ES2439399A1 - Method for encapsulating a solute in micelles in aqueous phase by means of supercricitcal extraction and system for performing same - Google Patents
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Abstract
Description
El proceso se sitúa en los sectores farmacéutico, nutracéutico o cosmético, más concretamente en lo relativo a la formulación de compuestos activos con aplicaciones en cualquiera de estos sectores. The process is in the pharmaceutical, nutraceutical or cosmetic sectors, more specifically in relation to the formulation of active compounds with applications in any of these sectors.
Una formulación adecuada para la dosificación puede mejorar considerablemente la eficiencia y selectividad de un fármaco. Un material nanoportador para el fármaco puede aumentar el tiempo de subsistencia del fármaco en A formulation suitable for dosing can greatly improve the efficiency and selectivity of a drug. A nanocarrier material for the drug can increase the subsistence time of the drug by
15 el organismo, con lo que aumenta su actividad. Además, se pueden conseguir otras funcionalidades mediante la modificación del nanoportador (V. P. Torchilin, Adv. Drug Deliver Rev. 58 (2006) 1532-1555). Por estas razones, el desarrollo de nuevos sistemas de dosificación y de nuevos nanoportadores, así como de nuevos métodos de preparación y modificación de nanoportadores como nanopartículas, emulsiones, micelas o liposomas es un campo muy activo de investigación y desarrollo. Además, estas formulaciones tienen aplicaciones en las 15 the organism, thereby increasing its activity. In addition, other functionalities can be achieved by modifying the nanocarrier (V. P. Torchilin, Adv. Drug Deliver Rev. 58 (2006) 1532-1555). For these reasons, the development of new dosing systems and new nanocarriers, as well as new methods of preparation and modification of nanocarriers such as nanoparticles, emulsions, micelles or liposomes is a very active field of research and development. In addition, these formulations have applications in
20 industrias de alimentación y cosmética (R. H. Müller et al., Adv. Drug Deliver Rev. 54, S1 (2002), S131 – S155). 20 food and cosmetic industries (R. H. Müller et al., Adv. Drug Deliver Rev. 54, S1 (2002), S131 - S155).
Los fármacos insolubles en agua se pueden estabilizar en un medio acuoso en el interior de una micela. Las micelas se forman por asociación de las moléculas de una sustancia anfílica en medio acuoso, de modo que se crea una estructura estabilizada por asociación de los grupos hidrofílicos de la molécula con el agua. Por otra Water insoluble drugs can be stabilized in an aqueous medium inside a micelle. The micelles are formed by association of the molecules of an amphiphilic substance in aqueous medium, so that a stabilized structure is created by association of the hydrophilic groups of the molecule with the water. For other
25 parte, los grupos hidrofóbicos crean una cavidad interna, que puede alojar a moléculas de compuestos insolubles en agua, como por ejemplo, a muchos fármacos. Las micelas poliméricas se consideran un tipo de nanoportador muy prometedor para fármacos con baja solubilidad en agua, y en particular para fármacos contra el cáncer, ya que pueden alcanzar largos tiempos de circulación in vivo, y tienden a acumularse en los tejidos tumorales (M.-C. Jones, J.-C. Leroux, Eur J. Pharm Biopharm. 48 (1999) 101-111). In part, hydrophobic groups create an internal cavity, which can accommodate molecules of water-insoluble compounds, such as many drugs. Polymeric micelles are considered a very promising type of nanocarrier for drugs with low water solubility, and in particular for anti-cancer drugs, since they can reach long circulation times in vivo, and tend to accumulate in tumor tissues (M. -C. Jones, J.-C. Leroux, Eur J. Pharm Biopharm. 48 (1999) 101-111).
