ES2439399B1 - Method to encapsulate a solute in micelles in aqueous phase by supercritical extraction and system to carry it out - Google Patents

Abstract

Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa mediante extracción supercrítica y sistema para llevarlo a cabo.#La presente invención se refiere a un método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado porque comprende: (a) disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase acuosa y/o la fase orgánica; (b) formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; (c) extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico; y (d) eliminar el fluido supercrítico mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación. Asimismo, es objeto de la invención el sistema para llevar a cabo dicho método.Method for encapsulating a solute in micelles in aqueous phase by supercritical extraction and system for carrying it out. # The present invention relates to a method for encapsulating a solute in micelles in aqueous phase, characterized in that it comprises: (a) dissolving the solute in an organic phase, and at least one surfactant and encapsulation material in the aqueous phase and / or the organic phase; (b) forming an emulsion with the aqueous phase as the continuous phase and the organic phase as the discontinuous phase, where the organic phase comprises an immiscible or partially miscible organic solvent, an organic solvent whose water solubility is less than one is defined as such 15% by mass; (c) extracting the organic solvent from the emulsion with a supercritical fluid; and (d) removing the supercritical fluid by decompression, resulting in a micellar solution in which the solute is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material. Likewise, the system for carrying out said method is an object of the invention.

Description

Campo técnico de la invención Technical Field of the Invention

El proceso se situa en los sectores farmacéutico, nutracéulico o cosmético, más concretamente en lo relativo a la formulación de compuestos activos con aplicaciones en cualquiera de estos sectores. The process is in the pharmaceutical, nutraceutical or cosmetic sectors, more specifically in relation to the formulation of active compounds with applications in any of these sectors.

Antecedentes de la invención Background of the invention

Una formulación adecuada para la dosificación puede mejorar considerablemente la eficiencia y selectividad de un fármaco. Un material nanoportador para el fármaco puede aumentar el tiempo de subsistencia del fármaco en el organismo, con lo que aumenta su actividad. Además, se pueden conseguir otras funcionalidades mediante la modificación del nanoportador (1/. P. Torchilin, Adv. Drug Deliver Rev. 58 (2006) 1532-1555). Por estas razones, el desarrollo de nuevos sistemas de dosificación y de nuevos nano portadores, así como de nuevos métodos de preparación y modificación de nanoportadores como nanopartículas, emulsiones, micelas o liposomas es un campo muy activo de investigación y desarrollo. Además, estas formulaciones tienen aplicaciones en las industrias de alimentación y cosmética (R. H. Müller et al., Adv. Drug Deliver Rev. 54, SI (2002), S131 -S155). A formulation suitable for dosing can greatly improve the efficiency and selectivity of a drug. A nano-carrier material for the drug can increase the subsistence time of the drug in the body, thereby increasing its activity. In addition, other functionalities can be achieved by modifying the nanocarrier (1 /. P. Torchilin, Adv. Drug Deliver Rev. 58 (2006) 1532-1555). For these reasons, the development of new dosing systems and new nanocarriers, as well as new methods of preparation and modification of nanocarriers such as nanoparticles, emulsions, micelles or liposomes is a very active field of research and development. In addition, these formulations have applications in the food and cosmetic industries (R. H. Müller et al., Adv. Drug Deliver Rev. 54, SI (2002), S131-S155).

Los fármacos insolubles en agua se pueden estabilizar en un medio acuoso en el interior de una micela. Las micelas se forman por asociación de las moléculas de una sustancia anfílica en medio acuoso, de modo que se crea una estructura estabilizada por asociación de los grupos hidrofilicos de la molécula con el agua. Por otra parte, los grupos hidrof6bicos crean una cavidad intema, que puede alojar a moléculas de compuestos insolubles en agua, como por ejemplo, a muchos fármacos. Las micelas poliméricas se consideran un tipo de nanoportador muy prometedor para fármacos con baja solubilidad en agua, y en particular para fármacos contra el cáncer, ya que pueden alcanzar largos tiempos de circulación in vivo, y tienden a acumularse en los tejidOS tumorales (M.-C. Jones, J.-C. Leroux, Eur J. Pharm Biopharm. 48 (1999) 101-111). Water insoluble drugs can be stabilized in an aqueous medium inside a micelle. The micelles are formed by association of the molecules of an amphiphilic substance in aqueous medium, so that a stabilized structure is created by association of the hydrophilic groups of the molecule with water. On the other hand, hydrophobic groups create an internal cavity, which can accommodate molecules of water-insoluble compounds, such as many drugs. Polymeric micelles are considered a very promising type of nanocarrier for drugs with low water solubility, and in particular for anti-cancer drugs, since they can reach long circulation times in vivo, and tend to accumulate in tumor tissues (M. -C. Jones, J.-C. Leroux, Eur J. Pharm Biopharm. 48 (1999) 101-111).

