ES2434946T3 - Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde: X es O u S; R1 es H o metilo; R2 es alcoxi(C1-C4) o NHR4; y R4 es cicloalquilo(C3-C6); o R4 es arilo(C6-C10) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, ambos opcionalmentesustituidos con alcoxi(C1-C4), donde el arilo o heteroarilo es fenilo o piridilo.

Description

Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlos

La presente invención se refiere a compuestos de isoindol imida. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y los compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en los procedimientos para tratar, prevenir y manejar varios trastornos.

Patobiología del cáncer y otras enfermedades

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en la cantidad de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por parte de estas células anormales o la propagación linfática o sanguínea de células malignas a los nodos linfáticos regionales y sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores que en ciertas condiciones pueden resultar en neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad superior de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan a la vigilancia inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ra edición, Mosby, St. Louis, Mo. 1993). Existe una gran variedad de cánceres que se describen en detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, de colon, de recto, de próstata, de mama, cerebral y de intestino. La incidencia del cáncer continúa en ascenso a medida que la población envejece, a medida que se desarrollan nuevos cánceres y a medida que crecen las poblaciones propensas (por ejemplo, personas infestadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz del sol). No obstante, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de los cánceres de sangre (por ejemplo, mieloma múltiple), se encuentran disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando la quimioterapia convencional fracasa y el transplante de médula ósea no es una opción. Por tanto, existe una enorme demanda de nuevos procedimientos y composiciones que puedan utilizarse para tratar a pacientes de cáncer.

Muchos tipos de cánceres se asocian con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han dilucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumor. El más directo de estos mecanismos es la secreción por parte de las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-α. De forma alternativa, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la consiguiente descomposición de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su consiguiente liberación de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-α, bFGF).

Una variedad de otras enfermedades y trastornos también se encuentra asociada o se caracteriza por angiogénesis indeseada. Por ejemplo, la angiogénesis superior o no regulada ha estado implicada en una variedad de enfermedades y afecciones médicas que incluyen, a modo no taxativo, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, a modo no taxativo: retinopatía diabética; retinopatía de prematuridad, rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental y vitreoretinopatía proliferativa.

Por consiguiente, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluido el TNF-α, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de varias enfermedades y afecciones.

Procedimientos para tratar el cáncer

La terapia contra el cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (ver, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, volumen 3, ediciones de Rubenstein y Federman, capítulo 12, sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer también puede implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques representan desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede contraindicarse debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente.

Además, es posible que la cirugía no elimine completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación únicamente es eficaz cuando el tejido neoplásico muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación también puede provocar efectos secundarios serios. Rara vez la terapia hormonal se administra como un único agente. A pesar de que la terapia hormonal puede ser eficaz, habitualmente se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después que otros tratamientos eliminaron la mayoría de las células cancerígenas. Las terapias e inmunoterapias biológicas se limitan en número y pueden producir efectos secundarios como sarpullidos o hinchazón, síntomas similares a la gripe, incluida la fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer actúan mediante la inhibición de la síntesis de ADN, directamente o indirectamente mediante la inhibición de la biosíntesis de precursores de trifosfato deoxirribonucleótido, para evitar la reproducción de ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición (McGraw Hill, Nueva York).

A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia presenta muchas desventajas. Stockdale, Medicine, volumen 3, ediciones de Rubenstein y Federman, capítulo 12, sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y habitualmente peligrosos que incluyen náuseas serias, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Asimismo, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, dichas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento habitualmente son resistentes a otros fármacos, incluso si dichos agentes actúan mediante mecanismos diferentes a los de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia a fármacos pleiotrópicos o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia al fármaco, muchos cánceres son o se vuelven refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.

Otras enfermedades o afecciones asociadas o caracterizadas por angiogénesis indeseada también son difíciles de tratar. No obstante, se ha propuesto que algunos compuestos como la protamina, hepaína y esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science

221:719 (1983); y patentes de Estados Unidos No. 5,001,116 y No. 4,994,443.

En WO02/059106 se describen compuestos y composiciones de isoindol imida y sus usos. Los compuestos son potentes inhibidores de TNF alfa en mamíferos.

Aún así, existe una necesidad significativa de procedimientos seguros y eficaces para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, particularmente para enfermedades que son refractarias a los tratamientos estándar, como la cirugía, la terapia de radiación, la quimioterapia y la terapia hormonal, mientras que se reduzcan o eviten las toxicidades y/o efectos secundarios con terapias convencionales.

La presente invención se refiere, en parte, a compuestos de isoindol-imida y sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también comprende los compuestos de la invención para su uso en los procedimientos para tratar y manejar varias enfermedades o trastornos. Los procedimientos comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o administración una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

La invención también abarca los compuestos de la invención para su uso en los procedimientos de prevención de varias enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicha prevención, una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o su sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria, regímenes de dosificación y kits que comprenden un compuesto de la presente invención o su sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la presente invención abarca compuestos de isoindol imida y sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención abarca los compuestos de la invención para su uso en los procedimientos de tratamiento, manejo y prevención de varias enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de enfermedades y trastornos se describen en la presente.

En realizaciones particulares, el compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, se administra en combinación con otro fármaco (“agente activo secundario”) o tratamiento. Los agentes activos secundarios incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), de los que se proporcionan ejemplos en la presente, así como células madre. Los procedimientos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración de los compuestos de la presente invención incluyen cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación y otras terapias que no son a base de fármacos utilizadas actualmente para tratar, prevenir o manejar varios trastornos descritos en la presente.

La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación unitaria) que pueden utilizarse en los procedimientos divulgados en la presente. Las composiciones farmacéuticas

particulares comprenden un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un segundo agente activo.

Compuestos

En una realización, la presente invención abarca un compuesto de fórmula (I):

5 y sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1. En una realización X es O. En otra realización X es S. En otra realización R2 es NHR4. En una realización específica R4 es arilo(C6-C10) o un heteroarilo de 5 a 10 10 miembros, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxi(C1-C4), donde el arilo o heteroarilo es fenilo o piridilo. Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I) se enumeran en la reivindicación 5. En otra realización, la presente invención abarca compuestos de fórmula (II):

15 y sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, donde los sustituyentes son como se define

en la reivindicación 6. En una realización, R2 es fenilo sustituido con -O-CH2-O-. En otra realización, R2 es fenilo sustituido con uno o más alcoxi(C1-C4) sustituido con N(CH3)2.

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (II) se enumeran en la reivindicación 9. 20 En otra realización, la presente invención abarca compuestos de fórmula (III):

y sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 10.

En una realización específica, R2 es -NH(CH3) o -N(CH3)2. En otra realización, R2 se encuentra amino sustituido con 25 cicloalquilo(C3-C6).

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (III) se enumeran en la reivindicación 13. En otra realización, la presente invención abarca un compuesto que es:

101

1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-urea

En otra realización, la presente invención abarca compuestos de fórmula (VI):

y sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 15.

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (VI) se enumeran en la reivindicación 16.

En las realizaciones específicas, la presente invención abarca un isómero esterioméricamente puro (R) y un isómero esterioméricamente puro (S) de los compuestos enumerados anteriormente.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos los ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Son adecuados el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “solvato” significa un compuesto de la presente invención o su sal, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden porciones biohidrolizables como análogos de amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfato biohidrolizable. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden porciones -NO, -NO2, -ONO u -ONO2. Los profármacos generalmente pueden prepararse mediante el uso de procedimientos bien conocidos como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5ta edición 1995) y Design of Prodrugs (edición de H. Bundgaard, Elselvier, Nueva York 1985).

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos “carbamato biohidrolizable”, “carbonato biohidrolizable”, “ureido biohidrolizable” y “fosfato biohidrolizable” significan carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiera con la actividad biológica del compuesto pero que pueda conferir a dicho compuesto propiedades ventajosas in vivo, como la captación, la duración de la acción o el comienzo de la acción; o 2) sea biológicamente inactivo pero que se convierta in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “estereoisómero” abarca todos los compuestos enantioméricamente/esterioméricamente puros y enantioméricamente/esterioméricamente enriquecidos de la presente invención.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “esterioméricamente puro” significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de dicho compuesto. Por ejemplo, una composición esterioméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral se encontrará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición esterioméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales se encontrará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto esterioméricamente puro típico comprende más de aproximadamente un 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente un 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferentemente más de aproximadamente un 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente un 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferentemente más de aproximadamente un 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente un 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto y más preferentemente, más de aproximadamente un 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente un 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “esterioméricamente enriquecido” significa una composición que comprende más que aproximadamente un 55% en peso de un estereoisómero de un compuesto, más que aproximadamente un 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente más que aproximadamente un 70% en peso, más preferentemente más que aproximadamente un 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “enantioméricamente puro” significa una composición esterioméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma similar, el término “enantioméricamente enriquecido” significa una composición esterioméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene una cantidad de átomos de carbono como se especifica en la presente. Los alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -npentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tercbutilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo y similares.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “alcoxi” se refiere a -O-(alquilo), donde el alquilo es como se define en la presente. Los ejemplos de alcoxi incluyen -OCH3, - OCH2CH3, O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, y -O(CH2)5CH3.

Como se utiliza en la presente, el término “arilo” significa un anillo aromático carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos del anillo. Los átomos del anillo de un grupo arilo carbocíclico son todos átomos de carbono. Las estructuras anulares de arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras anulares como compuestos mono-, bi- o tricíclicos así como porciones carbocíclicas fusionadas a benzo como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares. Específicamente, el grupo arilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, antracenilo, fluoroenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término “heteroarilo” significa un anillo aromático que contiene de 5 a 14 átomos del anillo, de los cuales al menos uno (por ejemplo, uno, dos o tres) es un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre). Las estructuras del anillo de heteroarilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras anulares como compuestos mono-, bi-o tricíclicos así como porciones heterocíclicas fusionadas. Los ejemplos de heteroarilos incluyen triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, tiazolilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidilo, oxazolilo, benzo[1,3]dioxol y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina.

El término “heterociclo” significa un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno, que opcionalmente tienen 1 o 2 enlaces múltiples y los átomos del anillo contienen al menos un heteroátomo, específicamente de 1 a 3 heteroátomos, que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Las estructuras del anillo de heterociclo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras anulares como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. Los heterociclos específicos son monocíclicos o bicíclicos. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. El anillo heterocíclico puede ser insustituido o sustituido.

Cabe señalar que si hubiera discrepancia entre la representación de una estructura y el nombre dado a dicha estructura, tendrá mayor peso la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con negrita o líneas discontinuas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos sus estereoisómeros.

Procedimientos de tratamiento, prevención y manejo

La presente invención abarca el compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable para su uso en los procedimientos para tratar, prevenir y/o manejar varias enfermedades o trastornos.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos incluyen cáncer, trastornos asociados con la angiogénesis, incluido el síndrome de dolor regional complejo ("CRPS"), degeneración macular (“MD”) y síndromes relacionados, enfermedades cutáneas, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con asbestos, enfermedades parasíticas, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del sistema nervioso central (CNS), lesión del CNS, ateroesclerosis y trastornos relacionados, sueño disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatía y trastornos relacionados (por ejemplo, anemia), trastornos relacionados con el TNFα y otras varias enfermedades y trastornos.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren a la erradicación o mitigación de una enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones, los términos se refieren a la minimización de la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un individuo que padece dicha enfermedad o trastorno.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” se refieren a la prevención del comienzo, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno o de uno o más de sus síntomas.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, los términos “manejar” y “manejo” se refieren a la prevención o ralentización de la evolución, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno o de uno o más de sus síntomas. Habitualmente, los efectos beneficiosos para el sujeto derivados de un agente profiláctico o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, la “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, lo que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad o trastorno o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se utiliza en la presente y a menos que se especifique lo contrario, la “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno o prevenir su recurrencia. La cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, lo que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o que mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Los ejemplos de cánceres y afecciones precancerosas incluyen las descritas en las patentes de Estados Unidos No. 6,281,230 y 5,635,517 de Muller et al., en varias solicitudes de patente de Estados Unidos de Zeldis, incluidas las solicitudes No. 10/411,649, presentada el 11 de abril de 2003 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 10/438,213 presentada el 15 de mayo de 2003 (Treatment of Various Types of Cancer); y 10/411,656, presentada el 11 de abril de 2003 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Los ejemplos también incluyen los descritos en PCT/US04/14004, presentada el 5 de mayo de 2004.

Los ejemplos específicos de cáncer incluyen cánceres cutáneos como melanoma; cáncer de nodos linfáticos; cuello de útero; útero, tracto gastrointestinal; pulmón; ovarios; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta, testículos; riñón; páncreas; huesos; bazo; hígado; vejiga; laringe; pasajes nasales y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de la sangre y la médula ósea, como mieloma múltiple y lecucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar, prevenir o manejar tumores primarios o metastáticos.

Otros cánceres específicos incluyen malignidades avanzadas, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de pronóstico precario, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorectal de Dukes C y D, carcinoma colorectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica de carotipo agudo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de grado bajo, melanoma metastásico (melanoma localizado, incluido el melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido

blando, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractario a hormonas, sarcoma de tejido blando de alto riesgo extirpable, carcinoma hepatocelular extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma ardiente, mieloma indolente, cáncer de las trompas de falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata en etapa IV no metastásico dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular, carcinoma de tiroides medular y leiomioma. En una realización específica, el cáncer es metastásico. En otra realización, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o radiación.

En una realización específica, la presente invención abarca compuestos para su uso en los procedimientos para tratar, prevenir o manejar varias formas de leucemias como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluidas las leucemias que son reicidentes, refractarias o resistentes, como se divulga en la publicación de Estados Unidos No. 2006/0030594, publicada el 9 de febrero de 2006.

El término “leucemia” se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser reincidente, refractaria o resistente a la terapia convencional. El término “reincidente” se refiere a una situación en la que los pacientes que presentan una remisión de la leucemia después de la terapia presentan una reaparición de las células de leucemia en la médula y una disminución en las células sanguíneas normales. El término “refractaria o resistente” se refiere a una circunstancia donde los pacientes, incluso después del tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residuales en su médula.

En otra realización específica, la presente invención abarca compuestos para su uso en los procedimientos para tratar, prevenir o manejar varios tipos de linfomas, incluido el linfoma no de Hodgkin (NHL). El término “linfoma” se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasmas que surge en los sistemas reticuloendoteliales y linfáticos. “NHL” se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmune, incluidos los nodos linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen linfoma de células del manto, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas difuso, DSCCL, linfoma folicular y cualquier tipo de linfomas de células del manto que pueden observarse con microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de la zona del manto).

Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados o caracterizados por angiogénesis indeseada incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales y rubeosis (neovascularización del ángulo). Los ejemplos específicos de enfermedades o trastornos asociados o caracterizados por angiogénesis indeseada incluyen endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, reproducción del retrovirus, debilitamiento, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada con malignidades, accidente cardiovascular, choque circulatorio, periodontitis, gengivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria y síndrome de eliminación de 5q.

Los ejemplos de dolor incluyen los descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos No. 10/693,794, presentada el 23 de octubre de 2003. Los tipos específicos de dolor incluyen dolor, nociceptivo, dolor neuropático, mezcla de dolor nociceptivo con dolor neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor postoperatorio.

Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoidea, tendinitis y dolor miofascial.

Los ejemplos de dolor neuropático incluyen CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refleja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor mantenido por el sistema simpático, causalgia, atrofia del hueso Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome hombro-mano, distrofia postraumática, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, dolor relacionado con el cáncer, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por lesión en la médula espinal, dolor central por accidente cardiovascular, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor por accidente cardiovascular, neuropatía luética y otras afecciones neuropáticas dolorosas como las inducidas por fármacos como vincristina y velcade.

Como se utiliza en la presente, los términos “síndrome del dolor regional complejo”, “CRPS” y “síndromes relacionados con el CRPS” significa un trastorno de dolor crónico que se caracteriza por uno o más de los siguientes: dolor, espontáneo o provocado, incluida la alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que habitualmente no es doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que habitualmente es levemente dolorosa); dolor desproporcionado al evento que lo incita (por ejemplo, años de dolor serio después de una torcedura de tobillo); dolor regional que no se limita a una única distribución periférica de nervios; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociada con cambios tróficos en la piel (anormalidades del crecimiento del cabello y las uñas y ulceración cutánea).

Los ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen los descritos en la publicación de patente de Estados Unidos No. 2004/0091455, publicada el 13 de mayo de 2004. Los ejemplos específicos incluyen MD atrófica (seca), MD exudativa (húmeda), macolupatía relacionada con la edad (ARM), neovascularización coroidal (CNVM), desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (PED) y atrofia del epitelio pigmentario retiniano (RPE).

Los ejemplos de enfermedades cutáneas incluyen los descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos No. 11/085,905, presentada el 22 de marzo de 2005. Los ejemplos específicos incluyen queratosis y síntomas relacionados, enfermedades o trastornos cutáneos caracterizados por el sobrecrecimiento de la epidermis, acné y pecas.

Como se utiliza en la presente, el término “queratosis” se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de sobrecrecimientos marcados de la capa córnea, incluida la queratosis actínica, queratosis seborreica, queratocantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier), queratosis folicular invertida, queratoderma palmoplantar (PPK, queratosis palmar y plantar), queratosis pilar y queratosis de estuco. El término “queratosis actínica” también se refiere a la queratosis senil, verruga senil, verruga plana senil, queratosis solar, queratoderma o queratoma. El término “queratosis seborreica” también se refiere a verruga seborreica, verruga senil o papiloma de células basales. La queratosis se caracteriza por uno o más de de los siguientes síntomas: pápulas eritematosas de aspecto áspero, escamoso, placas, espículas o nódulos sobre las superficies expuestas (por ejemplo, rostro, manos, orejas, cuello, piernas y tórax), excrecencias de queratina denominadas cuernos cutáneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentiginas pigmentadas, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis, hiperpigmentación de las células basales, atrofia celular, figuras mitóticas, adhesión anormal célula-célula, infiltrados inflamatorios densos y prevalencia reducida de carcinomas de células escamosas.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por sobrecrecimiento de la epidermis incluyen todas las afecciones, enfermedades o trastornos marcados por la presencia de sobrecrecimientos de la epidermis incluidas las infecciones asociadas con el virus del papiloma, queratosis arsénica, signo de Leser-Trélat, disqueratoma verrugoso (WD), tricostasis espinulosa (TS), eritroqueratodermia variable (EKV), ictiosis fetal (ictiosis arquelín), cojinetes articulares, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis, carcinoma de células escamosas, papilomatosis reticulada y confluente (CRP), acrocordones, cuerno cutáneo, enfermedad de Cowden (síndrome de hamartoma múltiple), dermatosis papulosa nigra (DPN), síndrome del nervo epidérmico (ENS), ictiosis vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular y acantosis nigricans (AN).

Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de Estados Unidos No. 60/565,172, presentada el 23 de abril de 2004. Los ejemplos específicos incluyen hipertensión pulmonar y trastornos relacionados. Los ejemplos de hipertensión pulmonar y trastornos relacionados incluyen: hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH); hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexográfica; hipertensión pulmonar de las clases funcionales I a IV; e hipertensión pulmonar asociada, relacionada o secundaria a la disfunción del ventrículo izquierdo, enfermedad valvular mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, infección por virus del VIH, fármacos y toxinas como fenfluraminas, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios durante el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alturas elevadas, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de hoz celular, otros trastornos de coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conjuntivo, lupus incluido el lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.

Los ejemplos de trastornos relacionados con asbestos incluyen los descritos en la publicación de Estados Unidos No. 2005/0100529, publicada el 12 de mayo de 2005. Los ejemplos específicos incluyen mesotelioma, asbestosis, efusión pleural maligna, efusión exudativa benigna, placas pleurales, calcificación pleural, espesamiento pleural difuso, atelectasia redondeada, masas fibróticas y cáncer de pulmón.

Los ejemplos de enfermedades parasíticas incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de Estados Unidos No. 60/626,975, presentada el 12 de noviembre de 2004. Las enfermedades parasíticas incluyen enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares humanos como P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., y O. volvulus. También se encuentran comprendidas otras enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares no humanos como Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp. Los ejemplos específicos incluyen malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leismaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, ancilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, tricinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, filariasis, esquistosomiasis y dermatitis causada por esquistosomas animales.

Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de

Estados Unidos No. 60/631,870, presentada el 1 de diciembre de 2004. Los ejemplos específicos incluyen deficiencia de adenosina deaminasa, deficiencia de anticuerpos con Ig normales o elevados, ataxia-tentangiectasia, síndrome del linfocito desnudo, inmunodeficiencia común variable, deficiencia de Ig con hiper-IgM, eliminación de cadena pesada de Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgénesis reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia de la subclase IgG selectiva, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada a X, inmunodeficiencia combinada seria ligada a X.

Los ejemplos de trastornos del SNC incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de Estados Unidos No. 60/533,862, presentada el 30 de diciembre de 2003 y la solicitud de estados Unidos pendiente No. 11/022,075, presentada el 23 de diciembre de 2004. Los ejemplos específicos incluyen esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, otros trastornos neuroinmunológicos como síndrome de Tourette, delirio o disturbios en la consciencia que ocurren en un período reducido de tiempo y trastorno amnésico o deterioro de la memoria leve que ocurre en la ausencia de otros deterioros del sistema nervioso.

Los ejemplos de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de Estados Unidos No. 60/630,599, presentada el 23 de noviembre de 2004. Los ejemplos específicos incluyen lesión/daño del SNC y síndromes relacionados, lesión cerebral primaria, lesión cerebral secundaria, lesión cerebral traumática, lesión cerebral focal, lesión axonal difusa, lesión craneoencefálica, traumatismo craneoencefálico, síndrome post-traumatismo craneoencefálico, contusión y laceración cerebral, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia post-traumática, estado vegetativo crónico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crónico, síndrome de la médula espinal, síndrome de Brown-Sequard, síndrome de la médula anterior, síndrome del cono terminal, síndrome de la cola de caballo, choque neurogénico, choque espinal, nivel alterado de consciencia, dolor de cabeza, náuseas, emesis, pérdida de memoria, mareo, diplopia, visión borrosa, inestabilidad emocional, alteraciones del sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, deterioro del comportamiento, déficit cognitivo y ataques epilépticos.

Otras enfermedades o trastornos incluyen enfermedades virales, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos específicos incluyen VIH, hepatitis, síndrome de distrés respiratorio adulto, enfermedades de resorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión de reperfusión post-isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad crónica de injerto versus huésped, rechazo de injerto, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoidea, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación, cáncer, asma o lesión hiperóxica alveolar.

Los ejemplos de ateroesclerosis y afecciones relacionadas incluyen los descritos en la publicación de Estados Unidos No. 2002/0054899, publicada el 9 de mayo de 2002. Los ejemplos específicos incluyen todas las formas de afecciones implicadas en la ateroesclerosis, incluida la restenosis después de la intervención vascular como angioplastia, stent, aterectomía e injerto. Todas las formas de intervención vascular se contemplan en la invención e incluyen enfermedades del sistema cardiovascular y renal, como angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (PCI), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), angioplastia transluminal percutánea carotídea (PTA), injerto de by-pass coronario, angioplastia con implantación de stent, intervención transluminal percutánea periférica de la ilíaca, arterias femorales o poplíteas e intervención quirúrgica mediante el uso de injertos artificiales impregnados. El siguiente cuadro proporciona un listado de las principales arterias sistémicas que pueden necesitar el tratamiento, todas las cuales se contemplan en la presente invención:

Arteria

Zona del cuerpo

Axilar

Hombro y axila

Braquial

Brazo

Braquiocefálica

Cabeza, cuello y brazo

Celíaca

Se divide en arteria gástrica izquierda, esplénica y hepática

Carótida común

Cuello

Ilíaca común

Se divide en arteria ilíaca externa e interna

Coronaria

Corazón

Femoral profunda

Fémur

Digital

Dedos

Arteria

Zona del cuerpo

Dorsal del pie

Pie

Carótida externa

Cuello y regiones de la cabeza externas

Ilíaca externa

Arteria femoral

Femoral

Fémur

Gástrica

Estómago

Hepática

Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno

Meséntrica inferior

Colon descendente, recto y pared pélvica

Carótida interna

Cuello y regiones de la cabeza internas

Ilíaca interna

Recto, vejiga, genitales externos, músculos de las nalgas, útero y vagina

Gástrica izquierda

Esófago y estómago

Sacra media

Sacro

Ovárica

Ovarios

Arco palmar

Mano

Peronea

Pantorrilla

Poplítea

Rodilla

Tibia posterior

Pantorrilla

Pulmonar

Pulmones

Radial

Antebrazo

Renal

Riñón

Esplénica

Estómago, páncreas y bazo

Subclavia

Hombro

Meséntrica superior

Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transverso

Testicular

Testículos

Ulnar

Antebrazo

Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen los divulgados en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/559,261, presentada el 01 de abril de 2004 y la solicitud de Estados Unidos No. 11/093,848, presentada el 30 de marzo de 2005. Los ejemplos específicos incluyen ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de las piernas inquietas, terror nocturno, sonambulismo y sueño disfuncional asociado con 5 afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor crónico en la zona lumbar, dolor músculoesquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabéticas, post-herpéticas, traumáticas o inflamatorias) y trastornos neurodegenerativos como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, 10 esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; paso parkinsoniano; congelación del movimiento; depresión; memoria a largo plazo defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipoquinéticos; trastornos de sinucleína; atrofia de múltiples sistemas; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebelosa; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de la neurona motora con características parkinsonianas; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patología de 15 Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de la patología amiloidosis; trastorno cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parquinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelosa SCA-3; distonía-parkinsonismo ligado a X; enfermedad priónica; trastornos hipercinéticos; corea; balismo; temblor distónico;

esclerosis lateral amiotrófica (ALS); traumatismo del SNC y mioclonía.

Los ejemplos de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen los descritos en la solicitud de Estados Unidos No. 11/004,736, presentada el 2 de diciembre de 2004. Los ejemplos específicos incluyen hemoglobinopatía, anemia de hoz celular y otros trastornos relacionados con la diferenciación de las células CD34+.

Los ejemplos de trastornos relacionados con TNFα incluyen los descritos en WO 98/03502 y WO 98/54170. Los ejemplos específicos incluyen: endotoxemia o síndrome de choque tóxico; caquexia; síndrome de distrés respiratorio adulto; enfermedades de resorción ósea como artritis; hipercalcemia; reacción de injerto versus huésped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento tumoral; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; lesión de reperfusión; infarto de miocardio; accidente cardiovascular; choque circulatorio; artritis reumatoidea; enfermedad de Crohn; infección de HIV y SIDA; trastornos relacionados con NFkB como artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis y otras afecciones artríticas, choque séptico, septis, choque endotóxico, enfermedad de injerto versus huésped, debilitamiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA e infecciones oportunistas en SIDA; trastornos relacionados con cAMP como choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión de reperfusión postisquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, afecciones oncogénicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmune, daños de radiación y lesión alveolar hiperóxica; infecciones virales, como las provocadas por los virus de herpes; conjuntivitis viral; o dermatitis atópica.

