aproximadamente 20%, el uso de una sal de ácido láctico de lidocaína no causa precipitación de un cristal de lidocaína en la base y suprime el deterioro del poder adhesivo. Además, debido a que la lidocaína se usa en forma de una sal de ácido láctico de lidocaína, la preparación en cinta adhesiva de la presente invención es una preparación para la cual la 35 absorbabilidad transdérmica de lidocaína así como la permeabilidad de tejido de la misma es más fuerte que para una preparación en cinta adhesiva de la propia lidocaína, permitiendo a la lidocaína alcanzar la parte profunda de la piel. En comparación con las preparaciones de absorción transdérmica convencionales, la preparación de la presente invención es una preparación bien equilibrada de tanto la absorbabilidad transdérmica como la permeabilidad de tejido. Así, la preparación en cinta adhesiva de la presente invención se puede usar eficazmente
40 para el tratamiento de dolor nervioso en la parte profunda de la piel, síndrome cervical, migraña que viene del nervio trigeminal, y similares.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un espectro de absorción del IR de una sal de ácido láctico de lidocaína (equimolar);
la Figura 2 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la permeabilidad de tejido en 45 el Ejemplo 3;
la Figura 3 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la permeabilidad de tejido en el Ejemplo 4;
la Figura 4 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la absorbabilidad transdérmica cuando los tensoactivos se usan en combinación en el Ejemplo 5;
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08847482
26-09-2014
la Figura 5 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la permeabilidad de tejido en el Ejemplo 7;
la Figura 6 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la absorbabilidad transdérmica para la preparación en cinta adhesiva en el Ejemplo de Ensayo 1;
la Figura 7 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo para la evaluación de la difusión para la preparación en cinta adhesiva en un tejido de carne de vaca en el Ejemplo de Ensayo 2;
la Figura 8 es una fotografía de la forma externa de la preparación en cinta adhesiva del Ensayo Nº 269 (ausencia de precipitación de cristal); y
la Figura 9 es una fotografía de la forma externa de la preparación en cinta adhesiva de un ejemplo de referencia (D275) (presencia de precipitación de cristal).
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Primer aspecto de la presente invención
La presente invención se refiere a una preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína que comprende una sal de ácido láctico de lidocaína como ingrediente activo.
Tal como se usa en la presente memoria, “capa de masa adhesiva” se refiere a una composición que excluye un ingrediente medicinal, denominado base en una preparación en cinta adhesiva, y comprende principalmente un elastómero y un agente de pegajosidad, un emoliente, un relleno, un antioxidante y similares.
Ejemplos del “elastómero” pueden incluir cauchos sintéticos tales como copolímero bloque de estireno-isoprenoestireno (más adelante referido como SIS, del Inglés “Styrene-Isoprene-Styrene”), copolímero bloque de estirenobutadieno-estireno, copolímero bloque de estireno-etileno- butadieno caucho -estireno, caucho de estirenobutadieno, poliisopreno, poliisobutileno, polibuteno, caucho de butilo, y caucho de silicio, resinas basadas en ácido acrílico tales como poli(metil éster de ácido acrílico) y poli(metil éster de ácido metacrílico), y caucho natural. Preferidos son aquellos basados en polímeros de caucho, tales como copolímero bloque de estireno-isoprenoestireno, caucho de estireno-butadieno, polibuteno, poliisopreno, caucho de butilo, y caucho natural. Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más de los mismos. Las películas de resina también se pueden usar solas o como un laminado de dos o más de las mismas.
Tal como se usa en la presente memoria, “agente de pegajosidad” se refiere a una resina de hidrocarbono alicíclico, una resina de politerpeno, una resina de hidrocarbono alifático, una resina de poliestireno, colofonia, colofonia hidrogenada, polibuteno y similares. Ejemplos de agentes de pegajosidad preferidos pueden incluir una resina de hidrocarbono alicíclico, una resina de politerpeno y polibuteno.
Ejemplos del emoliente pueden incluir emolientes de petróleo tales como aceite de proceso y polibuteno, emolientes de aceite graso tales como aceite de ricino y aceite de coco, lanolina purificada, parafina líquida e hidrocarbonos gelatinosos.
Ejemplos del antioxidante pueden incluir dibutil hidroxitolueno (más adelante referido como BHT), 4,4-dioxidifenil, y EDTA-2Na.
Además, la masa adhesiva puede contener un promotor de la absorción transdérmico, un tensoactivo (un tensoactivo no iónico, un tensoactivo aniónico, un tensoactivo catiónico o un tensoactivo anfótero), un alcohol y un ácido orgánico, si es necesario.
El elastómero y el agente de pegajosidad forman la estructura de la composición de la masa adhesiva; así, para preparar una preparación de una sal de ácido láctico de lidocaína (10 a 40% en p/p en términos de lidocaína), el contenido total de la misma es preferiblemente de 20 a 45% en p/p. Ejemplos más preferidos de la misma es de 20 a 40% en p/p.
Cuando la masa adhesiva es demasiado suave, puede contener un relleno. Ejemplos del relleno incluyen caolín, óxido de titanio, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicatos, ácido silícico, hidratos de aluminio, sulfato de bario y sulfato de calcio.
El agente promotor de la absorción transdérmica puede ser, por ejemplo, al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en ésteres de alcohol monohídrico alifático tales como isoestearato de isopropilo, estearato de metilo, estearato de butilo, miristato de butilo, linoleato de etilo, linoleato de isopropilo, oleato de oliva de etilo, miristato de miristilo, isoctanoato de cetilo, miristato de octildodecilo, adipato de diisopropilo, palmitato de cetilo, palmitato de retinol, laurato de metilo, miristato de metilo, caproato de metilo, palmitato de metilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, sebacato de dietilo, y adipato de dietilo; ésteres de alcohol polihídrico de ácido graso tales como monooleato de glicerina, monocaprato de glicerina, dioleato de glicerina, monoestearato de propilenglicol y decaoleato de decaglicerina; ésteres de alcohol polihídrico cíclico de ácido graso tales como monoestearato de
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08847482
26-09-2014
sorbitan, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, trioleato de sorbitan y palmitato de ascorbilo; lactato de cetilo, lactato de miristilo, galato de n-propilo, adipato de diisopropilo y carbonato de propileno; y derivados de pirrolidona tales como N-meti-2-pirrolidona.