30 La literatura describe numerosos métodos para formar micelas cargadas con pincipios activos como metotrexato, indometacina, paclitaxel o doxorubicina (p. ej., US 6322805; Kim S. Y. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 1322; Inoue T. et al., J. Controlled Release 51 (1998) 221; Kataoka K. I., J. Controlled Release 64 (2000) 143-153). Las micelas se forman espontáneamente en un medio acuoso cuando se supera la concentración crítica de 30 The literature describes numerous methods for forming micelles loaded with active principles such as methotrexate, indomethacin, paclitaxel or doxorubicin (e.g., US 6322805; Kim SY et al., J. Controlled Release 56 (1998) 1322; Inoue T. et al., J. Controlled Release 51 (1998) 221; Kataoka KI, J. Controlled Release 64 (2000) 143-153). Micelles form spontaneously in an aqueous medium when the critical concentration of
35 micela del material polimérico, pero si se desea encapsular un compuesto activo en el interior de la micela con suficiente eficiencia se necesitan procesos más complejos. Así, el proceso básico para la formación de micelas, que consiste en mezclar un disolvente, un compuesto activo y un material encapsulante, y formar micelas mediante agitación, resulta en eficacias de encapsulación muy bajas. Para solventar este problema, en la actualidad, uno de los procesos más utilizados consiste en disolver el compuesto activo y el polímero o 35 micelle of the polymeric material, but if it is desired to encapsulate an active compound inside the micelle with sufficient efficiency, more complex processes are needed. Thus, the basic process for the formation of micelles, which consists of mixing a solvent, an active compound and an encapsulating material, and forming micelles by stirring, results in very low encapsulation efficiencies. To solve this problem, at present, one of the most used processes consists in dissolving the active compound and the polymer or
40 surfactante en un disolvente orgánico, y a continuación reemplazar este disolvente por agua mediante diálisis. Este método es adecuado para la escala de laboratorio, pero presenta importantes desventajas para la producción a gran escala debido a la baja capacidad de producción de los equipos de diálisis y a que se necesitan largos tiempos de procesado, que pueden ser superiores a 72 h (Yu B. G. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 285-291). Un proceso alternativo consiste en formar una emulsión orgánico/agua en la que el 40 surfactant in an organic solvent, and then replace this solvent with water by dialysis. This method is suitable for the laboratory scale, but it presents significant disadvantages for large-scale production due to the low production capacity of dialysis equipment since long processing times are needed, which can be longer than 72 h (Yu BG et al., J. Controlled Release 56 (1998) 285-291). An alternative process is to form an organic / water emulsion in which the
45 compuesto activo se encuentre disuelto en la fase orgánica, y a continuación eliminar el disolvente orgánico mediante evaporación. Sin embargo, este método también tiene algunas desventajas, ya que en el producto final puede quedar un cierto contenido residual de disolvente, y además las tensiones mecánicas debidas a la formación de burbujas de gas durante la evaporación tienden a destruir las micelas, con lo que sólo se pueden alcanzar eficiencias de encapsulación bajas, habitualmente en el rango 10%-20%. The active compound is dissolved in the organic phase, and then remove the organic solvent by evaporation. However, this method also has some disadvantages, since a certain residual solvent content may remain in the final product, and in addition the mechanical stresses due to the formation of gas bubbles during evaporation tend to destroy the micelles, whereby Only low encapsulation efficiencies can be achieved, usually in the 10% -20% range.
50 La técnica alternativa propuesta consiste en el uso de un fluido supercrítico, como el dióxido de carbono supercrítico, para extraer el disolvente orgánico de una emulsión orgánico-agua, formando así micelas. La extracción supercrítica es una técnica altamente eficaz para obtener y purificar compuestos naturales y farmacéuticos. En concreto, el dióxido de carbono comprimido o supercrítico (es decir, dióxido de carbono a The proposed alternative technique consists in the use of a supercritical fluid, such as supercritical carbon dioxide, to extract the organic solvent from an organic-water emulsion, thus forming micelles. Supercritical extraction is a highly effective technique to obtain and purify natural and pharmaceutical compounds. In particular, compressed or supercritical carbon dioxide (i.e. carbon dioxide a
55 temperaturas superiores a la temperatura crítica, 31.1ºC, y presiones superiores a la presión crítica, 73.8 bar) es un disolvente especialmente adecuado para procesar sustancias farmacéuticas o naturales, ya que permite trabajar en un ambiente inerte y a temperaturas moderadas (habitualmente 40–60ºC), con lo que se reducen las posibilidades de degradación y contaminación del producto. Las presiones de operación para alcanzar este estado supercrítico son también moderadas, con presiones de operación típicas comprendidas entre 80 y 120 55 temperatures above the critical temperature, 31.1ºC, and pressures above the critical pressure, 73.8 bar) is a solvent especially suitable for processing pharmaceutical or natural substances, since it allows working in an inert environment and at moderate temperatures (usually 40–60ºC ), thereby reducing the chances of degradation and contamination of the product. The operating pressures to reach this supercritical state are also moderate, with typical operating pressures between 80 and 120
60 bar. Además, la mayoría de los disolventes orgánicos de bajo peso molecular son completamente miscibles con el dióxido de carbono supercrítico, lo que evita que ocurran procesos de cambio de fase en el proceso y las tensiones mecánicas asociadas, descritas anteriormente, al realizarse la separación del disolvente orgánico mediante una extracción sin cambio de fase. Por último, las propiedades de transporte en el medio supercrítico son particularmente favorables, lo que permite que la extracción pueda ser más rápida y eficiente. 60 bar In addition, most of the low molecular weight organic solvents are completely miscible with supercritical carbon dioxide, which prevents phase change processes in the process and the associated mechanical stresses, described above, upon solvent removal. organic by extraction without phase change. Finally, the transport properties in the supercritical environment are particularly favorable, which allows the extraction to be faster and more efficient.