La literatura describe numerosos métodos para formar micelas cargadas con pincipios activos como metotrexato, indometacina, paclitaxel o doxorubicina (p. ej., US 6322805; Kim S. Y. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 1322; Inoue T. et al., J. Controlled Release 51 (1998) 221; Kataoka K. l., J. Controlled Release 64 (2000) 143-153). Las micelas se forman espontáneamente en un medio acuoso cuando se supera la concentración critica de micela del material polimérico, pero si se desea encapsular un compuesto activo en el interior de la micela con suficiente eficiencia se necesitan procesos más complejos. Así, el proceso básico para la formación de micelas, que consiste en mezclar un disolvente, un compuesto activo y un material encapsulante, y formar micelas mediante agitación, resulta en eficacias de encapsulación muy bajas. Para solventar este problema, en la actualidad, uno de los procesos más utilizados consiste en disolver el compuesto activo y el polímero o surfactante en un disolvente orgánico, y a continuación reemplazar este disolvente por agua mediante diálisis. Este método es adecuado para la escala de laboratorio, pero presenta importantes desventajas para la producción a gran escala debido a la baja capacidad de producción de los equipos de diálisis y a que se necesitan largos tiempos de procesado, que pueden ser superiores a 72 h (Yu B. G. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 285-291). Un proceso alternativo consiste en formar una emulsión orgánico/agua en la que el compuesto activo se encuentre disuelto en la fase orgánica, y a continuación eliminar el disolvente orgánico mediante evaporación. Sin embargo, este método también tiene algunas desventajas, ya que en el producto final puede quedar un cierto contenido residual de disolvente, y además las tensiones mecánicas debidas a la formación de burbujas de gas durante la evaporación tienden a destruir las micelas, con lo que sólo se pueden alcanzar eficiencias de encapsulación bajas, habitualmente en el rango 10%-20%. The literature describes numerous methods for forming micelles loaded with active principles such as methotrexate, indomethacin, paclitaxel or doxorubicin (e.g., US 6322805; Kim SY et al., J. Controlled Release 56 (1998) 1322; Inoue T. et al ., J. Controlled Release 51 (1998) 221; Kataoka K. l., J. Controlled Release 64 (2000) 143-153). The micelles form spontaneously in an aqueous medium when the critical micelle concentration of the polymeric material is exceeded, but if it is desired to encapsulate an active compound inside the micelle with sufficient efficiency, more complex processes are needed. Thus, the basic process for the formation of micelles, which consists of mixing a solvent, an active compound and an encapsulating material, and forming micelles by stirring, results in very low encapsulation efficiencies. To solve this problem, at present, one of the most used processes consists in dissolving the active compound and the polymer or surfactant in an organic solvent, and then replacing this solvent with water by dialysis. This method is suitable for the laboratory scale, but it presents significant disadvantages for large-scale production due to the low production capacity of dialysis equipment since long processing times are needed, which can be longer than 72 h (Yu BG et al., J. Controlled Release 56 (1998) 285-291). An alternative process is to form an organic emulsion / water in which the active compound is dissolved in the organic phase, and then remove the organic solvent by evaporation. However, this method also has some disadvantages, since a certain residual solvent content may remain in the final product, and in addition the mechanical stresses due to the formation of gas bubbles during evaporation tend to destroy the micelles, whereby Only low encapsulation efficiencies can be achieved, usually in the 10% -20% range.

La técnica altemativa propuesta consiste en el uso de un fluido supercrítico, como el dióxido de carbono supercrítico, para extraer el disolvente orgánico de una emulsión orgánico-agua, formando así mícelas. La extracción supercrítica es una técnica altamente eficaz para obtener y purificar compuestos naturales y farmacéuticos. En concreto, el dióxido de carbono comprimido o supercrítico (es decir, dióxido de carbono a temperaturas superiores a la temperatura critica, 31.1°C, y presiones superiores a la presión crítica, 73.8 bar) es un disolvente especialmente adecuado para procesar sustancias farmacéuticas o naturales, ya que permite trabajar en un ambiente inerte y a temperaturas moderadas (habitualmente 40-60°C), con lo que se reducen las posibilidades de degradación y contaminación del producto. Las presiones de operación para alcanzar este estado superCfítico son también moderadas, con presiones de operación típicas comprendidas entre 80 y 120 bar. Además, la mayoría de los disolventes orgániCOS de bajO peso molecular son completamente misCibles con el dióxido de carbono superCfítico, lo que evita que ocu rran procesos de cambio de fase en el proceso y las tensiones mecánicas asociadas, descritas anteriormente, al realizarse la separación del disolvente orgánico mediante una extracción sin cambio de fase. Por ultimo, las propiedades de transporte en el medio supercrítico son particularmente favorables, lo que permite que la extracción pueda ser más rápida y eficiente. The proposed alternative technique consists in the use of a supercritical fluid, such as supercritical carbon dioxide, to extract the organic solvent from an organic-water emulsion, thus forming chanterelles. Supercritical extraction is a highly effective technique to obtain and purify natural and pharmaceutical compounds. Specifically, compressed or supercritical carbon dioxide (i.e., carbon dioxide at temperatures above the critical temperature, 31.1 ° C, and pressures above the critical pressure, 73.8 bar) is a solvent especially suitable for processing pharmaceutical substances or natural, since it allows working in an inert environment and at moderate temperatures (usually 40-60 ° C), which reduces the chances of degradation and contamination of the product. The operating pressures to reach this super-critical state are also moderate, with typical operating pressures between 80 and 120 bar. In addition, most organic solvents of low molecular weight are completely miscible with super-critical carbon dioxide, which prevents phase change processes from occurring in the process and the associated mechanical stresses, described above, upon separation of the organic solvent by extraction without phase change. Finally, the transport properties in the supercritical environment are particularly favorable, which allows the extraction to be faster and more efficient.