Como agente promotor de la absorción transdérmica se usa carbonato de propileno.
Como conservante, se puede usar, por ejemplo, al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en benzoato de metilo, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de dodecilo y similares.
Ejemplos del alcohol pueden incluir alcoholes alifáticos tales como etanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y glicerina; y alcoholes aromáticos tales como salicilato de glicol y alcohol de bencilo. Los ejemplos preferidos de los mismos pueden incluir propilenglicol, 1,3-butanodiol y glicerina.
Ejemplos del ácido orgánico pueden incluir ácidos grasos tales como ácido oléico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido decanóico, ácido láctico y ácido acético. Estos se pueden usar solos o en combinación de dos o más de los mismos.
Ejemplos del tensoactivo pueden incluir un tensoactivo no iónico, un tensoactivo aniónico, un tensoactivo catiónico y un tensoactivo anfótero. Ejemplos del tensoactivo no iónico incluyen monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, sesquioelato de sorbitan, monoestearato de glicerina, monolaurato de decaglicerilo, poliricinoleato de hexaglicerina, (9) lauril éter de polioxietileno, (2) lauril éter de polioxietileno, (4, 2) lauril éter de polioxietileno, (5) nonilfenil éter de polioxietileno, (7, 5) nonilfenil éter de polioxietileno, (10) nonilfenil éter de polioxietileno, (3) octilfenil éter de polioxietileno, (10) octilfenil éter de polioxietileno, (10) oilelamina de polioxietileno, polioxi (5) oleilamina, polioxi (5) amida oléica, (2) monolaurato de polioxietileno, estearato de monoglicérido y aceite de ricino polioxietilenado(aceite de ricino hidrogenado).
Ejemplos del tensoactivo aniónico incluye lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de potasio, lauril sulfato de trietanolamina, cetil sulfato de sodio, lauroil sarcosinato de sodio, di-2-etilhexil sulfosuccinato de sodio, (10) lauril éter fosfato de polioxietileno de sodio, (4) lauril éter fosfato de polioxietileno de sodio, (5) cetil éter fosfato de polioxietileno de sodio, y (6) oilel éter fosfato de polioxietileno de sodio.
Ejemplos del tensoactivo catiónico incluyen cloruro de estearil trimetilamonio, cloruro de distearil dimetilamonio, cloruro de benzalconio y cloruro de estearil dimetil benzilamonio.
Ejemplos del tensoactivo anfótero incluyen betaina de ácido laurildimetilaminoacético y betaina de 2-alquil-Ncarboximetil-N-hidroxietilimidazolinio. Además de lo anterior, también se puede usar lauroil dietanolamida.
Los tensoactivos preferidos en la presente invención incluyen un tensoactivo que tiene un valor HLB que oscila entre 6 a 12. El tensoactivo es más preferiblemente un tensoactivo que contiene uno o más tensoactivos no iónicos y que tiene un valor HLB que oscila entre 6 a 12. El tensoactivo no iónico es más preferiblemente, por ejemplo, un tensoactivo no iónico que contiene estearato de monoglicérido y aceite de ricino polioxietilenado (aceite de ricino hidrogenado) y que tiene un valor HLB que oscila entre 6 a 12.
Como método para preparar la preparación en cinta adhesiva de la presente invención, se pueden adoptar métodos similares a aquellos para cintas adhesivas; ejemplos de los mismos incluyen un método de revestimiento con disolvente y un método de revestimiento con fusión en caliente. Ejemplos del método de revestimiento con disolvente incluyen un método que implica la preparación de una composición base que contiene una sal de ácido láctico de lidocaína y similares y que reviste la composición directamente sobre un sustrato seguido de secado. También se puede usar un método que implica revestir una vez la composición base sobre un papel protector (“liner”) seguido de secado y a continuación separarlo después de presionar por contacto la base sobre un sustrato.
Ejemplos del método de revestimiento por fusión caliente incluyen un método que implica fundir por calor la composición base y revestir la composición directamente sobre un sustrato antes de secar. Para el método de revestimiento por fusión por calor, también se puede usar un método que implica fundir por calor la composición base, revestir una vez la composición base sobre un papel protector antes de secar y a continuación separar el papel después de transferir uniendo el papel a un sustrato.
El papel protector se usa para proteger la capa de masa adhesiva, y puede usar un papel de calidad revestido con polietileno, un papel cristal (“glassine”) revestido con poliolefina, una película de tereftalato de polietileno (más adelante referida como PET, del Inglés “PolyEthylene Terephthalate”), una película de polipropileno o similares, un lado de la cual se trata con silicio.
La forma de la cinta adhesiva de absorción transdérmica para anestesia local puede ser libremente seleccionada entre de lámina, zonal, circular, elíptica, romboidal y otras formas.
Ejemplos
Más adelante se describe más específicamente la presente invención en referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, de ninguna manera se intenta que la presente invención esté limitada de ese modo.
E08847482
26-09-2014
Ejemplo 1: Síntesis de la sal de ácido láctico de lidocaína (Equimolar)
Se pesaron lidocaína (15,0 g) (64,0 mM) y ácido láctico (secado por tamiz molecular) (5,8 g)(64,4 mM), se mezclaron y se calentaron a aproximadamente 80ºC. Se tomó la disolución viscosa e incolora resultante y se aplicó a una placa de halita, y se obtuvieron los espectros del IR (netos) de la misma. Ta como se muestra más adelante en la Tabla 1, desapareció la absorción de un grupo carboxilo y apareció la absorción de un ión carboxilo. Los espectros de absorción del IR de la sal de ácido láctico de lidocaína están descritos en la Figura 1, y en la Tabla 1 se muestra un cambio en la posición de absorción del grupo carboxilo del ácido láctico.
Tabla 1
- Absorción Característica
- COOH del ácido láctico
- -COOde lactato de lidocaína (equimolar)
- Posición de absorción del IR (cm-1)
- 1732 1680
(Nota)
10 La absorción característica de –COO- de la sal de ácido láctico de lidocaína (equimolar) se muestra mediante el valor medio de la banda de absorción, puesto que la banda de adsorción era ancha.