Se han desarrollado algunos procesos de extracción de emulsiones con fluidos supercríticos, con el objetivo de producir micro o nanopartículas sólidas en suspensión o en base seca. En la solicitud internacional WO2004/004862 (2004), "Particles from supercritical fluid extraction of emulsions", Chattopadhyay y colaboradores presentan un proceso de extracción de emulsiones con fluidos supercríticos con el propósito de Some emulsion extraction processes have been developed with supercritical fluids, with the aim of producing solid micro or nanoparticles in suspension or on a dry basis. In the international application WO2004 / 004862 (2004), "Particles from supercritical fluid extraction of emulsions", Chattopadhyay et al. Present an emulsion extraction process with supercritical fluids for the purpose of
5 producir partículas sólidas de un material insoluble en agua mediante un proceso de precipitación en continuo. En la solicitud de patente US2004/110871 (2004), " Method for obtaining particles from at least a water soluble product", Perrut y colaboradores describían un proceso similar al anterior en el que el soluto era soluble en la fase acuosa, la cual constituía la fase dispersa, y el objetivo de la extracción era eliminar completamente tanto la fase orgánica como la fase acuosa, produciendo por lo tanto partículas secas. 5 produce solid particles of a water insoluble material through a continuous precipitation process. In patent application US2004 / 110871 (2004), "Method for obtaining particles from at least a water soluble product", Perrut et al. Described a process similar to the previous one in which the solute was soluble in the aqueous phase, which constituted the dispersed phase, and the objective of the extraction was to completely eliminate both the organic phase and the aqueous phase, thereby producing dry particles.
Descripción de la invención Description of the invention
Para lograr los objetivos y evitar los inconvenientes descritos anteriormente, la presente invención se refiere a un aparato y un procedimiento para solubilizar y estabilizar en agua compuestos activos que en condiciones In order to achieve the objectives and avoid the drawbacks described above, the present invention relates to an apparatus and a method for solubilizing and stabilizing active compounds in water that under conditions
15 normales son insolubles y/o inestables en fase acuosa, mediante encapsulación en micelas formadas mediante extracción supercrítica de la fase orgánica de una emulsión. The normal ones are insoluble and / or unstable in the aqueous phase, by encapsulation in micelles formed by supercritical extraction of the organic phase of an emulsion.
De este modo, es un primer objeto de esta invención un método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado por que comprende: Thus, a method of encapsulating a solute in micelles in the aqueous phase is a first object of this invention, characterized in that it comprises:
- (a) (to)
- disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase acuosa y/o la fase orgánica; dissolving the solute in an organic phase, and at least one surfactant and encapsulation material in the aqueous phase and / or the organic phase;
- (b) (b)
- formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; forming an emulsion with the aqueous phase as the continuous phase and the organic phase as the discontinuous phase, where the organic phase comprises an immiscible or partially miscible organic solvent, an organic solvent whose water solubility is less than 15% is defined as mass;
25 (c) extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico. Dicha extracción se lleva a cabo en un equipo extractor en el que se hace fluir el fluido supercrítico (preferentemente CO2) a través del equipo extractor durante un periodo de tiempo suficiente para que se produzca la extracción del disolvente orgánico; 25 (c) extracting the organic solvent from the emulsion with a supercritical fluid. Said extraction is carried out in an extractor equipment in which the supercritical fluid (preferably CO2) is flowed through the extractor equipment for a period of time sufficient for the extraction of the organic solvent;
(d) y eliminar el fluido supercrítico mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación. (d) and remove the supercritical fluid by decompression, resulting in a micellar solution in which the solute is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material.