En otras realizaciones, también se incluye el uso de los compuestos de la presente invención en varias aplicaciones inmunológicas, en particular, como adyuvantes de vacunas, particularmente adyuvantes de vacunas contra el cáncer, como se divulga en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/712,823, presentada el 1 de setiembre de 2005. Este aspecto de la invención también se refiere a los usos de los compuestos de la presente invención en combinación con vacunas para tratar o prevenir el cáncer o enfermedades infecciosas y otros varios usos de compuestos inmunomoduladores como la reducción o desensibilización de reacciones alérgicas.

Las dosis de un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable o su estereoisómero varían en función de factores como: la indicación específica para ser tratada, prevenida o manejada; la edad y la condición del paciente, y la cantidad del agente activo secundario utilizada, si lo hubiera. Generalmente, el compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por día y puede ajustarse en una forma convencional (por ejemplo, la misma cantidad administrada cada día del período de tratamiento, prevención o manejo), en ciclos (por ejemplo, una semana con compuesto, una semana sin compuesto), o en una cantidad que aumenta o disminuye con el transcurso del tratamiento, prevención o manejo. En otras realizaciones, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg.

Agentes activos secundarios

El compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, puede combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos (“agentes activos secundarios”) en compuestos para su uso en los procedimientos y composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones pueden funcionar sinérgicamente en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos y afecciones y síntomas asociados con dichas enfermedades o trastornos. Un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable también puede funcionar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos agentes activos secundarios y viceversa.

Pueden utilizarse uno o más ingredientes o agentes activos secundarios en los compuestos para su uso en los procedimientos y composiciones de la invención. Los agentes activos secundarios pueden ser moléculas grandes (por ejemplo proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas).

Los ejemplos de ingredientes activos de moléculas grandes incluyen factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los ejemplos específicos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (como, por ejemplo, SGN-40); inhibidores de histona deacetilasa (como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1; inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulínico; inhibidores de ácido lisofosfatídico aciltransferasa; inhibidores de IkB-quinasa; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos HER-2 (como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg®)); anticuerpos VEGFR (como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin®)); inhibidores de VEGFR (como, por ejemplo, inhibidores de quinasa flk-1 específicos, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (como por ejemplo, wortmanina); inhibidores de C-Met (como, por

ejemplo, PHA-665752); anticuerpos monoclonales (como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-α. Los ejemplos de agentes activos de moléculas pequeñas incluyen agentes anticancerígenos de molécula pequeña y antibióticos (por ejemplo, claritromicina).

Los agentes activos secundarios que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención varían en función de la indicación específica que debe tratarse, prevenirse o manejarse.

Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o manejo del cáncer, los agentes activos secundarios incluyen: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrón; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de meclorotamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprin; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina.

Otros agentes secundarios incluyen: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminlevulínico, amrubicina; amsacrina; anagrélido; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsolización 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III ; balanol; batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cisporfirina; cladribina; clatromicina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicini SA; ebselén; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemen; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifén; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplacinolida; cahalalida F; lamelarina-N

triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de ceucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutetio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saponina de factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina ; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; lípido A de monofosforil +pared celular de miobacterias sk; mopidamol; agente anticancerígeno mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas por N; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de la citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargaso; peldesina; pentosán polisulfato sodio; pentoestatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platinio-triamina; porfimer sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune a base de proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosida fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de farnesil proteína transferasa ras; inhibidores ras; inhibidores ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado por senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante de tiroides; estaño etil etiopurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turoesterida; tirosina inhibidores de quinasa; tirfostina; inhibidores de UBC; ubenimex; factor de inhibición de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinoestatina estimalámero.

Los agentes activos secundarios específicos incluyen 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de apoptosis en múltiples células de mieloma (como, por ejemplo, TRAIL), bortezomib, estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifén, topotecán, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina sodio fosfato (Emcyt®), sulindac y etoposida.

De forma similar, los ejemplos de agentes secundarios específicos de conformidad con las indicaciones que deben tratarse, prevenirse o manejarse pueden encontrarse en las siguientes referencias: patentes de Estados Unidos No. 6,281,230 y 5,635,517; solicitudes de Estados Unidos No. 10/411,649 , 10/483,213 , 10/411,656 , 10/693,794 , 10/699,154 y 10/981,189; y las solicitudes provisionales de Estados Unidos No. 60/554,923 , 60/565,172 , 60/626,975 , 60/630,599 , 60/631,870 y 60/533,862.

Los ejemplos de agentes activos secundarios adicionales que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo del dolor incluyen agentes terapéuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir el dolor como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes immunosupresores, corticosteroides, oxígeno hiperbárico, cetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapéuticos encontrados, por ejemplo, en Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos incluyen, a modo no taxativo, acetato de ácido salicílico (Aspirin®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurontin®), fenitoína (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), ácido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida,

guanatidina, cetorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretilio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofén, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropión (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfán, benzodiazepinas, baclofen, tizanidina y fenoxibenzamina.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de MD y síndromes relacionados incluyen un esteroide, un sensibilizador de luz, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogénesis o una combinación de estos. Los ejemplos específicos incluyen verteporfina, purlitina, un esteroide angioestático, rhuFab, interferón-2α, pentoxifilina, etiopurpurina de estaño, lutecio de motexafina, 9-fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-1-metiletilidinobis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (ver patente de Estados Unidos No. 6,225,348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrólidos, metronidazol (Patente de Estados Unidos No. 6,218,369 y 6,015,803), genisteína, genistina, 6′-O-Mal genistina, 6′O—Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6′-O-Mal daidzina, 6′-O—Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6′-O-Mal glicitina, biochanina A, formononetína (Patente de los Estados Unidos No. 6,001,368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente de Estados Unidos No. 5,770,589), talidomida, glutatión (Patente de Estados Unidos No. 5,632,984), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento de transformación b (TGF-b), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor activador de plasminógeno tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb).

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de enfermedades cutáneas incluyen queratolíticos, retinoides, ácidos α-hidroxi, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos específicos incluyen 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinoina, isotretinoina, antibióticos, colágeno, oxina botulínica, interferón, corticosteroides, ácido transretinoico y colágenos como colágeno placentario humano, colágeno placentario animal, dermalógeno, AloDerm, Fascia, Cymetra, autológeno, ziderm, Ziplast, Resoplast e Isolagen.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de la hipertensión pulmonar y trastornos relacionados incluyen anticoagulantes, diuréticos, glicósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes de reducción de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapéuticos conocidos por reducir la presión arterial pulmonar. Los ejemplos específicos incluyen warfarina (Coumadin®), un diurético, un glicósido cardiaco, digoxina-oxígeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina I2 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), óxido nítrico (NO), bosentán (Tracleer®), amlodipina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciclina, tadalafil (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartán (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®).

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de trastornos relacionados con asbestos incluyen antraciclina, platino, agente alquilante, oblimersen (Genasense®), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifén, topotecán, metotrexato, taxotere, irinotecán, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de enfermedades parasitarias incluyen cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, anfotericina B, compuestos antimonio pentavalente (por ejemplo, estiboglucuronato de sodio), interferón gamma, itraconazol, una combinación de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serología), trimetoprima y sulfametoxazol.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de trastornos de inmunodeficiencia incluyen: antibióticos (terapéuticos o profilácticos) como ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina y eritromicina; antivirales como amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; fármacos potenciadores inmunológicos como levamisol e isoprinosina; biológicos como, a gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas como tímicas; y otros agentes inmunológicos como estimuladores de células B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-α), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM), motivos CpG no metilados que contienen oligonucleótidos y vacunas (por ejemplo, vacunas peptídicas virales y tumorales).

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de trastornos del SNC incluyen: un agonista o antagonista de dopamina, como Levodopa, L-DOPA, cocaína, metiltirosina α, reserpina, tetrabenazína, benzotropina, pargilina, fenodolpam mesilato, cabergolina, diHidrocloruro de pramipexol, ropinorol, Hidrocloruro de amantadina, Hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel; un inhibidor de MAO, como iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; un inhibidor de COMT, como tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, como saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxima de diacetilo, endrofonio, piridostigmina y demecario; un agente antiinflamatorio, como naproxeno sodio, diclofenac sodio, diclofenac potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina inmune Rho-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofén, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sodio, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutón, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y un agente antimimético, como metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón y sus mezclas.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetarios, antipsicíticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en pacientes que padecen de lesión/daño del SNC y síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, como metilprednisolona, dexametasona y betametasona); un agente antiinflamatorio, incluidos naproxeno sodio, diclofenac sodio, diclofenac potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, globulina inmune RHo-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sodio, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutón, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un análogo de cAMP que incluye db-cAMP; un agente que comprende un fármaco de metilfenidato, que comprende 1-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dltreo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y sus mezclas; y un agente diurético como manitol, furosemida, glicerol y urea.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo del sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, un agente antipiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), un agente antiarrítmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un compuesto inmunomodulador secundario, un agente de combinación y otros agentes conocidos o convencionales utilizados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, Levodopa, L-DOPA, cocaína, metil-tirosina α, reserpina, tetrabenazína, benzotropina, pargilina, fenodolpam mesilato, cabergolina, diHidrocloruro de pramipexol, ropinorol, Hidrocloruro de amantadina, Hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida, tolcapona, entacapona, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxima de diacetilo, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sodio, diclofenac sodio, diclofenac potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina inmune Rho-D, micofenilato mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofén, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sodio, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutón, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón y sus mezclas.

Los ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de trastornos relacionados con la hemoglobinopatía incluyen: interleucinas, como IL-2 (incluida la IL-II recombinante (“rIL2”) y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfan1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a e interferón gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; HEMOXIN® (NIPRISAN®; ver la patente de Estados Unidos No. 5,800,819); antagonistas del canal de Gardos como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de la sangre como Hemospan® o Hemospan® PS (Sangart).

La administración de un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable y de los agentes activos secundarios a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o por diferentes vías de administración. La adecuación de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en sí (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de ingresar en el torrente sanguíneo) y la enfermedad que se está tratando. Una vía de administración preferida para los compuestos de la presente invención es la oral. Las vías de administración preferidas para los agentes o ingredientes activos secundarios de la invención son conocidas por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56va edición, 2002).

En una realización, el agente activo secundario se administra intravenosamente o subcutáneamente y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del agente activo secundario dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que se está tratando o manejando, la seriedad y etapa de la enfermedad y la/s cantidad(es) de los compuestos de la invención y de cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados simultáneamente al paciente.

Como se describe en la presente, la invención abarca los compuestos para su uso en un procedimiento para reducir, tratar y/o prevenir los efectos adversos o indeseados asociados con la terapia convencional, incluida la cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos de la invención y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de la ocurrencia del efecto adverso asociado con la terapia convencional.

Terapia cíclica

En ciertas realizaciones, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran de forma cíclica a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguida por un período de tiempo de descanso y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más terapias, la prevención o reducción de efectos secundarios de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento.

Por consiguiente, en una realización específica de la invención, el compuesto de la invención se administra diariamente en una única dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención también permite el aumento de la frecuencia, cantidad y duración de los ciclos de dosificación. Por tanto, otra realización específica de la invención comprende la administración de un compuesto de la invención durante más ciclos que los típicos cuando se administra solo. En otra realización específica de la invención, el compuesto de la invención se administra durante un número mayor de ciclos que los que típicamente causarían una toxicidad que limita la dosis en un paciente al que no se le está administrando un ingrediente activo secundario.

En una realización, el compuesto de la invención se administra diariamente y de forma continua durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por día, seguida de un descanso de una o dos semanas. En otras realizaciones, la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguida de un descanso.

En una realización de la invención, el compuesto de la invención y el ingrediente activo secundario se administran oralmente, donde la administración del compuesto de la invención ocurre de 30 a 60 minutos antes del ingrediente activo secundario, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización de la invención, la combinación de un compuesto de la invención y un ingrediente activo secundario se administra mediante infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo.

Típicamente, la cantidad de ciclos durante los cuales el tratamiento combinado se administra a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos y aún más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.

Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación

Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación unitarias individuales simples. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden un compuesto de la invención o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de ingredientes activos secundarios opcionales o adicionales se divulgan en la sección “Ingredientes activos secundarios” que antecede.

Las formas de dosificación unitarias de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo., gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas), administración transdérmica o transcutánea al paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen: comprimidos, comprimidos oblongos como cápsulas elásticas de gelatina blanda, píldoras, tabletas, grageas, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo, aerosoles o inhaladores nasales), geles, formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente incluidas las suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elíxires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.

La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación de la invención variará típicamente en función de su uso. Por ejemplo, la forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende mayores a las de la forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, la forma de dosificación parenteral podrá contener cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende menores a las de la forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas comprendidas por la presente invención variarán de una a otra resultará evidente para los entendidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas típicas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los entendidos en la técnica de farmacia y los ejemplos no limitativos de los excipientes adecuados se proporcionan en la presente. El hecho de que el excipiente particular sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen la manera en que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales como los comprimidos pueden contener excipientes que no se utilizan en las formas de dosificación parenterales. La adecuación de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes como la lactosa o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Por consiguiente, la presente invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa, si es que la hubiera, u otros mono o disacáridos. Como se utiliza en la presente, el término “sin lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si la hubiera, es insuficiente para aumentar de forma sustancial la velocidad de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones sin lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación sin lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en la técnica farmacéutica como un medio de estimular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2da edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por consiguiente, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia dado que la humedad generalmente se encuentra durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse mediante el uso de ingredientes anhidros o de humedad baja y condiciones de humedad baja. Las composiciones

farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, empaque y/o almacenamiento.

La composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de forma tal que se mantenga la naturaleza anhidra. Por tanto, las composiciones anhidras se envasan preferentemente con el uso de materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de forma tal que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen láminas metálicas selladas herméticamente, plástico, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), blisters y paquetes de tiras.

La invención comprende además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad en la que el ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se denominan en la presente como “estabilizadores” incluyen antioxidantes como ácido ascórbico, reguladores del pH o reguladores de sales. Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir en función de factores como la vía por la cual se administra a los pacientes. No obstante, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.

Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto que la cantidad específica del agente activo secundario dependerá del agente específico utilizado, el tipo de cáncer que se está tratando o manejando y la/s cantidad(es) de los compuestos de la invención y de cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados simultáneamente al paciente.

Formas de dosificación oral

Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación separadas como comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante procedimientos de farmacia bien conocidos por los entendidos en la técnica. Ver generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las formas de dosificación oral típicas de la invención se preparan mediante la combinación de los ingredientes activos en una mezcla estrecha con al menos un excipiente de conformidad con las técnicas de farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas, en función de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en las formas de dosificación orales líquidas o en aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme y profunda de los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, en caso de que sea necesario, dándole forma al producto.

Por ejemplo, el comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeado. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada de los ingredientes activos en una forma de consistencia fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral de la invención incluyen aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinil pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metilcelulosa, (por ejemplo, No. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL

PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de humedad baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103® y almidón 1500 LM.

Los ejemplos de rellenos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en la presente incluyen talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente se encuentra presente de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco puede que no se desintegren a una velocidad deseada o en condiciones deseadas. Por consiguiente, debe utilizarse una cantidad de desintegrante suficiente que no sea ni muy grande ni muy reducida de forma tal que altere de forma perjudicial la liberación de los ingredientes activos para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante utilizado varía con el tipo de formulación y puede discernirse fácilmente por los entendidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de desintegrante, preferentemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de desintegrante.

Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, poliacrilín potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y sus mezclas. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral liviano, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y sus mezclas. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. of Boston, MA) y sus mezclas. Si es que se utilizan, los lubricantes generalmente se utilizan en una cantidad menor que aproximadamente un 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación a la cual se incorporan.

Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidro coloidal y gelatina.

Formas de dosificación de liberación retrasada

Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse con medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son bien conocidos por los entendidos en la técnica. Los ejemplos incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos No.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566. Dichas formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos, mediante el uso de, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los entendidos en la técnica, incluidas las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. Por tanto, la invención abarca formas de dosificación unitarias simples adecuadas para la administración oral como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo en común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la lograda por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la afección en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el aumento del cumplimiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo del comienzo de la acción u otras características, como los niveles del fármaco en sangre y por tanto pueden afectar la ocurrencia de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberar de forma gradual y

continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse con varias condiciones que incluyen pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

Formas de dosificación parenteral

Las formas de dosificación parenterales pueden administrarse a los pacientes mediante varias vías de administración que incluyen subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración generalmente evita las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o capaces de esterilizarse antes de su administración al paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen soluciones listas para la inyección, productos secos listos para su disolución o suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable para la inyección, suspensiones listas para la inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por los entendidos en la técnica. Los ejemplos incluyen: Agua para inyección USP, vehículos acuosos como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de cloruro de sodio y dextrosa, inyección de Ringer lactal, vehículos miscibles en agua como alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol y vehículos no acuosos como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato bencílico.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5,134,127.

Formas de dosificación tópica y mucosal

Las formas de dosificación tópica y mucosa de la invención incluyen aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas u otras formas conocidas por el entendido en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16va y 18va edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ta edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales.

Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópicas y mucosas comprendidas en la presente invención son bien conocidos por los entendidos en la técnica farmacéutica y dependen del tejido particular al que se aplicará la composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con dicho hecho en mente, los excipientes típicos incluyen agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, aceite mineral y sus mezclas para formar soluciones, emulsiones o geles que no sean tóxicos y que sean farmacéuticamente aceptables. También pueden agregarse humectantes a las composiciones farmacéuticas y a las formas de dosificación si se lo desea. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16va y 18va edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

El pH de la composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo solvente, su fuerza iónica o tonicidad puede ajustarse para mejorar la administración. Compuestos como estearatos también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de forma ventajosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de forma tal de mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante

o un tensioactivo y como un agente que mejora la administración o que mejora la penetración. Pueden utilizarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar de forma adicional las propiedades de la composición resultante.

Kits

Generalmente, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran al paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por tanto, la presente invención abarca kits que, cuando se utilizan por el médico puede simplificar la administración de cantidades adecuadas de ingredientes activos a un paciente.

Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto de la invención. Los kits comprendidos en la presente invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales como oblimersen (Genasense®), melfalán, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecán, dacarbazina, irinotecán, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina,

ácido 13 cis-retinoico o su mutante o derivado farmacológicamente activo o una combinación de estos. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen los divulgados en la presente (ver, por ejemplo, la sección “Agentes activos secundarios” que antecede).

Los kits de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.

Los kits de la invención pueden comprender además células o sangre para el transplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que sea adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: Agua para inyección USP, vehículos acuosos como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de cloruro de sodio y dextrosa, inyección de Ringer lactal, vehículos miscibles en agua como alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol y vehículos no acuosos como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato bencílico.

5. Ejemplos

Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos no limitantes. * indica Ejemplos de referencia.

5.1* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-fenil-acetamida

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-[4(aminometil)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]piperidina-2,6-diona (0,6 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (50 mL). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó fenilcloruro de acetilo (0,4 g, 2,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se agitó con agua (40 mL) para proporcionar N-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-fenil-acetamida (0,41 g, 54%) como un sólido blanco: p.f. 236-238°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,94-1,98 (m, 1H, CH2), 2,15-2,19 (m, 1H, CH2), 2,49-2,63 (m, 1H, CH2), 2,85-2,99 (m, 1H, CH2), 3,47 (s, 2H, CH2), 4,23-4,43 (m, 4H, 2CH2), 5,07-5,14 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,18-7,33 (m, 5H, Ar), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 8,61 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,51, 31,14, 42,23, 46,08, 51,47, 121,70, 126,34, 128,22, 128,95, 130,73, 131,69, 134,49, 136,16, 140,09, 167,99, 170,18, 170,87, 172,81; calc. anal. para C22H21N3O4 + 0,07 H2O: C, 67,29; H, 5,43; N, 10,70. Encontrados: C, 66,94; H, 5,22; N, 10,63.

5.2 1-ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,9 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,6 g, 1,9 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se calentó durante 30 minutos, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó isocianato de ciclohexilo (0,4 g, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido se agitó con agua (25mL) para proporcionar 0,9 g de producto bruto. El producto en bruto se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 1-ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,12 g, 16%) como un sólido blanco: p.f. 309-311°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,97-1,75 (m, 10H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,27-4,51 (m, 4H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 5,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J=5,5 Hz, 1H, NH), 7,47-7,62 (m, 3H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,64, 24,44, 25,29, 31,16, 33,32, 46,09, 47,50, 47,85, 51,47, 121,36, 128,18, 130,26, 131,61, 136,28, 139,77, 157,20, 168,09, 170,97, 172,82; calc. anal. para C21H26N4O4: C, 63,30; H, 6,58; N, 14,06. Encontrados: C, 63,18; N, 6,58; N, 13,99.

5.3* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó cloruro de benzoílo (0,4 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 2N (30 mL) y CH2Cl2 (80 mL). El sólido se recogió para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,5 g, 68%) como un sólido blanco: p.f. 228-230°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,05 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,48 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=22,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,44-7,65 (m, 6H, Ar), 7,87 (d, J=7,1 Hz, 2H, Ar), 9,11 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,61, 31,20, 46,30, 51,60, 121,67, 127,25, 128,35, 130,67, 131,36, 131,63, 134,07, 134,74, 140,16, 166,37, 168,10, 171,04, 172,88; calc. anal. para C21H19N3O4: C, 66,83; H, 5,07; N, 11,13. Encontrados: C, 66,58; H, 5,08; N, 11,12.

5.4* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido furan-2-carboxílico

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó cloruro de 2-furoilo (0,4 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con CH2Cl2 (60 mL) y HCl 2N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol (20 mL) para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido furan-2- carboxílico (0,5 g, 58%) como un sólido blanco: p.f. 219-221°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,05 (m, 1H), 2,30-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,39-4,49 (m, 3H), 4,53 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,62-6,63 9m, 1H), 7,14 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,47-7,65 (m, 3H, Ar), 7,84 (s, 1H), 8,00 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,59, 31,18, 38,72, 46,24, 51,58, 111,87, 113,69, 121,70, 128,32, 130,74, 131,61, 134,55, 140,11, 145,15, 147,61, 157,84, 168,05, 171,01, 172,85; calc. anal. para C19H17N3O5: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44, Encontrados: C, 61,91; H, 4,64; N, 11,38.

5.5* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-butiramida

1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) se agregó a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó cloruro de N-butirilo (0,3 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con CH2Cl2 (60 mL) y 2NHCl (30 mL). El sólido se recogió y suspendió con etanol (20 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilmetil]-butiramida (0,5 g, 67%) como un sólido blanco: p.f. 244-246°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (t, J=7,4 Hz, 3H, CH3), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,99-2,14 (m, 3H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,32-4,53 (m, 4H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,48-7,64 (m, 3H, Ar), 8,13 (t, J=5,1 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,67; 18,65, 22,61, 31,19, 37,16, 38,93, 46,15, 51,54, 121,62, 128,29, 130,60, 131,63, 134,82, 140,08, 168,08, 171,02, 172,01, 172,88; calc. anal. para C18H21N3O4: C, 62,96; H, 6,16; N, 12,24, Encontrados: C, 63,08; H, 6,06; N, 12,08.

5.6* 3-cloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-sioindol-4-ilmetil]-benzamida

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 3-clorocloruro de benzoílo (0,6 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con CH2Cl2 (60 mL) y HCl 2N(30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol (20 mL) para proporcionar 3-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,8 g, 96%) como un sólido blanco: p.f. 266-268°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,37-2,66 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 1H), 4,48 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=21,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,12-5,20 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,48-7,66 (m, 5H, Ar), 7,87 (d, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 7,93 (d, J=1,3 Hz, 1H, Ar), 9,23 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,60, 31,20, 39,66, 46,28, 51,60, 121,76, 126,07, 127,08, 128,38, 130,40, 130,77, 131,22, 131,65, 133,23, 134,37, 136,01, 140,21, 164,94, 168,07, 171,04, 172,88; calc. anal. para C21H18N3O4Cl: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20; Cl, 8,61. Encontrados: C, 60,92; H, 4,21; N, 10,01; Cl, 8,92.

5.7* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-propil-urea

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-unded-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó isocianato de propilo (0,3 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con CH2Cl2 (60 mL) y HCl 2N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol (40 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-propil-urea (0,3 g, 31%) como un sólido blanco: p.f. 298-300°C;1H NMR (DMSO-d6) δ 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 3H), 4,29 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,37 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H, CH), 6,00 (t, J=5,5Hz, 1H, NH), 6,38 (t, J=5,9 Hz, 1H, NH), 7,47-7,62 (m, 3H, Ar), 11,03 (s, 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6) δ 11,31, 22,62, 23,24, 31,18, 41,16, 46,13, 51,50, 121,36, 128,19, 130,24, 131,58, 136,29, 139,80, 157,97, 168,13, 171,01, 172,87; calc. anal. para C18H22N4O4: C, 60,32; H, 6,19; N, 15,63. Encontrados: C, 59,93; H, 6,27; N, 15,40.

5.8* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-nicotinamida

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (1,1 g, 7,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó cloruro de 3-nicotinoilo (0,5 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con agua (40 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (25 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3 dihidro-1Hidoindol-4-ilmetil]-nicotinamida (0,4 g, 51%): p.f. 259-261°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 4,41-4,62 (m, 4H, 2CH2), 5,13-5,20 (dd, J=4,8 y 13,1 Hz, 1H, CH), 7,50-7,67 (m, 4H, Ar), 8,21 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 8,73 (d, J=4,2 Hz, 1H, Ar), 9,05 (s, 1H, Ar), 9,30 (t, J=5,1 Hz, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6) δ 22,58, 31,19, 46,27, 51,60, 121,77, 123,48, 128,37, 129,56, 130,77, 131,67, 134,30, 135,02, 140,22, 148,41, 151,99, 164,97, 168,05, 171,02, 172,37; calc. anal. para C20H18N4O4: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81. Encontrados: C, 63,19; H, 4,75; N, 14,68.

5.9 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-fenil-urea

Una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 4°C. Se agregó isocianato de fenilo (0,3 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL). El sólido se recogió y suspendió con etanol (10 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-fenil-urea (0,7 g, 89%) como un sólido blanco: p.f. 328-330°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,36-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,37-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 6,71 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 6,89 (t, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 2H, Ar), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 2H, Ar), 7,48-7,65 (m, 3H, Ar), 8,61 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,57, 31,18, 39,67, 46,20, 51,58, 117,80, 121,20, 121,54, 128,29, 128,62, 130,33, 131,64, 135,59, 139,90, 140,29, 155,22, 168,09, 171,01, 172,84; calc. anal. para C21H20N4O4: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28. Encontrados: C, 64,36; H, 4,96; N, 14,17.