La disolución viscosa de la anterior sal de ácido láctico de lidocaína (líquido iónico) se dejó estar a temperatura ambiente durante varios meses, pero no ocurrió precipitación de cristal.
Ejemplo 2: Preparación de la preparación en cinta adhesiva que contiene sal de ácido láctico de lidocaína
15 Se prepararon preparaciones en cinta adhesiva que contenían sal de ácido láctico de lidocaína con las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 2. Así pues, se disolvieron SIS y resina de terpeno en tolueno, a lo cual se añadieron a continuación polibuteno, BHT, parafina líquida, plastibase, un tensoactivo, un disolvente y similares y se mezclaron bajo calentamiento. Después de confirmar la disolución de los mismos, se añadieron a la misma lidocaína y ácido láctico para proporcionar una base uniforme. La base resultante se revistió
20 para preparar una preparación en cinta adhesiva.
Se midió la absorbabilidad transdérmica mediante el método del Ejemplo de Ensayo 1 usando una Celda de Franz, y se evaluó la absorbabilidad transdérmica (µg/cm2) 6 horas después de empezar el ensayo. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 2.
Tabla 2
- Muestras
- F262-2 F245-1 F213-1
- Lidocaína
- 10,0 (42,7 mM) 15,0 (64 mM) 20,0 (85,3 mM)
- Ácido láctico (90,2%)
- 4,3 (43,1 mM) 6,45 (64,6 mM) 8,6 (86,1 mM)
- Tensoactivo: monoestearato de glicerina aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado
- 0,36 0,64 0,36 0,64 0,36 0,64
- Disolvente: carbonato de propileno 1,3-butanodiol
- 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
- Emoliente: parafina líquida plastibase
- 19,6 20,0 17,45 17,0 24,3 0
- Agente de pegajosidad polibuteno resina de terpeno
- 1,0 32,0 1,0 32,0 4,0 32,0
- Erastómero SIS
- 8,0 6,0 6,0
- Antioxidante BHT
- 0,1 0,1 0,1
- Total
- 100,0 100,0 100,0
E08847482
26-09-2014
Tabla 2 (Continuación)
- Muestras
- F262-2 F245-1 F213-1
- Precipitabilidad de cristal
- Ninguna Ninguna Ninguna
- Absorbabilidad transdérmica (µg/cm2)
- 127 151 204
Incluso después del almacenamiento de la preparación en cinta adhesiva de lidocaína a alta concentración al 20% de la anterior Tabla 2 a temperatura ambiente durante varios meses, no se observó precipitación de un cristal de 5 lidocaína en la base. Además, la absorbabilidad transdérmica dependió del contenido de lidocaína, mostrando una relación de dosis.
Ejemplo 3: Efecto del disolvente en la preparación en cinta adhesiva
a) Efecto sobre la absorbabilidad transdérmica
Se disolvieron SIS y resina de terpeno pesados en las composiciones descritas más adelante en la Tabla 3 en
10 tolueno, a lo cual se añadieron a continuación polibuteno, BHT, MGS, parafina líquida, un disolvente y similares y se mezclaron bajo calentamiento. A continuación, se añadieron a eso lidocaína y ácido láctico (contenido: 90,2%) para proporcionar una base uniforme. La base resultante se revistió, y el tolueno se evaporó para preparar una preparación en cinta adhesiva.
Se midió la absorbabilidad transdérmica para la preparación en cinta adhesiva usando una Celda de Franz de
15 acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1, y la absorbabilidad transdérmica (µg/cm2) se evaluó 6 horas después del comienzo del ensayo. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 3.
Tabla 3
- Muestra
- D395 C404 C405 C406 C407
- Lidocaína
- 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
- Ácido láctico (90,2%)
- 10,4 10,4 10,4 10,4 10,4
- Tensoactivo: monoestearato de glicerina
- 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
- Disolvente:
- -- 1,3-BG 4,0 GS 4,0 PC 4,0 NMP 4,0
- Emoliente: parafina líquida
- 13,6 9,6 9,6 9,6 9,6
- Agente de pegajosidad polibuteno resina de terpeno
- 1,0 36,0 1,0 36,0 1,0 36,0 1,0 36,0 1,0 36,0
- Erastómero SIS
- 14,0 14,0 14,0 14,0 14,0
- Antioxidante BHT
- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- Precipitabilidad de cristal
- NP NP NP NP NP
- Absorbabilidad transdérmica (µg/cm2)
- 95 194 176 463 166
1,3-BG: 1,3-butilenglicol 20 GS (siglas del Inglés “Glycol Salicylate”): salicilato de glicol
PC (siglas del Inglés “Propylene Carbonate”) : carbonato de propileno
NMP: N-metilpirrolidona
NP: no precipitación
De acuerdo con los resultados en la Tabla 3, como disolvente añadido a los materiales base, el carbonato de
25 propileno tiene un excelente efecto. Se mostró que 1,3-butanodiol era un buen disolvente secundariamente. b) Efecto sobre la permeabilidad de tejido Para evaluar la permeabilidad de tejido de las preparaciones en cinta adhesiva de lidocaína anteriormente descritas, se aplicó cada preparación en cinta adhesiva muestra a un corte de carne de vaca magra aproximadamente 2 cm de lado, lo cual a continuación se dejó estar a 4ºC durante 24 horas. Se cortaron trozos de carne de vaca cada 2 mm
E08847482
26-09-2014
desde la superficie a lo cual se aplicó la muestra para agrupar los trozos en tres fracciones de 0 a 2 mm, de 2 a 4 mm y de 4 a 6 mm de distancia a partir de la superficie aplicada. Para cada fracción, se trituró el trozo de carne de vaca, a partir del cual se extrajo a continuación la lidocaína con metanol. Se midió la concentración de lidocaína en el metanol mediante cromatografía líquida de alta resolución.
5 Los resultados se muestran en la Figura 2. Estos resultados demostraron que la sal de ácido láctico de lidocaína mostraba excelente permeabilidad de tejido cuando se añadía carbonato de propileno o N-metil-2-pirrolidona a los materiales base.
Ejemplo 4: Efecto del sistema de disolvente mezclado con carbonato de propileno en la preparación en cinta adhesiva
10 (1) Preparación en cinta adhesiva no acuosa que comprende sal de ácido láctico de lidocaína al 20%
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3a), se pesaron muestras con las composiciones (% en p/p) de la Tabla 4 de más adelante, y se preparó a partir de las mismas una preparación en cinta adhesiva.