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Se han desarrollado algunos procesos de extracción de emulsiones con fluidos supercrílicos, con el objetivo de producir micro o nanopartículas sólidas en suspensión o en base seca. En la solicitud internacional WQ2Q04fOQ4862 (2004), "ParticJes from supercritical fluid extraction of emulsions", Chattopadhyay y colaboradores presentan un proceso de extracción de emulsiones con fluidos supercriticos con el propósito de producir partículas sólidas de un material insoluble en agua mediante un proceso de precipitación en continuo. En la solicitud de patente US20Q4/110871 (2004), H Method for obtaining particles from al leas! a water soluble product", Perrut y colaboradores describían un proceso similar al anterior en el que el solula era soluble en la fase acuosa, la cual constituia la fase dispersa, y el objetivo de la extracción era eliminar completamente tanto la fase orgánica como la fase acuosa, produciendo por lo tanto partícu las secas. Some emulsion extraction processes have been developed with supercrylic fluids, with the aim of producing solid micro or nanoparticles in suspension or on a dry basis. In the international application WQ2Q04fOQ4862 (2004), "ParticJes from supercritical fluid extraction of emulsions", Chattopadhyay et al. Present an emulsion extraction process with supercritical fluids with the purpose of producing solid particles of a water insoluble material through a precipitation process in continuous. In patent application US20Q4 / 110871 (2004), H Method for obtaining particles from al leas! a water soluble product ", Perrut et al. described a process similar to the previous one in which the solula was soluble in the aqueous phase, which constituted the dispersed phase, and the objective of the extraction was to completely eliminate both the organic phase and the phase aqueous, therefore producing the dry ones.

Descripción de la invención Description of the invention

Para lograr los objetivos y evitar los inconvenientes descritos anteriormente, la presente invención se refiere a un aparato y un procedimiento para solubilizar y estabilizar en agua compuestos activos que en condiciones normales son insolubles y{o inestables en fase acuosa, mediante encapsulación en micelas formadas mediante extracción supercrítica de la fase orgánica de una emulsión. In order to achieve the objectives and avoid the drawbacks described above, the present invention relates to an apparatus and a method for solubilizing and stabilizing in water active compounds that under normal conditions are insoluble and {or unstable in aqueous phase, by encapsulation in micelles formed by Supercritical extraction of the organic phase of an emulsion.

De este modo, es un primer objeto de esta invención un método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa , caracterizado por que comprende: Thus, a method of encapsulating a solute in micelles in the aqueous phase is a first object of this invention, characterized in that it comprises:

(a) (to)

disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material suñactante y de encapsulación en la fase acuosa y{o la fase orgánica; dissolve the solute in an organic phase, and at least one suñactant and encapsulation material in the aqueous phase and {or the organic phase;

(b) (b)

formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; forming an emulsion with the aqueous phase as the continuous phase and the organic phase as the discontinuous phase, where the organic phase comprises an immiscible or partially miscible organic solvent, an organic solvent whose water solubility is less than 15% is defined as mass;

(c) (C)

extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercritico. Dicha extracción se lleva a cabo en un equ ipo extractor en el que se hace fluir el fluido supercritico (preferentemente C02) a través del equ ipo extractor durante un periodo de tiempo suficiente para que se produzca la extracción del disolvente orgánico; extract the organic solvent from the emulsion with a supercritical fluid. Said extraction is carried out in an extractor equipment in which the supercritical fluid (preferably C02) is flowed through the extractor equipment for a period of time sufficient for the extraction of the organic solvent;

(d) (d)

y eliminar el fluido supercritiCO mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación. and removing the supercritiCO fluid by decompression, resulting in a micellar solution in which the solute is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material.

Adicionalmente, es asimismo objeto de la invención el sistema para llevar a cabo dicho método, segun se detallará más adelante. Additionally, the system for carrying out said method is also object of the invention, as will be detailed below.

Descripción de las figuras Description of the figures

Figura 1. Muestra un esquema del concepto del proceso, incluyendo las etapas de: formación de la emulsión Figure 1. Shows an outline of the process concept, including the stages of: emulsion formation

(1A), extracción supercritica del disolvente orgánico: extracción directa (1B(i)) y extracción desde la (1A), supercritical extraction of organic solvent: direct extraction (1B (i)) and extraction from

fase acuosa (1 B(ii)), Y formación de la disolución de micelas (1C); Figura 2. Muestra un diagrama de flujo del sistema para formación de micelas en continuo; Figura 3. Muestra una configuración altemativa del sistema de formación de micelas en continuo, incluyendo aqueous phase (1 B (ii)), and formation of the micelle solution (1C); Figure 2. Shows a flow chart of the system for continuous micelle formation; Figure 3. Shows an alternative configuration of the continuous micelle formation system, including

una recirculación; Figura 4. Muestra un diagrama de flujo del sistema para formación de micelas en discontinuo; Figura 5. Muestra los resultados experimentales en el ejemplo de aplicación para la formación de micelas de a recirculation; Figure 4. Shows a flow chart of the system for discontinuous micelle formation; Figure 5. Shows the experimental results in the application example for the formation of micelles of

ibuprofeno, incluyendo el contenido residual en disolvente orgánico y la evolución de la distribución de ibuprofen, including the residual content in organic solvent and the evolution of the distribution of

tamaños de las micelas . micelle sizes.