5.10 terc-butil éster del ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-carbámico

Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (0,6 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,5 g, 5,3 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con agua (40 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol caliente (20 mL) para proporcionar tercbutil éster del ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico (0,7 g, 91%) como un sólido blanco: p.f. 239-241°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,38 (s. 9H, 3CH3), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,31-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,21 (d, J=5,5 Hz, 2H, CH2), 4,37 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=4,8 y 13,0 Hz, 1H, CH), 7,48-7,62 (m, 4H, Ar y NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,64, 28,17, 31,15, 40,36, 46,02, 51,48, 78,01, 121,56, 128,23, 130,37, 131,60, 135,25, 139,84, 155,69, 168,05, 170,98, 172,81; calc. anal. para C19H23N3O5: C, 61,12; H, 6,21; N, 11,25. Encontrados: C, 60,90; H, 6,19; N, 11,21.

5.11* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-metoxi-benzamida

Una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y cloruro de m-anisoilo (0,4 g, 2,5 mmol) en THF 30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (40 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol caliente (20 mL) para proporcionar N-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-metoxi-benzamida (0,8 g, 93%) como un sólido blanco: p.f. 244-246°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,07 (m, 1H), 2,36-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,41-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,08-7,12 (m, 1H, Ar), 7,35-7,65 (m, 6H, Ar), 9,09 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,59, 31,17, 46,29, 51,59, 55,24, 112,41, 117,19, 119,44, 121,65, 128,31, 129,46, 130,67, 131,61, 134,68, 135,46, 140,12, 159,18, 166,08, 168,06, 171,00, 172,82; calc. anal. para C22H21N3O5: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrados: C, 64,62; H, 5,06; N, 10,23.

5.12* 3-ciano-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

Una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y m-cianocloruro de benzoílo (0,4 g, 2,5 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (40 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol caliente (20 mL) para proporcionar 3ciano-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,8 g, 92%) como un sólido blanco: p.f. 282-284°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,41-4,62 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J= 4,8 y 13 Hz, 1H, CH), 7,48-7,74 (m, 4H, Ar), 8,01 (d, J=7,7 Ha, 1H, Ar), 8,17 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H, Ar), 9,28 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,69, 31,17, 46,26, 51,60, 111,50, 118,26, 121,79, 128,35, 129,80, 130,82, 130,89, 131,65, 132,08, 134,14, 134,79, 135,00, 140,25, 164,54, 168,02, 170,98, 172,81; calc. anal. para C22H18N4O4: C, 65,67; H, 4,51; N, 13,92. Encontrados: C, 65,38; H, 4,42; N, 13,77.

5.13* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida

Una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1. mmol) y cloruro de p-anisoilo (0,4 g, 2,5 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol (15 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida (0,8g, 90%) como un sólido blanco: p.f. 289-291°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,05 (m, 1H), 2,32-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,404,60 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 7,02 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 7,85 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 8,93 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,58, 31,17, 46,28, 51,59, 55,32, 113,51, 121,57, 126,25, 128,27, 129,06, 130,64, 131,58, 134,93, 140,07, 161,63, 165,81, 168,07, 170,98, 172,81; calc. anal. para C22H21N3O5: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrados: C, 64,51; H, 5,04; N, 10,09.

5.14* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida

Una suspensión de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y cloruro o-anisoilo (0,4 g, 2,5 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y la mezcla se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) y se filtró. El sólido se agregó con etanol (15 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida (0,8 g, 94%) como un sólido blanco: p.f. 236-238°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,32-2,66 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,39-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 7,02 (t, J=7,4 Hz, 1H, Ar), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,44-7,72 (m, 5H, Ar), 8,77 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,60, 31,17, 46,20, 51,55, 55,82, 111,93, 120,41, 121,51, 123,10, 128,24, 130,22, 130,43, 131,57, 132,17, 134,89, 139,94, 156,87, 165,34, 168,09, 171,00, 172,83; calc. anal. para C22H21N3O5: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrados: C, 64,59; H, 5,01; N, 10,17.

5.15 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea

Una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminomehil-1-oxo-1,3-dihidro-isoineol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó 3-metoxiisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (0,8 g, 95%) como un sólido blanco: p.f. 340-342°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH3), 4,36-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 6,45-6,50 (m, 1H, Ar), 6,70 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 6,89 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,08-7,14 (m, 2H, Ar), 7,48-7,64 (m, 3H, Ar), 8,63 (s, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 31,17, 39,65, 46,19, 51,57, 54,81, 103,57, 106,63, 110,14, 121,52, 128,28, 129,34, 130,29, 131,62, 135,55, 139,87, 141,50, 155,12, 159,60, 168,07, 170,99, 172,81; calc. anal. para C22H22N4O5: C, 62,55; H, 5,25; N, 13,26. Encontrados: C, 62,41; H, 5,04; N, 13,25.

5.16 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea

Una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó 4-metoxiisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante una hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con metanol caliente (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (0,8 g, 93%) como un sólido blanco: p.f. 320-322°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,36-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J= 4,6 y 13,0 Hz, 1H, CH), 6,61 (t, J=5,5 Hz, 1H, NH), 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J=8,9 Hz, 2H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,40 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,58, 31,18, 46,20, 51,58, 55,11, 113,86, 119,70, 121,49, 128,27, 130,34, 131,62, 133,36, 135,76, 139,88, 154,08, 155,47, 168,10, 171,00, 172,84; calc. anal. para C22H22N4O5: C, 62,55; H, 5,25; N, 13,26. Encontrados: C, 62,61; H, 4,95; N, 13,59.

5.17 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea

Una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó isocicnato de 2-metoxifenilo (0,4 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con metanol caliente (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea (0,8 g, 89%) como un sólido blanco: p.f. 187-189°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,31-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,36-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 6,98-6,82 (m, 3H, Ar), 7,38 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,48-7,66 (m, 3H, Ar), 8,04-8,08 (m, 2H), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 31,18, 39,63, 46,18, 51,60, 55,64, 110,58, 118,07, 120,44, 121,19, 128,35, 129,21, 130,40, 131,69, 135,36, 139,99, 147,36, 155,14, 168,07, 171,00, 172,84; calc. anal. para C22H22N4O5+0,35H2O: C, 61,63; H, 5,34; N, 13,07. Encontrados: C, 61,34; H, 5,15; N, 12,78.

5.18* 1-(3-ciano-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 3-cianoisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 min, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos y se filtró. El sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-(3ciano-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,33 g, 38%) como un sólido blanco: p.f. 330-333°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,37-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,92 (t, J=5,5 Hz, 1H, NH), 7,32-7,65 (m, 6H, Ar), 7,93 (s, 1H, Ar), 9,00 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,55, 31,17, 39,67, 46,18, 51,57, 111,41, 118,91, 120,24, 121,59, 122,36, 124,64, 128,30, 130,02, 130,35, 131,63, 135,27, 139,92, 141,21, 154,98, 168,05, 171,00, 172,82; calc. anal. para C22H19N5O4 + 0,1 H2O: C, 63,03; H, 4,62; N, 16,71. Encontrados: C, 62,69, H, 4,48; N, 16,41.

5.19* 1-(3-cloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 3-cloroisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 1 hora y se filtró. El sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-(3-cloro-fenil)-3-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,8 g, 91 %): p.f. 250-252°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 2,00-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,37 (d, J=5,3 Hz, 2H, CH2), 4,44 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,82 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 6,92-6,95 (m, 1H, Ar), 7,18-7,27 (m, 2H, Ar), 7,48-7,65 (m, 4H, Ar), 8,84 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,57, 31,18, 39,68, 46,20, 51,59, 116,15, 117,13, 120,78, 121,57, 128,30, 130,21, 130,35, 131,64, 133,06, 135,37, 139,90, 141,86, 154,99, 168,07, 171,00, 172,82; calc. anal. para C21H19N4O4Cl: C, 59,09; H, 4,49; N, 13,13; Cl, 8,31. Encontrados: C, 59,06; H, 4,39; N, 13,24; Cl, 7,95.

5.20* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-isonicotinamida

Se agregó trietilamina (0,7 g, 7,4 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e hidrocloruro de cloruro de isonicotinoilo (0,5 g, 2,5 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (30 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-isonicotinamida (0,5 g, 63%): p.f. 282-284°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,38-2,66 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,41-4,64 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,6 y 13,0 Hz, 1H,CH), 7,48-7,67 (m, 3H, Ar), 7,78-7,80 (d, J=4,8 Hz, 2H, Ar), 8,73-8,75 (m, d, J=4,8 Hz, 2H, Ar), 9,39 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,59, 31,18, 39,67, 46,27, 51,61, 121,25, 121,83, 128,38, 130,76, 131,68, 134,11, 140,24, 140,98, 150,27, 164,87, 168,03, 171,00, 172,84; calc. anal. para C20H18N4O4: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81. Encontrados: C, 63,22; H, 4,73; N, 14,62.

5.21 * [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido piridina-2-carboxílico

Se agregó trietilamina (0,7 g, 7,4 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y hidrcloruro de cloruro de picolinoilo (0,5 g, 2,5 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con H2O (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-amina del ácido piridina-2-carboxílico (0,6 g, 78%): p.f. 254-256°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,06 (m, 1H), 2,32-2,66 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 4,43-4,65 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,7 y 13,0 Hz, 1H, CH), 7,45-7,64 (m, 4H, Ar), 7,97-8,07 (m, 2H, Ar), 8,65 (d, J=4,2 Hz, 1H, Ar), 9,51 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,59, 31,17, 46,30, 51,57, 121,63, 122,02, 126,60, 128,28, 130,77, 131,58, 134,73, 137,79, 140,08, 148,44, 149,80, 164,16, 168,06, 170,99, 172,82; calc. anal. para C20H18N4O4: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81. Encontrados: C, 63,32; H, 4,66; N, 14,80.

5.22 * 1-bencil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó isocianato de bencilo (0,4 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-bencil-3-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,8 g, 88%) como un sólido blanco: p.f. 304306°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,97-2,02 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,21-4,52 (m, 6H), 5,09-5,16 (dd, J=4,5 y 13,0 Hz, 1H, CH), 6,51-6,53 (m, 2H), 7,23-7,61 (m, 8H), 11,01 (s, 1H),13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 31,18, 40,01, 42,96, 46,14, 51,52, 121,38, 126,52, 126,95, 128,17, 130,23, 131,60, 136,11, 139,80, 140,78, 157,95, 168,09, 170,95, 172,82; calc. anal. para C22H22N4O4: C, 65,01; H, 5,46; N, 13,78. Encontrados: C, 64,90; H, 5,53; N, 13,46.

5.23 * 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 3,4-dicloroisocianato de fenilo (0,5 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (20 mL) para proporcionar 1(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,6 g, 67%) como un sólido blanco: p.f. 253-255°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,364,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,89 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,24-7,84 (m, 6H, Ar), 8,96 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 31,17, 39,69, 46,19, 51,58, 117,86, 118,83, 121,58, 122,37, 128,29, 130,38, 130,86, 131,64, 135,27, 139,91, 140,56, 154,87, 168,05, 170,98, 172,81; calc. anal. para C21H18N4O4Cl2: C, 54,68; H, 3,93; N, 12,15; Cl, 15,37. Encontrados: C, 54,52; H, 3,78; N, 11,89; Cl, 15,28.

5.24 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-3-il-urea

Etapa 1: Una solución de 3-aminopiridina (1,5 g, 15,5 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó a una solución agitada de carbomato de N,N'-disuccinimidilo (4,0 g, 15,5 mmol) en acetonitrilo (150 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (120 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con NaHCO3 saturado (40 mL), H2O (40 mL), salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó para proporcionar 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido piridin-3-il-carbámico (1,3 g, 36%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación .

Etapa 2: 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido piridin-3-il-carbámico (0,5 g, 2,1 mmol) se agregó a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,3 mmol) en acetonitrilo (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con agua (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-fenil-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-piridin-3-il-urea (0,5 g, 60%) como un sólido blanco: p.f. 273-275°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,002,05 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 4,38-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,87 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 7,22-7,27 (w, 1H, Ar), 7,48-7,65 (m, 3H, Ar), 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 8,11 (d, J=2,9 Hz, 1H, Ar), 8,54 (s, 1H, Ar), 8,80 (s, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH); 13C NMR (DSMO-d6) δ 22,56, 31,17, 46,19, 51,57, 121,57, 123,43, 124,62, 128,29, 130,34, 131,64, 135,37, 136,96, 139,69, 139,90, 142,25, 155,16, 168,06, 170,99, 172,81; calc. anal. para C20H19N5O4: C, 61,06; H, 4,87; N, 17,80. Encontrados: C, 60,74,4,75; N, 17,66.

5.25* 3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea

Se agregó lentamente trietilamina (0,6 g, 5,9 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (0,3 g, 3,2 mmol) en THF (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó otra porción de cloruro de dimetilcarbamoílo (0,3 g) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,6 g) y se agitó durante otro día. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (15 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (10 mL) para proporcionar 3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea (0,3 g, 46%) como un sólido blanco: p.f. 169-171°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,04 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 2H), 2,80 (s, 6H, 2CH3), 2,85-3,00 (m, 1H), 4,27 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2), 4,40 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,105,17 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 6,94 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,44-7,64 (m, 3H, Ar), 11,02 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,58, 31,18, 35,88, 46,20, 51,55, 121,20, 128,08, 130,38, 131,39, 136,35, 139,77, 158,08, 168,15, 171,00, 172,83; calc. anal. para C17H20N4O4: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27. Encontrados: C, 59,05; H, 5,91; N, 15,92.

5.26* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-metil-benzamida

Se agregó trietilamina (0,5 g, 5,2 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y cloruro de m-toluoilo (0,5 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (20 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (15 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3

metil-benzamida (0,7 g, 86%) como un sólido blanco: p.f. 253-255°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,40-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,34-7,70 (m, 7H, Ar), 9,05 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,90, 22,59, 31,17, 46,28, 51,58, 121,62, 124,36, 127,76, 128,20, 128,30, 130,66, 131,60, 131,86, 134,07, 134,75, 137,59, 140,11, 166,45, 168,06, 170,99, 172,82; calc. anal. para C22H21N3O4: C, 67,51; H, 5,41; N, 10,74, Encontrados: C, 67,52; H, 5,35; N, 10,71.

5.27* t-butil éster del ácido (2-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)carbámico

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (2,6 g, 16,8 mmol) a una solución agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (2,0 g, 6,5 mmol) en DMF (100 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidrocibenztriazol (1,1 g, 7,8 mmol) y N-BOC-β-alanina (1,4 g, 7,1 mmol). La reacción se inició mediante la adición de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,9 g, 9,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con H2O (40 mL) y CH2Cl2 (120 mL). El sólido se recogió para proporcionar t-butil éster del ácido (2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-carbámico (2,1 g, 73%) como un sólido blanco:

p.f. 203-205°C;1H NMR (DMSO-d6) δ 1,36 (s, 9H, 3CH3), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,27-2,64 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 2H), 4,31 (d, J=5,3 Hz, 2H, CH2), 4,33-4,53 (dd, J=17,3 y 37,3 Hz, 2H, CH2), 5,10-5,17 (dd, J=4,8 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,79 (t, 1H, NH), 7,47-7,52 (m, 2H, Ar), 7,61-7,64 (m, 1H, Ar), 8,43 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,54, 28,19, 31,17, 35,60, 36,67, 46,15, 51,55, 77,77, 121,60, 128,24, 130,56, 131,61, 134,56, 140,04, 155,43, 168,02, 170,43, 170,95, 172,80; calc. anal. para C22H28N4O6: C, 59,45; H, 6,35; N, 12,60. Encontrados: C, 59,16; H, 6,31; N, 12,50.

5.28* hidrocloruro de 3-amino-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-propionamida

Se agregó HCl 4N/dioxano (3,4 mL) a una solución agitada de t-butil éster del ácido (2-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-carbámico (1,5 g, 3,4 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) y DMF (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se filtró para proporcionar hidrocloruro de 3amino-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-propionamida (1,0 g, 74%) como un sólido blanco: p.f. 249-251°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 4H, 2CH2), 2,86-2,99 (m, 3H), 4,34-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,8 y 13,1 Hz, 1H, CH), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 8,02 (s, 3H, NH3), 8,78 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,57, 31,17, 31,94, 35,09, 39,02, 46,21, 51,57, 121,71, 128,27, 130,81, 131,65, 134,28, 140,14, 167,99, 169,47, 170,96, 172,83; calc. anal. para C17H21N4O4Cl: C, 52,38; H, 5,69; N, 14,37; Cl, 9,09. Encontrados: C, 52,31; H, 5,56; N, 14,19; Cl, 9,01.

5.29* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-metoxi-acetamida

Se agregó trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y metoxicloruro de acetilo (0,3 g, 2,7 mmol) en THF (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 mL) y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos y se filtró. El sólido se agregó con etanol (15 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3

dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-metoxi-acetamida (0,4 g, 57%) como un sólido blanco: p.f. 232-234°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,31 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 2H, CH2), 4,35 (d, J=6,2 Hz, 2H, CH2), 4,41 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,49 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,10-5,17 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,457,64 (m, 3H, Ar), 8,46 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,57, 31,16, 38,42, 46,18, 51,54, 58,61, 71,46, 121,60, 128,23, 130,69, 131,56, 134,65, 140,01, 168,03, 169,20, 170,97, 172,82, calc. anal. para C17H19N3O5: C, 59,12; H, 5,55; N, 12,17. Encontrados: C, 59,10; H, 5,51; N, 12,05.

5.30* hidrocloruro de 2-dimetilamino-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

Etapa 1: se agregó trietilamina (0,7 g, 6,5 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,8 g, 2,6 mmol) en THF (50 mL). Después de agitar durante 5 minutos, se agregó lentamente clorocloruro de acetilo (0,4 g, 3,6 mmol). La suspensión marrón resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió y se desactivó con metanol (1mL). La mezcla se concentró y el sólido se agitó con HCl 0,5N (30 mL). La mezcla se filtró y el sólido se agregó con etanol (15 mL) para proporcionar 2cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,7 g, 76%): 1H NMR (DMSOd6) δ 1,99-2,04 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 1H), 4,19 (s, 2H, CH2), 5,10-5,18 (dd, J=5,1 y 13,3 Hz, 1H, CH), 7,50-7,66 (m, 3H), 8,80 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH).

Etapa 2: se agregó dimetilamina/THF (2M, 6,1 mL, 12,3 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-N-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (1,0 g, 3,1 mmol) en DMF (30 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con CH2Cl2 (15 mL). La mezcla se filtró y el sólido se disolvió en H2O (10 mL). HCl 4N (1,5 mL) se agregó y se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se concentró y el residuo se evaporó con etanol (3 x 10 mL). El residuo se agregó con éter (15 mL) y etanol (5 mL). La mezcla se filtró para proporcionar hidrocloruro de 2-dimetilamino-N[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,7 g, 54%) como un sólido blanco: p.f. 273-275°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,81 (s, 6H, 2CH3), 2,87-3,01 (m, 1H), 4,02 (s, 2H, CH2), 4,36 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH2), 4,55 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 y 13,1 Hz, 1H, CH), 7,48-7,67 (m, 3H, Ar), 9,41 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 10,08 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,60, 31,16, 39,06, 43,05, 46,19, 51,55, 57,07, 121,95, 128,32, 130,87, 131,72, 133,59, 140,25, 164,43, 167,93, 170,94, 172,84; calc. anal. para C18H23N4O4Cl + 0,34 H2O: C, 53,92; H, 5,95; N, 13,94; Cl, 8,84, Encontrados: C, 54,06; H, 6,08; N, 13,72; Cl, 9,06.

5.31* t-butil éster del ácido (3-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-propil)carbámico

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (1,8 g, 11,8 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (1,4 g, 4,5 mmol) en DMF (50 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxbenzotriazol (0,7 g, 5,4 mmol) y ácido N-BOC-γ-aminobutírico (1,1 g, 5,4 mmol). La reacción se inició mediante la adición de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,3 g, 6,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con EtOAc (50 mL) y H2O (40 mL) durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se secó para proporcionar t-butil éster del ácido (3-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-propil-carbámico (1,6 g, 77%) como un sólido blanco: p.f. 199-201°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,37 (s, 9H, 3CH3), 1,58-1,66 (m, 2H, CH2), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 3H), 4,31 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2), 4,38 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,10-5,18 (dd, J=5,0 y 13,1 Hz, 1H, CH), 6,81 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 7,48-7,64 (m, 3H, Ar), 8,37 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 25,72, 28,23, 31,18, 32,63, 38,95, 46,15, 51,56, 77,04, 121,60, 128,27, 130,55, 131,61, 134,70, 140,06, 155,55, 168,04, 170,97, 171,90, 172,82; calc. anal. para C23H30N4O6: C, 60,25; H, 6,59; N, 12,22. Encontrados: C, 60,12; H, 6,55; N, 12,15.

5.32* hidrocloruro de 4-amino-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-butiramida

Se agregó HCl 2N/éter (4 mL) a una solución agitada de t-butil éster del ácido (3-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbamoi} -propil)-carbámico (1 g, 2,2 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se filtró para proporcionar hidrocloruro de 4-amino-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-butiramida (0,8 g, 87%) como un sólido blanco: p.f. 268-270°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,74-1,86 (m, 2H, CH2), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,24-2,79 (m, 6H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 3H), 4,49 (d, J=17,5 Hz, 1H), 5,10-5,18 (dd, J=5,0 y 12,5 Hz, 1H, CH), 7,49-7,64 (m, 3H, Ar), 8,01 (b, 3H, NH3), 8,61 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,59, 23,10, 31,18, 31,87, 38,40, 38,98, 46,20, 51,57, 121,64, 128,28, 130,64, 131,63, 134,61, 140,09, 168,03, 170,99, 171,37, 172,85; calc. anal. para C18H23N4O4Cl: C, 54,75; H, 5,87; N, 14,19; Cl, 8,98. Encontrados: C, 54,50; H, 5,81; N, 13,90; Cl, 8,92.

5.33* 1-(4-cloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 4-cloroisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se agregó con acetona caliente (10 mL) para proporcionar 1-(4-cloro-fenil)-3[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,7 g, 73%) como un sólido blanco: p.f. >260°C;1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,36-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 y 12,5 Hz, 1H, CH), 6,77 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 7,27 (d, J=10,0 Hz, 2H, Ar), 7,40 (d, J=10 Hz, 2H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,77 (s, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,57, 31,18, 39,68, 45,19, 51,58, 119,29, 121,56, 124,66, 128,30, 128,44, 130,35, 131,64, 135,46, 139,31, 139,92, 155,08, 168,07, 171,00, 172,84; calc. anal. para C21H19N4O4Cl: C, 59,09; H, 4,49; N, 13,13; Cl, 8,31. Encontrados: C, 58,85; H, 4,35; N, 12,97; Cl, 8,19.

5.34* 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Se agregó 3,4-dimetilisocianato de fenilo (0,4 g, 2,7 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isondol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con acetona caliente (10 mL) durante 30 minutos para proporcionar 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-urea (0,8 g, 91%) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,32-2,64 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 4,34-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 y 12,5 Hz, 1H, CH), 6,64 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 6,94-7,15 (m, 3H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,39 (s, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18,59, 19,60, 22,57, 31,18, 39,69, 46,19, 51,57, 115,45, 119,25, 121,51, 128,28, 128,76, 129,49, 130,34, 131,63, 135,71, 136,09, 137,95, 139,88, 155,29, 168,09, 171,00, 172,84; calc. anal. para C23H24N4O4: C, 65,70; H,5,75; N, 13,32. Encontrados: C, 65,36; H, 5,61; N, 13,10.

5.35 1-ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-tiourea

Se agregó isotiocicnato de ciclohexilo (0,4 g, 2,5 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4aminometil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 1 hora. La mezcla se filtró y el sólido se agregó con metanol caliente (20 mL) para proporcionar 0,5 g de producto bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 1-ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-tiourea (0,3 g, 29%) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10-1,34 (m, 5H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,31 (b, 1H), 4,38 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Hz, 2H), 5,11-5,19 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H), 7,49-7,73 (m, 5H), 11,02 (s, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,65, 24,44, 25,12, 31,15, 32,24, 43,89, 46,21, 51,48, 51,91, 121,55, 128,20, 130,35, 131,68, 134,92, 139,74, 168,02, 170,97, 172,82; calc. anal. para C21H26N4O3S: C, 60,85; H, 6,32; N, 13,52; S, 7,74, Encontrados: C, 60,51; H, 6,05; N, 13,33; S, 7,79.

5.36* 3,4-dicloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4- ilmetil]-benzamida

Se agregó trietilamina (0,5 g, 5,3 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) y 3,4-diclorocloruro de benzoílo (0,6 g, 2,9 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (40 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con acetona caliente (25 mL) para proporcionar 3,4-dicloro-N[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,6 g, 62%) como un sólido blanco:

p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,08 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,40-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,19 (dd, J=5,0 y 13,2 Hz, 1H, CH), 7,47-7,88 (m, 5H, Ar), 8,12 (d, J=1,9 Hz, 1H, Ar), 9,26 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,56, 31,16, 39,73, 46,25, 51,58, 121,78, 127,60, 128,34, 129,22, 130,73, 130,81, 131,27, 131,65, 134,16, 134,33, 140,23, 164,09, 168,01, 170,98, 172,81; calc. anal. para C21H17N3O4Cl2: C, 56,52; H, 3,84; N, 9,42; Cl, 15,89. Encontrados: C, 56,42; H, 3,79; N, 9,21; Cl, 15,85.

5.37* 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]urea

Una mezcla de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3-cloro-4-metilisocianato de fenilo (0,26 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con

95:5 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,35 g del producto con 50% de rendimiento: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 2,00-2,04 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 13,1 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6 ) δ 18,7, 22,6, 31,2, 39,7, 46,2, 51,6, 116,5, 117,7, 121,6, 127,5, 128,3, 130,4, 131,0, 131,7, 133,0, 135,5, 139,5, 139,9, 155,1, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. calc. para C22H21ClN4O4 - 0,2 H2O: C, 59,45; H, 4,85; N, 12,60. Encontrados:

C, 59,28; H, 4,83; N, 12,39. 5.38* 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-naftalen-1-il-urea

Una mezcla heterogénea de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), isocianato de 1-naftilo (0,26 g, 1,6 mmol) y trietilamina (4,9 g, 4,9 mmol) en 25 mL THF se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con HCl 3% acuoso (100 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró y el filtro se lavó con HCl 3% adicional. El sólido resultante se secó, se trituró con 30 mL, se sometió a reflujo acetona durante 1 hora y se filtró y el filtro se lavó con acetona caliente adicional. El sólido resultante se secó y posteriormente se trituró con 30 mL, se sometió a reflujo acetonitrilo, se filtró y se secó, para proporcionar 0,40 g del producto con 56% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 2,00-2,09 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 13,1 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,09-7,67 (m, 7H), 7,90 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6 ) δ 22,6, 31,2, 40,0, 46,2, 51,6, 117,0, 121,4, 121,6, 122,4, 125,5, 125,8, 125,9, 128,3, 128,4, 130,4, 131,7, 133,7, 134,9, 135,5, 140,0, 155,7, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. calc. para C25H22N4O4: C, 67,86; H, 5,01; N, 12,66. Encontrados: C, 67,64; H, 4,99; N, 12,28.

