ES2453919T3 - Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos - Google Patents

Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos Download PDF

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ES2453919T3 ES11714296.8T ES11714296T ES2453919T3 ES 2453919 T3 ES2453919 T3 ES 2453919T3 ES 11714296 T ES11714296 T ES 11714296T ES 2453919 T3 ES2453919 T3 ES 2453919T3
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Denis Gribkov
Remo Stohler
Thomas Vettiger
Michael Rommel
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Abstract

Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I**Fórmula** comprendiendo el proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II**Fórmula** donde X es cloro o bromo, con una especie organometálica en una atmósfera inerte para obtener un halobencino de fórmula III **Fórmula** donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV **Fórmula** para obtener un compuesto de fórmula V **Fórmula** donde X es cloro o bromo; b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula VI **Fórmula** donde X es cloro o bromo.

Description

Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
La presente invención se refiere a un proceso para preparar la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y a intermedios novedosos útiles 5 para este proceso.
El compuesto (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico y sus propiedades microbicidas se describen, por ejemplo, en WO 2007/048556.
La preparación de la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico se describe en WO 2007/048556. Dicho compuesto se puede preparar de acuerdo con 10 los esquemas 1 y 4 mediante los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula A
COOH
NH2
(A) en presencia de un nitrito de alquilo con un compuesto de fórmula B
(B), donde R’ y R’’ son, p. ej., alquilo C1-C4, para obtener un compuesto de fórmula C
NO2
(C),
15 b) hidrogenar el compuesto de fórmula C en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula D
NO2
c) ozonizar el compuesto de fórmula D y tratamiento posterior con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula E
NO2
d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula E en presencia de trifenilfosfano/tetracloruro de carbono para obtener el 2,9-diclorometiliden-5-nitrobenzonorborneno de fórmula F
NO2
e) hidrogenar el compuesto de fórmula F en presencia de un catalizador metálico para obtener el 2,9diclorometiliden-5-aminobenzonorborneno de fórmula G
NH2
5 f) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula G con un compuesto de fórmula H
FH
ClF O
N N
(H),
CH3
para obtener la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico.
Una desventaja significativa de este proceso de la técnica anterior es la reacción de ozonólisis, que es difícil de
10 controlar a gran escala. Además, el gran número de pasos de reacción reduce el rendimiento global del proceso e incrementa los costos de producción. Dichas desventajas hacen que este proceso sea poco rentable y especialmente inadecuado para una producción a gran escala.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un proceso novedoso para producir la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4
15 carboxílico que no presente las desventajas del proceso conocido y que permita preparar la (9-diclorometilen1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con rendimientos elevados y calidad satisfactoria de forma rentable.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I
CH3
comprendiendo el proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
X
Cl (II),
Br
donde X es cloro o bromo, con una especie organometálica tal como un (alquil C1-6)- o fenillitio o un haluro de (alquil C1-6)- o fenilmagnesio en atmósfera inerte para obtener un halobencino de fórmula III
(III)
X
donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV
Cl
Cl
(IV),
para obtener un compuesto de fórmula V
X
10 donde X es cloro o bromo;
b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula VI
X
donde X es cloro o bromo; y o bien
15 c1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y al menos un ligando para obtener el compuesto de fórmula VII
ClCl
(VII); H2N
y d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII en presencia de una base con un compuesto de fórmula VIII
CHF2
(VIII),
H3C
para obtener el compuesto de fórmula I; o bien
5 c2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI
X
donde X es cloro o bromo, preferentemente bromo; en presencia de un disolvente, una base, un catalizador de cobre y al menos un ligando, con el compuesto de fórmula VIIIa
H2N
(VIIIa),
CHF2
H3C
10 para obtener el compuesto de fórmula I.