Adicionalmente, es asimismo objeto de la invención el sistema para llevar a cabo dicho método, según se detallará más adelante. Additionally, the system for carrying out said method is also object of the invention, as will be detailed below.
Figura 1. Muestra un esquema del concepto del proceso, incluyendo las etapas de: formación de la emulsión (1A), extracción supercrítica del disolvente orgánico: extracción directa (1B(i)) y extracción desde la fase acuosa (1B(ii)), y formación de la disolución de micelas (1C); Figure 1. It shows a scheme of the concept of the process, including the stages of: formation of the emulsion (1A), supercritical extraction of the organic solvent: direct extraction (1B (i)) and extraction from the aqueous phase (1B (ii)) , and formation of the micelle solution (1C);
Figura 2. Muestra un diagrama de flujo del sistema para formación de micelas en continuo; Figura 3. Muestra una configuración alternativa del sistema de formación de micelas en continuo, incluyendo Figure 2. Shows a flow chart of the system for continuous micelle formation; Figure 3. Shows an alternative configuration of the continuous micelle formation system, including
una recirculación; Figura 4. Muestra un diagrama de flujo del sistema para formación de micelas en discontinuo; Figura 5. Muestra los resultados experimentales en el ejemplo de aplicación para la formación de micelas de a recirculation; Figure 4. Shows a flow chart of the system for discontinuous micelle formation; Figure 5. Shows the experimental results in the application example for the formation of micelles of
45 ibuprofeno, incluyendo el contenido residual en disolvente orgánico y la evolución de la distribución de tamaños de las micelas. Ibuprofen, including the residual content in organic solvent and the evolution of the size distribution of the micelles.
Según se muestra esquemáticamente en la Figura 1, el método objeto de la invención comprende la formación de una emulsión de un disolvente orgánico disperso en agua. El soluto o principio activo debe ser soluble en la fase orgánica, mientras que el material surfactante y de encapsulación puede ser un material sólido o líquido, puro o mezcla de diferentes compuestos, que esté disuelto inicialmente en la fase orgánica y/o en la fase acuosa. Dicho soluto puede consistir preferentemente en una sustancia activa biológicamente o un producto As shown schematically in Figure 1, the method object of the invention comprises the formation of an emulsion of an organic solvent dispersed in water. The solute or active ingredient must be soluble in the organic phase, while the surfactant and encapsulation material can be a solid or liquid material, pure or mixture of different compounds, which is initially dissolved in the organic phase and / or in the phase watery Said solute may preferably consist of a biologically active substance or a product
55 farmacéutico. A su vez, el material o la mezcla de materiales de encapsulación debe ser capaz de estabilizar la emulsión de la fase orgánica seleccionada como fase dispersa en agua, presentando propiedades surfactantes que propicien la formación de micelas siempre que la concentración de estos materiales en la fase acuosa sea suficientemente alta (concentración superior a su concentración crítica de micela, CMC). De maneta preferente, dicho material surfactante y de encapsulación puede consistir en un polímero o mezcla de polímeros biodegradables o biocompatibles. 55 pharmacist. In turn, the material or the mixture of encapsulation materials must be able to stabilize the emulsion of the selected organic phase as a dispersed phase in water, presenting surfactant properties that favor the formation of micelles provided that the concentration of these materials in the phase aqueous is high enough (concentration higher than its critical concentration of micelle, CMC). Preferably, said surfactant and encapsulation material may consist of a polymer or mixture of biodegradable or biocompatible polymers.
Simultáneamente, el soluto o principio activo debe presentar afinidad por el material o mezcla de materiales de encapsulación de forma que las micelas formadas por este material de encapsulación puedan contener moléculas de compuesto activo en su interior. Algunos ejemplos de materiales de encapsulación son almidones 65 modificados con el grupo n-octenil-succinato, polaxámeros, polisorbatos o polietilenglicol, mientras que el soluto Simultaneously, the solute or active ingredient must have an affinity for the material or mixture of encapsulation materials so that the micelles formed by this encapsulation material can contain active compound molecules inside. Some examples of encapsulation materials are modified starches with the n-octenyl succinate group, polaxamers, polysorbates or polyethylene glycol, while the solute
o principio activo es una sustancia normalmente insoluble y/o inestable en agua, como por ejemplo fármacos como paclitaxel, indometacina o ibuprofeno, antioxidantes como resveratrol o catequinas, u otros compuestos naturales como β-caroteno o licopeno. La emulsión se debe realizar empleando técnicas que permitan reducir el tamaño de gota de la fase orgánica dispersa a escala micrométrica o nanométrica, como por ejemplo las técnicas or active ingredient is a substance normally insoluble and / or unstable in water, such as drugs such as paclitaxel, indomethacin or ibuprofen, antioxidants such as resveratrol or catechins, or other natural compounds such as β-carotene or lycopene. The emulsion must be carried out using techniques that reduce the droplet size of the dispersed organic phase at a micrometric or nanometric scale, such as techniques
5 con ultrasonidos, o mediante ultra-homogeneización con equipos rotor-estator de alta velocidad. 5 with ultrasound, or by ultra-homogenization with high-speed rotor-stator equipment.