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

Segun se muestra esquemáticamente en la Figura 1, el método objeto de la invención comprende la formación de una emulsión de un disolvente orgánico disperso en agua. El soluto o principio activo debe ser soluble en la fase orgánica, mientras que el material surfactante y de encapsulación puede ser un material sólido o liquido, puro o mezcla de diferentes compuestos, que esté disuelto inicialmente en la fase orgánica y{o en la fase acuosa. Dicho soluto puede consistir preferentemente en una sustancia activa biológicamente o un producto farmacéutico. A su vez, el material o la mezcla de materiales de encapsulación debe ser capaz de estabilizar la emulsión de la fase orgánica seleccionada como fase dispersa en agua, presentando propiedades surfactantes que propicien la formación de micelas siempre que la concentración de estos materiales en la fase acuosa sea suficientemente alta (concentración superior a su concentración critica de micela, CMC). De maneta preferente, dicho material surfactante y de encapsulación puede consistir en un polímero o mezcla de polimeros biodegradables o biocompatibles. As shown schematically in Figure 1, the method object of the invention comprises the formation of an emulsion of an organic solvent dispersed in water. The solute or active ingredient must be soluble in the organic phase, while the surfactant and encapsulation material can be a solid or liquid material, pure or mixture of different compounds, which is initially dissolved in the organic phase and {or in the phase watery Said solute may preferably consist of a biologically active substance or a pharmaceutical product. In turn, the material or the mixture of encapsulation materials must be able to stabilize the emulsion of the selected organic phase as a dispersed phase in water, presenting surfactant properties that favor the formation of micelles provided that the concentration of these materials in the phase aqueous is high enough (concentration higher than its critical concentration of micelle, CMC). Preferably, said surfactant and encapsulation material may consist of a polymer or mixture of biodegradable or biocompatible polymers.

Simultáneamente, el soluto o principio activo debe presentar afinidad por el material o mezcla de materiales de encapsulación de forma que las micelas formadas por este material de encapsulación puedan contener moléculas de compuesto activo en su interior. Algunos ejemplos de materiales de encapsulación son almidones modificados con el grupo n-octenil-succinato, polaxámeros, polisorbatos o polietilenglicol, mientras que el soluto Simultaneously, the solute or active ingredient must have an affinity for the material or mixture of encapsulation materials so that the micelles formed by this encapsulation material can contain active compound molecules inside. Some examples of encapsulation materials are modified starches with the group n-octenyl succinate, polaxamers, polysorbates or polyethylene glycol, while the solute

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o principio activo es una sustancia normalmente insoluble y/o inestable en agua, como por ejemplo fármacos como paditaxel, indometacina o ibuprofeno, antioxidantes como resveralrol o cateqUinas, u otros compuestos naturales como ¡3-caroteno o licopeno. La emulsión se debe realizar empleando técnicas que permitan reducir el tamaño de gota de la fase orgánica dispersa a escala micrométrica o nanométrica, como por ejemplo las técnicas con ultrasonidos, o mediante ultra-homogeneización con equipos rotor-estator de alta velocidad. or active ingredient is a substance normally insoluble and / or unstable in water, such as drugs such as paditaxel, indomethacin or ibuprofen, antioxidants such as resveralrol or catechins, or other natural compounds such as 3-carotene or lycopene. The emulsion must be carried out using techniques that reduce the droplet size of the dispersed organic phase at a micrometric or nanometric scale, such as ultrasound techniques, or by ultra-homogenization with high-speed rotor-stator equipment.

Las concentraciones de saluto y material surfactanle y de encapsulación pueden fijarse de forma que se alcance una concentración de soluto en la disolución micelar superior a la solubilidad del salute en agua pura. Adicionalmente, dichas concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación pueden fijarse de forma que se reduzca la velocidad de degradación en agua del soluto respecto de su velocidad de degradación en agua pura . The concentrations of surfactanle and encapsulation material and salute can be set so that a concentration of solute is reached in the micellar solution greater than the solubility of salute in pure water. Additionally, said concentrations of solute and surfactant and encapsulation material can be set so as to reduce the degradation rate in water of the solute with respect to its degradation rate in pure water.

