ES2498521B1 - Formulaciones basadas en nanoemulsiones y su uso para el tratamiento de la obesidad - Google Patents
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Abstract
Formulaciones basadas en nanoemulsiones y su uso para el tratamiento de la obesidad.#La presente invención es de interés para el sector farmacéutico. Se refiere a nuevas formulaciones terapéuticas basadas en nanoemulsiones de aceites vegetales como sistema transportador de fármacos derivados de N-aciletanolaminas (NAEs) para su administración como herramienta farmacológica y como fármacos para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de los efectos metabólicos proanorexígenos y prevención de ganancia de peso.
Description
La presente invención se enfrenta al problema de encontrar terapias farmacológicas eficaces y seguras a largo plazo frente a la obesidad. La presente invención resuelve este problema a través del diseño y desarrollo de nanoemulsiones aceite en agua (o/w) útiles para la vehiculización de N-aciletanolaminas, caracterizadas por comprender (a) una fase acuosa (b) una fase oleosa, que comprende un aceite, constituida por gotas de diámetro medio inferior a 500 nanómetros; c) un copolímero en bloques anfifílico y d) una N-aciletanolamina.
Resulta conocido que una de las dianas farmacológicas validada para el tratamiento de la obesidad es el sistema de señalización de las N-aciletanolaminas (NAEs), que está relacionado con el balance energético, el control del apetito y la adiposidad. El mismo comprende las NAEs (N-araquidoniletanolamina, N-palmitiletanolamina, N-oleiletanolamina, etc.) además de aquellas proteínas y moléculas involucradas en su síntesis, actividad (receptores cannabinoides CB1 y CB2; canal iónico vanilloide TRPV1; y el factor de transcripción PPAR alfa) y degradación. En especial, la NAE N-oleiletanolamina (OEA) ha sido descrita como un potente mediador anorexígeno a nivel periférico (principalmente en tejido adiposo y tracto gastrointestinal), a partir del cual se han descrito distintos derivados sintéticos capaces de inducir saciedad, modular la grasa corporal y prevenir la excesiva ganancia de peso. Pero, aunque sus características de ácidos grasos hacen de ellas moléculas con bajos perfiles toxicológicos, su naturaleza liposoluble es un problema para su adecuada administración, lo que supone un verdadero obstáculo para su uso como medicamentos.
Hasta el momento, para la administración de este tipo de compuestos liposolubles cannabinoides, vanilloides o NAEs en ensayos in vivo, se han utilizado diversos tipos de sustancias como vehículo. Sin embargo, aunque puedan dar resultados relativamente efectivos en ensayos experimentales bajo paradigmas crónicos/subcrónicos de administración en modelos animales de investigación, todavía presentan problemas a la hora de su desarrollo como medicamentos tales como los que se mencionan a continuación:
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a) Disolventes orgánicos como propilenglicol, dimetilsulfóxido (DMSO), etanol, metanol (normalmente en suero fisiológico en porcentaje que oscila 30-95%). Su principal inconveniente es el grado toxicidad no admitido para su uso como medicamento.
b) Surfactantes como Tween 20 y 80 [Polioxietilen (20/80) sorbitan monolaurato]. Si bien estos compuestos mejoran el problema de la toxicidad general de los disolventes orgánicos, se ha descrito problemas de hepatotoxidad y la afectación parámetros clave para evaluar moléculas anti-obesidad (irritación, afectación del sistema inmunológico, reducción en la ganancia de peso, menor consumo de comida, hemólisis, niveles circulantes de adiposidad alterados, aumento del contenido graso en hígado…).
c) Polímeros orgánicos como la carboximetilcelulosa se ha utilizado para su administración por vía oral. Sin embargo, los fármacos muestran actividad antiobesidad solo a altas dosis, lo que podría acarrear problemas de toxicidad y sobredosificación.
d) Emulsiones comerciales, por ejemplo Tocrisolve® 100 (Tocris Bioscience) a partir de aceite de soja, agua y plurónico F68 presentan un perfil no tóxico de acuerdo con sus datos de seguridad. Pero, si bien la administración sistémica intraperitoneal, intramuscular
o subcutánea permite el uso de este tipo de emulsiones, la administración oral es complicada debido a las condiciones opuestas a la absorción en el tracto gastrointestinal de los fármacos contenidos (pH, agentes complejantes, bilis, presencia de alimentos, motilidad, enzimas como las lipasas…), afectando la absorción y biodisponibilidad del fármaco.