Se evaluó la absorbabilidad transdérmica de acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 4.
15 Tabla 4
- Muestra
- F262-1 F213-1 F213-2 F213-3
- Lidocaína
- 20,0 20,0 20,0 20,0
- Ácido láctico (90,2%)
- 8,6 8,6 8,6 8,6
- Tensoactivo: monoestearato de glicerina aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado
- 0,36 0,64 0,36 0,64 0,36 0,64 0,36 0,64
- Disolvente: carbonato de propileno
- 4,0 2,0 BG: 2,0 2,0 MIP: 2,0 2,0 NMP: 2,0
- Emoliente: parafina líquida
- 24,3 24,3 24,3 24,3
- Agente de pegajosidad polibuteno resina de terpeno
- 4,0 32,0 4,0 32,0 4,0 32,0 4,0 32,0
- Erastómero SIS
- 6,0 6,0 6,0 6,0
- Antioxidante BHT
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Absorbabilidad transdérmica después de 6 horas
- 156 204 226 191
(Nota) BG: 1,3-Butanodiol MIP: Miristato de isopropilo NMP: N-metil-2-pirrolidona
20 De acuerdo con los resultados en la anterior Tabla 4, se encontró que la combinación de diversos disolventes (agentes promotores transdérmicos) basados en carbonato de propileno pueden aumentar la absorbabilidad transdérmica. Así pues, se mostró que la absorbabilidad transdérmica se aumenta más añadiendo miristato de isopropilo o 1,3-butanodiol a carbonato de propileno para hacer un disolvente mezclado.
(2) Preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene sal de ácido láctico de lidocaína al 15%
25 a) Efecto sobre la absorbabilidad transdérmica
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3a), se prepararon preparaciones en cinta adhesiva de una sal de ácido láctico de lidocaína diferente en la composición del disolvente con las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 5 . Se midió la absorbabilidad transdérmica tal como se ha descrito en el Ejemplo de Ensayo 1. Además, se midió la permeabilidad de tejido mediante el método descrito en el Ejemplo 3b).
30 Los resultados de la medición de la absorbabilidad transdérmica se muestran juntos más adelante en la Tabla 5 . Los resultados de la medición de la permeabilidad de tejido se muestran en la Figura 3.
E08847482
26-09-2014
Tabla 5
- Muestra
- F245-4 F245-3 F245-21 F245-1
- Lidocaína
- 15,0 15,0 15,0 15,0
- Ácido láctico (90,2%)
- 6,45 6,45 6,45 6,45
- Tensoactivo: monoestearato de glicerina aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado
- 0,36 0,64 0,36 0,64 0,36 0,64 0,36 0,64
- Disolvente: carbonato de propileno 1,3-Butanodiol
- 0 0 0 2,0 2,0 0 2,0 2,0
- Emoliente: parafina líquida plastibase
- 19,45 19,0 18,45 18,0 18,45 18,0 17,45 17,0
- Agente de pegajosidad polibuteno resina de terpeno
- 1,0 32,0 1,0 32,0 1,0 32,0 1,0 32,0
- Erastómero SIS
- 6,0 6,0 6,0 6,0
- Antioxidante BHT
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Precipitabilidad de cristal
- Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna
- Absorbabilidad transdérmica (µg/cm2)
- 190 169 190 151
Los resultados en la anterior Tabla 5 mostraron que la adición de carbonato de propileno era preferible como disolvente en vista de la absorbabilidad transdérmica, mientras que la adición de un disolvente mezclado de 5 carbonato de propileno y 1,3-butanodiol proporcionaba más excelente permeabilidad en vista de la permeabilidad de tejido mostrada en la Figura 3.
Tal como se ha descrito anteriormente, se mostró que el(los) disolvente(s) no solamente regulaba(n) la solvatación de una sal de ácido láctico de lidocaína y la solubilidad del lípido de los materiales base, sino que también actuaban como agente promotor transdérmico y contribuían más a la permeabilidad de tejido.
10 Así, se mostró que una preparación en cinta adhesiva bien equilibrada que tiene la absorbabilidad transdérmica adecuada y buena permeabilidad de tejido de una sal de ácido láctico de lidocaína se podría preparar seleccionando diversos disolventes, particularmente carbonato de propileno y 1,3-butanodiol, y eligiendo las relaciones cuantitativas de los mismos.
Ejemplo 5: Efecto de la adición de tensoactivo en la preparación en cinta adhesiva
a) Tipo de tensoactivo
15 Se evaluó el efecto de la presencia o tipo del tensoactivo añadido sobre la absorbabilidad transdérmica. De acuerdo con la sección previa (1) a), se prepararon preparaciones en cinta adhesiva de una sal de ácido láctico de lidocaína al 30%, que tienen las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 6 . Se evaluó la absorbabilidad transdérmica para cada preparación en cinta adhesiva usando Lidoderm como material estándar de acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 6 de más adelante.
20 Tabla 6
- Muestra
- D270 D271 D262
- Lidocaína
- 30,0 30,0 30,0
- Ácido láctico (90,2%)
- 10,0 10,0 10,0
- Tensoactivo:
- - HCO-60 MGS
- 0,4
- 0,4
- Disolvente: 1,3-butanodiol
- 4,0 4,0 4,0
- Tensoactivo:
- - HCO-60 MGS
- 0,4
- 0,4
- Emoliente: parafina líquida
- 20,6 20,6 20,2
- Agente de pegajosidad Alcon P-100 polibuteno
- 24,2 0,4 24,2 0,4 24,2 0,4
E08847482
26-09-2014
Tabla 6 (Continuación)
- Muestra
- D270 D271 D262
- Erastómero SIS
- 10,0 10,0 10,0
- Antioxidante BHT
- 1,0 1,0 1,0
- Absorbabilidad transdérmica basada en lidoderm
- 1,2 1,8 2,5
(Nota)
MGS (siglas del Inglés “Monoglyceride Stearate”): Estearato de monoglicérido
5 HCO-60: aceite de ricino polioxietilenado
Se usó Lidoderm (marca comercial registrada, de Endo, contenido en lidocaína: 5%) como material estándar. Ajustando la absorbabilidad transdérmica para Lidoderm determinada por una Celda de Franz a 1, se indicó la absorbabilidad transdérmica para cada muestra por valor relativo.