Paso de reacción a):
El compuesto de fórmula II, donde X es bromo, es conocido y se describe, por ejemplo, en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 81, 365 (1962). El compuesto de fórmula II, donde X es cloro o bromo, se describe, por 15 ejemplo, en WO 2008/049507. El 1-bromo-2,3-diclorobenceno se puede preparar mediante la denominada reacción de Sandmeyer a partir de 2,3-dicloroanilina. Estas reacciones de Sandmeyer se pueden llevar a cabo o bien empleando un éster de tipo nitrito orgánico, tal como nitrito de tert-butilo o nitrito de isopentilo, en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, en presencia de un bromuro cúprico como agente bromante (según se describe en Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 2426-31) o bien mediante una reacción de dos pasos que implica la
20 diazoación en un medio de reacción acuoso ácido a temperaturas comprendidas entre 0°C y 15°C empleando un nitrito inorgánico y a continuación la adición de la mezcla de reacción a una solución de bromuro cuproso (según se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 y JP-6-2114-921).
El 6,6-diclorofulveno de fórmula IV (RN 35310-97-5) se describe en Chemical Communications, 20 (1971), 12931294.
El compuesto de fórmula V es novedoso, se ha desarrollado especialmente para el proceso de acuerdo con la invención y, por consiguiente, constituye un objetivo adicional de la invención.
La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -78 y 20 °C, preferentemente a -20 °C.
La reacción se lleva a cabo en condiciones de flujo continuo o semidiscontinuo, preferentemente en condiciones semidiscontinuas.
Para llevar a cabo el intercambio halógeno-litio, se emplean, como especies organometálicas, compuestos de aril-y alquillitio, por ejemplo, fenillitio, metillitio o n-butillitio, preferentemente n-butillitio.
Como disolventes, se emplean disolventes apróticos, preferentemente hidrocarburos tales como tolueno.
Se prefiere añadir tanto el alquillito como el trihalogenobenceno a una solución de diclorofulveno en un disolvente durante de 15 a 180 minutos, pero también se puede realizar la adición del alquillitio a una mezcla del trihalogenobenceno y el compuesto de fórmula IV en un disolvente. También es posible añadir el alquillitio y el compuesto de fórmula IV a una solución del trihalogenobenceno en un disolvente.
Normalmente se consigue una conversión completa de 15 a 180 minutos después de finalizar la adición de los reactivos correspondientes.
Paso de reacción b):
El compuesto de fórmula VI se puede preparar mediante la reducción selectiva del doble enlace no clorado empleando níquel Raney (o catalizadores de Rh, Pd, Ir, Pt, Co y Fe, tanto soportados en un portador como combinados con un ligando). La reacción se puede llevar a cabo a presión de hidrógeno atmosférica o elevada, preferentemente a presión atmosférica.
La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o elevada, preferentemente a temperatura ambiente, en particular de 20 a 25 °C.
La reacción se lleva a cabo en disolventes que sean inertes al níquel Raney. Un disolvente preferido es acetato de etilo.
El compuesto de fórmula VI es novedoso, se ha desarrollado especialmente para el proceso de acuerdo con la invención y, por consiguiente, constituye un objetivo adicional de la invención.
Paso de reacción c1):
De las dos variantes del proceso, del paso c1) al paso d) y el paso c2), se prefiere la variante del paso c1) al paso d). El catalizador que comprende paladio y al menos un ligando empleado en el proceso se formará generalmente a partir de un precursor de paladio y al menos un ligando adecuado. Cuando el proceso se lleve a cabo en un disolvente, normalmente el complejo será soluble en el disolvente. En el contexto de este proceso, los complejos de paladio incluyen explícitamente los constituidos por compuestos de paladio orgánicos cíclicos ("paladaciclos") y ligandos de tipo fosfano secundario.
El complejo de paladio se puede emplear como una especie estable formada previamente o bien se puede formar in situ. Habitualmente se prepara haciendo reaccionar un precursor de paladio con al menos un ligando adecuado. En el caso de transformaciones incompletas, puede haber cantidades residuales del precursor de paladio o del ligando no disueltas presentes en la mezcla de reacción.
Los precursores de paladio útiles se pueden seleccionar entre acetato de paladio, cloruro de paladio, solución de cloruro de paladio, paladio2-(dibencilidenacetona)3 o paladio-(dibencilidenacetona)2, paladio-tetrakis(trifenilfosfano), paladio/carbono, paladio-diclorobis(benzonitrilo), paladio-(tris-tert-butilfosfano)2 o una mezcla de paladio2(dibencilidenacetona)3 y paladio-(tris-t-butilfosfano)2.