Sin embargo, los autores de la presente invención han descubierto como sorprendentemente nanoemulsiones concretas caracterizadas por comprender (a) una fase acuosa (b) una fase oleosa, que comprende un aceite, constituida por gotas de diámetro medio inferior a 500 nanómetros y c) un copolímero en bloques anfifílico, resultan especialmente útiles para la vehiculación farmacológica de N-aciletanolaminas y no presentan ninguno de los problemas mencionados anteriormente. De este modo, los autores de la presente invención han evaluado este tipo de nanoemulsiones in vivo en ratas Wistar macho durante 3 semanas frente a otros vehículos habitualmente empleados para fármacos liposolubles, tales como Tween 20 (10% en salino v/v). Utilizando suero fisiológico como grupo control de referencia, los animales tratados con las nanoemulsiones de la presente invención mostraron un perfil toxicológico significativamente
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de la invención se puede proceder a: i) disolver el/los copolímeros en agua bajo agitación suave; ii) añadir el aceite gota a gota a la fase acuosa producida en la etapa i), bajo agitación mecánica, produciendo una pre-emulsión; iii)reducir el tamaño de las gotas de la emulsión haciendo pasar en repetidas ocasiones la pre-emulsión de la etapa ii) por un homogeneizador de alta presión, formandose así la nanoemulsión; iv) añadir bajo agitación suave a la nanoemulsión de la etapa iii) un compuesto de la fórmula (I).
Adicionalmente, otro aspecto de la presente invención se refiere a la nanoemulsión de la invención para su uso en terapia. Más concretamente, a una composición farmacéutica, que comprende la nanoemulsión de la invención, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la incorporación de N-aciletanolaminas en las nanoemulsiones de la invención origina composiciones, cuyas características en cuanto a su composición, propiedades y morfología, les convierte en excelentes candidatos para el área de la terapéutica, más concretamente para el tratamiento o prevención de la obesidad o de la dislipemia. El tipo de N-aciletanolamina a incorporar en las nanoemulsiones de la invención será aquél con propiedades farmacoterapéuticas adecuadas de acuerdo con la aplicación terapéutica a la cual sea destinada la formulación. Así en una realización particular, la N-aciletanoamina es Noleiletanolamina.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad. Alternativamente, la invención también se refiere al uso de una una composición que comprende la nanoemulsión de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad. Preferiblemente, la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad se administra oralmente.
En aún otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia. Alternativamente, la invención se refiere también al uso de una una composición que comprende la nanoemulsión de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la
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dislipemia. Preferiblemente, la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia se administra oralmente.
Adicionalmente, en otro aspecto más, la invención se relaciona con un método para el tratamiento
o prevención de una enfermedad metabólica en un sujeto que comprende la administración a dicho sujeto de una composición que comprende la nanoemulsión de la invención.
El término "obesidad", según se usa en la presente invención, se refiere a la definición de obesidad proporcionada por la OMS basada en el índice de masa corporal (IMC), que consiste en la relación entre el peso de una persona (en kg) y el cuadrado de su altura en metros. Según este criterio, un IMC inferior a 18,5 kg/m2 se considera como peso insuficiente o delgadez, un IMC de 18,5-24,9 kg/m2 se considera normopeso, un IMC de 25,0-29,9 kg/m2 se considera como sobrepeso en grado 1, un IMC de 30,0-39,9 kg/m2 se considera obesidad o sobrepeso en grado 2 y un IMC mayor o igual a 40,0 kg/m2 se considera como obesidad mórbida. Alternativamente, existen otros métodos para definir el grado de obesidad de un individuo tales como el diámetro de la cintura medida en el punto medio entre el límite inferior de las costillas y el límite superior de la pelvis (en cm), grosor de los pliegues de la piel y bioimpedancia, basada en el principio de que la masa magra transmite la electricidad mejor que la masa grasa.
El término “dislipemia”, según se usa en la presente invención, se refiere a cualquier condición
patológica caracterizada por una alteración en el metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos (colesterol, triglicéridos y similares) y lipoproteínas (lipoproteínas de alta densidad) en la sangre. Dislipemias que pueden ser tratadas con los métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia de tipo I, IIa, IIb, III, IV, V, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia combinada, etc.
El término “sujeto”, según se usa en la presente invención incluye organismos vivos, tales como
seres humanos, de sexo femenino o masculino, y de cualquier raza o edad; animales, por ejemplo monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
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La cantidad de agentes activos (NAE) que será eficaz en el tratamiento de la obesidad o dislipemia puede determinarse por técnicas clínicas estándar basadas en la presente descripción. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a emplear en la formulación dependerá también de la vía de administración, y la gravedad de la afección, y debe decidirse conforme al juicio del médico y las circunstancias de cada sujeto.
Para la administración oral, una dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración circulante que incluya la IC50 (una medida de eficacia de la droga que indica cuánto de una sustancia es necesario para inhibir un proceso biológico dado) que se haya determinado en cultivo celular. Tal información puede usarse para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Las dosificaciones iníciales pueden estimarse también a partir de datos in vivo, p.ej., modelos animales, usando técnicas que son bien conocidas en el estado de la técnica. Alguien con una experiencia normal en la técnica podrá optimizar fácilmente la administración a humanos basada en los datos en animales.
A continuación, para una mayor comprensión de las características y ventajas de la presente invención, se hará referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa completan la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que ésta se vea limitada a los mismos.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
El aceite de girasol fue adquirido de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, EE.UU.) y purificado mediante silicato de magnesio activado para eliminar ácidos grasos libres.
El poloxámero Plurónico F68 es un surfactante polimérico con un peso molecular de 8400 Da adquirido de Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, EE.UU.).
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