De acuerdo con los resultados en la anterior Tabla 6, la comparación entre el Ensayo Nº D262 y D270 o la
10 comparación entre el Ensayo Nº D271 y D270 mostró que la presencia de cada tensoactivo aumentaba la absorbabilidad transdérmica de lidocaína.
Además, se mostró que el uso de MGS como tensoactivo aumentaba la absorbabilidad transdérmica aproximadamente 2 veces en comparación con la de la ausencia de un tensoactivo.
b) Combinación de tensoactivos
15 Se controló el valor HLB combinando tensoactivos para explorar el intervalo de un valor HLB adecuado para una sal de ácido láctico de lidocaína. De acuerdo con el Ejemplo 3a), se prepararon las preparaciones en cinta adhesiva que tienen las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 7 . De acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1, se evaluó la absorbabilidad transdérmica de cada preparación en cinta adhesiva usando una Celda de Franz. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 7.
20 Tabla 7
- Muestra
- C448 C446 C447
- Lidocaína
- 20,2 20,2 20,2
- Ácido láctico (90,2%)
- 10,4 10,4 10,4
- Tensoactivo: HCO-60 HGS (valor HLB)
- 2,0 0 (4) 1,0 1,0 (8) 0 2,0 (12)
- Disolvente: carbonato de propileno
- 4,0 4,0 4,0
- Emoliente: parafina líquida
- 22,5 22,5 22,5
- Agente de pegajosidad resina de terpeno
- 28,0 28,0 28,0
- Erastómero SIS
- 12,0 12,0 12,0
- Antioxidante BHT
- 0,1 0,1 0,1
- Absorbabilidad transdérmica (µg/cm2)
- 54 187 153
(Nota) MGS: Estearato de monoglicérido HCO-60: Aceite de ricino polioxietilenado Los resultados en la anterior Tabla 7 se ilustran en la Figura 4; a un HLB de alrededor de 8, el tensoactivo no iónico
25 causó tal absorbabilidad transdérmica como para mostrar un máximo en forma de campana.
Esta Figura 4 demuestra que el valor HLB de un tensoactivo osciló entre 6 y 12 para proporcionar más excelente
absorbabilidad transdérmica.
10
15
20
25
30
E08847482
26-09-2014
Ejemplo 6: Precipitabilidad de cristal de lidocaína para la preparación de lidocaína a alta concentración
Se incrementó gradualmente el contenido de lidocaína a 40%, mientras que el contenido de ácido láctico se disminuía gradualmente desde equimolar a 0,65 veces molar. Se examinó un contenido que inicialmente inducía la precipitación de cristal de lidocaína. De acuerdo con el Ejemplo 3a), se prepararon preparaciones en cinta adhesiva que tenían las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 8. Se evaluaron la precipitabilidad de cristal y la absorbabilidad transdérmica para la misma. Se usó Lidoderm (marca comercial registrada, de Endo, contenido de lidocaína: 5%) como material estándar. Ajustando la absorbabilidad transdérmica de Lidoderm determinada usando una Celda de Franz a 1, se indicó la absorbabilidad transdérmica para cada muestra mediante un valor relativo. Los resultados se muestran juntos en la Tabla 8 de más adelante.
Tabla 8
- Muestra
- D261 D267 D263 D264 D265
- Lidocaína
- 20,0 30,0 30,0 35,0 40,0
- Ácido láctico (90,2%)
- 7,7 equimolar 11,6 equimolar 10,0 0,86 veces molar 10,0 0,74 veces molar 10,0 0,65 veces molar
- Tensoactivo: MGS
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Disolvente: 1,3-Butanodiol
- 4,0 4,0 4,0 4,0 2,0
- Emoliente: parafina líquida
- 18,5 18,6 22,2 20,2 19,2
- Agente de pegajosidad polibuteno Alcon P-100
- 0,4 38,0 0,4 24,0 0,4 24,0 0,4 22,0 0,4 20
- Erastómero SIS
- 10,0 1,0 18,0 7,0 7,0
- Antioxidante BHT
- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- Precipitabilidad de cristal
- Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna
- Absorbabilidad transdérmica basada en lidoderm
- - 3,9 2,3 - -
(Nota)
MGS: Estearato de monoglicérido
De acuerdo con los resultados en la anterior Tabla 8, no se observó la precipitación de cristal de lidocaína incluso cuando el contenido de lidocaína alcanzaba el 40%. Este resultado puede ser en gran parte debido a las propiedades físicas de la sal de ácido láctico de lidocaína (líquido iónico). Así pues, debido a que la sal de ácido láctico era un líquido iónico, no se observó lidocaína precipitada como cristal incluso cuando se alcanzaba la alta concentración. Además, incluso cuando la lidocaína está en considerable exceso relativo al ácido láctico, la lidocaína se disuelve en el líquido iónico de la sal de ácido láctico de lidocaína y se reduce su cristalización.
Incluso para la preparación a alta concentración al 40%, la adhesión de la preparación en cinta adhesiva a la piel era aún favorable con pequeño cambio. Cuando la concentración de lidocaína llega a ser alta y su cristal de ese modo se precipita, la adhesión generalmente se reduce. Esto es preventivo para la preparación de la presente invención; así, se reduce el efecto sobre la adhesión.
Ejemplo 7: Efecto de la sal de ácido láctico de lidocaína sobre la permeabilidad de tejido
Una referencia conocida (Resumen del documento WO01/07018) describe que el acetato de sodio es adecuado como agente promotor de la absorción transdérmica para las sales de adición de ácido de fármacos básicos. El Ejemplo 3 en la referencia conocida describe una preparación en cinta adhesiva que contiene hidrocloruro de oxibutinina al 15% como ingrediente activo; el Ejemplo de Ensayo 1 en el mismo describe que la fórmula de una preparación en cinta adhesiva en el Ejemplo 3 es la más excelente en la permeabilidad de la piel del ingrediente. Así pues, de acuerdo con la referencia conocida, se espera que se genere acetato de oxibutinina en el sistema y dé una excelente permeabilidad de la piel.