Las concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación pueden fijarse de forma que se alcance una concentración de soluto en la disolución micelar superior a la solubilidad del soluto en agua pura. Adicionalmente, dichas concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación pueden fijarse de forma que se reduzca la velocidad de degradación en agua del soluto respecto de su velocidad de degradación en agua pura. The concentrations of solute and surfactant and encapsulation material can be set so that a concentration of solute is reached in the micellar solution greater than the solubility of the solute in pure water. Additionally, said concentrations of solute and surfactant and encapsulation material can be set so as to reduce the degradation rate in water of the solute with respect to its degradation rate in pure water.
Una vez formada la emulsión, el proceso comprende la extracción del disolvente orgánico de las gotas de la fase dispersa con un fluido supercrítico, preferentemente dióxido de carbono supercrítico. Para ello, la emulsión debe Once the emulsion is formed, the process comprises the extraction of the organic solvent from the drops of the dispersed phase with a supercritical fluid, preferably supercritical carbon dioxide. To do this, the emulsion must
15 ponerse en contacto con el fluido supercrítico mediante un sistema de mezcla o inyección. En el caso en que el fluido supercrítico consista en dióxido de carbono, este dióxido de carbono debe encontrarse en condiciones de alta presión que permitan la completa solubilización del disolvente orgánico (típicamente, entre 80 bar y 200 bar), y a temperaturas moderadas que eviten la posible degradación térmica del principio activo o materiales de encapsulación (típicamente entre 40ºC y 80ºC). El contacto entre el dióxido de carbono y la emulsión se debe mantener durante el tiempo necesario para conseguir la eliminación de disolvente orgánico hasta una concentración suficientemente baja que permita el uso directo del producto en aplicaciones finales (típicamente, entre 30 min y 2 h). 15 Contact the supercritical fluid by means of a mixing or injection system. In the case where the supercritical fluid consists of carbon dioxide, this carbon dioxide must be under high pressure conditions that allow the complete solubilization of the organic solvent (typically between 80 bar and 200 bar), and at moderate temperatures that prevent possible thermal degradation of the active substance or encapsulation materials (typically between 40 ° C and 80 ° C). The contact between carbon dioxide and the emulsion should be maintained for the time necessary to achieve the removal of organic solvent to a sufficiently low concentration that allows direct use of the product in final applications (typically, between 30 min and 2 h).
Una vez completada la extracción, el fluido supercrítico (preferentemente dióxido de carbono) se elimina del Once the extraction is complete, the supercritical fluid (preferably carbon dioxide) is removed from the
25 producto final mediante descompresión. A continuación, el producto líquido debe filtrarse con el fin de eliminar las partículas de compuesto activo o material de encapsulación que hayan podido precipitar durante el proceso de extracción, que corresponden a material no estabilizado en la disolución micelar (típicamente, partículas de tamaño superior a 0.5 μm -1 μm). De esta forma, como producto se obtiene una disolución homogénea en la que el principio activo se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación, con un diámetro comprendido preferentemente entre 50 nm y 1 μm. 25 final product by decompression. Next, the liquid product must be filtered in order to remove particles of active compound or encapsulation material that may have precipitated during the extraction process, which correspond to material not stabilized in the micellar solution (typically, particles larger than 0.5 μm -1 μm). Thus, as a product, a homogeneous solution is obtained in which the active ingredient is solubilized and stabilized in water inside the micelles formed by the encapsulation material, with a diameter preferably between 50 nm and 1 μm.