Los ligandos útiles son, por ejemplo, ligandos de tipo fosfano terciario, ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico y ligandos de tipo ácido fosfánico. Los ligandos de tipo fosfano terciario son generalmente de dos tipos: ligandos monodentados y bidentados. Un ligando monodentado puede ocupar un sitio de coordinación del paladio, mientras que un ligando bidentado ocupa dos sitios de coordinación y, por lo tanto, es capaz de quelar la especie de paladio.
A continuación se muestran ejemplos de ligandos de tipo fosfano terciario, carbeno N-heterocíclico y ácido fosfánico, y un paladaciclo con un ligando de tipo fosfano secundario.
(A) Ligandos monodentados de tipo fosfano:
tri-tert-butilfosfano, tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfonio (“P(tBu)3HBF4”), tris-orto-tolilfosfano (“P(oTol)3”), trisciclohexilfosfano (“P(Cy)3”), 2-di-tert-butilfosfano-1,1'-bisfenilo (“P(tBu)2BiPh”), 2-diciclohexilfosfano-1,1' -bisfenilo (“P(Cy)2BiPh”), 2-diciclohexilfosfano-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bisfenilo (“x-Phos”) y tert-butil-di-1-adamantilfosfano (“P(tBu)(Adam)2”).
Para consultar más información sobre ligandos monodentados de tipo fosfano, remítase a US-2004-0171833.
(B) Ligandos bidentados de tipo fosfano terciario:
5 (B1) Ligandos de tipo bifosfano:
(B1.1) Ligandos de tipo ferrocenilo-bifosfano (ligandos de tipo “Josiphos”):
1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno (dppf), 1,1'-bis(di-tert-butilfosfano)ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(4-trifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etil-di-tert-butilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis10 trifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etilditert-butilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildifenilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2(difurilfosfano)ferrocenil]etildi-3,5-xililfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano,
15 (S)-(+)-1-[(R)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (R)-(+)-1-[(R)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (S)(+)-1-[(R)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildifenilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil)fosfano)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfano)ferrocenil]etil-di-tert-butilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2-(dietilfosfano)ferrocenil]etil-di-tert-butilfosfano (R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-isopropilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-fenilfosfano)ferrocenil]etil-di-tert-butilfosfano
5 y mezclas racémicas de estos, especialmente mezclas racémicas de 1-[2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etil-di-otolilfosfano, 1-[2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano y 1-[2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano.
(B1.2) Ligandos de tipo binaftil-bisfosfano: 2,2'-bis(difenilfosfano)-1,1'-binaftilo (“BINAP”), R-(+)-2,2'-bis(di-ptolilfosfano)-1,1'-binaftilo (“Tol-BINAP”), 2,2'-bis(di-p-tolilfosfano)-1,1'-binaftilo racémico (“Tol-BINAP racémico”). 10 (B1.3) 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfano)xanteno (“Xantphos”). (B2) Ligandos de tipo aminofosfano2: (B2.1) Ligandos de tipo bifenilo: 2-diciclohexilfosfano-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenilo (“PCy2NMe2BiPh”) 2-di-tert-butilfosfano-(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenilo (“P(tBu)2NMe2BiPh”).
(C) Ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico:
15 cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio (“I-Pr”), cloruro de 1,2-bis(1-adamantil)imidazolio (“I-Ad”) y cloruro de 1,3-bis(2,6-metilfenil)imidazolio (“I-Me”).
(D)
Ligandos de tipo ácido fosfánico: di-tert-butilfosfanóxido.
(E)
Paladaciclos que contienen un ligando de tipo fosfano secundario: el complejo de fórmula (A-1)
norb (A-1)
donde “norb” es norbornilo, y el complejo de fórmula (A-2)
(A-2)
El complejo de paladio (A-1) se describe en Synlett., 2549-2552 (2004) con el nombre cifrado “SK-CC01-A”. El complejo (A-2) se describe en Synlett. (ibídem) con el nombre cifrado “SK-CC02-A”.
En J. Org. Chem. 66, 8677-8681 se describen otros ejemplos de complejos de paladio que contienen ligandos de tipo ácido fosfánico con los nombres cifrados “POPd”, “POPd2” y “POPD1”.