Por consiguiente, se preparó una preparación en cinta adhesiva que tenía la anterior fórmula en la cual se reemplazó hidrocloruro de oxibutinina con hidrocloruro de lidocaína (una preparación en cinta adhesiva de una sal de ácido acético de lidocaína), y se comparó con una preparación de la presente invención (una preparación en cinta adhesiva de una sal de ácido láctico de lidocaína).
E08847482
26-09-2014
Se deduce que el uso del 15% de hidrocloruro de lidocaína da como resultado la fórmula de una precipitación que contiene 13% de lidocaína. Así, se prepararon las preparaciones en cinta adhesiva anteriormente descritas con las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 9 .
Se evaluaron la permeabilidad transdérmica y de tejido de acuerdo con el Ejemplo 3, y los resultados se muestran en la Tabla 9 y en la Figura 5.
Tabla 9
- Muestra
- F252.2 a) F255 b)
- Lidocaína
- Lidocaína HCl: 15,0 (55,4 mM) Lidocaína: 13,0 (55,5 mM)
- Ácido orgánico/Sal de ácido orgánico
- Acetato de sodio* 9,0 (66,1 mM) Ácido láctico (90,2%) 5,6 (56,1 mM)
- Tensoactivo: monoestearato de glicerina aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado
- 0 0 0,36 0,34
- Disolvente: carbonato de propileno 1,3-butanodiol
- 0 0 2,0 2,0
- Emoliente: parafina líquida plastibase
- 10,5 0 17,3 18,0
- Agente de pegajosidad polímero hidrofóbico resina agente de pegajosidad
- Poliisobutileno: 13,0 Alcon P-100: 32,0 Polibuteno: 1,0 Resina de terpeno: 32,0
- Erastómero SIS
- 18,0 8,0
- Antioxidante BHT
- 0 0,1
- Absorbabilidad transdérmica (µM/cm2)
- 131 184
*Farmacopea Japonesa
a) Referencia técnica anterior
b) Presente invención
10 La anterior Tabla 9 mostró que la absorbabilidad transdérmica para la preparación de la presente invención era aproximadamente 1,5 veces mejor que para la preparación F252-2 basada en la referencia de la técnica anterior.
Además, los resultados en la Figura 5 muestran que la permeabilidad de tejido para la preparación de la presente invención era aproximadamente 4 veces mejor en un tejido grueso de 4 a 6 mm de grosor que para la preparación F252-2 basada en la referencia de la técnica anterior.
15 Tal como se ha descrito anteriormente, se mostró que la preparación en cinta adhesiva de la presente invención era excelente y bien equilibrada en tanto absorbabilidad transdérmica como en permeabilidad de tejido en comparación con la de para la precipitación basada en la referencia de la técnica anterior.
Ejemplo 8: Efecto de otro aditivo en la preparación en cinta adhesiva
Se fijó la composición de lidocaína, ácido láctico, y similares, y se evaluó el efecto de la adición de otro aditivo sobre
20 la absorbabilidad transdérmica. Para este fin, se prepararon preparaciones en cinta adhesiva que tenían las composiciones (% en p/p) descritas más adelante en la Tabla 10 de acuerdo con el Ejemplo 3. Se evaluaron la precipitabilidad de cristal y la absorbabilidad transdérmica, y los resultados se muestran juntos en la Tabla 10 de más adelante. Se dio la absorbabilidad transdérmica mediante la evaluación relativa usando Penles como material estándar.
25
E08847482
26-09-2014
Tabla 10
- Muestra
- Ejemplo de referencia (D275) D269 D284 D295 D296
- Lidocaína
- 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
- Ácido láctico (90,2%)
- - 10,0 10,0 10,0 10,0
- Tensoactivo: MGS
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Disolvente: 1,3-Butanodiol
- - - 0,4 - --
- Ácido orgánico ácido isoesteárico
- - - - 2,8 2,8
- Base orgánica diisopropanolamina
- - - - 6,0 6,0
- Emoliente: parafina líquida
- 34,2 34,2 34,2 34,2 34,2
- Agente de pegajosidad polibuteno Alcon P-100
- 0,4 24,0 0,4 24,0 0,4 - 0,4 24,0 0,4 24,0
- Erastómero SIS
- 10,0 10,0 20,0 10,0 12,0
- Antioxidante BHT
- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- Precipitabilidad de cristal
- CP NP NP NP NP
- Absorbabilidad transdérmica basado en Penles
- 1,1 1,7 1,5 2,2 2,1
NP: no precipitación
CP (siglas del Inglés “Crystal Precipitation”): precipitación de cristal
(Nota)
5 MGS: Estearato de monoglicérido
Se usó Penles (marca comercial registrada, de Yutoku, contenido de lidocaína: 10%) como material estándar. Ajustando la absorbabilidad transdérmica determinada empleando una Celda de Franz usando Penles a 1, la absorbabilidad transdérmica para cada preparación en cinta adhesiva está indicada por un valor relativo.
La anterior Tabla 10 muestra que la presencia de ácido láctico produce una gran diferencia en la absorbabilidad
10 transdérmica. Tal como se muestra en el ejemplo de referencia (D275) y en el Ensayo Nº D295, la presencia de ácido láctico aumentó la absorbabilidad transdérmica aproximadamente 2 veces.
Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo de Evaluación de la absorbabilidad transdérmica usando una Celda de Franz
Se usaron ratas Wistar de cinco semanas de edad. Se quitó el pelo del abdomen usando una máquina corta pelo y una maquinilla de afeitar el día anterior al ensayo, y se quitó una piel abdominal después de eutanasia con éter. La 15 piel abdominal se montó en una celda de difusión vertical (área de difusión eficaz: 1 cm2), y las cintas adhesivas de los anteriores Ejemplos, cortadas al mismo tamaño, se aplicaron cada una al lado de la capa córnea de la misma. Además, se aplicó disolución salina fisiológica al lado de la capa dérmica. La temperatura experimental se ajustó a 32ºC. Se tomó muestras de la disolución salina fisiológica (300 µl) 2, 4, y 6 horas después del comienzo del experimento, y se midió mediante HPLC la concentración de lidocaína eluída pasando a través de la piel para
20 determinar la cantidad de permeación acumulativa de lidocaína a cada tiempo. Los resultados del ejemplo de referencia (D275) y del Ensayo Nº 269 se mostraron en la Figura 6.