5.39* 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-naftalen-2-il-urea

Una mezcla heterogénea de hidrocloruro de 3-(4-aminometil-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), isocianato de 2-naftilo (0,26 g, 1,6 mmol) y trietilamina (4,9 g, 4,9 mmol) en 25 mL THF se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con HCl 3% acuoso (100 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró y el filtro se lavó con HCl 3% adicional. El sólido resultante se secó, se trituró con 30 mL, se sometió a reflujo acetona durante 1 hora y se filtró y el filtro se lavó con acetona caliente adicional. El sólido resultante se secó y posteriormente se trituró con 30 mL, se sometió a reflujo acetonitrilo, se filtró y se secó, para proporcionar 0,45 g del producto con 63% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 2,01-2,08 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,28-7,79 (m, 9H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6 ) δ 22,6, 31,2, 39,8, 46,2, 51,6, 112,8, 119,6, 121,6, 123,6, 126,2, 126,8, 127,4, 128,2, 128,3, 128,8, 130,4, 131,7, 133,8, 135,6, 138,0, 139,9, 155,3, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. calc. para C25H22N4O4 · 0,2 H2O: C, 67,31; H, 5,06; N, 12,56. Encontrados: C, 67,37; H, 4,90; N, 12,53.

5.40* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fenilaminoisoindol-1,3-diona

50.40.1 Dimetil éster del ácido 3-nitroftálico

Se agregó yoduro de metilo (30,2 g, 213 mmol) a una mezcla agitada de ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 71,0 mmol) y bicarbonato de sodio (23,9 g, 284 mmol) en DMF (150 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 4 horas. La mezcla se vertió en 700 mL de agua helada. Después de que el hielo se derritió, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) y las fases orgánicas se lavaron con agua (7 x 500 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 16,2 g del producto como un sólido amarillo claro con 95% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,69 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,36 (m, 2H).

5.40.2 Dimetil éster del ácido 3-aminoftálico

Una mezcla de 3:1 etanol-HCl conc.(200 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó dimetil éster del ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 62,8 mmol). Manteniendo el enfriamiento, se agregó en porciones cloruro de estaño (70,8 g, 314 mmol), durante un periodo de 15 minutos. Después de completar la adición, el baño de enfriamiento se eliminó, y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se neutralizó mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) y los extractos combinados se lavaron con agua (5 x 250 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 11,3 g del producto como un aceite amarillo con 86% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,20 (br, 2H), 6,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H).

5.40.3 Dimetil éster del ácido 3-yodoftálico

Una solución de dimetil éster del ácido 3-aminoftálico (9,5 g, 45,4 mmol) en 1:1 agua-HCl conc.(300 mL) se enfrió a 0 °C, durante lo cual se formó un precipitado. Una solución de NaNO2 (3,5 g, 50,0 mmol) en 10 mL de agua se agregó lentamente, manteniendo la temperatura entre 0-5 °C durante la adición. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, antes de agregar una solución de KI (11,3 g, 68,3 mmol) en 30 mL de 1:1 agua-HCl conc.. Esta solución se agregó de una vez y posteriormente el recipiente de reacción se transfirió inmediatamente a un baño de aceite que se precalentó hasta 65°C. La mezcla se agitó con calentamiento durante 10 minutos y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 150 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de hexanos-acetato de etilo. El producto, que se eluyó a

17:3 hexanos-acetato de etilo, resultó un sólido púrpura claro y se trituró con hexanos para proporcionar 9,7 g (67%) de producto final, después de secarse, como un sólido incoloro: 1H NMR (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H).

5.40.4 Dimetil éster del ácido 3-fenilaminoftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), anilina (0,31 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y posteriormente se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,60 g del producto a 4:1 hexanos-acetato de etilo, con 83% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,037,16 (m, 4H), 7,29-7,40 (m, 4H), 8,06 (br, 1H).

5.40.5 Ácido 3-fenilaminoftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-fenilaminoftálico (0,60 g, 2,1 mmol) y se calentó NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,52 g del producto con 97% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,067,09 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).

5.40.6 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-fenilaminoisoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-fenilaminoftálico (0,52 g, 2,0 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,33 g, 2,0 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,60 g del producto a

4:6 hexanos-acetato de etilo, con 83% de rendimiento: p.f. 214-216°C; 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 1,99-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6 ) δ 22,1, 31,0, 48,7, 112,0, 113,4, 119,4, 121,9, 124,0, 129,4, 132,5, 136,2, 139,4, 142,8, 167,0, 168,3, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C19H15N3O4: C, 65,32; H, 4,33; N, 12,03. Encontrados: C, 64,93; H, 4,33; N, 11,79.

5.41 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(3,4-metilenodioxifenilamino)isoindol-1,3-diona

5.41.1 Dimetil éster del ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3,4-metilenodioxianilina (0,43 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y posteriormente se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,69 g del producto a 85:15 hexanos-acetato de etilo, con 67% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (br, 1H).

5.41.2 Ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino)ftálico (0,63 g, 1,9 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,50 g del producto con 88% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 5,99 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, I H), 7,13 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).

5.41.3 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(3,4-metilenodioxifenilamino)Isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino)ftálico (0,50 g, 1,7 mmol) e hidrocloruro de rac-α

aminoglutarimida (0,29 g, 1,7 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y

5 se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol,

eluyendo con 0,52 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 80% de rendimiento: p.f. >260°C; 1H NMR

(DMSO-d6 ) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,04 (s,

2H), 6,80 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H),

11,12 (s, 1H);13C NMR (DMSO-d6 ) δ 22,1, 31,0, 48,7, 101,3, 105,5, 108,6, 110,9, 112,7, 116,7, 118,9, 132,3, 133,2, 10 136,2, 144,1, 144,5, 147,9, 167,1, 168,3, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C20H15N3O6 · 0,2 H2O: C, 60,51; H, 3,91; N,

10,58. Encontrados: C, 60,49; H, 3,62; N, 10,50.

5.42* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(3,4-dimetoxifenilamino)isoindol-1,3-diona

5.42.1 Dimetil éster del ácido 3-(3,4-dimetoxifenilamino)ftálico

15 Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3,4-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y posteriormente se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con

20 0,80 g del producto a 65:35 hexanos-acetato de etilo, en 74%. Rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (br, 1H).

5.42.2 Ácido 3-(3,4-dimetoxifenilamino)ftálico

25 Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(3,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,80 g, 2,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,59 g del producto con 81% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6 ) δ

30 3,72 (s, 6H), 6,68 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H).

5.42.3 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(3,4-dimetoxifenilamino)Isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(3,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,59 g, 1,9 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,32 g, 1,9 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,64 g del producto a 96:4 cloruro de metileno-metanol, en 85% de rendimiento: p.f. >215-217°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,15-2,19 (m, 1H), 2,74-2,96 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,97 (dd, J = 11,8 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,8, 31,4, 49,0, 56,0, 56,2, 108,6, 110,9, 111,8, 113,2, 116,5, 118,5, 131,7, 132,4, 135,9, 145,2, 147,1, 149,8, 167,4, 168,2, 169,4, 170,8; Anal. calc. para C21H19N3O6: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrados: C, 61,47; H, 4,52; N, 10,12.

5.43* 2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-pentilaminoisoindol-1,3-diona

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (0,84 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL), se agregó pentanal (0,67 g, 8,0 mmol) y ácido acético (1,4 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de CH2Cl2, se lavó con agua (2 x 100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó, lo que proporcionó 1,1 g de a aceite amarillo claro.

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y NaOH 5N (8 mL) en metanol (20 mL) se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido resultante blanco se disolvió en agua (50 mL), se lavó con éter dietílico (2 x 100 mL) y se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó un aceite amarillo.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de α-metil-α-aminoglutarimida (0,71 g, 4,0 mmol) se disolvieron en piridina (40 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (120 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), HCl 0,1N (2 x 100 mL), salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío y el sólido amarillo resultante se trituró en éter dietílico (10 mL), lo que proporcionó 0,63 g del producto con 44% de rendimiento general (3 etapas): p.f. 96-98°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,96-2,07 (m, 1H), 2,48-2,79 (m, 3H), 3,26 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,00 (s, I H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,90, 20,97, 21,87, 28,35, 28,52, 28,63, 29,26, 41,77, 58,39, 108,72, 109,91, 116,89, 131,99, 136,18, 146,24, 167,98, 169,91, 172,17, 172,46; Anal. calc. para C19H23N3O4: C, 63,85; H, 6,49; N, 11,76. Encontrados: C, 63,63; H, 6,27; N, 11,68.

5.44* 4-(ciclopropilmetilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (1,1 g, 5,0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) se agregó ciclopropanocarboxaldehído (0,70 g, 10,0 mmol) y ácido acético (1,7 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 g, 15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de CH2Cl2, se lavó con agua (2 x 100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 1,2 g de un aceite amarillo.

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y KOH 5N (10 mL) en metanol (15 mL) se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido resultante blanco se disolvió en agua (30 mL), se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó un sólido amarillo, que se secó bajo alto vacío para proporcionar 0,81 g de un sólido amarillo.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,73 g, 4,5 mmol) se disolvieron en piridina (20 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). La solución se trató con Norite (~2 g), se agitó durante 15 minutos y se filtró a través de Celite. El filtrado amarillo se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo, que se sometió a cromatografía eluyendo con 9:1 cloruro de metileno-acetato de etilo. El material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, eluyendo con 3:2 agua-acetonitrilo y proporcionando 0,59 g del producto como un sólido amarillo, en 36% de rendimiento general (3 etapas): p.f. 162-164°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,25-0,35 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 3,21, 10,61, 22,13, 30,95, 46,22, 48,54, 108,97, 110,47, 117,36, 132,10, 136,23, 146,38, 167,26, 168,97, 170,04, 172,76; Anal. calc. para C17H17N3O4·0,97 H2O: C, 61,77; H, 5,29; N, 12,71. Encontrados: C, 61,39; H, 5,24; N, 12,55.

5.45* ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino] acético

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (4,2 g, 20 mmol) en CH2Cl2 (100 mL), se agregaron ácido glioxílico (3,7 g, 40 mmol) y ácido acético (6,9 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (12 g, 60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con HCl 0,1N (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó dejando un residuo aceitoso, que se disolvió en bicarbonato de sodio sat. ac.(50 mL). Esta solución acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL) y posteriormente se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). La evaporación proporcionó 3,4 g de un sólido blancuzco (63%).

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y KOH 5N (30mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.). El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un residuo sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (2,1 g, 13 mmol) se disolvieron en piridina (60 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en bicarbonato de sodio sat. ac.(100 mL) y se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase acuosa se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.) y el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua adicional (30 mL) y posteriormente acetato de etilo (50 mL). El sólido se trituró con 50 mL de acetato de etilo durante la noche, se filtró y se secó bajo alto vacío, lo que proporcionó 3,6 g del producto con 84% de rendimiento (final 2 etapas): 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,98-2,07 (m, 1H), 2,47-2,62 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 12,3 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (br, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,93 (br, 1H).

5.46* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(2-metoxi-1-metiletil amino)isoindol-1,3-diona

5.46.1 Ácido 3-bromoftálico

Se disolvió ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (2,15 g, 10,0 mmol) en 100 mL de KOH 0,5N. A esta solución transparente, se agregó KMnO4, La mezcla resultante se calentó hasta 70°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó etanol (30 mL), lo que resultó en la formación de un precipitado negro de MnO2. Se agregó NaHSO3 (3,0 g, 29 mmol), seguido de la adición lenta de HCl conc., hasta que se obtuvo una solución transparente,

incolora y homogénea. La solución se acidificó adicionalmente hasta un pH de 2-3 para proporcionar un precipitado blanco. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó, lo que proporcionó 2,5 g del producto como un sólido blanco (100%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 13,49 (br, 2H).

5.46.2 Dimetil éster del ácido 3-bromoftálico

A una solución agitada de 3-bromoftálico ácido (2,5 g, 10 mmol) en DMF (20 mL), se agregaron yodometano (3,1 g, 22 mmol) y bicarbonato de sodio (1,8 g, 22 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 °C, agitándose durante 26 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio sat. (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío, y se secó bajo alto vacío para proporcionar 2,4 g (86%) del producto como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

5.46.3 Dimetil éster del ácido 3-(2-metoxi-1-metiletilamino)ftálico

A una solución agitada de dimetil éster del ácido 3-bromoftálico (0,82 g, 3,0 mmol) en tolueno (20 mL), se agregaron S-BINAP (56 mg, 0,09 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Cs2CO3 (1,37 g, 4,2 mmol) y 1-metoxi-2-propanamina (0,32 g, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, agitándose bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y éter dietílico se agregó (70 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con 17:3 hexanos-acetato de etilo. El material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, eluyendo con 11:9 agua-acetonitrilo lo que proporcionó 0,32 g del producto con 38% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74-3,80 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H).

5.46.4 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(2-metoxi-1-metiletilamino)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(2-metoxi-1-metiletilamino)ftálico (0,47 g, 1,7 mmol) y KOH 5N (4 mL) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y agua (30 mL) se agregó. La mezcla se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL) y la fase acuosa se acidificó hasta un pH de 2 (HCl conc.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporó el disolvente.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,32 g, 2,0 mmol) se disolvieron en piridina (20 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío. Tras trituración con éter dietílico (30 mL), 350 mg del producto se obtuvo como un sólido amarillo (64% de rendimiento, dos etapas): p.f. 193-195°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (t, 7,8 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 17,45, 22,12, 30,96, 46,87, 48,55, 58,52, 75,18, 109,14, 110,66, 117,55, 132,11, 136,31, 145,74, 167,19, 169,11, 170,05, 172,77; Anal. calc. para C17H19N3O5: C, 59,12; H, 5,55; N, 12,17. Encontrados: C, 58,83; H, 5,44; N, 12,01.

5.47* 4-(4-terc-butilFENILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA

5.47.1 Dimetil éster del ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-terc-butilanilina (0,46 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3(0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de 5 tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,78 g del producto a

85:15 hexanos-acetato de etilo, con 74% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,32 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 4H), 8,07 (br, 1 H).

10 5.47.2 Ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con

15 acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo marrón se disolvió en 15 mL de 1:1 hexanos-éter. La adición de 35 mL hexanos resultó en la precipitación del producto como un sólido amarillo brillante, lo que proporcionó 0,50 g con 78% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (s, 9H), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 4H).

5.47.3 4-(4-terc-butilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico (0,50 g, 1,6 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 1:1 hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,60 g

25 del producto, con 92% de rendimiento: p.f. 228-230°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 4,96 (dd, J = 11,9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,33-7,49 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,8, 31,3, 31,4, 34,5, 49,0, 111,2, 113,4, 118,6, 122,7, 126,5, 132,5, 135,8, 136,1, 144,4, 148,1, 167,4, 168,4, 169,3, 171,1; Anal. calc. para C23H23N3O4·0,25 H2O: C, 67,39; H, 5,78; N, 10,25. Encontrados: C, 67,42; H, 5,65; N, 10,15.

30 5.48* 4-(4-isopropilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.48.1 Dimetil éster del ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-isopropilanilina (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3(0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,70 g del producto a

85:15 hexanos-acetato de etilo, con 70% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (s, J = 6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,01-7,13 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 4H), 8,07 (br, 1H).

5.48.2 Ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron

15 (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,64 g en rendimiento cuantitativo: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,84 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,99 (br, 1H).

5,48,3 4-(4-Isopropilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico (0,64 g, 2,1 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida

20 (0,35 g, 2,1 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 1:1 hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,74 g del producto, con 89% de rendimiento: p.f. 138-140°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,5

25 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 23,9, 31,0, 32,9, 48,7, 111,3, 113,0, 119,0, 122,5, 127,2, 132,4, 136,2, 136,9, 143,3, 144,5, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C22H21N3O4: C, 67,51; H, 5,41; N, 10,74, Encontrados: C, 67,27; H, 5,36; N, 10,64,

5.49* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(indan-5-ilamino)-isoindol-1,3-diona

5.49.1 Dimetil éster del ácido 3-(Indan-5-ilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 5-aminoindano (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,82 g del producto a 85:15 hexanosacetato de etilo, con 82% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,09 (m, 2H), 2,88 (t, J =7,4 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40-7,71 (m, 1H), 8,07 (br, 1H).

5.49.2 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(indan-5-ilamino)-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(indan-5-ilamino)ftálico (0,80 g, 2,5 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,14 g.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,082 g, 0,5 mmol) en piridina (5 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 1:1 hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,14 g del producto, con 15% de rendimiento para las dos etapas finales: p.f. 230-232°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,05-2,19 (m, 3H), 2,72-2,95 (m, 7H), 4,96 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,8, 25,7, 31,4, 32,4, 33,0, 49,0, 110,1, 113,2, 118,6, 119,6, 121,4, 125,2, 132,4, 135,8, 136,8, 141,4, 144,8, 146,0, 167,4, 168,4, 169,3, 170,8; Anal. calc. para C23H19N3O4: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79. Encontrados: C, 67,69; H, 4,91; N, 10,61.

5.50* 4-(2,4-dimetoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.50.1 Dimetil éster del ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2,4-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,87 g del producto a

70:30 hexanos-acetato de etilo, en 81% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,92 (br, 1H).

5.50.2 Ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,5 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,76 g con 97% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,52 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (br, 1H).

5.50.3 4-(2,4-Dimetoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,75 g, 2,4 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,40 g, 2,4 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,64 g del producto a 25:75 hexanos-acetato de etilo, con 67% de rendimiento: p.f. 208-210°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 55,4, 55,7, 99,5, 104,7, 110,4, 112,2, 118,3, 120,1, 125,2, 132,1, 136,1, 144,2, 153,7, 157,9, 167,2, 168,9, 170,1, 172,8; Anal. calc. para C21H19N3O6·0,3 H2O: C, 60,81; H, 4,76; N, 10,13. Encontrados: C, 60,87; H, 4,64; N, 10,00.

5.51* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(4-metoxifenilamino) isoindol-1,3-diona

5.51.1 Dimetil éster del ácido 3-(4-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), p-anisidina (0,38 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,80 g del producto a 70:30 hexanosacetato de etilo, con 82% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (br, 1H).

5.51.2 Ácido 3-(4-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-metoxifenilamino)ftálico (0,80 g, 2,5 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,61 g en 85% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (br, 1H).

5.51.3 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(4-metoxifenilamino)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(4-metoxifenilamino)ftálico (0,52 g, 1,8 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,30 g, 1,8 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y 5 se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,58 g del producto, con 84% de rendimiento: p.f. 228-230°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,832,96 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 55,3, 110,6, 112,4, 114,7, 118,5, 125,3, 131,8, 132,4, 136,1, 144,3, 156,6, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C20H17N3O5: C,

10 63,32; H, 4,52; N, 11,08. Encontrados: C, 63,31; H, 4,47; N, 10,83.

5.52* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)-isoindol-1,3-diona

5.52.1 2-Etoxi-1-metoxi-4-nitrobenceno

Una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (5,3 g, 31,3 mmol), yodoetano (14,6 g, 93,9 mmol) y carbonato de potasio (43,2

15 g, 310 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL) y se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío, lo que proporcionó 5,8 g del producto, con 99% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,70 (d,

20 J = 8,4 Hz, 1H).

5.52.2 3-Etoxi-4-metoxi-fenilamina

Una mezcla de 2-etoxi-1-metoxi-4-nitrobenceno (1,5 g, 7,6 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en 30 mL de acetato de etilo se hidrogenó bajo 50 psi de gas hidrógeno durante 14 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se

25 evaporó, lo que proporcionó 1,25 g del producto, con 98% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,27 (br, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,5 Hz, 1H).

5.52.3 Dimetil éster del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)ftálico

30 Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3-etoxi-4-metoxianilina (0,51 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo

se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,90 g del producto a

70:30 hexanos-acetato de etilo, con 80% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,71-6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H).

5.52.4 Ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,4 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,68 g del producto, con 87% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,96 (q, J = 6,9, 2H), 6,69 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H).

5.52.5 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(3-etoxi-4-metoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,6 mmol) e hidrocloruro de rac-αaminoglutarimida (0,43 g, 2,6 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,72 g del producto, con 67% de rendimiento: p.f. 162-164°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 4,96 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76-6,89 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,7, 22,8, 31,4, 49,0, 56,2, 64,5, 109,9, 110,8, 112,1, 113,1, 116,4, 118,5, 131,7, 132,4, 135,9, 145,2, 147,4, 149,1, 167,5, 168,4, 169,4, 171,1; Anal. calc. para C22H21N3O6: C, 62,41; H, 5,00; N, 9,92. Encontrados: C, 62,16; H, 4,89; N, 9,72.

5.53* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(3-hidroxi-4-metoxifenil-amino)-isoindol-1,3-diona

5.53.1 Terc-butil-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)dimetilsilano

Una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (3,0 g, 17,8 mmol), cloruro tercbutilutildimetilsililo (3,2 g, 21,4 mmol) y etildiisopropilamina (5,8 g, 44,5 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 100 mL) y se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol-agua, lo que proporcionó 3,2 g del producto como cristales blancos, con 64% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 0,19 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz, 1H).

5.53.2 3-(Terc-butildimetilsilaniloxi)-4-metoxifenilamina

Una mezcla de terc-butil-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)dimetilsilano (3,0 g, 10,6 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en 30 mL de acetato de etilo se hidrogenó bajo 50 psi de gas hidrógeno durante 14 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 2,0 g del producto a 85:15 hexanos-acetato de etilo, con 74% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 0,15 (s,6H), 0,99 (s, 9H), 3,37 (br, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,23-6,29 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

5.53.3 Dimetil éster del ácido 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-metoxifenilamino]ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-metoxifenilamina (0,79 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 1,0 g del producto a 90:10 hexanos-acetato de etilo, con 71% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 0,16 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H).

5.53.4 Ácido 3-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-metoxifenil-amino]ftálico (1,0 g, 2,2 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,65 g del producto, con 96% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,73 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H).

5.53.5 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)ftálico (0,60 g, 2,0 mmol) e hidrocloruro de rac-αaminoglutarimida (0,33 g, 2,0 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se trituró en 1:1 acetonitrilo-agua (15 mL) y se filtró y el sólido resultante se lavó con adicional 1:1 acetonitrilo-agua y se secó bajo alto vacío, lo que proporcionó 0,45 g del producto, con 58% de rendimiento: p.f. 225-227°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,11 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H),

7,14-7,23 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,6, 55,9, 110,7, 111,5, 112,5, 113,0, 114,2, 118,8, 132,1, 132,3, 136,1, 144,2, 145,2, 147,2, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C20H17N3O6: C, 60,76; H, 4,33; N, 10,63. Encontrados: C, 60,76; H, 4,11; N, 10,42.

5.54* 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(naftalen-2-ilamino)isoindol-1,3-diona

5.54.1 Dimetil éster del ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-aminonaftaleno (0,44 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,78 g del producto a 85:15 hexanosacetato de etilo, con 75% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,27-7,50 (m, 5H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (br, 1H).

5.54.2 Ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico (0,75 g, 2,2 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,64 g con 93% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,29-7,54 (m, 7H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,16 (br, 1H).

5.54.3 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(naftalen-2-ilamino)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico (0,62 g, 1,8 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,33 g, 2,0 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,74 g del producto, con 92% de rendimiento: p.f. 235-237°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,853,00 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,15 (dd, J = 12,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,577,69 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 4H), 8,66 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,8, 112,5, 113,8, 117,0, 120,0, 122,1, 124,8, 126,6, 127,0, 127,6, 129,2, 130,0, 132,5, 133,7, 136,2, 137,3, 142,5, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C23H17N3O4·0,1 H2O: C, 68,86; H, 4,32; N, 10,47. Encontrados: C, 68,73; H, 4,01; N, 10,36.

5.55* 4-(4-ciclohexilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.55.1 Dimetil éster del ácido 3-(4-Ciclohexilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-ciclohexilanilina (0,54 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3(0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,90 g del producto a

90:10 hexanos-acetato de etilo, con 78% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,27-1,44 (m, 6H), 1,73-1,85 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 2H), 8,07 (br, 1H).

5.55.2 Ácido 3-(4-ciclohexilfenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-ciclohexilfenilamino)ftálico (0,85 g, 2,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron

15 (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,70 g en 90% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,14-1,44 (s, 5H), 1,67-1,78 (m, 5H), 2,35-2,45 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).

5.55.3 4-(4-Ciclohexilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(4-ciclohexilfenilamino)ftálico (0,80 g, 2,4 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida

20 (0,39 g, 2,4 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 1:1 hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,86 g del producto, con 86% de rendimiento: p.f. 219-221°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10-1,46 (m, 5H), 1,67-1,80 (m, 5H), 2,04-2,07 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H),

25 7,19-7,24 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 25,6, 26,4, 31,0, 34,0, 43,2, 48,7, 111,3, 113,0, 119,0, 122,4, 127,6, 132,4, 136,2, 136,9, 143,3, 143,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C25H25N3O4: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74, Encontrados: C, 69,38; H, 5,85; N, 9,41.

5.56* 4-(2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.56.1 Dimetil éster del ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-metoxianilina (0,38 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3(0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,75 g del producto a

75:25 hexanos-acetato de etilo, en 77% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,88 (s, 9H), 6,89-7,00 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H).

5.56.2 Ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico (0,74 g, 2,4 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,61 g con 91% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 6,89-7,11 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,96 (s, 1H).

5.56.3 4-(2-Metoxilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico (0,55 g, 1,9 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,31 g, 1,9 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,66 g del producto, con 92% de rendimiento: p.f. 223-225°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,13-2,20 (m, 1H), 2,73-2,95 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,97 (dd, J = 11,9 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,8, 31,4, 49,0, 55,7, 111,4, 112,1, 113,6, 118,8, 120,6, 121,1, 124,8, 128,2, 132,5, 135,7, 143,6, 151,4, 167,4, 168,1, 169,1, 170,8; Anal. calc. para C20H17N3O5·0,1 H2O: C, 63,02; H, 4,55; N, 11,02. Encontrados: C, 62,91; H, 4,42; N, 10,71.

5.57* 4-(2,5-dimetoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.57.1 Dimetil éster del ácido 3-(2,5-dimetoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2,5-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,73 g del producto a

80:20 hexanos-acetato de etilo, con 68% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,74 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,95 (br, 1H).

5.57.2 4-(2,5-Dimetoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(2,5-dimetoxifenilamino)ftálico (0,71 g, 2,1 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,48 g.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) en piridina (10 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, lo que proporcionó 0,42 g del producto, con 68% de rendimiento: p.f. 231-233°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 55,4, 56,2, 107,3, 108,4, 111,9, 112,6, 113,4, 119,2, 128,6, 132,2, 136,4, 142,2, 144,9, 153,3, 167,0, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C21H19N3O6: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrados: C, 61,46; H, 4,50; N, 10,23.

5.58* 4-(2-fenoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.58.1 Dimetil éster del ácido 3-(2-fenoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-fenoxianilina (0,57 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3(0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,86 g del producto a

80:20 hexanos-acetato de etilo, con 73% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H).