Otros ejemplos de complejos de paladio que contienen ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico son
naftoquinon-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidenopaladio ([“Pd-NQ-IPr]2”), diviniltetrametilsiloxan-1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazol-2-ilidenopaladio (“Pd-VTS-IPr”), dicloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2ilidenopaladio (“Pd-Cl-IPr”), diacetato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidenopaladio (“Pd-OAc-IPr”), cloruro de alil-1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidenopaladio (“Pd-Al-Cl-IPr”) y un compuesto de fórmula (A-3):
R 5 N
N
PdCl R5 (A-3)
N
CH3 CH3
donde R5 es 2,6-diisopropilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo. Para consultar más información acerca de [Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-Cl-IPr, Pd-OAc-IPr y Pd-Al-Cl-IPr, remítase a Organic Letters, 4, 2229-2231 (2002) y Synlett., 275-278, (2005). Para consultar más información acerca del compuesto de fórmula (A-3), remítase a Organic Letters, 5, 14791482 (2003).
En el proceso para preparar el compuesto de fórmula general (VII), se puede emplear un único complejo de paladio
o una mezcla de diferentes complejos de paladio.
Los precursores de paladio que son particularmente útiles para la formación de los complejos de paladio son aquellos seleccionados entre acetato de paladio, paladio2-(dibencilidenacetona)3, paladio-(dibencilidenacetona)2, solución de cloruro de paladio o una mezcla de paladio2-(dibencilidenacetona)3 y paladio-(tris-tert-butilfosfano)2. El acetato de paladio es especialmente útil, así como también el cloruro de paladio.
Se emplea al menos un ligando para formar el complejo de paladio. Normalmente el complejo de paladio tendrá al menos un ligando seleccionado entre un ligando monodentado de tipo fosfano terciario, un ligando bidentado de tipo fosfano terciario y un ligando de tipo carbeno N-heterocíclico, y habitualmente tendrá al menos un ligando seleccionado entre un ligando de tipo ferrocenil-bifosfano, un ligando de tipo binaftil-bisfosfano y un ligando de tipo aminofosfano.
Son particularmente adecuados los complejos de paladio que contienen al menos un ligando seleccionado entre tritert-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Cy)3, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, P(tBu)(Adam)2, (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano, 1-[2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano racémico, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano, 1-[2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-otolilfosfano racémico, dppf, 1,1'-bis(di-tert-butilfosfano)ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, 1-[2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano racémico, (R)-(-)1-[(S)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano, BINAP, Tol-BINAP, Tol-BINAP racémico, Xantphos, PCy2NMe2BiPh, P(tBu)2NMe2BiPh, I-Pr, I-Ad e I-Me, y un complejo de paladio de fórmula (A-3), donde R5 es 2,6
diisopropilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo.
Se prefieren los complejos de paladio con al menos un ligando seleccionado entre tri-tert-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano, 1-[2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano racémico, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-otolilfosfano, 1-[2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano racémico, dppf, PCy2NMe2BiPh e I-Pr.
Son de especial interés los complejos de paladio que contienen al menos un ligando seleccionado de los grupos siguientes:
(i) tri-tert-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, PCy2NMe2BiPh e I-Pr; (ii) tri-tert-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh e I-Pr; (iii) tri-tert-butilfosfina y P(tBu)3HBF4; y (iv) (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano y 1-[2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano racémico.
Se prefieren los complejos de paladio que contienen como ligando PCy2NMe2BiPh, I-Pr, (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano o 1-[2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano racémico.
Un complejo preferido es uno en el que el precursor es cloruro de paladio y el ligando es (R)-(-)-1-[(S)-2(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano.
El complejo de paladio se emplea en la preparación del compuesto de fórmula (II) en una cantidad catalítica, normalmente con una relación molar comprendida entre 1:10 y 1:10000 respecto al compuesto de fórmula (IV), habitualmente con una relación comprendida entre 1:100 y 1:1000, por ejemplo, entre 1:500 y 1:700 o de aproximadamente 1:600. El complejo se puede formar previamente o se puede formar in situ mezclando conjuntamente el precursor y el ligando, que generalmente se empleará en cantidades equimolares o aproximadamente equimolares.