Una vez formada la emulsión, el proceso comprende la extracción del disolvente orgánico de las gotas de la fase dispersa con un fluido supercrítico, preferentemente dióxido de carbono supercrítico. Para ello, la emulsión debe ponerse en contacto con el fluido superaítico mediante un sistema de mezcla o inyección. En el caso en que el fluido supercrítico consista en dióxido de carbono, este dióxido de carbono debe encontrarse en condiciones de alta presión que permitan la completa solubilización del disolvente orgánico (típicamente, entre 80 bar y 200 bar), y a temperaturas moderadas que eviten la posible degradación térmica del principio activo o materiales de encapsulación (típicamente entre 40DC y BODC). El contacto entre el dióxido de carbono y la emulsión se debe mantener durante el tiempo necesario para conseguir la eliminación de disolvente orgánico hasta una concentración suficientemente baja que permita el uso directo del producto en aplicaciones finales (típicamente, entre 30 min y 2 h). Once the emulsion is formed, the process comprises the extraction of the organic solvent from the drops of the dispersed phase with a supercritical fluid, preferably supercritical carbon dioxide. For this, the emulsion must be contacted with the superitic fluid by means of a mixing or injection system. In the case where the supercritical fluid consists of carbon dioxide, this carbon dioxide must be under high pressure conditions that allow the complete solubilization of the organic solvent (typically between 80 bar and 200 bar), and at moderate temperatures that prevent possible thermal degradation of the active substance or encapsulation materials (typically between 40DC and BODC). The contact between carbon dioxide and the emulsion should be maintained for the time necessary to achieve the removal of organic solvent to a sufficiently low concentration that allows direct use of the product in final applications (typically, between 30 min and 2 h).

Una vez completada la extracción, el fluido supercrilico (preferentemente dióxido de carbono) se elimina del producto final mediante descompresión. A continuación, el producto liquido debe filtrarse con el fin de eliminar las particulas de compuesto activo o material de encapsulación que hayan podido precipitar durante el proceso de extracción, que corresponden a material no estabilizado en la disolución micelar (típicamente, partículas de tamano superior a 0.5 IJm -1 ¡..1m). De esta forma, como producto se obtíene una disolucíón homogénea en la que el principio activo se encuentra solubílizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación, con un diámetro comprendido preferentemente entre 50 nm y 1 IJm. Once the extraction is complete, the supercrilic fluid (preferably carbon dioxide) is removed from the final product by decompression. Next, the liquid product must be filtered in order to remove the particles of active compound or encapsulation material that may have precipitated during the extraction process, which correspond to material not stabilized in the micellar solution (typically, particles larger than 0.5 IJm -1! ..1m). Thus, as a product, a homogeneous solution is obtained in which the active ingredient is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material, with a diameter preferably between 50 nm and 1 IJm.

Opcionalmente, y siempre que el material de encapsulación sea sólido en condiciones ambiente, este producto se puede someter a una etapa de secado, mediante técnicas como la liofilización o el secado por spray, obteniéndose de esta forma un polvo seco que puede utílizarse para reconstituir la disolución micelar por adición de agua, facilitando así el transporte, almacenamiento y conservación del producto. El producto así obtenido puede utilizarse para administrar el principio activo mediante diversas vías como oral, tópica o intravenosa, o para anadir el compuesto activo a otros productos como bebidas o cremas. Optionally, and provided that the encapsulation material is solid under ambient conditions, this product can be subjected to a drying step, by techniques such as lyophilization or spray drying, thus obtaining a dry powder that can be used to reconstitute the micellar solution by adding water, thus facilitating the transport, storage and preservation of the product. The product thus obtained can be used to administer the active ingredient by various routes such as oral, topical or intravenous, or to add the active compound to other products such as drinks or creams.

Es un objeto adicional de la invención un sistema para llevar a cabo el proceso de la invención. Dicho sistema, según se muestra en la Figura 2, se caracteriza por que comprende un extractor (1) capaz de operar a presiones y temperaturas superiores al punto critico del flu ido utilizado para la extracción (en el caso del dióxido de carbono, superiores a 73.8 bar y 31°C), un sistema de calentamiento (2) del extractor (1), un sistema de bombeo de emulsión (3) desde al menos un recipiente de almacenamiento de emulsión (4) hacia el extractor de alta presión (1), un sistema de bombeo de fluido supercrítico (5) desde al menos un recipiente de almacenamiento de fluido supercrítico (6) (como por ejemplo una bombona de almacenamiento de COz supercritico) hacia el extractor de alta presión (1) Y un sistema de regulación de la presión del extractor (1). A further object of the invention is a system for carrying out the process of the invention. Said system, as shown in Figure 2, is characterized in that it comprises an extractor (1) capable of operating at pressures and temperatures above the critical point of the fluid used for extraction (in the case of carbon dioxide, greater than 73.8 bar and 31 ° C), a heating system (2) of the extractor (1), an emulsion pumping system (3) from at least one emulsion storage vessel (4) to the high pressure extractor (1) ), a supercritical fluid pumping system (5) from at least one supercritical fluid storage container (6) (such as a supercritical COz storage bottle) to the high pressure extractor (1) and a system of regulation of the extractor pressure (1).

El sistema de calentamiento (2) del extractor de alta presión (1) puede consistir en un termostato, el cual permite mantener constante la temperatura en dicho equipo extractor. The heating system (2) of the high pressure extractor (1) may consist of a thermostat, which allows the temperature in said extractor equipment to be kept constant.

Sobre este diagrama de flujo básico se proponen diversas modificaciones. Una de ellas, presentada en la Figura 2, consiste en la inyección en continuo de la emulsión en el extractor a través de una boquilla de atomízación, con lo que se obtiene un sistema capaz de operar en continuo especialmente adecuado para grandes producciones de micelas. Various modifications are proposed on this basic flow chart. One of them, presented in Figure 2, consists in the continuous injection of the emulsion into the extractor through an atomization nozzle, which results in a system capable of operating continuously especially suitable for large micelle productions.