Opcionalmente, y siempre que el material de encapsulación sea sólido en condiciones ambiente, este producto se puede someter a una etapa de secado, mediante técnicas como la liofilización o el secado por spray, obteniéndose de esta forma un polvo seco que puede utilizarse para reconstituir la disolución micelar por adición Optionally, and provided that the encapsulation material is solid under ambient conditions, this product can be subjected to a drying step, by techniques such as lyophilization or spray drying, thus obtaining a dry powder that can be used to reconstitute the micellar solution by addition
35 de agua, facilitando así el transporte, almacenamiento y conservación del producto. El producto así obtenido puede utilizarse para administrar el principio activo mediante diversas vías como oral, tópica o intravenosa, o para añadir el compuesto activo a otros productos como bebidas o cremas. 35 of water, thus facilitating the transport, storage and conservation of the product. The product thus obtained can be used to administer the active ingredient by various routes such as oral, topical or intravenous, or to add the active compound to other products such as drinks or creams.
Es un objeto adicional de la invención un sistema para llevar a cabo el proceso de la invención. Dicho sistema, según se muestra en la Figura 2, se caracteriza por que comprende un extractor (1) capaz de operar a presiones y temperaturas superiores al punto crítico del fluido utilizado para la extracción (en el caso del dióxido de carbono, superiores a 73.8 bar y 31ºC), un sistema de calentamiento (2) del extractor (1), un sistema de bombeo de emulsión (3) desde al menos un recipiente de almacenamiento de emulsión (4) hacia el extractor de alta presión (1), un sistema de bombeo de fluido supercrítico (5) desde al menos un recipiente de almacenamiento de A further object of the invention is a system for carrying out the process of the invention. Said system, as shown in Figure 2, is characterized in that it comprises an extractor (1) capable of operating at pressures and temperatures above the critical point of the fluid used for extraction (in the case of carbon dioxide, greater than 73.8 bar and 31 ° C), a heating system (2) of the extractor (1), an emulsion pumping system (3) from at least one emulsion storage vessel (4) to the high pressure extractor (1), a supercritical fluid pumping system (5) from at least one storage container of
45 fluido supercrítico (6) (como por ejemplo una bombona de almacenamiento de CO2 supercrítico) hacia el extractor de alta presión (1) y un sistema de regulación de la presión del extractor (1). Supercritical fluid (6) (such as a supercritical CO2 storage cylinder) towards the high pressure extractor (1) and an extractor pressure regulation system (1).
El sistema de calentamiento (2) del extractor de alta presión (1) puede consistir en un termostato, el cual permite mantener constante la temperatura en dicho equipo extractor. The heating system (2) of the high pressure extractor (1) may consist of a thermostat, which allows the temperature in said extractor equipment to be kept constant.
Sobre este diagrama de flujo básico se proponen diversas modificaciones. Una de ellas, presentada en la Figura 2, consiste en la inyección en continuo de la emulsión en el extractor a través de una boquilla de atomización, con lo que se obtiene un sistema capaz de operar en continuo especialmente adecuado para grandes producciones de micelas. Various modifications are proposed on this basic flow chart. One of them, presented in Figure 2, consists of the continuous injection of the emulsion into the extractor through an atomization nozzle, which results in a system capable of operating continuously especially suitable for large micelle productions.
55 En dicha realización particular en la que el método se lleva a cabo de manera continua, el proceso puede comprender una etapa inicial de presurización de la corriente de emulsión y de la corriente de fluido supercrítico de manera previa a su introducción en el extractor donde tiene lugar la extracción. Tras la presurización, el fluido supercrítico (preferentemente CO2) puede mezclarse con el flujo de emulsión en un equipo mezclador (7) previamente a su introducción en el equipo extractor. In said particular embodiment in which the method is carried out continuously, the process may comprise an initial stage of pressurizing the emulsion stream and the supercritical fluid stream prior to its introduction into the extractor where it has Extraction place. After pressurization, the supercritical fluid (preferably CO2) can be mixed with the emulsion flow in a mixing equipment (7) prior to its introduction into the extracting equipment.
Otra realización particular, según se muestra en la Figura 3, consiste en la introducción de un sistema de recirculación (8) de la emulsión obtenida en el extractor, aumentando de este modo el tiempo de contacto entre la emulsión y el fluido supercrítico con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor y la eliminación de Another particular embodiment, as shown in Figure 3, consists in the introduction of a recirculation system (8) of the emulsion obtained in the extractor, thereby increasing the contact time between the emulsion and the supercritical fluid with the object to improve the mixture in the extractor and the elimination of
65 disolvente orgánico. 65 organic solvent.