Ejemplo de Ensayo 2: Ensayo de evaluación de la permeabilidad usando trozo de carne
Se aplicó cada preparación en cinta adhesiva muestra a un corte de carne de vaca magra de aproximadamente 2 cm de lado, el cual a continuación se dejó estar a 4ºC durante 24 horas. Los trozos de carne se cortaron cada 2 mm
25 desde la superficie sobre la cual se aplicó la muestra para agrupar los trozos en tres fracciones de 0 a 2 mm, de 2 a 4 mm y de 4 a 6 mm de distancia desde la superficie aplicada. Para cada fracción, se trituró el trozo de carne, a partir del cual a continuación se extrajo la lidocaína con metanol. Se midió la concentración de lidocaína en el metanol mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados del ejemplo de referencia (D275) y el Ensayo Nº 269 se muestran en la Figura 7.
30
E08847482
26-09-2014
Ejemplo de Ensayo 3: Ensayo de Pegajosidad de Bola (“Back Tack Test”)
De acuerdo con el documento JIS Z 0237 “método de ensayo de lámina adhesiva/cinta adhesiva” (14 “ensayo de pegajosidad de bola tipo pendiente”), se usaron las preparaciones en cinta adhesiva de D262 (una sal de ácido láctico de lidocaína) del Ejemplo 5 y D275 (ácido no láctico) del Ejemplo 8 para realizar un ensayo de evaluación.
5 Cada preparación en cinta adhesiva se coloca con el lado adhesivo hacia arriba sobre una superficie inclinada que tiene un ángulo de inclinación de 30º. Se colocó un número de 4 pelotas sobre la superficie del lado adhesivo; se evaluó como “bueno” la parada de la bola durante 60 segundos o más después de la colocación y el rodamiento hacia abajo de la misma en 60 segundos de ahí en adelante, como “escaso”.
Se realizó el experimento tres veces. Como resultado, la bola paró durante 60 segundo o más en cada experimento
10 para D262 (una sal de ácido láctico de lidocaína), mientras que se obtuvieron solamente el tiempo de parada de menos de 60 segundos para D275 (no ácido láctico).
Aplicabilidad industrial
La preparación en cinta adhesiva de lidocaína de la presente invención es una preparación en cinta adhesiva no acuosa la cual contiene una sal de ácido láctico de lidocaína como ingrediente activo y además en la cual se usa 15 carbonato de propileno como disolvente y se combina con diversos disolventes y se añade un tensoactivo. Debido a la composición anteriormente descrita, la preparación no causa precipitación de cristal incluso cuando es una fórmula de una preparación que contiene una alta concentración de lidocaína y también es excelente y bien equilibrada en la absorbabilidad transdérmica y en la permeabilidad de tejido de lidocaína. Así, la preparación en cinta adhesiva de lidocaína de la presente invención se puede usar eficazmente para el tratamiento del dolor
20 nervioso en la parte profunda de la piel, síndrome cervical, migraña que procede de nervio trigeminal, y similares.
Claims (7)
- E0884748226-09-2014REIVINDICACIONES1. Una preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína que comprende una sal de ácido láctico de lidocaína, en donde la preparación en cinta adhesiva comprende:(1) 10 a 40% en p/p de lidocaína,5 (2) ácido láctico en una cantidad molar 0,6 a 1,2 veces la de lidocaína, y(3) carbonato de propileno
- 2. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un tensoactivo.
- 3. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con la reivindicación 2, en 10 donde el tensoactivo comprende uno o más tensoactivos no iónicos y tiene un valor HLB que oscila entre 6 y
- 12.
- 4. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en donde el tensoactivo no iónico comprende aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y estearato de glicerina.
- 15 5. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la preparación en cinta adhesiva tiene un contenido de un elastómero y un agente de pegajosidad de 20 a 45% en p/p como composición en capa de masa adhesiva de la misma.
- 6. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo además un ácido orgánico.
- 20 7. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la lidocaína y el ácido láctico están contenidos en cantidades equimolares.
- 8. La preparación en cinta adhesiva no acuosa que contiene lidocaína de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la preparación en cinta adhesiva comprende de 15 a 30% en p/p de lidocaína.2515
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007292663 | 2007-11-11 | ||
JP2007292663 | 2007-11-11 | ||
PCT/JP2008/003242 WO2009060629A1 (ja) | 2007-11-11 | 2008-11-10 | リドカインテープ剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2507567T3 true ES2507567T3 (es) | 2014-10-15 |
Family
ID=40625536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08847482.0T Active ES2507567T3 (es) | 2007-11-11 | 2008-11-10 | Preparación en cinta adhesiva de lidocaína |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8722065B2 (es) |
EP (1) | EP2210599B1 (es) |
JP (1) | JP5392495B2 (es) |
KR (1) | KR101546910B1 (es) |
CN (1) | CN101861148B (es) |
AU (1) | AU2008325888B2 (es) |
CA (1) | CA2703872C (es) |
ES (1) | ES2507567T3 (es) |
WO (1) | WO2009060629A1 (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101326275B (zh) | 2005-10-07 | 2013-06-05 | 阿拉巴马大学 | 多功能离子液体组合物 |
WO2009065061A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Myoscience, Inc. | Pain management using cryogenic remodeling |
WO2010039949A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Mylan Inc. | Method of making a multilayer adhesive laminate |
BR112013014728A2 (pt) | 2010-12-13 | 2016-10-04 | Myoscience Inc | método de redução de rugas faciais hiperdinâmicas |
JP5855349B2 (ja) * | 2011-03-31 | 2016-02-09 | 小林製薬株式会社 | 油性製剤 |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
BR122021017591B1 (pt) | 2011-05-10 | 2022-05-10 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Uso de lidocaína para a preparação de um curativo adesivo não-aquoso para o tratamento de dor |