En dicha realización particular en la que el método se lleva a cabo de manera continua, el proceso puede comprender una etapa inicial de presurización de la corriente de emulsión y de la corriente de fluido supercritico de manera previa a su introducción en el extractor donde tiene lugar la extracción. Tras la presurización, el fluido supercritico (preferentemente COz) puede mezclarse con el flujo de emulsión en un equipo mezclador (7) previamente a su introducción en el equipo extractor. In said particular embodiment in which the method is carried out continuously, the process may comprise an initial stage of pressurizing the emulsion stream and the supercritical fluid stream prior to its introduction into the extractor where it takes place the removal. After pressurization, the supercritical fluid (preferably COz) can be mixed with the emulsion flow in a mixing equipment (7) prior to its introduction into the extracting equipment.

Otra realización particular, según se muestra en la Figura 3, consiste en la introducción de un sistema de recirculación (B) de la emu lsión obtenida en el extractor, aumentando de este modo el tiempo de contacto entre la emulsión y el fluido supercritico con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor y la eliminación de disolvente orgánico. Another particular embodiment, as shown in Figure 3, consists in the introduction of a recirculation system (B) of the emulsion obtained in the extractor, thereby increasing the contact time between the emulsion and the supercritical fluid with the in order to improve the mixture in the extractor and the elimination of organic solvent.

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Otra modificación, presentada en la Figura 4, corresponde a un sistema discontinuo en el que la emulsión se carga al comienzo de la operación. El C02 utilizado para la extracción se carga directamente de una botella de gas licuado (a una presión típica de aproximadamente 50-60 bar a temperatura ambiente). A continuación, la presión de operación (80-200 bar) se genera simplemente mediante el calentamiento del C02 hasta la temperatura de operación (4QoC-80°C). De este modo, se elimina la necesidad de las bombas de alta presión requeridas para la inyección de C02 y emulsión, que son los elementos más complejos y costosos de la instalación en continuo. Como contrapartida, se necesita una bomba de recirculaci6n para bur1:Jujear el C02 a través de la emulsión y faci litar el contacto entre los dos fluidos, si bien este equipo es más simple y económico que las bombas de presión anteriormente mencionadas. De manera opcional, como se muestra en la Figura 4, se puede utilizar una segunda bomba de recirculación para la fase liquida desde la emulsión para asi mejorar la mezcla en el extractor y reducir el tiempo de extracción. Por su simplicidad y reducción de costes, esta segunda disposición del diagrama de flujo es especialmente adecuada para la producción de pequeñas cantidades de formu laciones in situ, por ejemplo, en hospitales. Another modification, presented in Figure 4, corresponds to a discontinuous system in which the emulsion is charged at the beginning of the operation. The CO2 used for extraction is charged directly from a bottle of liquefied gas (at a typical pressure of approximately 50-60 bar at room temperature). Next, the operating pressure (80-200 bar) is simply generated by heating the C02 to the operating temperature (4QoC-80 ° C). In this way, the need for the high pressure pumps required for the injection of C02 and emulsion, which are the most complex and expensive elements of continuous installation, is eliminated. In return, a recirculation pump is needed to bur1: Juje the CO2 through the emulsion and facilitate contact between the two fluids, although this equipment is simpler and cheaper than the aforementioned pressure pumps. Optionally, as shown in Figure 4, a second recirculation pump can be used for the liquid phase from the emulsion in order to improve the mixing in the extractor and reduce the extraction time. Because of its simplicity and cost reduction, this second arrangement of the flow chart is especially suitable for the production of small quantities of formulations in situ, for example, in hospitals.

Descripción de una realización particular de la invención Description of a particular embodiment of the invention

Seguidamente se realiza, con carácter ilustrativo y no limitativo, una descripción de un ejemplo de aplicación de la invención, haciendo referencia a la numeración adoptada en las figuras. Then, a description of an example of application of the invention, with reference to the numbering adopted in the figures, is made, by way of illustration and not limitation.

En este ejemplo, la invención se ha aplicado a la encapsulación de ibuprofeno en micelas en fase acuosa, utilizando un poloxámero (Pluronic (R) L64) como material surfactante y de encapsulación. Para ello, se ha partido de una emulsión de acetato de etilo en agua, con una proporción de acetato de etilo de 20% en volumen, y una concentración de Pluronic (R) L64 de entre 4 gil Y 8 gIl en la fase acuosa. El ibuprofeno se ha disuelto en el acetato de etilo, en una concentración de 3 gil. A continuación, se ha realizado la extracción supercrítica del disolvente orgánico de la emulsión, utilizando un sistema en discontinuo como el mostrado en la figura 4. In this example, the invention has been applied to the encapsulation of ibuprofen in micelles in the aqueous phase, using a poloxamer (Pluronic (R) L64) as a surfactant and encapsulation material. To do this, it has started from an emulsion of ethyl acetate in water, with a proportion of ethyl acetate of 20% by volume, and a concentration of Pluronic (R) L64 of between 4 gil and 8 gIl in the aqueous phase. Ibuprofen has dissolved in ethyl acetate, in a concentration of 3 gil. Subsequently, the supercritical extraction of the organic solvent from the emulsion has been carried out, using a discontinuous system as shown in Figure 4.