Un catalizador de paladio especialmente preferido para el paso de reacción f) es Pd(OAc)2 (la cantidad preferida es de un 3-5% mol, en particular de un 4% mol) y un ligando seleccionado entre los tipos Josiphos, DavePhos (p. ej., 2diciclohexilfosfano-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo) o Xantphos (4,5-bis(difenilfosfano)-9,9-dimetilxanteno), se prefiere el tipo Josiphos, en particular Josiphos SL-J009-1, que es (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1-dimetiletil)fosfano]etil]-2(diciclohexilfosfano)ferroceno (la cantidad preferida es de un 3-5% mol, en particular de un 4.4% mol).
Convenientemente se añade NH3 a una presión comprendida entre 0.9 y 1.1 MPa, preferentemente entre 1 y 1.05 MPa.
El paso de reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas comprendidas entre 80 y 150°C, preferentemente entre 100 y 120 °C, y a presiones comprendidas entre 1.4 y 2.6 MPa, preferentemente entre 1.5 y
2.2 MPa, en particular de 2.2 MPa. Los disolventes preferidos son éteres tales como el éter dimetílico.
Paso de reacción d):
El compuesto de fórmula VIII es conocido y se describe, por ejemplo, en US-5.093.347.
Las bases preferidas para el paso de reacción d) son aminas tales como trietilamina, o carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, o NaOH, preferentemente trietilamina o NaOH.
Los disolventes preferidos son xileno, tolueno o clorobenceno. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 90 °C, preferentemente entre 70 y 80 °C.
Paso de reacción c2):
El compuesto de fórmula VIIIa se describe, por ejemplo, en PCT/EP2009/067286. El paso de reacción c2) se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 100 y 180 °C, preferentemente a 130 °C. El calentamiento se puede realizar en un vial sellado, en un matraz abierto, a reflujo o con irradiación de microondas, preferentemente en un vial sellado.
Como disolventes, se pueden emplear amidas (DMF, NMP), alcoholes (ciclohexanol), éteres (diglima, dioxano), sulfóxidos (DMSO), hidrocarburos (mesitileno, tolueno), nitrilos (butironitrilo) y mezclas de estos (tolueno/metanol, tolueno/ciclohexanol, dioxano/metanol, dioxano/agua), preferentemente tolueno y dioxano.
Como fuentes de cobre, se pueden emplear sales de Cu(0), Cu(I) o Cu(II). Algunos ejemplos son Cu(0) en polvo, yoduro de Cu(I), tiofenocarboxilato de Cu(I), ftalocianina de Cu(II), acetato de Cu(II), óxido de Cu(II), cloruro de Cu(II), bromuro de Cu(II), sulfato de Cu(II) pentahidratado y mezclas de estos, preferentemente óxido de Cu(II) y cloruro de Cu(II).
Se pueden emplear cantidades del catalizador de cobre comprendidas entre un 2 y un 330% mol, preferentemente de un 8-12% mol, en particular de un 10% mol. Si se emplea Cu(0), la cantidad es preferentemente > 100% mol.
Para una catálisis eficaz, generalmente se requieren ligandos. Algunos ejemplos son N,N´-dimetiletilendiamina, 1,2bisdimetilaminociclohexano, 1,2-diaminociclohexano, 1,2-fenilendiamina, 4-dimetilaminopiridina, 1,2-bis(3aminopropilamino)etano, trietilentetramina, dietilentriamina, tris(2-aminoetil)amina. Preferentemente, se emplea N,N´-dimetiletilendiamina. Se pueden emplear carbonatos como base, por ejemplo, carbonato de cesio y, preferentemente, carbonato de potasio. La conversión generalmente finaliza después de 5-24 horas.
Ejemplos de preparaciones:
Paso a): Preparación del 5-cloro-9-diclorometilen-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno de fórmula Va:
Cl
Se añadieron una solución al 50% de 1,2-dicloro-3-bromobenceno en tolueno (45.2 g, 0.10 mol) y 5 minutos después una solución 2.7 M de nBuLi en heptanos (41 ml, 0.11 mmol) durante 30 minutos a una solución al 10% de diclorofulveno en tolueno (77.3 g, 0.06 mol) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora más antes de añadir otra alícuota de nBuLi (4.1 ml, 0.01 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min más. Posteriormente, se añadió una tercera alícuota de nBuLi (4.1 ml, 0.01 mol) para obtener una conversión completa. Después de un periodo de agitación de 15 min, la mezcla de reacción se desactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl. La fase orgánica se extrajo dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. Rendimiento: 60%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.49-4.50 (m, 1H, CH), 4.70-4.71 (m, 1H, CH), 6.90-6.94 (m, 2H, HC=CH), 6.94-7.02 (m, 2H, Ph-H), 7.15 (d a, J(H,H)=8.0 Hz, 1H, Ph-H).