5.58.2 4-(2-Fenoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(2-fenoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó (HCl) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,72 g.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,32 g, 2,0 mmol) en piridina (10 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,85 g del producto a 98:2 cloruro de metileno-metanol, con 93% de rendimiento: p.f. 219-221°C; 1H NMR (CDCl3) δ 2,07-2,17 (m, 1H), 2,632,92 (m, 3H), 4,92 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,407,52 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,7, 31,4, 48,9, 112,3, 113,9, 118,4, 119,0, 119,7, 122,6, 123,6, 123,9, 125,2, 129,8, 130,5, 132,5, 135,7, 143,4, 149,2, 156,6, 167,3, 168,0, 168,9, 170,8; Anal. calc. para C25H19N3O5: C, 68,02; H, 4,34; N, 9,52. Encontrados: C, 68,00; H, 4,13; N, 9,43.

5.59* 4-(4-dimetilaminofenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.59.1 Dimetil éster del ácido 3-(4-dimetilaminofenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), N,N-dimetil-1,4-fenilenediamina (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,73 g del producto a 70:30 hexanos-acetato de etilo, con 71% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,95 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 3H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (br, 1H).

5.59.2 4-(4-Dimetilaminofenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-dimetilaminofenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,35 g, 2,1 mmol) en piridina (10 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,50 g. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con 1:1 acetonitrilo-agua lo que proporcionó 90 mg (11% de rendimiento para las dos etapas finales): p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 7H), 5,11 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 40,3, 48,6, 110,0, 111,9, 113,1, 118,3, 125,5, 127,6, 132,3, 136,1, 145,0, 148,4, 167,2, 168,6, 170,1, 172,8; Anal. calc. para C21H20N4O4·0,2 H2O: C, 62,65; H, 5,13; N, 13,85. Encontrados: C, 62,85; H, 4,78; N, 13,67.

5.60 4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenil amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.60.1 4-Fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno

Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol), yodometano (13,5 g, 95,4 mmol) y carbonato de potasio

(16,7 g, 159 mmol) en acetona (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (3 x 250 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó, lo que proporcionó 5,25 g, con 97% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,97 (s, 3H), 6,69-6,82 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,9 Hz, J = 6,0 Hz, 1H).

5.60.2 12-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)etil]dimetilamina

Se agregó N,N-dimetiletanolamina (0,80 g, 9,0 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,50 g, 9,0 mmol) y Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80°C. Se agregó 4-fluoro-2-metoxi-1nitrobenceno (1,28 g, 7,5 mmol) y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (80 mL) y HCl diluido acuoso (50 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCl diluido acuoso (2 x 50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 1,1 g como un aceite amarillo, en 62% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

5.60.3 4-(2-Dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamina

Una mezcla de [2-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)etil]dimetilamina (1,0 g, 4,2 mmol) y Pd-C 5% (0,2 g) en acetato de etilo (75 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 0,80 g del producto como un aceite dorado claro, con 91% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

5.60.4 Dimetil éster del ácido 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamina (0,65 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,75 g del producto a 96:4 cloruro de metileno-metanol, con 60% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 6H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (br, 1H).

5.60.5 4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]ftálico (0,72 g, 1,8 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL) se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,30 g, 1,8 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se basificó (Na2CO3 saturado) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,45 g del producto, con 52% de rendimiento durante las 2 etapas finales: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,002,08 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,53-2,65 (m, 4H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

5.61 hidrocloruro de 4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenil amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,45 g, 1,0 mmol) se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (30 mL) y se agregó una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter (2,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,49 g, en rendimiento cuantitativo: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 7H), 3,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,39 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,57 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,2, 55,9, 62,7, 100,4, 105,7, 110,6, 112,4, 118,3, 121,1, 124,8, 132,1, 136,2, 144,0, 153,4, 155,9, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C24H27ClN4O6·0,1 Et2O·0,8 H2O: C, 55,85; H, 5,69; N, 10,68. Encontrados: C, 55,80; H, 5,32; N, 10,38.

5.62 hidrocloruro de 4-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenil amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.62.1 2-Fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno

Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol), yodometano (13,5 g, 95,4 mmol) y carbonato de potasio (16,7 g, 159 mmol) en acetona (80 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío, y se repartió entre agua (75mL) y cloruro de metileno (75 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 5,30 g, con 97% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 6,70-6,79 (m, 2H), 8,09 (t, J = 9,1 Hz, 1H).

5.62.2 [2-(5-Metoxi-2-nitrofenoxi)etil]dimetilamina

Se agregó N,N-dimetiletanolamina (0,80 g, 9,0 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,50 g, 9,0 mmol) y Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80°C. Posteriormente, se agregó 2-fluoro4-metoxi-1-nitrobenceno (1,28 g, 7,5 mmol) y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (80 mL) y HCl diluido acuoso (50 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCl diluido acuoso (2 x 50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL),

se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 1,3 g como un aceite amarillo, con 74% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,36 (s, 6H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,47-6,54 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H).

5.62.3 2-(2-Dimetilaminoetoxil-4-metoxifenilamina

Una mezcla de [2-(5-metoxi-2-nitrofenoxi)etil]dimetilamina (1,2 g, 5,0 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (75 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 0,94 g del producto, con 90% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,36 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

5.62.4 Dimetil éster del ácido 3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenilamino]ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenilamina (0,65 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,82 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol. Este material se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se extrajo con HCl diluido acuoso (3 x 75 mL). Los extractos acuosos combinados se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (Na2CO3) y se extrajeron en cloruro de metileno (3 x 75 mL). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,25 g, con 20% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,28 (s, 6H), 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,87 (br, 1H).

5.62.5 Hidrocloruro de 4-[2-(2-Dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenilamino]ftálico (0,20 g, 0,5 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,10 g, 0,6 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se basificó (Na2CO3 sat.) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó

0,10 g del producto, con 44% de rendimiento durante las 2 etapas finales.

Etapa 3: Se disolvió 4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,10 g, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) y se agregó una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter (0,4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,10 g, en rendimiento cuantitativo: p.f. 210-212°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,08 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 8H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,41 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 15,4 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,43 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 43,0, 48,7, 55,5, 55,6, 63,4, 100,7, 105,6, 110,6, 112,4, 118,5, 120,7, 125,8, 132,1, 136,2, 144,4, 152,1, 157,8, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C24H27ClN4O6·0,5 H2O: C, 56,31; H, 5,51; N, 10,94, Encontrados: C, 56,24; H, 5,34; N, 10,72.

5.63 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]isoindol-1,3-diona

5.63.1 4-[2-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)etil]morfolina

Se agregó 4-(2-Hidroxietil)morfolina (0,98 g, 9,0 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,50 g, 9,0 mmol) y Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80°C. Posteriormente, se agregó 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (1,28 g, 7,5 mmol) y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (80 mL) y HCl diluido acuoso (50 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCl diluido acuoso (2 x 50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 1,2 g como un aceite amarillo, con 57% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,58 (t, J = 4,6 Hz, 6H), 2,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

5.63.2 2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina

Una mezcla de 4-[2-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]morfolina (1,2 g, 4,3 mmol) y Pd-C 5% (0,2 g) en acetato de etilo (75 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 0,95 g del producto como un aceite gris claro, con 87% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

5.63.3 Dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina (0,78 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,0 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, en 72% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (br, 1H).

5.63.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]ftálico (1,0 g, 2,2 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,36 g, 2,2 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se basificó (Na2CO3 saturado) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en 95:5 cloruro de metileno-metanol, lo que proporcionó 0,3 g del producto, con 27% de rendimiento durante 2 etapas.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (30 mL) y una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter (1,0 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,3 g, en rendimiento cuantitativo: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,13 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,42-3,55 (m, 4H), 3,80-3,92 (m, 7H), 4,47 (s, 2H), 5,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,62 (br, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 51,7, 54,8, 55,9, 62,7, 63,2, 100,4, 105,7, 110,6, 112,4, 118,3, 121,0, 124,8, 132,1, 136,2, 144,0, 153,5, 155,9, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C26H29ClN4O7·H2O: C, 55,47; H, 5,55; N, 9,95. Encontrados: C, 55,40; H, 5,24; N, 9,66.

5.64* 4-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.64.1 (3-Metoxi-4-nitrobencil)dimetilamina

Se agregó trietilamina (5 mL) a una solución de 3-metoxi-4-nitrobencil alcohol (2,5 g, 13,6 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (1,9 g, 16,3 mmol) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se agregó trietilamina (5 mL), seguido de hidrocloruro de dimetilamina (1,6 g, 20,4 mmol). Después de 5 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 mL) y se lavó con agua (3 x 75 mL) y se extrajo en HCl diluido acuoso (3 x 75 mL). Los extractos acuosos combinados se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron en cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 1,8 g del producto, con 65% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,26 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

5.64.2 4-Dimetilaminometil-2-metoxifenilamina

Una mezcla de (3-metoxi-4-nitrobencil)dimetilamina (1,5 g, 7,1 mmol) y Pd-C 5% (0,2 g) en acetato de etilo (75 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 1,2 g del producto como un aceite gris claro, con 93% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,22 (s, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,74 (br, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,62-6,67 (m, 2H), 6,78 (s, 1H).

5.64.3 Dimetil éster del ácido 3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamina (0,56 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,9 g del producto a 92:8 cloruro de metileno-metanol, con 78% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H).

5.64.4 4-(4-Dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)ftálico (0,9 g, 2,4 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,39 g, 2,4 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se basificó (Na2CO3 saturado) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y se filtró, lo que proporcionó 0,45 g del producto, con 43% de rendimiento durante 2 etapas: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).

5.65* hidrocloruro de 4-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Se disolvió 4-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,42 g, 1,0 mmol) en 9:1 cloruro de metileno-metanol (75 mL) y una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter (1,0 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,44 g, en rendimiento cuantitativo: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,96-2,14 (m, 1H), 2,53-2,68 (m, 8H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 5,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 11,11 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 41,4, 48,8, 56,1, 59,4, 112,3, 113,7, 114,3, 119,3, 123,5, 126,1, 129,0, 132,2, 136,4, 141,7, 150,0, 167,0, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C23H25ClN4O5 ·0,5 H2O·0,1 Et2O: C, 57,44; H, 5,56; N, 11,45. Encontrados: C, 57,44; H, 5,48; N, 11,08.

5.66 hidrocloruro de 4-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenil amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

5.66.1 [3-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)propil]dimetilamina

Se agregó 3-dimetilaminopropanol (1,45 g, 14,0 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,79 g, 14,0 mmol) y Aliquat 336 (0,57 g, 1,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80°C. Posteriormente, 4-fluoro-2metoxi-1-nitrobenceno (2,0 g, 11,7 mmol) se agregó, y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (80 mL) y HCl diluido acuoso (80 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCl diluido acuoso (2 x 50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 2,1 g como un aceite amarillo, con 71% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,98 (q, J = 6,8 Hz, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,48-6,53 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

5.66.2 4-(3-Dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenilamina

Una mezcla de [3-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)propil]dimetilamina (2,0 g, 7,7 mmol) y Pd-C 5% (0,4 g) en acetato de etilo (75 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 1,7 g del producto como un aceite gris claro, con 97% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,86-1,98 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

5.66.3 Dimetil éster del ácido 3-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenilamino]ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-(3-dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenilamina (0,70 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,6 g del producto a 94:6 cloruro de metileno-metanol, en 46% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,98 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (br, 1H).

5.66.4 Hidrocloruro de 4-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-2-metoxifenilamino]ftálico (0,6 g, 1,4 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,23 g, 1,4 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 100 mL), se basificó (Na2CO3 saturado) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietílico y se filtró, lo que proporcionó 0,2 g del producto, con 29% de rendimiento durante 2 etapas.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (25 mL) y una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter (0,8 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,2 g, en rendimiento cuantitativo: p.f. 225-227°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,94-2,22 (m, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,70 (br, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 23,9, 31,0, 42,1, 48,7, 54,0, 55,8, 65,3, 100,1, 105,4, 110,5, 112,3, 118,3, 120,4, 125,0, 132,1, 136,1, 144,1, 153,5, 156,8, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C25H29ClN4O6·H2O: C, 56,13; H, 5,84; N, 10,47. Encontrados: C, 55,91; H, 5,62; N, 10,31.

5.67 hidrocloruro de 4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

5.67.1 Dimetil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina

Una mezcla de 4-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), hidrocloruro de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (3,6 g, 25 mmol) y carbonato de potasio (13,2 g, 125 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo durante 30 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 mL) y se extrajeron con HCl diluido acuoso (2 x 125 mL). Estos extractos se lavaron con CH2Cl2 (2 x 150 mL), se basificaron (NaOH) y se extrajeron en acetato de etilo (3 x 75 mL). Estos extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 3,0 g como un sólido amarillo claro, con 57% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 6H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,96-7,00 (m, 2H), 8,17-8,22 (m, 2H).

5.67.2 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de dimetil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina (3,0 g, 14 mmol) y Pd-C 5% (0,4 g) en acetato de etilo (70 mL) se hidrogenó bajo 50 psi hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío, lo que proporcionó 2,6 g, en rendimiento cuantitativo; 1H NMR (CDCl3) δ 2,32 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,00-6,66 (m, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H).

5.67.3 Dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (0,56 g, 3,1 mmol),dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,53 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, en 46% de rendimiento, como un sólido amarillo claro; 1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,89-6,96 (m, 3H), 7,06-7,23 (m, 3H), 7,33-7,50 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).

5.67.4 Hidrocloruro de 4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-ftálico (0,50 g, 1,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,21 g, 1,3 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (75 mL). La fase acuosa se lavó con CH2Cl2 (3 x 75 mL) y se basificó (Na2CO3 sat.) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el residuo se trituró con etil éter y se filtró, lo que proporcionó 130 mg como un sólido anaranjado.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y una solución 2N de HCl en etil éter (0,6 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó, lo que proporcionó 0,13 g como un sólido anaranjado, con 21 % de rendimiento durante 3 etapas: p.f. >260 °C; HPLC, Waters Xterra RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 2,50 (95,99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,12 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 7H), 3,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,53 (br, 1H), 11,14 (s, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,3, 62,6, 110,9, 112,7, 115,6, 118,6, 125,0, 132,4, 132,7, 136,2, 144,0, 154,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C23H25ClN4O5·0,7 H2O: C, 56,89; H, 5,48; N, 11,54; Encontrados: C, 57,02; H, 5,28; N, 11,15.

5.68 hidrocloruro de 4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

5.68.1 4-Fluoro-2-isopropoxi-1-nitro-benceno

Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (2,5 g, 15,9 mmol), 2-yodopropano (5,4 g, 31,8 mmol) y carbonato de potasio (4,2 g, 39,8 mmol) en acetona (40 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 3,2 g, en rendimiento cuantitativo; 1H NMR (CDCl3) δ 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 4,63 (septeto, J = 6,0 Hz, 6H), 6,64-6,72 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 9,8 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9 Hz, J = 6,1 Hz, 1H).

5.68.2 [2-(3-Isopropoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina

Se agregó N,N-dimetiletanolamina (1,6 g, 18 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (1,0 g, 18 mmol) y Aliquat 336 (0,72 g, 1,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80°C. Posteriormente, se agregó 4-fluoro-2isopropoxi-1-nitrobenceno (3,0 g, 15 mmol) y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y HCl diluido acuoso (100 mL) y la capa orgánica se extrajo con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 150 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 2,2 g como un aceite amarillo, en 55% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,61 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

5.68.3 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilamina

Una mezcla de [2-(3-isopropoxi-4-nitrofenoxi)etil]dimetilamina (2,0 g, 7,5 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (70 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 1,7 g del producto como un aceite dorado claro, con 98% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,48 (br, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,48 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

5.68.4 Dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilaminol-ftálico

10 Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), 4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-isopropoxifenilamina (1,5 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6 mmol), en 12 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (60 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un

15 gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,3 g del producto a 96:4 cloruro de metileno-metanol, con 47% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,96 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 4,47-4,51 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).

5.68.5 Hidrocloruro de 4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,320 diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilamino]-ftálico (1,1 g, 2,7 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se

25 acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,45 g, 2,7 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (75 mL). La fase acuosa se lavó con CH2Cl2 (3 x 75 mL) y se basificó (Na2CO3 sat.) y se

30 extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el residuo se trituró con etil éter y se filtró, lo que proporcionó 260 mg como un sólido anaranjado.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y una solución 2N de HCl en etil éter (0,3 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó, lo 35 que proporcionó 0,16 g como un sólido anaranjado, en 12% de rendimiento durante 3 etapas: p.f. 247-249 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR= 4,02 (96,99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 7H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,65 (septeto, J = 5,9 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 40 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 10,54 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,8, 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,2,

62,7, 71,0, 102,8, 106,2, 110,9, 112,6, 118,5, 122,7, 123,2, 132,1, 136,2, 143,4, 150,7, 155,2, 167,1, 168,9, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C26H31ClN4O6·0,6 H2O: C, 57,64; H, 5,99; N, 10,34; Encontrados: C, 57,62; H, 5,87; N, 10,25.

5.69* 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-isoindol-1,3-diona

5.69.1 4-Metoxi-1-nitro-2-fenoxi-benceno

Una dispersión de hidruro de sodio al 60% (0,86 g, 22 mmol) se agregó a una mezcla de bromuro de cobre (2,6 g, 17,9 mmol) y fenol (1,7 g, 17,9 mmol) en piridina (300 mL). Después de que la efervescencia aminoró, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se agregó 3-yodo-4-nitroanisol (5,0 g, 17,9 mmol) y se continuó la agitación bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se enfrió y la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (1 10 mL). La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 200 mL), carbonato de sodio saturado (2 x 200 mL) y agua (200 mL) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice en gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 2,8 g del producto a 7:3 hexanos-acetato de etilo, con 64% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 3,78 (s, 3H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 9,2, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37-7,41

15 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H).

5.69.2 4-Metoxi-2-fenoxi-fenilamina

Una mezcla de 4-metoxi-1-nitro-2-fenoxi-benceno (1,3 g, 5,3 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (100 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que

20 proporcionó 1,1 g del producto como un aceite dorado claro; 1H NMR (COCl3) δ 3,70 (s, 3H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H).

5.69.3 Dimetil éster del ácido 3-(4-Metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-ftálico

25 Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-metoxi-2-fenoxi-fenilamina (0,67 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (10 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (30 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando a gradiente de

30 hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,9 g del producto a 8:2 hexanos-acetato de etilo, con 71% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,84 (s, 1H).

5.69.4 Ácido 3-(4-metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(4-metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-ftálico (0,80 g, 2,0 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con CH2Cl2 (2 x 100 mL) y se acidificó (HCl). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) y los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,69 g, con 93% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,71 (s, 3H), 6,58 (d, J = 2,7, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88-6,94 (m, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 4H), 8,07 (s, 1H).

5.69.5 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(4-metoxi-2-fenoxi-fenilamino)-ftálico (0,60 g, 1,6 mmol) e hidrocloruro de rac-αaminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) en piridina (10 mL) se calentaron a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl diluido acuoso (3 x 100 mL) y agua (100 mL) y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía 15 ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,66 g del producto, un sólido anaranjado, a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 89% de rendimiento: p.f. 142-144 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 60/40 CH3CN/0,1%H3PO4, 4,71 min (96,79%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,98-2,04 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,06 (dd, J = 12,8 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, J = 2,8 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,16 (d,

20 J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 30,9, 48,6, 55,5, 105,9, 109,6, 110,7, 112,6, 117,9, 118,7, 122,8, 123,5, 127,2, 129,9, 132,0, 136,0, 144,0, 151,1, 156,2, 157,8, 167,1, 168,5, 169,9, 172,8; Anal. calc. para C26H21N3O6·0,3 H2O: C, 65,49; H, 4,55; N, 8,84; Encontrados: C, 65,43; H, 4,29; N, 8,73.

5.70 Hidroclorudo de 4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

25 5.70.1 [2-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina

Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (3,0 g, 19 mmol), hidrocloruro de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (3,0 g, 21

mmol) y carbonato de potasio (5,4 g, 39 mmol) en 2-butanona (75 mL) se calentó a reflujo durante 20 horas. Una

porción adicional de hidrocloruro de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (2,0 g, 14 mmol) se agregó, y se continuó 30 agitando a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato

de etilo (100 mL) y agua (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas

combinadas se lavaron con agua (3 x 150 mL) y se extrajeron en HCl diluido acuoso (3 x 75 mL). Los extractos

acuosos combinados se lavaron con acetato de etilo (2 x 100 mL) y se basificó (NaOH) y la mezcla resultante se

extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron 35 (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 2,9 g como un aceite amarillo, con 67% de rendimiento; 1H NMR

(CDCl3) δ 2,34 (s, 6H), 2,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 8,09 (t, J = 9,1 Hz, 1H).

5.70.2 Dimetil-[2-(4-nitro-3-fenoxi-fenoxi)-etil]-amina

Una mezcla de [2-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina(2,8 g, 12 mmol) y fenol (1,4 g, 15 mmol) en DMF (100 mL) se trató con carbonato de potasio (3,4 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C bajo N2, agitándose. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se 5 repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10% carbonato de potasio (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se extrajeron con HCl diluido acuoso (3 x 75 mL). Los extractos acuosos combinados se lavaron con CH2Cl2 (2 x 100 mL), se basificaron (NaOH) y se extrajeron en acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 3,1 g, en 84% de

10 rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,29 (s, 6H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H).

5.70.3 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamina

15 Una mezcla de dimetil-[2-(4-nitro-3-fenoxi-fenoxi)-etil]-amina (3,0 g, 9,9 mmol) y Pd-C 5% (0,6 g) en acetato de etilo (100 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 2,7 g del producto, con rendimiento cuantitativo; 1H NMR (CDCl3) δ 2,30 (s, 6H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H).

20 5.70.4 Dimetil éster del ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), 4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamina

(1,9 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6

mmol), en 12 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se 25 diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (60 mL). El filtrado se

evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un

gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 2,2 g del producto, un sólido anaranjado, a 95:5 cloruro de

metileno-metanol, con 76% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,31 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H),

3,84 (s, 3H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 30 2H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 4H),

7,85 (s, 1H).

5.70.5 Hidrocloruro de 4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamino]-ftálico (2,0 g, 4,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se

5 acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,70 g, 4,3 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (75 mL). La fase acuosa se lavó con CH2Cl2 (3 x 75 mL) y se basificó (Na2CO3 sat.) y se

10 extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron y el residuo se trituró con etil éter y se filtró, lo que proporcionó 260 mg como un sólido anaranjado.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y una solución 2N de HCl en etil éter (4,3 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó, lo 15 que proporcionó 0,98 g del producto como un sólido anaranjado, con 41 % de rendimiento durante 3 etapas: p.f. >400 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 5,50 (96,24%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,04 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 7H), 3,46-3,56 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H),

20 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 10,50 (br, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 30,9, 42,7, 48,6, 55,1, 62,7, 106,7, 110,0, 110,9, 112,7, 118,2, 118,7, 123,6, 123,8, 126,8, 130,0, 132,0, 136,1, 143,8, 151,0, 155,9, 156,0, 167,0, 168,6, 169,9, 172,8; calc. anal. para C29H29ClN4O6·0,85 H2O: C, 60,02; H, 5,33; N, 9,65; Encontrados: C, 60,02; H, 5,30; N, 9,30.

5.71 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

25 5.71.1 4-[2-(4-Nitro-fenoxi)-etil]-morfolina

Una mezcla de 4-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), hidrocloruro de N-(2-cloroetil)morfolina (4,7 g, 25 mmol) y carbonato de potasio (13,2 g, 125 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato 30 de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL) y se extrajeron con HCl diluido acuoso (2 x 125 mL). Estos extractos se lavaron con CH2Cl2 (2 x 125 mL), se basificaron (NaOH) y se extrajeron en acetato de etilo (3 x 75 mL). Estos extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 3,4 g como un sólido amarillo claro, con 54% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H),

35 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H).

5.71.2 4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de 4-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina (3,2 g, 13 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (70 mL) se hidrogenó bajo 50 psi hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al 40 vacío, lo que proporcionó 2,0 g, en 72% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,8Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

5.71.3 Dimetil éster del ácido 3-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina (1,4 g, 6,2 mmol),dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6 mmol), en 12 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 5 CH2Cl2 (20 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (60 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,8 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 70% de rendimiento, como un sólido amarillo claro; 1H NMR (CDCl3) δ 3,00-3,51 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,08-4,34 (m, 4H), 4,52-4,62 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,1, 1H), 7,09-7,12 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 8,08

10 (s, 1H).

5.71.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico (1,5 g, 3,6 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó 15 al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,59 g, 3,6 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice en gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,76 g a

20 93:7 cloruro de metileno-metanol, como un sólido anaranjado.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y se agregó por goteo una solución 4N de HCl en dioxano (1,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó, lo que proporcionó 0,75 g como un sólido anaranjado, con 38% de rendimiento durante 3 etapas: p.f. 206-208 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 4,09 25 (97,99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,08 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,07-3,27 (m, 2H), 3,393,54 (m, 4H), 3,85-3,94 (m, 4H), 4,36-4,45 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,45 (br, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,6, 51,7, 54,9, 62,5, 63,1, 110,9, 112,1, 115,6, 118,6, 125,0, 132,4, 132,6, 136,1, 144,0, 154,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C25H27ClN4O6·0,65 H2O: C, 57,01; H, 5,42; N, 10,64;

30 Encontrados: C, 57,32; H, 5,30; N, 10,26.

5.72 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

5.72.1 4-[2-(3-Nitro-fenoxi)-etil]-morfolina

Una mezcla de 3-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), hidrocloruro de N-(2-cloroetil)morfolina (4,7 g, 25 mmol) y carbonato de

35 potasio (13,2 g, 125 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL) y se extrajeron con HCl diluido acuoso (2 x 125 mL). Estos extractos se lavaron con CH2Cl2 (2 x 125 mL), se basificaron (NaOH) y se extrajeron en acetato de etilo (3 x 75 mL). Estos extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se

40 evaporaron, lo que proporcionó 4,4 g, con 70% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H).

5.72.2 3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de 4-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina (4,0 g, 13 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (100 mL) se hidrogenó bajo 50 psi hidrógeno durante 23 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío, lo que proporcionó 3,0 g, en 86% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (br, 2H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,24-6,34 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H).

5.72.3 Dimetil éster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de 3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina (1,4 g, 6,1 mmol),dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6 mmol), en 12 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (60 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,9 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 73% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H).

5.72.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de 3-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico dimetil éster del ácido (1,6 g, 3,9 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,64 g, 3,9 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,0 g a 93:7 cloruro de metileno-metanol, como un sólido anaranjado.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y se agregó por goteo una solución 4N de HCl en dioxano (2,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó, lo que proporcionó 0,96 g como un sólido anaranjado, en 48% de rendimiento durante 3 etapas: p.f. 249-251 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 4,45 (99,53%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,97-2,04 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 1H), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,403,57 (m, 4H), 3,77-3,86 (m, 4H), 4,33-4,42 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 12,8 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,36 (br, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 30,9, 48,7, 51,6, 54,8, 63,1, 66,3, 107,8, 110,1, 112,4, 113,7, 114,2, 119,9, 130,3, 132,4, 136,2, 140,9, 142,4, 158,4, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C25H27ClN4O6 · 0,65 H2O: C, 57,01; H, 5,42; N, 10,64; Encontrados: C, 57,33; H, 5,42; N, 10,26.