Otra modificación, presentada en la Figura 4, corresponde a un sistema discontinuo en el que la emulsión se carga al comienzo de la operación. El CO2 utilizado para la extracción se carga directamente de una botella de gas licuado (a una presión típica de aproximadamente 50-60 bar a temperatura ambiente). A continuación, la 5 presión de operación (80-200 bar) se genera simplemente mediante el calentamiento del CO2 hasta la temperatura de operación (40ºC-80ºC). De este modo, se elimina la necesidad de las bombas de alta presión requeridas para la inyección de CO2 y emulsión, que son los elementos más complejos y costosos de la instalación en continuo. Como contrapartida, se necesita una bomba de recirculación para burbujear el CO2 a través de la emulsión y facilitar el contacto entre los dos fluidos, si bien este equipo es más simple y económico Another modification, presented in Figure 4, corresponds to a discontinuous system in which the emulsion is charged at the beginning of the operation. The CO2 used for extraction is charged directly from a bottle of liquefied gas (at a typical pressure of approximately 50-60 bar at room temperature). Next, the operating pressure (80-200 bar) is simply generated by heating the CO2 to the operating temperature (40 ° C-80 ° C). This eliminates the need for the high pressure pumps required for the injection of CO2 and emulsion, which are the most complex and expensive elements of continuous installation. In return, a recirculation pump is needed to bubble the CO2 through the emulsion and facilitate contact between the two fluids, although this equipment is simpler and cheaper
10 que las bombas de presión anteriormente mencionadas. De manera opcional, como se muestra en la Figura 4, se puede utilizar una segunda bomba de recirculación para la fase líquida desde la emulsión para así mejorar la mezcla en el extractor y reducir el tiempo de extracción. Por su simplicidad y reducción de costes, esta segunda disposición del diagrama de flujo es especialmente adecuada para la producción de pequeñas cantidades de formulaciones in situ, por ejemplo, en hospitales. 10 than the aforementioned pressure pumps. Optionally, as shown in Figure 4, a second recirculation pump can be used for the liquid phase from the emulsion in order to improve the mixing in the extractor and reduce the extraction time. Because of its simplicity and cost reduction, this second arrangement of the flow chart is especially suitable for the production of small quantities of formulations in situ, for example, in hospitals.
Seguidamente se realiza, con carácter ilustrativo y no limitativo, una descripción de un ejemplo de aplicación de la invención, haciendo referencia a la numeración adoptada en las figuras. Then, a description of an example of application of the invention, with reference to the numbering adopted in the figures, is made, by way of illustration and not limitation.
20 En este ejemplo, la invención se ha aplicado a la encapsulación de ibuprofeno en micelas en fase acuosa, utilizando un poloxámero (Pluronic (R) L64) como material surfactante y de encapsulación. Para ello, se ha partido de una emulsión de acetato de etilo en agua, con una proporción de acetato de etilo de 20% en volumen, y una concentración de Pluronic (R) L64 de entre 4 g/l y 8 g/l en la fase acuosa. El ibuprofeno se ha disuelto en el In this example, the invention has been applied to the encapsulation of ibuprofen in micelles in the aqueous phase, using a poloxamer (Pluronic (R) L64) as a surfactant and encapsulation material. To do this, it has started from an emulsion of ethyl acetate in water, with a proportion of ethyl acetate of 20% by volume, and a concentration of Pluronic (R) L64 of between 4 g / l and 8 g / l in the aqueous phase. Ibuprofen has dissolved in the
25 acetato de etilo, en una concentración de 3 g/l. A continuación, se ha realizado la extracción supercrítica del disolvente orgánico de la emulsión, utilizando un sistema en discontinuo como el mostrado en la figura 4. 25 ethyl acetate, in a concentration of 3 g / l. Subsequently, the supercritical extraction of the organic solvent from the emulsion has been carried out, using a discontinuous system as shown in Figure 4.