13C{1H} RMN (100 MHz, CDCl3): δ 50.9 (CH), 53.0 (CH), 101.0 (C(c)Cl2), 120.1 (Ph-H), 126.4 (Ph-H), 127.2 (Ph-H),
127.9 (CCCl2), 141.4 (HC=CH), 142.4 (HC=CH), 145.7 (Ph(c)), 149.9 (Ph(c)), 159.9 (Ph(c)).
El compuesto 5-bromo-9-diclorometilen-1,4-dihidro-1,4-metanonaftaleno de fórmula Vb
Br
se puede preparar de forma análoga.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.52-4.54 (m, 1H, CH), 4.65-4.66 (m, 1H, CH), 6.90 (dd, J(H,H)=8 Hz, J(H,H)=8 Hz, 1H, Ph-H), 6.91-6.96 (m, 2H, HC=CH), 7.16 (d, J(H,H)=8 Hz, 1H, Ph-H), 7.17 (d, J(H,H)=8 Hz, 1H, Ph-H).
Paso b): Preparación del 5-cloro-9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno de fórmula VIa:
Cl
Se añadió níquel Raney (1.5 g) a una solución del compuesto de fórmula Va (5.4 g, 18.6 mmol) en acetato de etilo (75 ml). La atmósfera sobre la solución se purgó con hidrógeno y se colocó un globo lleno de hidrógeno en la parte superior del recipiente de reacción. Después de un periodo de agitación de 4 horas a temperatura ambiente, se añadió otra alícuota de níquel Raney (1.5 g) a la solución de reacción y se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se filtró a través de celulosa. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (hexano). Rendimiento: 74%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.45 (m, 2H, CH2), 2.07-2.15 (m, 2H, CH2), 3.98 (d a, J(H,H)=4 Hz, 1H, CH), 4.19
(d a, J(H,H)=4 Hz, 1H, CH), 7.05-7.15 (m, 3H, Ph-H).
13C{1H} RMN (100 MHz, CDCl3): δ 25.5 (CH2), 26.5 (CH2), 45.4 (CH), 47.5 (CH), 104.3 (C(c)Cl2), 118.7 (Ph-H), 126.8 (Ph-H), 126.9 (CCCl2), 127.9 (Ph-H), 142.5 (Ph(c)), 146.7 (Ph(c)), 150.7 (Ph(c)). Paso c1): Preparación de la 9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-ilamina de fórmula VII a partir
de 5-bromo-9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno: Cl
Cl
(VII). H2N
Preparación del catalizador: En un tubo Schlenk de 5 ml, se introdujeron 8.98 mg de acetato de paladio (0.040 mmol) y 22 mg del ligando Josiphos (Josiphos SL-J009-1, (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1-dimetiletil)fosfano]etil]-2(diciclohexilfosfano)ferroceno (Solvias AG), 0.040 mmol) y se generó una atmósfera inerte con argón/vacío. Se añadieron 2.5 ml de éter dimetílico y se dejó agitar el catalizador durante 15 min.
Solución del material de partida: En un tubo Schlenk de 5 ml, se introdujeron 608 mg de 5-bromo-9-diclorometilen1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno (2 mmol) y se generó una atmósfera inerte con argón/vacío. A continuación, se añadieron 2.5 ml de éter dimetílico desgasificado al material de partida.
Reacción: Se introdujeron 384 mg de NaOtBu (4 mmol) en el autoclave de 50 ml de acero inoxidable. Se atornilló el autoclave y se generó una atmósfera de argón. Manteniendo un flujo constante de argón, la solución del material de partida se transfirió al autoclave, seguida de la solución de catalizador. Se añadió NH3 hasta que la presión alcanzó
1.05 MPa. El autoclave se calentó hasta 105°C, la presión aumentó hasta 1.6 MPa. Después de 32 horas de reacción, se detuvo la reacción. Se identificó un 79% de producto por HPLC.