5.73 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

5.73.1 1-[2-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina

Se agregó 1-piperidinaetanol (1,8 g, 14 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,78 g, 14 mmol) y Aliquat 336 (0,56 g, 1,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80 °C. Posteriormente, se agregó 4-fluoro-2metoxi-1-nitrobenceno (2,0 g, 12 mmol), y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (75 mL) y agua (75 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (75 mL) y se extrajo con HCl diluido acuoso (3 x 60 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 1,6 g, en 49% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,48-1,53 (m, 6H), 2,40-2,44 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 9,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H).

5.73.2 2-Metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de 1-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina (1,5 g, 5,4 mmol) y Pd-C 5% (0,5 g) en acetato de etilo (70 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 1,1 g del producto, con 81% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,45-1,53 (m, 6H), 2,35-2,41 (m, 4H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,28 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

5.73.3 Dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina (0,78 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (15 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (25 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 1,1 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 78% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,47-1,49 (m, 2H), 1,57-1,64 (m, 4H), 2,50-2,53 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,92 (br, 1H).

5.73.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico (1,0 g, 2,2 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,36 g, 2,2 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto a 93:7 cloruro de metileno-metanol.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,63 g como un sólido anaranjado, con 53% de rendimiento durante tres etapas: p.f. 210-212 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 4,22 (96,21%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,37-1,91 (m, 6H), 2,052,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-3,02 (m, 3H), 3,46-3,53 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,48 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,85 (br, 1H), 11,14 (s, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ 21,1, 22,0, 22,2, 30,9, 48,6, 52,5, 54,5, 55,8, 62,6, 100,2, 105,6, 110,5, 112,3, 118,2, 120,9, 124,8, 132,0, 136,1, 143,9, 153,4, 155,9, 167,0, 168,8, 170,0, 172,7; Anal. calc. para C27H31ClN4O6 · 0,5 H2O: C, 58,75; H, 5,84; N, 10,15. Encontrados: C, 58,72; H, 5,90; N, 9,78.

5.74 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

5.74.1 1-[2-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina

Se agregó 1-(2-Hidroxietil)pirrolidina (1,6 g, 14 mmol) a una mezcla de KOH pulverizado (0,78 g, 14 mmol) y Aliquat 336 (0,56 g, 1,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 80 °C. Posteriormente, se agregó 4fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (2,0 g, 12 mmol), y la agitación continuó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de metileno (75 mL) y agua (75 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (75 mL) y se extrajo con HCl diluido acuoso (3 x 60 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con cloruro de metileno (3 x 75 mL), se basificaron (NaOH 3N) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 75 m.L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 2,4 g, con 76% de rendimiento; 1H NMR de la sal HCl (DMSO-d6) δ 1,83-2,01 (m, 4H), 3,04-3,19 (m, 4H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,97 (br, 1H).

5,74,2 2-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de 1-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina (2,2 g, 8,3 mmol) y Pd-C 5% (0,4 g) en acetato de etilo (70 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 1,8 g del producto, con 89% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,78-1,83 (m, 4H), 2,58-2,63 (m, 4H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (by, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

5.74.3 Dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina (0,73 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), en 6 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (15 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (25 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,9 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 69% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,68-1,71 (m, 4H), 2,49-2,53 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).

35 5.74.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico (0,6 g, 1,4 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,23 g, 1,4 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto a 93:7 cloruro de metileno-metanol.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se disolvió en 9:1 cloruro de metileno-metanol (20 mL) y se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 0,23 g como un sólido anaranjado, con 31% de rendimiento durante tres etapas: p.f. 185-187 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 2,52 (95,82%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,91-2,09 (m, 5H), 2,532,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,12 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,57-3,59 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,91 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 22,5, 30,9, 48,6, 52,5, 53,6, 55,8, 63,6, 100,3, 105,6, 110,5, 112,3, 118,2, 120,9, 124,7, 132,0, 136,1, 143,9, 153,4, 155,9, 167,0, 168,8, 170,0, 172,7; Anal. calc. para C26H29ClN4O6 · 0,75 H2O: C, 57,56; H, 5,67; N, 10,33. Encontrados: C, 57,33; H, 5,67; N, 10,04.

5.75 hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

5.75.1 4-[2-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina

Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,6 g, 10 mmol), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,9 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (5,5 g, 52 mmol) en acetona (50 mL) se calentó a reflujo, agitándose durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó, lo que proporcionó 2,6 g, con 93% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,47 (t, 4H, J = 4,6), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,6, 4H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 8,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H).

5.75.2 2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina

Una mezcla de 4-[2-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina (2,4 g, 8,9 mmol) y Pd-C 5% (0,3 g) en acetato de etilo (70 mL) se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó, lo que proporcionó 2,0 g del producto, con 94% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,44 (t, J = 4,5, 4H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,5, 4H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,52-6,72 (m, 2H).

5.75.3 Dimetil éster del ácido 3-[2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina (1,5 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6 mmol), en 12 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (15 mL) y se filtró a través de Celite y el filtro se lavó con CH2Cl2 adicional (25 mL). El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 2,5 g del producto a 95:5 cloruro de metileno-metanol, con 93% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,47 (t, J = 4,7, 4H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,7, 4H), 3,80 (s, 6H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 12,6 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).

5.75.4 Hidrocloruro de 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

Etapa 1: Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-ftálico (2,3 g, 5,3 mmol) y NaOH 3N (50 mL) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 mL), se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL), se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl) y se evaporó, lo que proporcionó un producto en bruto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: El producto de la etapa 1 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,87 g, 5,3 mmol) en piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice en gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto a

92:8 cloruro de metileno-metanol. Las fracciones apropiadas se reunieron y se trataron con una solución 2N de cloruro de hidrógeno en etil éter (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter y se filtró, lo que proporcionó 1,8 g como un sólido anaranjado, con 65% de rendimiento durante dos etapas: p.f. 219-221 °C; HPLC, Waters Xterra RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tR = 4,56 (98,82%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,09 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 3,84-3,95 (m, 4H), 4,44-4,52 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 12,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,39 (br, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 51,6, 54,7, 62,9, 63,1, 103,5 (d, J = 23,4 Hz), 110,9, 111,5, 112,8, 118,6, 119,7, 130,3 (d, J = 278 Hz), 136,2, 144,0, 155,5, 156,3, 158,8, 167,0, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C25H26ClFN4O6 · 1,6 H2O: C, 59,25; H, 4,50; N, 10,91. Encontrados: C, 59,06; H, 4,20; N, 10,80.

5.76* 4-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-2-[(3s)-3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il]-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,37 g, 1,2 mmol) e hidrobromuro de (3S)-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,28 g, 1,2 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,20 g del producto, un sólido anaranjado, a

50:50 hexanos-acetato de etilo, con 41% de rendimiento: p.f. 255-257 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 65/35 (CH3CN/0,1% H3PO4): tR = 2,72 (97,30%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,91 (s, 3H),

2,05-2,08 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,0, 28,6, 29,2, 55,4, 55,7, 58,5, 99,5, 104,7, 110,2, 111,8, 118,1, 120,1, 125,0, 131,9, 136,0, 144,0, 153,6, 157,9, 167,8, 169,8, 172,1, 172,4; Anal. calc. para C22H21N3O6 · 0,2 H2O: C, 61,88; H, 5,05; N, 9,84, Encontrados: C, 61,91; H, 5,01; N, 8,52.

5.77* 4-(indan-5-ilamino)-2-[(3s)-3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il]-isoindol-1,3-diona

Una mezcla de 3-(indan-5-ilamino)-ftálico ácido (0,62 g, 3,1 mmol) e hidrobromuro de (3S)-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,50 g, 2,1 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con HCl diluido acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo con 0,37 g del producto, un sólido anaranjado, a

70:30 hexanos-acetato de etilo, con 45% de rendimiento: p.f. 200-202 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 65/35 (CH3CN/0,1% H3PO4): tR = 5,40 (99,54%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,91 (s, 3H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 3H), 2,82-2,88 (m, 4H), 7,04-7,31 (m, 5H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,0, 25,2, 28,6, 29,2, 31,8, 32,4, 58,5, 110,9, 112,4, 118,7, 120,7, 124,9, 132,2, 136,0, 137,2, 139,9, 143,4, 145,1, 167,8, 169,4, 172,2, 172,3; Anal. calc. para C23H21N3O4: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Encontrados: C, 68,25; H, 5,12; N, 10,30.

5.78* 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metoxi-fenilamino)-isoindol-1,3-diona

5.78.1 Dimetil éster del ácido 3-(3-Metoxi-fenilamino)-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-yodo-ftálico (1,0 g, 3,1 mmol), carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol), Pd2(dba) (0,13 g, 0,14 mmol) y rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) en tolueno (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó m-anisidina (0,38 g, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) y se filtró a través de Celite. El filtro se lavó con cloruro de metileno adicional (25 mL). Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando a gradiente de hexanos-acetato de etilo, eluyendo el producto a 7:3 hexanos-acetato de etilo. Este se purificó mediante HPLC preparativa utilizando un gradiente acetonitrilo-agua, eluyendo el producto a 6:4 acetonitrilo:agua para proporcionar title producto, 0,46 g con 47% de rendimiento; 1H NMR (CDCl3) δ 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59-6,75 (m, 3H), 7,09-7,46 (m, 4H), 8,00 (s, 1H).

5.78.2 Ácido 3-(3-metoxi-fenilamino)-ftálico

Una mezcla de dimetil éster del ácido 3-(3-metoxi-fenilamino)-ftálico (0,43 g, 1,4 mmol) y NaOH 3N (25 mL) en etanol (50 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 mL), se lavó con CH2Cl2 (2 x 50 mL) y se acidificó con HCl 6N hasta un pH de 1-2. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 50 mL) y se secaron (MgSO4). Después del filtrado de MgSO4, el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto, 0,32 g, 82% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,70 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 6,62-6,64 (m, 2H), 7,11-7,44 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 13,12 (br, 2H).

5.78.3 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metoxi-fenilamino)-isoindol-1,3-diona Una mezcla de ácido 3-(3-metoxi-fenilamino)-ftálico (0,32 g, 1,1 mmol) e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida

(0,18 g, 1,1 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl diluido 5 acuoso (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL). El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente metanol-cloruro de metileno, eluyendo el producto a 5:95 metanol-cloruro de metileno para proporcionar el producto del título (0,32 g, 76% de rendimiento):

p.f. 210-212 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 μm, 1 mL/min, 240 nm, 60/40 CH3CN/0,1% H3PO4, 2,70 (97,39%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,08 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,13 (dd,

10 J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,1, 31,0, 48,7, 55,1, 107,3, 109,6, 112,2, 113,6, 119,9, 130,2, 132,5, 136,2, 140,7, 142,6, 160,2, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. calc. para C20H17N3O5: C, 63,32; H, 4,52; N, 11,08. Encontrados: C, 63,22; H, 4,51; N, 10,78.

5.79 2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino]-n-metilacetamida

A una solución agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino] acético (0,73 g, 2,2 mmol) en DMF (20 mL), se agregó con éxito HOBt (0,32 g, 2,4 mmol), DBU (0,38 g, 2,5 mmol), metilamina (0,062 g, 2,0 mmol) y EDC-Cl (0,58 g, 3,0 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se 20 lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con éter dietílico durante 1 hora y posteriormente se filtró y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol, y el sólido recristalizado se lavó con éter dietílico, lo que proporcionó 0,45 g (65%) del producto como un sólido amarillo: p.f. 239-241°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,01-2,05 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,97-2,82 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J

25 = 5,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,14, 25,53, 30,95, 45,16, 48,53, 109,87, 110,92, 117,38, 132,02, 136,19, 145,80, 167,28, 168,65, 168,87, 169,99, 172,76; calc. anal. para C16H16N4O5 · 0,15 H2O·0,03 Et2O: C, 55,44; H, 4,79; N, 16,04, Encontrados: C, 55,31; H, 4,56; N, 15,65.

5.80* metil éster del ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino]acético

A una solución agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]acético (0,66 g, 2,0 mmol) en DMF (20 mL), se agregaron yoduro de metilo (,34 g, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (0,33 g, 2,4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio sat. 35 ac.(100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con éter dietílico y posteriormente se filtró y el sólido resultante se sometió a cromatografía, eluyendo con 9:1 cloruro de metileno-acetato de etilo. El sólido resultante se trituró en 1:1 etil éter-agua, se filtró, y se secó bajo alto vacío, lo que proporcionó 0,42 g (61%) del producto como un sólido amarillo: p.f. 210-212°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1H), 2,47-2,63 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,69 40 (s, 3H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91-7,11 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,10, 30,96, 43,62, 48,51, 51,90, 109,76, 111,22, 117,65, 132,01, 136,09,

145,76, 167,21, 168,70, 170,12, 170,65, 172,77; calc. anal. para C16H15N3O6: C, 55,65; H, 4,38; N, 12,17. Encontrados: C, 55,64; H, 4,28; N, 11,98.

5.81 2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino]-n-metilacetamida

A una solución agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]acético (0,73 g, 2,2 mmol) en DMF (20 mL), se agregó con éxito HOBt (0,32 g, 2,4 mmol), DBU (0,38 g, 2,5 mmol), dimetilamina (90 mg, 2 mmol) y EDC-Cl (0,58 g, 3,0 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CH2Cl2 (200 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo. Después de la trituración de etanol, el sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar 0,52 g del producto con 73% de rendimiento: p.f. 239-241°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,06 (m, 1H), 2,47-2,63 (m, 2H), 2,83-3,01 (m, 7H), 4,15 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,12, 30,96, 35,04, 35,34, 45,53, 48,55, 109,48, 110,72, 118,13, 131,98, 136,12, 145,36, 167,31, 167,59, 168,75, 170,02, 172,76; calc. anal. para C17H18N4O5·0,3 H2O: C, 56,13; H, 5,15; N, 15,40. Encontrados: C, 56,17; H, 5,15; N, 15,26.

5.82 n-ciclopropil-2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino]acetamida

Se agregó N-metilmorfolina (0,15 g, 1,5 mmol) a una suspensión agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]acético (0,50 g, 1,5 mmol) en 50 mL THF bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó cloroformato de etilo (0,16 g, 1,5 mmol). Posteriormente, se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó ciclopropilamina (0,086 g, 1,5 mmol), y se continuó la agitación durante 21 horas. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo amarillo oscuro se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio sat. (2 x 100 mL), agua (100 mL), ácido cítrico 1N (2 x 100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar 0,15 g (27%) del producto como un sólido amarillo:

p.f. 240-242 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,39-0,45 (m, 2H), 0,59-0,73 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 3H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,88 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 5,57, 22,13, 22,26, 30,96, 44,92, 48,59, 109,77, 110,88, 117,42, 132,02, 136,17, 145,80, 167,28, 168,68, 169,46, 170,07, 172,77; calc. anal. para C18H18N4O5: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Encontrados: C, 58,16; H, 4,64; N, 14,84.

5.83 4-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona

A una solución agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino] acético (0,50 g, 1,5 mmol) en DMF (20 mL), se agregó con éxito HOBt (0,22 g, 1,7 mmol), DBU (0,63 g, 4,1 mmol), trimetilamina (0,15 g, 1,7 mmol) y EDC-Cl (0,38 g, 2,0 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), HCl 0,1N (100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía eluyendo con 3:2 acetato de etilo-metileno cloruro, lo que proporcionó 0,15 g del producto con 27% de rendimiento: p.f. 272-274°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,09-1,99 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,472,63 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 4,19 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 15,45, 22,11, 30,96, 41,82, 47,99, 48,56, 49,28, 109,58, 110,88, 117,90, 131,99, 136,13, 145,57,

167,28, 167,66, 168,75, 170,02, 172,77; calc. anal. para C19H20N4O5·0,15 EtOAc: C, 58,24; H, 5,05; N, 14,61. Encontrados: C, 57,88; H, 4,81; N, 14,72.

5.84 2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilamino]-n-fenil-acetamida

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (4,2 g, 20 mmol) en CH2Cl2 (100 mL), se agregaron ácido glioxílico (3,7 g, 40 mmol) y ácido acético (6,9 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (13 g, 60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con HCl 0,1N (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó dejando un residuo aceitoso, que se disolvió en bicarbonato de sodio sat. ac.(50 mL). Esta solución acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL) y posteriormente se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). La evaporación proporcionó 3,4 g de un sólido blancuzco (63%).

Etapa 2: Una muestra del producto de la etapa 1 (0,53 g, 2,0 mmol) se suspendió en THF y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó N-metilmorfolina (0,20 g, 2,0 mmol), seguido de cloroformato de etilo (0,22 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y posteriormente se agregó anilina (0,19 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL), 0,HCl 1 N (50 mL), bicarbonato de sodio sat. (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con 7:3 hexanos-acetato de etilo, lo que proporcionó 0,51 g de la muestra.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 se agregó a una mezcla de KOH 5N (3 mL) y metanol (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 mL) y se lavó con acetato de etilo (50 mL). La fase acuosa se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío, para producir 0,41 g de la muestra.

Etapa 4: El producto de la etapa 3 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) se disolvieron en piridina (20 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (150 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), bicarbonato de sodio sat. (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). La solución se trató con Norite ( 1 g), se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de Celite. El filtrado amarillo se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo, que se purificó mediante HPLC preparativa, eluyendo con 7:3 agua-acetonitrilo lo que proporcionó 0,15 g como un sólido amarillo, 0,59 g del producto con 18% de rendimiento general (final 3 etapas): p.f. 267-268 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,09 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,19 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 10,22 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,15, 30,98, 45,62, 48,59, 109,81, 111,03, 117,60, 119,18, 123,40, 128,78, 132,06, 136,22, 138,70, 145,95, 167,30, 167,49, 168,74, 170,05, 172,80; calc. anal. para C21H18N4O5: C, 61,52; H, 4,52; N, 13,66. Encontrados: C, 61,35; H, 4,29; N, 13,40.

5.85* hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-[(piridin-2-ilmetil) amino]isoindol-1,3-diona

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (0,84 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL), se agregaron 2piridinacarboxaldehído (0,86 g, 8,0 mmol) y ácido acético (1,4 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de CH2Cl2, se lavó con agua (3 x 100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío. El aceite amarillo resultante se disolvió en éter dietílico y se extrajo con HCl 0,1N (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con éter dietílico (2 x 100 mL) y posteriormente se basificaron con carbonato de sodio saturado acuoso. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico (3 x 100 mL) y

los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 1,1 g (88%) de la muestra.

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y NaOH 5N (8 mL) en metanol (20 mL) se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido resultante blanco se disolvió en agua (20 mL), se lavó con éter dietílico (2 x 100 mL) y se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.) y posteriormente se evaporó una vez más, para proporcionar un sólido blanco.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) se disolvieron en piridina (40 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). La solución se trató con Norite ( 2 g), se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de Celite. El filtrado amarillo se evaporó al vacío para proporcionar un semisólido amarillo. Este material se purificó mediante HPLC preparativa, se ejecutó con 25:75 ACN-H2O, lo que proporcionó 0,72 g de la base libre. Este material se disolvió en 1:1 CH2Cl2-MeOH (30 mL) y se trató con HCl 4N/dioxano (2 mL). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se recristalizó a partir de etanol (30 mL), lo que proporcionó 0,45 g del producto como un sólido amarillo, en 30% de rendimiento general (3 etapas): p.f. 254256°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,08 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 8,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,14, 30,97, 44,16, 48,61, 110,51, 111,62, 117,47, 124,27, 124,83, 132,28, 136,36, 143,39, 144,02, 145,29, 155,10, 167,18, 168,51, 170,04, 172,80; calc. anal. para C19H17ClN4O4 · 0,3 H2O: C, 56,32; H, 4,23; N, 13,64, Encontrados: C, 56,18; H, 4,37; N, 13,79.

5.86* hidrocloruro de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-[(piridin-4-ilmetil) amino]isoindol-1,3-diona

Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (0,84 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL), se agregaron 4piridinacarboxaldehído (0,86 g, 8,0 mmol) y ácido acético (1,4 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 12mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de CH2Cl2, se lavó con agua (3 x 100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío. El aceite amarillo resultante se disolvió HCl 0,2N (60 mL). La solución acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 100 mL) y posteriormente se basificó con carbonato de sodio saturado acuoso. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico (3 x 100 mL) y los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4). Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 0,58 g de la muestra.

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y NaOH 5N (8 mL) en metanol (20 mL) se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido resultante blanco se disolvió en agua (20 mL), se lavó con éter dietílico (2 x 100 mL) y se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.) y posteriormente se evaporó una vez más y el sólido resultante se secó bajo alto vacío durante la noche.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) se disolvieron en piridina (30 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (125 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). La solución se trató con Norite ( 3 g), se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de Celite. El filtrado amarillo se evaporó al vacío para proporcionar un sólido amarillo, que se trituró con metanol (15 mL), se filtró y se secó. Este material se suspendió en MeOH y se trató con HCl 2N/éter dietílico. Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en agua (100 mL) y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se neutralizó (NaHCO3 sat. ac.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secó (MgSO4) y se trató con HCl 2N/éter dietílico (2 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y el disolvente se eliminó al vacío proporcionando 0,25 g del producto como un sólido amarillo, con 16% de rendimiento general (3 etapas): p.f. 219221°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 12,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 8,04 (s, 2H), 9,05 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,14, 30,96, 45,00, 48,59, 110,29, 111,46, 117,45, 132,35, 136,31, 141,53, 145,23, 159,69, 167,17, 168,49, 170,05, 172,81; calc. anal. para C19H17ClN4O4·0,35 H2O · 0,14 EtOAc: C, 56,01; H, 4,52; N, 13,36. Encontrados: C, 55,65; H, 4,27; N, 13,36.

5.87* 4-[(furan-2-ilmetil)amino]-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona Etapa 1: a una solución agitada de 3-aminoftalato de dimetilo (0,84 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (40 mL), se agregaron furfural (0,77 g, 8,0 mmol) y ácido acético (1,4 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo

5 una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de CH2Cl2 y se lavó con agua (100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó, lo que proporcionó 0,97 g de la muestra como un aceite amarillo.

Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 y NaOH 5N (8 mL) en metanol (20 mL) se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el sólido resultante blanco se disolvió en agua (50 mL), se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL)

10 y se acidificó hasta un pH de 2-3 (HCl conc.). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL) y se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó un aceite marrón claro amarillento.

Etapa 3: El producto de la etapa 2 e hidrocloruro de α-metil-α-aminoglutarimida (0,71 g, 4,0 mmol) se disolvieron en piridina (30 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura 15 ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (125 mL), se lavó con agua (3 x 100 mL), HCl 0,1N (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó al vacío y el sólido amarillo resultante se sometió a cromatografía eluyendo con 9:1 acetato de etilo-metileno cloruro, lo que proporcionó 0,61 g del producto con 42% de rendimiento general (3 etapas): p.f. 158-160°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,88 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,51-2,77 (m, 3H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,35-6,40 (m, 2H), 6,97-7,17 (m, 3H), 7,52-7,59 (m,

20 2H), 11,01 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,99, 28,62, 29,24, 58,39, 107,41, 109,46, 110,43, 110,59, 117,35, 131,92, 135,97, 142,43, 145,61, 151,97, 167,92, 169,73, 172,21, 172,42; calc. anal. para C19H17N3O5: C, 62,07; H, 4,70; N, 11,22. Encontrados: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44.

5.88* 1-etil-3-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

25 Etapa 1: Una mezcla de ácido 3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-ftálico (3,3 g, 11,2 mmol) e hidrocloruro de 3-amino-3metil-piperidina-2,6-diona (2,0 g, 11,2 mmol) en piridina (40 mL) se sometió a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (40 mL), NaHCO3 sat. (40 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para proporcionar t-butil éster del ácido [2-(3-metil-2,6

30 dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico (2,3 g, 51%): 1H NMR (CDCl3) δ 1,43 (s; 9H, 3(CH3)), 2,08 (s, 3H, CH3), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 3H), 4,62 (d, J=6,5 Hz, 2H, CH2), 5,46 (m, 1H, NH), 7,64-7,76 (m, 3H, Ar), 8,15 (s, 1H, NH).

Etapa 2: se agregó solución HCl 2N/éter (8,5 mL) a una solución agitada de t-butil éster del ácido [2-(3-metil-2,6dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico (2,3 g, 5,7 mmol) en acetato de etilo (20

35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido se secó para proporcionar hidrocloruro de 4-aminometil-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,6 g, 80%) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, CH3), 2,08 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 3H), 4,44 (M, 2H, CH2), 7,87-7,95 (m, 3H, Ar), 8,62 (s, 3H, NH3), 11,05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,97, 28,52, 29,04, 36,98, 58,77, 123,14, 128,38, 131,10, 132,28, 134,64, 135,58, 167,31, 168,00, 171,93, 172,09.

40 Etapa 3: se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,2 g, 2,2 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,3 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (40 mL). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó Isocianato de etilo (0,09 g, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (60 mL). El cloruro de metileno solución se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se

45 eliminó y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para proporcionar 1-etil-3-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,2 g, 55%) como un sólido blanco: p.f. 220-222°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,99 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3), 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,50-2,74 (m, 3H), 2,97-3,07 (m, 2H),

4,59 (d, J=5,8 Hz, 2H), 6,09 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,41 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,65-7,82(e, 3H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 15,59, 21,01, 28,58, 29,11, 34,16, 38,65, 58,69, 121,25, 126,64, 131,37, 133,26, 134,46, 140,79, 157,92, 167,78, 168,41, 172,14, 172,22; calc. anal. para C18H20N4O5 + 0,08H2O: C, 57,83; H, 5,44; N, 14,99. Encontrados: C, 57,26; H, 5,21; N, 14,79.

5.89* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea

Una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó 3-metoxiisocianato de fenilo (0,4 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con HCl 1N (40 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el sólido se agregó con etanol (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3 dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea (0,7 g, 80%) como un sólido blanco:

p.f. 160-162°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH3), 4,69 (d, J=5,2 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,20 (dd, J=4,6 y 12,1 Hz, 1H, CH), 6,49 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 6,76-6,86 (m, 2H, Ar), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,76-7,85 (m, 3H, Ar), 8,81 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,94, 38,72, 48,87, 54,82, 103,44, 106,70, 110,05, 121,86, 127,19, 129,36, 131,61, 133,62, 134,72, 140,23, 141,51, 155,15, 159,62, 167,01, 167,60, 169,82, 172,76; calc. anal. para C22H20N4O6: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84, Encontrados: C, 60,18; H, 4,42; N, 12,63.