WO2012176668A1 (ja) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | 久光製薬株式会社 | リドカイン含有パップ剤 |
CA2850024C (en) * | 2011-09-27 | 2020-07-07 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch comprising lidocaine |
EP2938391B1 (en) * | 2012-12-28 | 2022-07-27 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Extended buprenorphine transdermal delivery compositions |
WO2014146127A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Myoscience, Inc. | Methods and systems for treatment of spasticity |
US9295512B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Myoscience, Inc. | Methods and devices for pain management |
US9610112B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-04 | Myoscience, Inc. | Cryogenic enhancement of joint function, alleviation of joint stiffness and/or alleviation of pain associated with osteoarthritis |
KR101720416B1 (ko) | 2015-04-28 | 2017-03-27 | 조정호 | 마스크팩을 이용한 피부 상태 측정 관리 방법 |
JP6209749B2 (ja) * | 2015-12-10 | 2017-10-11 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
WO2017197323A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Lee Ann S | Methods and systems for locating and treating with cold therapy |
KR101771361B1 (ko) | 2016-07-12 | 2017-08-24 | 조정호 | 이온토포레시스를 이용한 마스크팩 |
JPWO2018230687A1 (ja) * | 2017-06-16 | 2020-04-23 | 株式会社 メドレックス | 消炎鎮痛外用剤 |
EP3709918A4 (en) | 2017-11-15 | 2021-08-11 | Pacira CryoTech, Inc. | INTEGRATED COLD THERAPY AND ELECTRIC STIMULATION SYSTEMS FOR LOCALIZATION AND TREATMENT OF NERVE AND RELATED PROCEDURES |
CN110038130A (zh) * | 2018-01-17 | 2019-07-23 | 张洁 | 药物组合物、贴剂及其制备方法、应用 |
WO2020130084A1 (ja) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | 株式会社 メドレックス | 消炎鎮痛外用剤 |
BR112021001304A2 (pt) | 2019-04-24 | 2021-11-16 | Medrx Co Ltd | Preparação de emplastro, e, método para fabricar a preparação de emplastro |
TW202202129A (zh) * | 2020-07-10 | 2022-01-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 含***物活性成分的透皮製劑及其製備方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5059189A (en) * | 1987-09-08 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient |
JP2881836B2 (ja) | 1989-09-02 | 1999-04-12 | 大正製薬株式会社 | 抗真菌剤 |
JPH0640947A (ja) * | 1992-07-28 | 1994-02-15 | T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk | 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤 |
WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
RO108413B1 (ro) | 1993-11-26 | 1994-05-31 | Neagoe Gheorghe | Spray pentru anestezia, dezinfecția și cicatrizarea plăgilor, arsurilor și a altor leziuni cutanate |
JPH07215850A (ja) | 1994-02-04 | 1995-08-15 | Sekisui Chem Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収テープ |
JPH10316590A (ja) * | 1997-05-14 | 1998-12-02 | Showa Denko Kk | 局所麻酔用外用剤 |
JPH1149670A (ja) * | 1997-08-04 | 1999-02-23 | Nichiban Co Ltd | 局所麻酔用経皮吸収型製剤 |
DK1201232T3 (da) | 1999-07-27 | 2007-08-13 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Plastre til ydre anvendelse |
US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
JP2002193795A (ja) | 2001-11-02 | 2002-07-10 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 局所麻酔用テープ剤 |
US20030130636A1 (en) * | 2001-12-22 | 2003-07-10 | Brock Earl David | System for improving skin health of absorbent article wearers |
AU2004266502B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-09-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
JP4940745B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2012-05-30 | 大正製薬株式会社 | エアゾール剤組成物 |
-
2008
- 2008-11-10 CA CA2703872A patent/CA2703872C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-10 US US12/734,583 patent/US8722065B2/en active Active
- 2008-11-10 KR KR1020107010555A patent/KR101546910B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-10 ES ES08847482.0T patent/ES2507567T3/es active Active
- 2008-11-10 WO PCT/JP2008/003242 patent/WO2009060629A1/ja active Application Filing
- 2008-11-10 JP JP2009539972A patent/JP5392495B2/ja active Active
- 2008-11-10 CN CN2008801150314A patent/CN101861148B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-10 EP EP08847482.0A patent/EP2210599B1/en active Active
- 2008-11-10 AU AU2008325888A patent/AU2008325888B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8722065B2 (en) | 2014-05-13 |
AU2008325888A1 (en) | 2009-05-14 |
AU2008325888B2 (en) | 2013-07-18 |
EP2210599B1 (en) | 2014-09-10 |
US20100234471A1 (en) | 2010-09-16 |
KR101546910B1 (ko) | 2015-08-25 |
CN101861148A (zh) | 2010-10-13 |
EP2210599A1 (en) | 2010-07-28 |
JP5392495B2 (ja) | 2014-01-22 |
CA2703872A1 (en) | 2009-05-14 |
KR20100086477A (ko) | 2010-07-30 |
CN101861148B (zh) | 2013-04-03 |
WO2009060629A1 (ja) | 2009-05-14 |
CA2703872C (en) | 2015-11-03 |
JPWO2009060629A1 (ja) | 2011-03-17 |
EP2210599A4 (en) | 2012-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2507567T3 (es) | Preparación en cinta adhesiva de lidocaína | |
US7744918B2 (en) | Drug-containing patch | |
ES2286028T3 (es) | Parches para uso externo. | |
ES2681034T3 (es) | Parche adhesivo | |
RU2545696C2 (ru) | Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил | |
WO2013191187A1 (ja) | 薬剤と有機溶媒と親油性膏体基剤と粉体を配合した貼付製剤組成物 | |
ES2805342T3 (es) | Parche cutáneo adhesivo | |
WO2018230687A1 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
EP1652508A1 (en) | Adhesive patch | |
US10307381B2 (en) | Patch | |
ES2962896T3 (es) | Parche que contiene rotigotina | |
US20180325839A1 (en) | Transdermal patches | |
EP3988172A1 (en) | Water-based adhesive patch | |
JP5181320B2 (ja) | 皮膚刺激の少ない経皮吸収型製剤 | |
JP2001058961A (ja) | 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤 | |
JP6675589B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
TWI491690B (zh) | 含有聯苯乙酸之經皮吸收製劑 | |
JP2008143866A (ja) | 粘着剤及び貼付剤 | |
JP7496621B2 (ja) | リドカイン含有貼付剤 | |
ES2628421T3 (es) | Preparación transdérmica que contiene un agente antiinflamatorio básico |