La figura 5 muestra los resultados de la eliminación del disolvente orgánico de la emulsión, empleando un sistema en discontinuo, evaluados mediante cromatografía de gases. Segun se muestra en esta fígura, se consigue una reducción de la concentración del disolvente orgánico a menos de 5 ppm en un tiempo de operación de menos de una hora y media, tiempo de operación muy inferior al requerido por métodos alternativos como la diálisis. En esta figura también se muestra la distribución de tamaños de partícula durante el proceso, que, en este caso, consistía en una precipitación. Se observa que esta distribución, inicialmente bimodal, se transforma en unimodal al eliminarse el disolvente orgánico de las gotas de la emulsión y formarse las particulas. Una vez filtrada la disolución micelar para eliminar las partículas de ibuprofeno formadas, correspondientes a material no estabilizado en las micelas, se ha evaluado la eficiencia de encapsulación determinando la concentración de ibuprofeno en la disolución micelar. Se han obtenido eficiencias de encapsulación de entre un 50%. y un 70%., dependiendo de la concentración de malerial de encapsulación en el medio, con concentraciones de ibuprofeno en la disolución al menos 2 veces superiores a la solubilidad de ibuprofeno en agua. Figure 5 shows the results of the removal of the organic solvent from the emulsion, using a batch system, evaluated by gas chromatography. As shown in this figure, a reduction in the concentration of the organic solvent is achieved at less than 5 ppm in an operating time of less than an hour and a half, operating time much shorter than that required by alternative methods such as dialysis. This figure also shows the distribution of particle sizes during the process, which, in this case, consisted of a precipitation. It is observed that this distribution, initially bimodal, becomes unimodal when the organic solvent is removed from the emulsion drops and the particles are formed. Once the micellar solution was filtered to remove the ibuprofen particles formed, corresponding to material not stabilized in the micelles, the encapsulation efficiency was evaluated by determining the concentration of ibuprofen in the micellar solution. Encapsulation efficiencies of between 50% have been obtained. and 70%., depending on the concentration of encapsulation material in the medium, with concentrations of ibuprofen in the solution at least 2 times higher than the solubility of ibuprofen in water.

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Claims (21)

REIVINDICACIONES 1. Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado por que comprende: 1. Method for encapsulating a solute in aqueous phase micelles, characterized in that it comprises:

(a) (to)

disolver el saluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase acuosa y/o la fase orgánica; dissolve the salute in an organic phase, and at least one surfactant and encapsulation material in the aqueous phase and / or the organic phase;

(b) (b)

formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico ¡nmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; forming an emulsion with the aqueous phase as the continuous phase and the organic phase as the discontinuous phase, where the organic phase comprises an immiscible or partially miscible organic solvent, an organic solvent whose water solubility is less than 15% being defined as such mass;

(el extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercritico; y (extracting the organic solvent from the emulsion with a supercritical fluid; and (d) eliminar el fluido supercrítico mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación. (d) eliminating the supercritical fluid by decompression, resulting in a micellar solution in which the solute is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material.

2. 2.

Método de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soluto es una sustancia activa biológicamente o un producto farmacéutico. Method according to claim 1, wherein the solute is a biologically active substance or a pharmaceutical product.

3. 3.

Método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde el material surfactante y de encapsulación es un poli mero Method according to claim 1 or 2, wherein the surfactant and encapsulation material is a polymer

o mezcla de polimeros biodegradables o biocompatibles. or mixture of biodegradable or biocompatible polymers.

4. Four.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el fluido supercritico consiste en COz supercritico a una presión de entre 80 bar y 200 bar y una temperatura de entre 40°C y 800C. Method according to any one of claims 1 to 3, wherein the supercritical fluid consists of supercritical COz at a pressure between 80 bar and 200 bar and a temperature between 40 ° C and 800C.

5. 5.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la emulsión se pone en contacto con el fluido supercritico mediante un sistema de mezcla o inyección. Method according to any one of claims 1 to 4, wherein the emulsion is contacted with the supercritical fluid by means of a mixing or injection system.

6. 6.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende una etapa adicional de eliminación de las particulas de soluto y/o de material surfactante y de encapsulaci6n que hayan podidO precipitar durante el proceso de extracción. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises an additional stage of elimination of solute particles and / or of surfactant and encapsulation material that may have precipitated during the extraction process.

7. 7.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cuando el material de encapsulaci6n es sólido en condiciones ambiente, el producto final se somete a una etapa de secado, dando lugar a un polvo seco que se utiliza en parte o en su totalidad para reconstituir la disolución micelar por adición de agua. Method according to any one of the preceding claims, wherein when the encapsulation material is solid under ambient conditions, the final product is subjected to a drying step, resulting in a dry powder that is used in part or in its entirety for reconstitute the micellar solution by adding water.

8. 8.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las micelas formadas tienen un diámetro comprend ido entre 50 nm y 111m. Method according to any one of the preceding claims, wherein the micelles formed have a diameter between 50 nm and 111m.