La figura 5 muestra los resultados de la eliminación del disolvente orgánico de la emulsión, empleando un sistema en discontinuo, evaluados mediante cromatografía de gases. Según se muestra en esta figura, se 30 consigue una reducción de la concentración del disolvente orgánico a menos de 5 ppm en un tiempo de operación de menos de una hora y media, tiempo de operación muy inferior al requerido por métodos alternativos como la diálisis. En esta figura también se muestra la distribución de tamaños de partícula durante el proceso, que, en este caso, consistía en una precipitación. Se observa que esta distribución, inicialmente bimodal, se transforma en unimodal al eliminarse el disolvente orgánico de las gotas de la emulsión y formarse las partículas. Figure 5 shows the results of the removal of the organic solvent from the emulsion, using a batch system, evaluated by gas chromatography. As shown in this figure, a reduction in the concentration of the organic solvent is achieved at less than 5 ppm in an operating time of less than an hour and a half, operating time much shorter than that required by alternative methods such as dialysis. This figure also shows the distribution of particle sizes during the process, which, in this case, consisted of a precipitation. It is observed that this distribution, initially bimodal, becomes unimodal when the organic solvent is removed from the emulsion drops and the particles are formed.
35 Una vez filtrada la disolución micelar para eliminar las partículas de ibuprofeno formadas, correspondientes a material no estabilizado en las micelas, se ha evaluado la eficiencia de encapsulación determinando la concentración de ibuprofeno en la disolución micelar. Se han obtenido eficiencias de encapsulación de entre un 50% y un 70%, dependiendo de la concentración de material de encapsulación en el medio, con concentraciones de ibuprofeno en la disolución al menos 2 veces superiores a la solubilidad de ibuprofeno en agua. 35 Once the micellar solution has been filtered to remove the formed ibuprofen particles, corresponding to material not stabilized in the micelles, the encapsulation efficiency has been evaluated by determining the concentration of ibuprofen in the micellar solution. Encapsulation efficiencies of between 50% and 70% have been obtained, depending on the concentration of encapsulation material in the medium, with concentrations of ibuprofen in the solution at least 2 times higher than the solubility of ibuprofen in water.
Claims (18)
- (b) (b)
- formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; forming an emulsion with the aqueous phase as the continuous phase and the organic phase as the discontinuous phase, where the organic phase comprises an immiscible or partially miscible organic solvent, an organic solvent whose water solubility is less than 15% is defined as mass;
- (c) (C)
- extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico; y extract the organic solvent from the emulsion with a supercritical fluid; Y
- 30 7. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cuando el material de encapsulación es sólido en condiciones ambiente, el producto final se somete a una etapa de secado, dando lugar a un polvo seco que se utiliza en parte o en su totalidad para reconstituir la disolución micelar por adición de agua. Method according to any one of the preceding claims, wherein when the encapsulation material is solid under ambient conditions, the final product is subjected to a drying step, resulting in a dry powder that is used in part or in entirely to reconstitute the micellar solution by adding water.
- 35 8. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las micelas formadas tienen un diámetro comprendido entre 50 nm y 1 μm. Method according to any one of the preceding claims, wherein the micelles formed have a diameter between 50 nm and 1 μm.
- 20. twenty.
- Sistema de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación del fluido supercrítico hacia el extractor con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor. System according to claim 15, characterized in that it further comprises a system for recirculating the supercritical fluid towards the extractor in order to improve the mixing in the extractor.
- 21. twenty-one.
- Sistema de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de System according to claim 20, characterized in that it further comprises a system of
- Categoría Category
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected
- A A A
- US 2004071781 A1 (CHATTOPADHYAY et al.) 15.04.2004, párrafos [0028],[0029],[0034]-[0069]; figuras 1-3; ejemplos. WO 2004071634 A2 (FERRO CORPORATION) 26.08.2004, párrafos [0018]-[0021],[0036]-[0088]; figuras 1,3; ejemplos. 1-21 1-21 US 2004071781 A1 (CHATTOPADHYAY et al.) 04.04.2004, paragraphs [0028], [0029], [0034] - [0069]; figures 1-3; examples. WO 2004071634 A2 (FERRO CORPORATION) 26.08.2004, paragraphs [0018] - [0021], [0036] - [0088]; figures 1.3; examples. 1-21 1-21
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:
- Fecha de realización del informe 22.03.2013 Date of realization of the report 22.03.2013
- Examinador N. Vera Gutiérrez Página 1/4 Examiner N. Vera Gutiérrez Page 1/4
- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones 1-21 Reivindicaciones SI NO Claims 1-21 Claims IF NOT
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986)
- Reivindicaciones 1-21 Reivindicaciones SI NO Claims 1-21 Claims IF NOT
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