5.90* 1-(3-cloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-sioindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y terietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó 3-cloro-isocianato de fenilo (0,4 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con HCl 1N (40 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se agregó con etanol (10 mL) para proporcionar 1-(3-cloro-fenil)-3-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,6 g, 65%) como un sólido blanco: p.f. 193-195°C; 1H NMR(DMSO-d6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H, CH), 6,84-6,96 (m, 2H), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 9,04 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,98, 30,93, 48,86, 116,07, 117,05, 120,79, 121,90, 127,21, 130,22, 131,60, 133,08, 133,64, 134,73, 139,98, 141,83, 155,02, 166,99, 167,59, 169,81, 172,75; calc. anal. para C21H17N4O5Cl + 0,3C2H5OH: C, 57,06; H, 4,17; N, 12,32; Cl, 7,80. Encontrados: C, 56,82; H, 4,21; N, 11,93; Cl, 7,46.

5.91* 1-(3-ciano-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-sioindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) en THF (30 mL) se enfrió a 5°C. Se agregó 3-ciano-isocianato de fenilo (0,4 g, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con HCl 1N (2X25 mL), H2O (2X30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se agregó con etanol (10 mL) para proporcionar 1-(3-ciano-fenil)-3-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,7 g, 80%) como un sólido blanco: p.f.

228-230°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H, CH), 6,96 (t, J=5,9 Hz, 1H, NH), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ar), 7,76-7,94 (m, 4H, Ar), 9,20 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSOd6) δ 21,97, 30,92, 48,86, 111,44, 118,88, 120,19, 121,92, 122,29, 124,67, 127,22, 130,02, 131,60, 133,63, 134,73, 139,84, 141,17, 155,02, 166,97, 167,57, 169,80, 172,73; calc. anal. para C22H17N5O5+0,15H2O: C, 60,87; H, 4,02; N, 16,18. Encontrados: C, 60,82; H, 3,94; N, 15,89.

5.92* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea

Se agregó 4-metoxiisocianato de fenilo (0,4 g, 2,6 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) en THF (30 mL) a 510°C. Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y la mezcla se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante una hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con etanol caliente (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (0,5 g, 59%) como un sólido blanco: p.f. 205207°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,2 y 12,4 Hz, 1H, CH), 6,66 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 6,79 (d, J=9,0 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J=9,0 Hz, 2H, Ar), 7,75-7,88 (m, 3H, Ar), 8,59 (a, 1H, NH), 11,65 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,94, 48,86, 55,10, 113,86, 119,50, 121,82, 127,15, 131,59, 133,38, 133,62, 134,70, 140,46, 154,03, 155,45, 167,02, 167,60, 169,84, 172,22; calc. anal. para C22H20N4O6: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84, Encontrados: C, 60,43; H, 4,42; N, 12,58.

5.93* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea

Se agregó 2-metoxiisocianato de fenilo (0,4 g, 2,6 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) en THF (30 mL) a 510°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. El sólido se recogió y suspendió con metanol caliente (15 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea (0,7 g, 80%) como un sólido blanco: p.f. 214-216°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,73 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H, CH), 6,79-6,98 (m, 3H, Ar), 7,49 (t, H=5,7 Hz, 1H, NH), 7,77-7,89 (m, 3H, Ar), 8,04-8,08 (dd, J=1,4 y 7,3 Hz, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, NH), 11,15 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,93, 48,86, 55,64, 110,59, 118,07, 120,42, 121,22, 121,88, 127,16, 129,20, 131,61, 133,65, 134,77, 140,112, 147,40, 155,24, 167,00, 167,50, 169,83, 172,76; calc. anal. para C22H20N4O6+ 0,66 H2O: C, 58,94; H, 4,79, N, 12,50. Encontrados: C, 59,24; H, 4,86; N, 12,74.

5.94* 1-(3,4-metilenodioxifenil)-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]urea

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3,4metilenodioxiisocianato de fenilo (0,25 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con 95:5 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,56 g del producto con 81% de rendimiento: p.f. 216-218°C; 1H NMR

(DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,16 (dd, J = 12,4 Hz, d = 5,1 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,67 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,7, 48,9, 100,5, 100,6, 108,0, 110,4, 121,8, 127,2, 131,6, 133,6, 134,7, 134,8, 140,3, 141,5, 147,1, 155,3, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; calc. anal. para C22H18N4O5: C, 58,67; H, 4,03; N, 12,44, Encontrados: C, 58,35; H, 3,95; N, 12,25.

5.95* 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]urea

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3-cloro4-metilisocianato de fenilo (0,26 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con 95:5 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,63 g del producto con 90% de rendimiento: p.f. 238-240°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,90 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 18,7, 22,0, 30,9, 38,7, 48,9, 116,4, 117,6, 121,9, 127,2, 127,5, 131,0, 131,6, 133,0, 133,7, 134,7, 139,5, 140,1, 155,1, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; calc. anal. para C22H19ClN4O5·0,25 H2O: C, 57,52; H, 4,27; N, 12,19. Encontrados: C, 57,80; H, 4,33; N, 11,83.

5.96* 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]urea

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3,4dicloroisocianato de fenilo (0,29 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 97:3 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,60 g del producto con 82% de rendimiento: p.f. 241-243°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 4H), 9,15 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,8, 48,9, 117,8, 118,8, 121,9, 122,4, 127,2, 130,4, 130,9, 131,6, 133,7, 134,8, 139,9, 140,5, 154,9, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; calc. anal. para C21H16Cl2N4O5·0,25 H2O: C, 52,57; H, 3,47; N, 11,68. Encontrados: C, 52,78; H, 3,41; N, 11,37.

5.97* 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-naftalen-1-il-urea

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), isocianato de 1-naftilo (0,26 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con 95:5 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,40 g del producto con 60% de rendimiento: p.f. 250-252°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 6,0, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,80-7,91 (m, 4H), 7,98 (d, J = 7,3, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0,31,0,38,9,48,9, 116,8, 121,4, 121,9, 122,3, 125,4, 125,7, 125,8, 125,9, 127,3, 128,3, 131,7, 133,7, 133,8, 134,8, 134,9, 140,2, 155,7, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; calc. anal. para C25H20N4O5·0,25 H2O: C, 65,14; H, 4,48; N, 12,15. Encontrados: C, 65,08; H, 4,48; N, 11,96.

5.98* 1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-naftalen-2-il-urea

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), isocianato de 2-naftilo (0,26 g, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) en 10 mL piridina se calentó hasta 5 40°C, agitándose bajo N2 y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con 96:4 cloruro de metileno-metanol, para proporcionar 0,46 g del producto con 70% de rendimiento: p.f. 201-203°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 2,07-2,11 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,70-7,88 (m, 6H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H),

10 9,05 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 31,0, 38,8, 48,9, 112,7, 119,4, 121,9, 123,6, 126,2, 126,8, 127,2, 127,4, 128,3, 128,8, 131,7, 133,8, 134,8, 137,9, 140,2, 155,3, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; calc. anal. para C25H20N4O5·0,5 H2O: C, 64,51; H, 4,54; N, 12,03. Encontrados: C, 64,87; H, 4,88; N, 11,59.

5.99* 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

15 Se agregó 3,4-dimetilisocianato de fenilo (0,4 g, 3,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) y trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) en THF (40 mL) a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. El sólido se recogió y suspendió con acetona (20 mL) para proporcionar 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3

20 dioxo-2,3-dihidro-1H= isoindol-4-ilmetil]-urea (0,8 g, 82%) como un sólido blanco: p.f. 222-224°C; 1H NMR (DMSOd6) δ 2,05-2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,135,20 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 6,69 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,57 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 18,60, 19,61, 21,99, 30,94, 38,72, 48,86, 115,33, 119,13, 121,84, 127,18, 128,75, 129,51, 131,60, 133,68, 134,71, 136,11, 137,96, 140,40, 155,29, 167,03,

25 167,61, 169,84, 172,78; calc. anal. para C23H22N4O5: C, 63,59; H, 5,10; N, 12,90. Encontrados: C, 63,21; H, 5,09; N, 12,74.

5.100* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-m-tolil-urea

Se agregó isocianato m-tolilo (0,4 g, 3,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6

30 dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) y trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) en THF (40 mL) a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. El sólido se recogió y suspendió con éter (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-m-tolil-urea (0,7 g, 76%) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,23

35 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,70 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,19, 21,99, 30,93, 38,71, 48,86, 114,90, 118,25, 121,85, 121,95, 127,18, 128,46, 131,60, 133,66, 134,71, 137,73, 140,18, 140,30, 155,22, 167,01, 167,59, 169,82, 172,76; calc. anal. para C22H20N4O5+0,5 H2O: C, 61,53; H, 4,93; N, 13,05. Encontrados: C, 61,87; H, 4,72; N, 12,92.

40 5.101 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-urea

Etapa 1: Una solución de 2-aminopiridina (2,0 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó a una suspensión agitada de carbonato de N,N-disuccinimidilo (5,4 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (150 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (120 mL). El cloruro de metileno solución se lavó con NaHCO3 sat. (40 mL), agua (2X40 mL), salmuera (40 mL) y se secaron (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se agregó con éter (30 mL) para proporcionar 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster del ácido piridin-2-il-carbámico (2,5 g).

Etapa 2: se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,4 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (50 mL). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido piridin-2-il-carbámico (0,7 g, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recogió y suspendió con acetona caliente (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-urea (0,5 g, 64%) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,842,79 (m, 1H), 4,83 (d, J=6,1 Hz, 2H), 5,14-5,21 (dd, J=5,5 y 12,7 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64-7,88 (m, 4H), 8,17-8,20 (dd, J=1,3 y 5,0 Hz, 1H), 8,90 (t, J=5,7 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,96, 30,92, 38,67, 48,85, 93,31, 111,57, 116,91, 121,90, 127,20, 131,67, 133,43, 134,80, 138,23, 139,82, 146,69, 153,27, 154,93, 166,97, 167,49, 169,81, 172,75; calc. anal. para C20H17N5O5: C, 58,97; H, 4,21; N, 17,19. Encontrados: C, 58,69; H, 4,10; N, 17,05.

5.102* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-p-tolil-urea

Se agregó isocianato de p-tolilo (0,4 g, 3,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) y trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) en THF (40 mL) a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. El sólido se recogió y suspendió con etanol caliente (20 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-didoxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-p-tolil-urea (0,8 g, 78%) como un sólido blanco: p.f. 227-229°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 4,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 6,71 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,66 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,26, 21,98, 30,93, 38,72, 48,85, 117,82, 121,83, 127,17, 129,01, 129,92, 131,60, 133,65, 134,70, 137,71, 140,34, 155,28, 167,02, 167,60, 169,83, 172,76; calc. anal. para C22H20N4O5: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Encontrados: C, 62,61; H, 4,63; N, 13,26.

5.103* 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-o-tolil-urea

Se agregó isocianato de o-tolilo (0,4 g, 3,0 mmol) a una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,8 g, 2,3 mmol) y trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) en THF (40 mL) a 5°C. Después de agitar durante 10 minutos a 5°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 30 minutos. El sólido se recogió y suspendió con acetona caliente (15 mL) para proporcionar 1-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-o-tolil-urea (0,7 g, 72%) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 y 12,7 Hz, 1H), 6,85-7,19 (m, 4H), 7,77-7,92 (m, 5H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,90, 17,99, 26,93, 34,68, 44,86, 116,73, 117,88, 118,14, 122,03, 123,05, 123,18, 126,06, 127,61, 129,69, 130,75, 133,93, 36,25, 151,47, 163,00, 163,56, 165,83, 168,76; calc. anal. para C22H20N4O5: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Encontrados: C, 62,76; H, 4,75; N, 13,12.

5.104* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-urea

Etapa 1: se agregó cianato de potasio (1,9 g, 22,93 mmol) en porciones durante 2 horas a una solución agitada de hidrocloruro de dimetil éster del ácido 3-aminometil-ftálico (2,0 g, 7,7 mmol) en agua (60 mL). Después de se agitó durante otras 2 horas, la mezcla se acidificó hasta un pH de 4, La mezcla se filtró para proporcionar dimetil éster del ácido 3-ureidometil-ftálico (1,4 g, 70%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,82 (s, 6H), 4,19 d, J=6,0 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,38

10 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,78-7,81 (dd, J=2,2 y 6,4 Hz, 1H).

Etapa 2: Una solución de hidróxido de sodio (0,4 g, 10,5 mmol) en agua (10 mL) se agregó a una suspensión agitada de dimetil éster del ácido 3-ureidometil-ftálico (1,4 g, 5,3 mmol) en etanol (30 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante una hora y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua (30 mL). La mezcla se acidificó con HCl 4N hasta un pH de 1. La mezcla se filtró para proporcionar

15 ácido 3-ureidometil-ftálico (1,0 g, 76%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,22 (d, J=5,9 Hz, 2H, CH2), 5,68 (s, 2H, NH2), 6,40 (t, J=6,0 Hz, 1H, NH), 7,46-7,56 (m, 2H,Ar), 7,73 (d, J=6,9 Hz, 1H,Ar), 13,23 (b, 2H).

Etapa 3: Una mezcla de ácido 3-ureidometil-ftálico (1,5 g, 6,1 mmol) e hidrocloruro de α-amino-glutarimida (1,0 g, 6,1 mmol) en piridina (15 mL) se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con agua (20 mL). El sólido se agregó con metanol caliente para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3

20 dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-urea (0,7 g, 36%): p.f. 292-294°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 1H), 4,61 (d, J=6,1 Hz, 2H, CH2), 5,11-5,18 (m, dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H, CH), 5,71 (s, 2H, NH2), 6,57 (t, J=6,0 Hz, 1H,NH), 7,70-7,87 (m, 3H,Ar), 11,15 (s, 1H,NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,98, 30,92, 38,66, 48,82, 121,63, 126,95, 131,50, 133,32, 134,61, 141,06, 158,65, 167,04, 167,57, 169,82, 172,76; calc. anal. para C15H14N4O5: C, 54,44; H, 4,27; N, 16,96. Encontrados: C, 54,47; H, 4,17; N, 16,76.

25 5.105 3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea

Se agregó hidrocloruro de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,8 mmol) a una suspensión agitada de 4aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,1 mmol) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, posteriormente se agregó lentamente a una solución agitada de trifosgeno (0,3 g, 1,1 mmol) en 30 acetonitrilo (20 mL) durante 20 minutos. Después de agitar durante otros 10 minutos, Una solución de dimetilamina/THF (2,0 M, 1,6 mL, 3,1 mmol) y se agregó en una porción diidopropiletilamina (0,5 g, 3,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (80 mL). El cloruro de metileno solución se lavó con HCl 1N (40 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para proporcionar 3-[235 (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea (0,4 g, 36%) como un sólido blanco: p.f. 143-145°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,84 (s, 6H, 2CH3), 2,84-2,96 (m, m, 1H), 4,68 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,2 y 121,5 Hz, 1H, CH), 6,98 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,69-7,85 (m, 3H, Ar), 11,13 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,98, 30,93, 35,88, 39,30, 48,82, 121,45, 126,75, 131,38, 132,92, 134,56, 141,44, 148,14, 167,06, 167,63, 169,84, 172,75; calc. anal. para C17H15N4O5: C, 56,98; H, 5,06; N,

40 15,63. Encontrados: C, 56,87; H, 5,16; N, 15,16.

5.106* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida

Se agregó lentamente trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y cloruro de p-anisoilo (0,5 g, 2,8 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metanol (1 mL) y la mezcla se concentró. El residuo se agitó con HCl 1N (30 mL) durante 1 hora y posteriormente se filtró. El sólido se agregó con etanol caliente (15 mL) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida (0,6 g, 71%) como un sólido blanco: p.f. 193195°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,93 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, J=5,4 y 12,7 Hz, 1H, CH), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar), 7,69-7,86 (m, 3H, Ar), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 9,01 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,15 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,94, 38,25, 48,87, 55,36, 113,57, 121,80, 126,10, 127,06, 129,15, 131,51, 133,00, 134,77, 139,63, 161,75, 166,08, 166,99, 167,56, 169,85, 172,77; calc. anal. para C22H19N3O6+0,34 H2O: C, 61,81; H, 4,64; N, 9,83. Encontrados: C, 61,77; H, 4,54; N, 9,63.

5.107* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-metil-benzamida

Se agregó trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) y cloruro de m-toluoilo (0,4 g, 2,8 mmol) en THF (30 mL) a 5-10°C. Después de agitar a 5°C durante 10 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se agitó con HCl 1N (20 mL). El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL), se lavó con H2O (30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) a N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3 dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-metilbenzamida (0,5 g, 66%) como un sólido blanco: p.f. 218-220°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,94 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, J=5,4 y 12,7 Hz, 1H, CH), 7,37-7,41 (m, 2H, Ar), 7,72-7,86 (m, 5H, Ar), 9,10 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,14 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,91, 21,98, 30,93, 38,30, 48,87, 121,82, 124,42, 127,10, 127,83, 128,24, 131,52, 131,98, 132,99, 133,92, 134,77, 137,64, 139,39, 166,71, 166,96, 167,53, 169,81, 172,73; calc. anal. para C22H19N3O5+0,04 H2O: C, 65,06; H, 4,74; N, 10,35. Encontrados: C, 64,75; H, 4,68; N, 10,02.

5.108* 3,4-dicloro-n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]benzamida

Se disolvió ácido 3,4-diclorobenzoico (0,30 g, 1,6 mmol) en 10 mL DMF y se agregó CDI (0,30 g, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora y posteriormente se agregaron Hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol) y trietilamina (0,31 g, 3,1 mmol). Después de una agitación adicional de 90 minutos a 40°C, la mezcla se enfrió. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 60 mL CH2Cl2, y esta solución se lavó con agua (2 x 60 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,49 g del producto con 98:2 cloruro de metileno-metanol, con 70% de rendimiento: p.f. 161-163°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,09 (m, 1H), 2,512,58 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,74-7,95 (m, 5H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,5, 48,9, 122,0, 127,2, 127,7, 129,3, 130,8, 131,3, 131,6, 133,3, 134,3, 134,9, 138,8, 164,4, 167,0, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. calc.

para C21H15Cl2N3O5: C, 54,80; H, 3,28; N, 9,13. Encontrados: C, 54,85; H, 3,36; N, 8,95.

5.109* [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido isoquinolina-3carboxílico

Una mezcla de ácido isoquinolina 3-carboxílico (0,39 g, 2,0 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó al vacío el cloruro de tionilo excesivo. Al ácido cloruro, se agregó Hidrocloruro de 4aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), THF (30 mL) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 90 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 0,67 g del producto con 96:4 cloruro de metileno-metanol, con 76% de rendimiento: p.f. 198-200°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,07-2,11 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,71-7,92 (m, 5H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,59 (s, 1H), 9,43 (s, 1 H), 9,65 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 11,17 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 31,0, 38,5, 48,9, 120,0, 121,9, 127,2, 127,8, 128,0, 129,2, 129,3, 131,4, 131,6, 133,0, 134,8, 135,4, 139,2, 143,4, 151,7, 164,7, 167,0, 167,6, 169,9, 172,8; Anal. calc. para C24H18N4O5·0,5 H2O: C, 63,85; H, 4,24; N, 12,41. Encontrados: C, 63,85; H, 3,93; N, 12,31.

5.110* [2-(2,6-dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido 5-butilpiridina-2carboxílico

Una mezcla de ácido fusárico (0,36 g, 2,0 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó al vacío el cloruro de tionilo excesivo. Al ácido cloruro, se agregó hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), THF (30 mL) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo bruto se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto con 95:5 cloruro de metileno-metanol. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, eluyendo con 1:1 acetonitrilo-agua, lo que proporcionó 0,58 g de producto purificado con 64% de rendimiento: p.f. 137-139°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,51-2,72 (m, 4H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,77-7,86 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,7, 21,6, 22,0, 31,0, 31,7, 32,6, 38,5, 48,9, 121,8, 121,9, 127,2, 131,6, 133,0, 134,8, 137,3, 139,2, 141,2, 147,5, 148,5, 164,5, 167,0, 167,6, 169,9, 172,8; Anal. calc. para C24H24N4O5·0,3 H2O: C, 63,51; H, 5,46; N, 12,34, Encontrados: C, 63,52; H, 5,55; N, 12,05.

5.111* [2-(2,6-dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido 6-bromopiridina-2carboxílico

Una mezcla de ácido 6-bromopicolínico (0,40 g, 2,0 mmol) y CDI (0,39 g, 2,4 mmol) en DMF (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agregaron hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,610

dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto con 97:3 cloruro de metileno-metanol. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, eluyendo con 1:1 acetonitrilo-agua, lo que proporcionó 0,50 g del producto purificado con 53% de rendimiento: p.f. 181-183°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,807,82 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 9,39 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,5, 48,9, 121,7, 121,9, 127,1, 131,2, 131,6, 133,0, 134,8, 138,9, 140,3, 141,0, 151,0, 163,1, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C20H15BrN4O5·0,5 H2O: C, 50,01; H, 3,35; N, 11,66. Encontrados: C, 49,97; H, 3,21; N, 11,56.

5.112* [2-(2,6-dioxo piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido 6-metilpiridina-2carboxílico

Una mezcla de ácido 6-metilpicolínico (0,27 g, 2,0 mmol) y CDI (0,39 g, 2,4 mmol) en DMF (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Se agregaron Hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, eluyendo con 45:55 acetonitrilo-agua, lo que proporcionó 0,34 g del producto con 54% de rendimiento: p.f. 197199°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 1H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5 Hz, J = 4,1 Hz, 1H), 7,79-7,93 (m, 4H), 9,36 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 23,9, 30,9, 38,3, 48,9, 119,2, 121,9, 126,3, 127,2, 131,6, 133,0, 134,8, 137,9, 139,2, 149,0, 157,3, 164,5, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C21H18N4O5·0,6 H2O: C, 60,45; H, 4,63; N, 13,42. Encontrados: C, 60,47; H, 4,53; N, 13,36.

5.113* [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil] amida del ácido pirazina-2-carboxílico

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,63 g, 1,9 mmol), 2pirazinacarbonilcloruro (0,25 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) en THF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo el producto con 95:5 cloruro de metileno-metanol. Este material se disolvió en 4 mL acetonitrilo, y esta solución se vertió en 50 mL de agua, lo que resultó en la precipitación del producto, que se filtró, se lavó con agua adicional (20 mL) y se secó, lo que proporcionó 0,46 g (61 % de rendimiento): p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,0 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,69-7,83 (m, 3H), 8,29 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,3, 48,9, 121,9, 127,2, 131,2, 131,6, 133,0, 134,7, 143,5, 143,6, 144,5, 147,7, 163,4, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C19H15N5O5·0,5 H2O: C, 56,71; H, 4,01; N, 17,41. Encontrados: C, 56,64; H, 3,75; N, 17,28.

5.114* [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico

Una mezcla de ácido 2-quinoxalinacarboxílico (0,35 g, 2,0 mmol) y CDI (0,39 g, 2,4 mmol) en DMF (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 90 minutos. Se agregaron Hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua, lo que resultó en la precipitación del producto, que se filtró, se lavó con agua adicional (40 mL) y se secó, lo que proporcionó 0,61 g, con 69% de rendimiento: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,07-2,12 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 5,05 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 3H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,19-8,24 (m, 2H), 9,50 (s, 1H), 9,76 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,4, 48,9, 121,9, 127,2, 129,1, 129,4, 131,3, 131,6, 132,0, 133,1, 134,8, 138,7, 139,8, 143,0, 143,8, 144,1, 163,7, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C23H17N5O5·0,5 H2O: C, 61,06; H, 4,01; N, 15,47. Encontrados: C, 61,19; H, 3,95; N, 15,37.

5.115* [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil] amida del ácido pirimidina-5-carboxílico

Una mezcla de ácido pirimidina-5-carboxílico (0,25 g, 2,0 mmol) y CDI (0,39 g, 2,4 mmol) en DMF (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agregaron hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 95:5 cloruro de metileno-metanol, lo que proporcionó 0,39 g del producto con 50% de rendimiento: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,10 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,832,91 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,4 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 3H), 9,24 (s, 2H), 9,35 (s, 1H), 9,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,3, 48,9, 122,1, 127,3, 127,5, 131,6, 133,4, 134,9, 138,4, 156,0, 160,1, 163,5, 167,0, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C19H15N5O5·0,3 H2O: C, 57,23; H, 3,94; N, 17,56. Encontrados: C, 57,27; H, 3,71; N, 17,27.

5.116* 2,5-dicloro-n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]nicotinamida

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), 2,5dicloropiridina-3-carbonil cloruro (0,42 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) en THF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, eluyendo con 95:5 cloruro de metilenometanol, lo que proporcionó 0,50 g del producto (54% de rendimiento): p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,827,91 (m, 3H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 38,3, 48,9, 122,1, 127,3, 130,3, 131,6, 133,4, 134,9, 137,8, 138,0, 145,0, 148,8, 164,1, 166,9, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. calc. para C20H14Cl2N4O5·0,2 H2O: C, 51,68; H, 3,12; N, 12,05. Encontrados: C, 51,64; H, 3,05; N, 11,98.

5.117 [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]amida del ácido 6-(3-etoxi-4metoxifenil)piridina-2-carboxílico

5.117.1 Ácido 3-etoxi-4-metoxifenilborónico

Una mezcla de 4-bromo-2-etoxi-1-metoxibenceno (4,00 g, 17,3 mmol) en THF (75 mL) se enfrió a -78°C; durante el enfriamiento se formó un precipitado. Se agregó por goteo t-BuLi (22,4 mL, 1,7 M en pentano, 38,1 mmol), mientras se mantuvo la temperatura a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora seguido de la finalización de la 5 adición. Se agregó B(Oi-Pr)3 (9,76 g, 51,9 mmol). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas. Se agregó HCl 3N (20 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 mL) y las capas etéreas combinadas se lavaron con agua (3 x 75 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 3,15 g del producto con 93% de rendimiento: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz,

10 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H).

5.117.2 Ácido 3'-etoxi-4'-metoxibifenil-3-carboxílico

Se disolvió ácido 6-bromonicotínico (2,02 g, 10,0 mmol) en DME (80 mL) bajo nitrógeno. Se agregó Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregaron ácido 3-etoxi

15 4-metoxifenilborónico (2,4 g, 12,2 mmol) y Na2CO3 2N (40 mL, 80 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, agitándose durante 24 horas. La mezcla se vertió en 300 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y el producto precipitó al reposar, lo que proporcionó 2,05 g del producto con 76% de rendimiento: 1H NMR (CDCl3) δ 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,91-8,02 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 6,9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H).

20 5.117.3 [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-metil]amida del ácido 6-(3-etoxi-4metoxifenil)piridina-2-carboxílico

Una mezcla de ácido 3'-etoxi-4'-metoxibifenil-3-carboxílico (0,55 g, 2,0 mmol) y CDI (0,39 g, 2,4 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 90 minutos. Se agregaron hidrocloruro de 4-aminometil25 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron, lo que proporcionó 0,75 g del producto como un sólido amarillo claro (69% de rendimiento): p.f. 196-198°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,18 (q, J

30 = 6,3 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,20 (dd, J = 12,7 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74-7,83 (m, 4H), 7,87-7,94 (m, 2H), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,56 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,18 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14,8, 22,0, 31,0, 38,6, 49,0, 55,5, 64,0, 111,8, 119,8, 120,0, 122,0, 122,4, 127,3, 130,1, 131,7, 133,3, 134,9, 138,6, 139,1, 148,2, 149,2, 150,5, 155,1, 164,5, 167,0, 167,8, 169,8, 172,7; Anal. calc. para C29H26N4O7·0,5 H2O: C, 63,15; H, 4,93; N, 10,16. Encontrados: C, 63,36; H, 4,80; N, 10,19.