El compuesto de fórmula VII se puede preparar de forma análoga empleando 5-cloro-9-diclorometilen-1,2,3,4tetrahidro-1,4-metanonaftaleno como material de partida.
Paso d): Preparación de la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico de fórmula I:
CH3
En un reactor se introdujeron 9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-ilamina (166 g, solución al 35% en xileno, 0.25 mol), trietilamina (28 g, 0.275 mol) y xileno (13 g) y la mezcla se calentó hasta 80°C. Se añadió cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (182 g, solución al 26% en xileno, 0.25 mol) durante 2 horas. Tras la conversión, se extrajo el producto, se concentró y se cristalizó en una mezcla de xileno/metilciclohexano. Se aislaron 83 g de producto puro (pureza: 97%, rendimiento: 82%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ =8.12 (s a, 1H, NH); 8.05 (s, 1H, Pir-H); 7.83-7.80 (d, 1H, Ar-H); 7.19-7.15 (t, 1H, Ar-H); 7.04 (d, 1H, Ar-H); 7.02-6.76 (t, 1H, CHF2); 4.1 (s, 1H, CH); 3.95-4.0 (s a, 4H, CH y CH3); 2.18-2.08 (m, 2H, CH2); 1.55-1.3 (2m, 2H, CH2).
Paso c2): Preparación de la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico de fórmula I:
En un vial de 20 ml con tapón de rosca, se introdujeron los siguientes sólidos: CuO (0.05 mmol, 4.0 mg), CuCl2 anhidro (0.05 mmol, 6.7 mg), K2CO3 (2.0 mmol, 277 mg), amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4
5 carboxílico (1.1 mmol, 193 mg) y 5-bromo-9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleno (1.0 mmol, 304 mg). Se añadió un imán agitador y el vial abierto se purgó cuidadosamente con N2. Se añadió dioxano (2 mL) y a continuación N,N’-dimetiletilendiamina (0.45 mmol, 48 μl). Se selló el vial y se colocó en una placa de examinación calentada previamente a 130 °C. La conversión finalizó después de 24 horas. El rendimiento (análisis por HPLC) del compuesto de fórmula I fue de un 70%.
10 La reacción se puede llevar a cabo de forma análoga empleando 5,9,9-triclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4metanonaftaleno como material de partida.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I
    CH3
    5 comprendiendo el proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
    Cl (II), Br
    donde X es cloro o bromo, con una especie organometálica en una atmósfera inerte para obtener un halobencino de 10 fórmula III
    (III),
    X
    donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV
    Cl
    Cl
    (IV),
    15 para obtener un compuesto de fórmula V
    donde X es cloro o bromo; b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un
    compuesto de fórmula VI
    X
    donde X es cloro o bromo; y o bien
    c1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y al menos un ligando para obtener el compuesto de fórmula VII
    Cl
    Cl
    (VII), H2N
    y d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII en presencia de una base con un compuesto de fórmula VIII
    CHF2
    (VIII), H3C
    para obtener el compuesto de fórmula I; o bien 10 c2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI
    X
    donde X es cloro o bromo, en presencia de un disolvente, una base, un catalizador de cobre y al menos un ligando, con el compuesto de fórmula VIIIa
    H2N
    (VIIIa), CHF2
    H3C
    15 para obtener el compuesto de fórmula I.
  2. 2.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso a) la especie organometálica se selecciona entre haluros de (alquil C1-6)- o fenilitio y haluros de (alquil C1-6)- o fenilmagnesio.
  3. 3.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso c) el ligando se selecciona entre ligandos de tipo ferrocenil-bifosfano.
  4. 4.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y al menos un ligando para obtener el compuesto de fórmula VIII
    Cl
    Cl
    (VII),
    H2N y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII en presencia de una base con un compuesto de fórmula VIII
    CHF2
    (VIII),
    H3C para obtener el compuesto de fórmula I.
    10 5. El compuesto de fórmula V
    donde X es cloro o bromo.
  5. 6. El compuesto de fórmula VI
    X15 donde X es cloro o bromo.
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