9. 9.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde se fijan las concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación de forma que se alcance una concentración de soluto en la disolución micelar superior a la solubilidad del soluto en agua pura. Method according to any one of the preceding claims, wherein the concentrations of solute and surfactant and encapsulation material are set so that a concentration of solute in the micellar solution greater than the solubility of the solute in pure water is achieved.

10. 10.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde se fijan las concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación de forma que se reduzca la velocidad de degradación en agua del soluto respecto de su velocidad de degradación en agua pura. Method according to any one of claims 1 to 8, wherein the concentrations of solute and surfactant and encapsulation material are set so as to reduce the degradation rate in water of the solute with respect to its degradation rate in pure water.

11. eleven.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cuando dicho método se lleva a cabo de manera continua, comprende una etapa inicial de presurización de la corriente de emulsión y de la corriente de fluido supercritico de manera previa a su introducción en al menos un extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción. Method according to any one of the preceding claims, wherein when said method is carried out continuously, it comprises an initial stage of pressurizing the emulsion stream and the supercritical fluid stream prior to its introduction in at least a high pressure extractor where the extraction stage takes place.

12. 12.

Método, de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado por que tras la presurización, la corriente de emulsión y la corriente de fluido supercritico se mezclan de manera previa a su introducción en el extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción. Method according to claim 11, characterized in that after the pressurization, the emulsion stream and the supercritical fluid stream are mixed prior to its introduction into the high pressure extractor where the extraction stage takes place.

13. 13.

Método de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado por que comprende una etapa adicional de recirculación de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión hacia la corriente de fluido supercritico antes de su introducción en el extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción. Method according to claim 12, characterized in that it comprises an additional step of recirculating the emulsion obtained in the high pressure extractor into the supercritical fluid stream before its introduction in the high pressure extractor where the extraction stage takes place .

14. 14.

Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde cuando dicho método se lleva a cabo de manera discontinua, comprende cargar la emulsión en al menos un extractor de alta presión, y posteriormente inyectar el fluido supercritico a dicha emulsión contenida en el extractor de alta presión, directamente a partir de un recipiente en el que dicho fluido supercritico se encuentra licuado, generando la presión por calentamiento sin necesidad de emplear bombas de alta presión para presurizar la corriente de emulsión y la corriente de fluido supercritico antes de su entrada al reactor de alta presión. Method according to any one of claims 1 to 10, wherein when said method is carried out discontinuously, it comprises loading the emulsion into at least one high pressure extractor, and then injecting the supercritical fluid into said emulsion contained in the high pressure extractor, directly from a container in which said supercritical fluid is liquefied, generating the pressure by heating without using high pressure pumps to pressurize the emulsion stream and the supercritical fluid stream before its entry to the high pressure reactor.

15. fifteen.

Sistema para llevar a cabo un método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que comprende un extractor de alta presión (1) capaz de operar a presiones superiores a la presión crítica del fluido supercritico empleado en la extracción, un sistema de calentamiento (2) del extractor de alta presión (1) Y un sistema de regulación de la presión del extractor de alta presión (1 l. System for carrying out a method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it comprises a high pressure extractor (1) capable of operating at pressures greater than the critical pressure of the supercritical fluid used in the extraction, a heating system (2) of the high pressure extractor (1) And a pressure regulation system of the high pressure extractor (1 l.

16. 16.

Sistema de acuerdo a la reivindicación 15 caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de bombeo de fluido supercrílico (5) hacia el extractor de alta presión (1). System according to claim 15 characterized in that it additionally comprises a pumping system of supercrylic fluid (5) towards the high pressure extractor (1).

17. 17.

Sistema de acuerdo a la reivindicación 16 caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de bombeo de emulsión (3) hacia el extractor de alta presión (1 ). System according to claim 16 characterized in that it further comprises an emulsion pumping system (3) towards the high pressure extractor (1).

18. 18.

Sistema de acuerdo a la reivindicación 16 o 17, caracterizado por que comprende adicionalmente un mezclador (7) estático para llevar a cabo la mezcla de la emulsión proveniente del sistema de bombeo para emulsión (3) y del fluido supercritico proveniente del sistema de bombeo para fluido supercritico (5), antes de su entrada al extractor de alta presión (1 ). System according to claim 16 or 17, characterized in that it additionally comprises a static mixer (7) for carrying out the mixing of the emulsion from the emulsion pumping system (3) and the supercritical fluid from the pumping system for supercritical fluid (5), before entering the high pressure extractor (1).

19. 19.

Sistema de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación (8) de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión (1) hacia la corriente de fluido supercritico de manera previa a su entrada a dicho extractor de alta presión (1). System according to any one of claims 15 to 18, characterized in that it additionally comprises a recirculation system (8) of the emulsion obtained in the high pressure extractor (1) into the supercritical fluid stream prior to its entry to said high pressure extractor (1).

20. twenty.

Sistema de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación del fluido supercritico hacia el extractor con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor. System according to claim 15, characterized in that it further comprises a system for recirculating the supercritical fluid towards the extractor in order to improve the mixing in the extractor.

21. twenty-one.

Sistema de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación (8) de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión (1), hacia el extractor con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor . System according to claim 20, characterized in that it further comprises a recirculation system (8) of the emulsion obtained in the high pressure extractor (1), towards the extractor in order to improve the mixture in the extractor.

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