35 5.118* [2-(2,6-DIOXO-piperidin-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DIHIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL]-AMINA DEL ÁCIDO 1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,0 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) en DMF (30 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,3 g, 2,4 mmol) y ácido indol-2- carboxílico (0,4 g, 2,2 mmol). La reacción se inició mediante la adición de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua fría (120 mL) y se extrajo con EtOAc (3X50 mL). La solución de EtOAc combinados se lavó con agua (3 X 40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo sólido se agregó con acetona caliente (20 mL) para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro- H-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 1H-indol-2carboxílico (0,6 g, 70 %) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,08-2,11 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,99 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,15-5,22 (dd, J=5,4 y 12,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 9,15 (t, J=5,4 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,00, 30,34, 37,92, 48,89, 102,95, 112,31, 119,78, 121,54, 121,92, 123,45, 127,04, 127,14, 131,18, 131,57, 133,06, 134,33, 136,54, 139,29, 161,52, 166,97, 167,55, 169,83, 172,75; calc. anal. para C23H18N4O5+0,24H2O: C, 63,54; H, 4,28; N, 12,89. Encontrados: C, 63,39; H, 4,38; N, 12,80.

5.119* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 1,5-dimetil-1h-pirazol-3carboxílico

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,6 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (40 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó cloruro de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonilo (0,4 g, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 X 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5) para proporcionar ácido 1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina (0,3 g, 38 %) como un sólido blanco: p.f. 213-215°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,86 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,1 y 12,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,65-7,79 (m, 3H), 8,69 (t. J=5,9 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 10,66, 21,97, 30,93, 36,39, 37,80, 48,86, 105,53, 121,71, 127,01, 131,51, 132,78, 134,70, 139,60, 140,35, 144,26, 161,91, 167,00, 167,56, 169,83, 172,75; calc. anal. para C20H19N5O5+0,4 H2O: C, 57,66; H, 4,79, N, 16,81. Encontrados: C, 57,85; H, 4,80; N, 16,64.

5.120 * [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 5-metil-isoxazol-3carboxílico

Se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,6 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4aminlmetil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-iosindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (40 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (0,4 g, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 X 40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2 CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5) para proporcionar ácido 5-metil-isoxazol3-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina (0,4 g, 44 %) como un sólido marrón claro: p.f. 207-209°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,842,98 (m, 1H), 4,91 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 y 12,6 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,69-7,87 (m, 3H), 9,35 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11,82, 21,97, 30,92, 38,00, 48,88, 101,35, 121,99, 127,18, 131,55, 132,87, 134,84, 138,39, 158,61, 159,15, 166,93, 167,47, 169,81, 171,36, 172,84; calc. anal. para C19H16N4O6+0,2 H2O: C, 57,03; H, 4,14; N, 14,00. Encontrados: C, 57,34; H, 3,99; N, 13,70.

5.121* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 1-metil-1h-pirrol-2carboxílico

Una mezcla de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (0,3 g, 2,6 mmol) y diimidazol carbonilo (0,5 g, 3,0 mmol) en DMF (30 mL) se agitó durante 2 horas. Se agregó trietilamina (0,8 g, 6,0 mmol), seguido de hidrocloruro de 4aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a 75°C (baño de aceite) durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se agitó con EtOAc 15 (80 mL) y agua (30 mL). La solución EtOAc se lavó con agua (2 X 40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2Cl2; CH3OH 97,5:2,5) para proporcionar ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-amina (0,2 g, 25 %) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,5 y 12,7 Hz, 1H), 6,04 (t, J=3,4

20 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,70-7,86 (m, 3H), 8,63 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,98, 30,93, 36,19, 37,47, 48,86, 106,75, 112,63, 121,73, 124,98, 126,95, 128,07, 131,49, 132,96, 134,76, 140,06, 161,56, 166,98, 167,58, 169,82, 172,74; calc. anal. para C20H18N4O5+0,18 H2O+0,1 éter: C, 60,49; H, 4,82; N, 13,83. Encontrados: C, 60,54; H, 4,74; N, 13,50.

5.122* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 3-metil-3h-imidazol-425 carboxílico

Una mezcla de ácido 1-metil-1H-imidazol-5-carboxílico (0,3 g, 2,6 mmol) y carbonil diimidazol (0,5 g, 3,0 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó trietilamina (0,8 g, 6,0 mmol), seguido de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a 30 75°C (baño de aceite) durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 X 40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2 CH2Cl2: CH3OH 97,5:2,5) para proporcionar ácido 3metil-3H-imidazol -4-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina (0,2 g. 28 %) como un sólido blanco: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,05-2,09 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m,

35 1H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,2 y 12,5 Hz, 1H), 7,68-7,84 (m, 5H), 8,94 (t, J=5,5 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,98, 30,93, 33,51, 37,44, 48,88, 121,88, 125,45, 127,05, 131,52, 132,29, 133,09, 134,83, 139,42, 142,08, 160,25, 166,94, 167,53, 169,82, 172,74; calc. anal. para C19H17N5O5+0,13 H2O+0,1 Et2O: C, 57,52; H, 4,54; N, 17,29. Encontrados: C, 57,23; H, 4,27; N, 16,95.

5.123 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometil-benzamida

Una mezcla de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,97 g, 3,0 mmol), 4(trifluorometil)-cloruro de benzoílo (0,63 g, 3,0 mmol) y trietilamina (0,61 g, 6,00 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice utilizando un gradiente metanol-CH2Cl2, eluyendo el producto a 5:95 metanol-CH2Cl2. El sólido resultante se agitó en éter durante 5 horas, se filtró y se secó para proporcionar 0,66 g del producto como un sólido blanco, en 48% de rendimiento: p.f. 238-240 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 μn, 1 mL/min, 240 nm, 50/50 CH3CN/0,1 % H3PO4, 3,90 (99,09%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,07-2,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 7,74-7,91 (m, 5H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 22,0, 31,0, 38,5, 48,9, 122,0, 123,9 (q, J = 270,8 Hz), 125,5 (q, J = 3,75 Hz), 127,2, 128,3, 131,4 (q, J = 31,5 Hz), 131,6, 133,2, 134,9, 137,7, 138,9, 165,5, 167,0, 167,5, 169,9, 172,8; Anal. Calc. para C22H16N3O5F3: C, 57,52; H, 3,51; N, 9,15. Encontrados: C, 57,35; H, 3,23; N, 8,97.

5.124 [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetilamina del ácido 5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2carboxílico

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,55 g, 4,8 mmol) en CH3CN (15 ml), se agregó trietil amina(1,67 mL, 11,98 mmol) y 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil-cloruro (1,0g, 4,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (20 mL), agua (2 x 20 mL), EtOAc (20 mL) y MeOH (20 mL) para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetilamina del ácido 5-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico como un sólido blanco (1,34 g, 61%): p.f., 279-281 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,90 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,082,10 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 3 H), 7,85 (amplio, 3H), 8,09-8,12 (m, 2H). 9,97 (t, J = 5 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,90, 30,85, 38,24, 48,82, 122,07, 122,70, 126,98, 127,16, 129,46, 131,49,132,58, 133,03, 134,77, 137,63, 153,51, 158,29, 164,94, 166,84, 167,42, 169,74, 172,67. Anal Calc. para C23H17N5O6: C, 60,13; H, 3,73; N, 15,24, Encontrados: C, 56,69; H, 3,34; N, 15,41.

5.125 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2: (80 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3-trifluorometilcloruro de benzoílo (0,42 mL, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH2Cl2(15 mL) y acetona (15 mL). El sólido se recristalizó con MeOH para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzamida como un sólido blanco (0,5 g, 54%): p.f., 241-243 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=4,4 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,532,65 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,46-7,84 (m, 6H), 9,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,92, 38,49, 48,86, 106,93, 110,58, 110,69, 110,82, 110,93, 121,99, 127,21, 131,54, 133,20, 134,83, 137,42, 138,62, 160,51, 160,67, 163,78, 163,95, 164,10, 166,92, 167,48, 169,81, 172,73. Anal Calc. para C21H15FN3O5: C, 59,02; H, 3,54; N, 9,83; F, 8,89; Encontrados: C, 58,90; H, 3,15; N, 9,73; F, 9,08.

5.126* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3,4-difluoro-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3,4-difluorocloruro de benzoílo (0,5 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de 10 reacción se inactivó con MeOH (1mL) y se filtró. El sólido se lavó con CH2Cl2 (5 mL) y posteriormente se disolvió enacetona (4 mL). Éter (10 mL) y hexano (10 mL) se agregaron a la solución y la suspensión resultante se filtró para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-3,4-difluoro-benzamida como un sólido blanco (0,7 g, 75%): p.f., 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,1 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,87-2,93

15 (m, 1H), 4,95 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,55-8,01 (m, 6H), 9,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,92, 39,20, 48,86, 116,77, 116,65, 116,89, 117,51, 117,74, 121,95, 124,75, 124,80, 124,85, 124,89, 127,18, 131,28, 131,32, 131,39, 131,53, 133,15, 134,82, 138,86, 147,42, 147,59, 149,70, 149,87, 150,68, 150,85, 153,02, 153,19, 164,45, 166,93, 167,49, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C21H15F2N3O5: C, 59,02; H, 3,54; N, 9,83; F, 8,89; Encontrados: C, 59,12; H, 3,60; N, 9,68; F, 8,86.

20 5.127* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-benzamida

A una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3-fluorocloruro de benzoílo (0,45 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de 25 reacción se inactivó con MeOH (1mL) y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2 durante 10 min, posteriormente MeOH 5% en CH2Cl2 durante 10 min) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-benzamida como un sólido blanco (0,7 g, 77%): p.f., 215-217 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,2 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ

30 2,07-2,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,39-7,84 (m, 7H), 9,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H),13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,40, 48,86, 114,29, 118,49, 121,92, 123,50, 127,15, 130,62, 131,52, 133,09, 134,82, 136,31, 138,97, 163,69, 165,31, 166,94, 167,51, 169,83, 172,74, Anal Calc. para C21H16FN3O5: C, 61,61; H, 3,94; N, 10,26; F, 4,64; Encontrados: C, 61,36; H, 3,84; N, 10,00; F, 4,74.

35 5.128* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y cloruro p-toluoilo (0,43 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se 40 inactivó con MeOH (1mL) y se lavó con H2O (40 mL), HCl 1N (40 mL) y salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de

gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida como un sólido blanco (0,5 g, 61%): p.f., 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=3,3 (97%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 20,93, 31,97, 30,92, 38,26, 48,85, 121,81, 127,08, 127,30, 128,87, 131,11, 131,51, 132,98, 134,77, 139,47, 141,35, 166,47, 166,97, 167,54, 169,83, 172,74, Anal Calc. para C22H19N3O5: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36; Encontrados: C, 64,78; H, 4,72; N, 10,07.

5.129* 3,5-dicloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2: (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3,5-difluorocloruro de benzoílo (0,59 g, 2,8 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (1mL)) y se lavó con H2O (40 mL), HCl 1N (40 mL) y salmuera (40 mL). La capa 15 orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío y la mezcla resultante se agitó con acetona (10 mL). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con acetona y se secaron en un horno de vacío para proporcionar 3,5-dicloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como un sólido blanco (0,8 g, 76%): p.f., 250-252 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 50/50 (CH3CN/H2O): tR=4,3 min (96%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,05-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m,

20 1H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,76-7,94 (m, 6H), 9,37 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,54, 48,86, 121,99, 126,20, 127,21, 130,82, 131,52, 133,27, 134,32, 134,83, 137,11, 138,54, 163,94, 166,92, 167,47, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C21H15C12N3O5: C, 54,80; H, 3,28; N, 9,13; Cl, 15,41; Encontrados: C, 54,93; H, 2,96; N, 9,01; Cl, 15,62.

5.130* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3,5-difluoro-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3,5-difluorocloruro de benzoílo (0,5 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (1mL) y se lavó con H2O (40 mL), HCl 1N (40 mL) y salmuera (40 mL). La 30 capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío y la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2 durante 10 min, posteriormente MeOH 5% en CH2Cl2: durante 10 min) para proporcionar N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3,5-difluoro-benzamida como un sólido blanco (0,5 g, 54%): p.f., 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=4,4 min. (99%); 1H NMR

35 (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,46-7,84 (m, 6H), 9,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,92, 38,49, 48,86, 106,93, 110,58, 110,69, 110,82, 110,93, 121,99, 127,21, 131,54, 133,20, 134,83, 137,42, 138,62, 160,51, 160,67, 163,78, 163,95, 164,10, 166,92, 167,48, 169,81, 172,73. Anal Calc. para C21H15F2N3O5: C, 59,02; H, 3,54; N, 9,83; Encontrados: C, 58,90; H, 3,15; N, 9,73.

40 5.131* 4-cloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 4-clorocloruro de benzoílo (0,5 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (mL). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con CH2Cl2 (10 mL) para proporcionar 4-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como un sólido blanco (0,5g, 52%): p.f., 233-235 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,7 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,20(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,56-7,59 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 2H), 7,72-7,83 (m, 3H), 7,93-7,96 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 2H), 9,23 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,38, 48,86, 121,90, 127,15, 128,45, 129,25, 131,53, 132,65, 133,09, 134,80, 136,28, 139,08, 165,57, 166,94, 167,51, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C21H16ClN3O5: C, 59,23; H, 3,79; N, 9,87; Cl, 8,33; Encontrados: C, 59,27; H, 3,42; N, 9,75; Cl, 8,57.

5.132* 2-cloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 2-clorocloruro de benzoílo (0,5 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (1mL) y posteriormente se lavó con H2O (40 mL), HCl 1N (40 mL), salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, La capa orgánica se concentró al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2: durante 10 min, posteriormente MeOH 5% en CH2Cl2 durante 10 min):) para proporcionar 2-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como un sólido blanco (0,55 g, 60%): p.f., 209-211 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR =3,0 min (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,872,93 (m, 1H), 4,92(d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,82-7,89 (m, 3H), 9,12 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,91, 38,10, 48,86, 121,95, 127,15, 128,97, 129,62, 129,83, 130,94, 131,54, 133,10, 134,80, 136,49, 138,74, 166,77, 166,93, 167,48, 169,80, 172,74, Anal Calc. para C21H16ClN3O5: C, 59,23; H, 3,79; N, 9,87; Cl, 8,33; Encontrados: C, 59,24; H, 3,45; N, 9,71; Cl, 8,32.

5.133* 3-cloro-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 3-cloro-4-metil-benzoico (0,4 g, 2,4 mmol). A la mezcla de reacción, se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó en H2O (50 mL). Se formó una suspensión y después del filtrado el sólido se volvió a suspender en acetona (20 mL). La suspensión se filtró para proporcionar 3-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida como un sólido blanco (0,75 g, 79%): p.f., 249-251 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 6,8 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 1H), 4,94(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,47-7,97 (m, 6H), 7,82-7,89 (m, 3H), 9,22 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 19,55, 21,97, 30,92, 38,36, 48,86, 121,89, 126,07, 127,15, 127,60, 131,22, 131,52, 133,11, 133,33, 134,80, 139,06, 139,10, 165,13, 166,94, 167,50, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C22H18ClN3O5:C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06; Encontrados: C, 59,69; H, 4,15; N, 9,60; Cl, 8,08.

5.134* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido benzofuran-2carboxílico

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7g, 2,2

10 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 2-benzofurancarboxílico (0,39 g, 2,4 mmol). A la reacción, se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2: (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se

15 secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: 30% EtOAc en CH2Cl2 durante 10 min, posteriormente EtOAc 40% en CH2Cl2: durante 10 min) para proporcionar ácido benzofuran-2-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina como un sólido blanco (0,59 g, 63%): p.f., 292-295 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=4,3 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,09

20 2,10 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,337,84 (m, 8H), 9,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 37,90, 48,87, 109,90, 111,79, 121,95, 122,81, 123,74, 126,96, 127,09, 127,15, 131,54, 133,02, 134,83, 138,71, 148,71, 154,27, 158,52, 166,94, 167,51, 169,82, 172,74, Anal Calc. para C23H17N3O6+ 0,2 H2O: C, 63,51; H, 4,03; N, 9,66; Encontrados: C, 63,45; H, 3,76; N, 9,52.

25 5.135* 2-(3,4-dicloro-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7g, 2,2

mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante

10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 3,4-diclorofenilacético (0,49 g, 2,4 30 mmol). La mezcla se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) y se agitó

durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en

CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el

disolvente se eliminó al vacío. El aceite resultante solidificó al reposar y la mezcla se agitó en acetona (10 mL)

posteriormente en MeOH (10 mL). El sólido resultante se filtró y se secaron en un horno de vacío para proporcionar 35 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida como un

sólido blancuzco (0,69 g, 67%): p.f., 163-165 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min,

240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=6,5 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84

2,92 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,26-7,82 (m, 6H), 8,69 (t, J = 6

Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,95, 30,90, 37,92, 40,80, 48,83, 121,95, 127,16, 129,13, 129,58, 40 130,29, 130,65, 131,15, 131,52, 133,31, 134,68, 137,19, 138,92, 166,88, 167,39, 169,77, 172,72. Anal Calc. para

C22H17ChN3O5+0,2 H2O: C, 55,29; H, 3,67; N, 8,79; Cl, 14,84; Encontrados: C, 55,19; H, 3,33; N, 8,83; Cl, 14,71.

5.136* 2-(3-cloro-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 3-cloro-fenilacético (0,41 g, 2,4 mmol). 5 La reacción se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: 30% EtOAc en CH2Cl2 durante 10 min, posteriormente se incrementó a EtOAc 60% en CH2Cl2 10 durante 20 min) para proporcionar 2-(3-cloro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-acetamida como un sólido blanco (0,73 g, 76%): p.f., 185-187 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,2 min.(99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 7,237,82 (m, 7H), 8,70 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,95, 30,90, 37,87, 41,53, 48,83, 121,93,

15 126,40, 127,15, 127,82, 128,94, 130,04, 131,52, 132,74, 133,25, 134,66, 138,54, 139,01, 166,88, 167,41, 169,77, 170,03, 172,73. Anal Calc. para C22H18ClN3O5: C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06; Encontrados: C, 59,92; H, 3,85; N, 9,55; Cl, 8,37.

5.137* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido benzo[1,3]dioxol-5carboxílico

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y cloruro de piperoniloilo (0,5 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (1mL). La suspensión se filtró y el sólido se lavó con CH2Cl2 (10 25 mL) para proporcionar ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-amina como un sólido blanco (0,8 g, 85%): p.f., 231-233 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 2,7 (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 1H), 4,92(d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,85 (m, 5H), 9,00 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,33,

30 48,85, 101,68, 107,34, 107,90, 121,81, 122,35, 127,08, 127,88, 131,50, 133,01, 134,77, 139,44, 147,36, 149,87, 165,70, 166,96, 167,52, 169,82, 172,74, Anal Calc. para C22H17N3O7+0,2 H2O: C, 60,19; H, 4,00; N, 9,57; Encontrados: C, 60,15; H, 3,71; N, 9,46.

5.138* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-il-metil]-3,4-dimetoxi-benzamida

35 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2: (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 3,4-dimethyoxicloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por la adición de MeOH (1mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2 x 40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de

40 sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2: a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción durante 15 min) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il-metil]-3,4

dimetoxi-benzamida como un sólido blanco (0,8 g, 79%): p.f., 198-200 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=2,2 min.(99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,83-7,70 (m, 3H), 9,02 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,22, 48,86, 55,53, 55,60, 110,67, 110,92, 120,56, 121,80, 126,10, 127,05, 131,50, 133,06, 134,77, 139,66, 148,28, 151,44, 166,09, 166,96, 167,57, 169,83, 172,74, Anal Calc. para C23H21N3O7 + 0,2 H2O: C, 60,71; H, 4,74; N, 9,23; Encontrados: C, 60,39; H, 4,51; N, 8,99.

5.139 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometoxi-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 4-trifluorometoxicloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (1mL), se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2 x 40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2 a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción durante 15min) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometoxibenzamida como un sólido blancuzco (0,8 g, 78%): p.f., 163-165 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 7,3 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,07-2,10 (m, 1H), 2,512,64 (m, 2H), 2,91-2,92 (m, 1H), 4,96(d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74-7,84 (m, 3H), 8,04-8,07 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 9,28 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,44, 118,23, 120,68, 121,64, 121,90, 127,15, 129,30, 129,67, 131,53, 133,01, 133,07, 134,80, 139,03, 150,39, 150,42, 165,39, 166,94, 167,51, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C22H16F3N3O6: C, 55,59; H, 3,39; N, 8,84; F, 11,99; Encontrados: C, 55,43; H, 3,00; N, 8,76; F, 11,77.

5.140 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometoxi-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,80 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 2-benzofurancarboxílico (0,39 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó con agua y se filtró. El sólido resultante se disolvió en CH2Cl2 (50 mL) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2: a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción durante 15 min) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometoxi-benzamida como un sólido blancuzco (0,75 g, 73%): p.f., 162-164 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=7,2 min (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,57-7,99 (m, 7H), 9,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,91, 30,86, 38,37, 48,81, 118,26, 119,78, 121,67, 121,89, 123,95, 126,37, 127,12, 130,57, 131,48, 133,12, 134,78, 136,02, 138,83, 148,27, 148,30, 164,93, 166,83, 167,45, 169,76, 172,68. Anal Calc. para C22H16F3N3O6: C, 55,59; H, 3,39; N, 8,84; F, 11,99; Encontrados: C, 55,53; H, 3,01; N, 8,70; F, 11,94.

5.141 4-difluorometoxi-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 4-difluorometoxibenzoico (0,45 5 g, 2,4 mmol) seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2 a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción 10 durante 15 min) para proporcionar 4-difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-benzamida como un sólido amarillo (0,63 g, 64%): p.f., 155-157 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=4,2 min.(97%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,16-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,36 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7,98-8,02 (m, 2H), 9,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR

15 (DMSO-d6) δ: 21,97, 30,92, 38,34, 48,86, 112,61, 116,03, 117,97, 119,45, 121,87, 127,13, 129,45, 130,55, 131,52, 133,05, 134,79, 139,22, 153,30, 165,60, 166,95, 167,52, 169,81, 172,74, Anal Calc. para C22H17F2N3O6: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrados: C, 57,67; H, 3,59; N, 9,01; F, 8,22.

5.142 3-difluorometoxi-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

20 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 3-difluorometoxi benzoico (0,45 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió

25 en CH2Cl2: (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2 a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción durante 15 min) para proporcionar 3-difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-benzamida como un sólido blanco (0,64 g, 65%): p.f., 164-166 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150

30 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR= 3,6 min (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,92(d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,97-7,86 (m, 8H), 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,95, 30,91, 38,29, 48,86, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02, 121,91, 125,34, 127,12, 128,74, 129,58, 131,48, 131,54, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02, 121,91, 125,34, 127,12, 127,74, 128,58, 131,48, 131,54, 132,96, 134,64, 138,89, 147,66, 165,60, 166,94, 167,51, 169,81, 172,73.

35 Anal Calc. para C22H17F2N3O6: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrados: C, 57,62; H, 3,60; N, 8,99; F, 8,32.

5.143 2-difluorometoxi-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar 40 durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 2-difluorometoxibenzoico (0,45 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2: a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción 5 durante 15 min) para proporcionar 4-difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-benzamida como un sólido (0,64 g, 65%): p.f., 164-166°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,6 (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,97-7,86 (m, 8H), 8,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,95, 30,91, 38,29, 48,86, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02,

10 121,91, 125,34, 127,12, 128,74, 129,58, 131,48, 131,54, 132,96, 134,64, 138,89, 147,66, 165,60, 166,94, 167,51, 169,80, 172,73. Anal Calc. para C22H17F2N3O6: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrados: C, 57,62; H, 3,60; N, 8,99; F, 8,32.

5.144* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida

15 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se agregó diisopropiletilamina (0,94 mL, 5,4 mmol) y 4-fluorocloruro de benzoílo (0,45 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido de la adición de MeOH (1mL). Después de filtrarse, el sólido resultante se lavó con CH2Cl2 posteriormente se recristalizó en CH3OH para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida como un

20 sólido blanco (0,5 g, 59%): p.f., 233-235 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR=3,6 (96%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7,96-8,03 (m2H), 9,18 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15(s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6).δ: 21,97, 30,92, 38,35, 48,86, 115,15, 115,44, 121,87, 127,12, 129,91, 130,03, 130,37, 131,52, 133,05, 134,80, 139,21, 162,35, 165,54, 165,64, 166,95, 167,52, 169,82,

25 172,74, Anal Calc. para C21H16FN3O5: C, 66,61; H, 3,94; N, 10,26; F, 4,64; Encontrados: C, 61,53; H, 3,82; N, 10,20; F, 4,72.

5.145* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2

30 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 4-fluorofenilacético (0,37 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, El disolvente orgánico se

35 eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 0% en CH2Cl2 a MeOH 5% en 10 min y posteriormente se mantuvo con esta proporción durante 15 min) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida como un sólido blanco (0,64 g, 65%): p.f., 214-216°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,0 min (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m,

40 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,67 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,95, 30,90, 37,83, 41,17, 48,82, 114,77, 115,05, 121,89, 127,12, 130,81, 130,92, 131,51, 132,24, 132,28, 133,19, 134,67, 139,09, 159,42, 162,62, 166,90, 167,42, 169,78, 170,51, 172,73. Anal Calc. para C22H18FN3O5: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49; Encontrados: C, 62,05; H, 4,18; N, 9,85; F, 4,48.

45 5.146* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) en CH3CN (60 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) y ácido 3-fluorofenilacético (0,37 g, 2,4 5 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc 40% en CH2Cl2 durante 5 min posteriormente se incrementó a EtOAc 80% en CH2Cl2 durante 20 min.) para 10 proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida como un sólido blanco (0,63 g, 69%): p.f., 192-194°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,0 min (98%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6)

15 δ: 21,94, 30,90, 37,86, 41,67, 48,82, 113,08, 113,35, 115,69, 115,98, 121,91, 125,19, 125,22, 127,13, 129,98, 130,09, 131,51, 133,22, 134,67, 138,77, 138,87, 139,03, 160,38, 163,60, 166,88, 167,41, 169,78, 170,06, 172,73. Anal Calc. para C22H18FN3O5: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49; Encontrados: C, 62,55; H, 4,04; N, 9,80; F, 4,36.

5.147* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamida

20 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 2-fluorofenilacético (0,4 g, 2,4 mmol) se agregaron, seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2

25 (80 mL) y la solución se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 = 4:6) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-acetamida (0,7 g, 79%) como un sólido blanco: p.f. 172-174°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 2,87 min. (98%); 1H NMR

30 (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,12-7,38 (m, 4H), 7,68-7,86 (m, 3H), 8,70 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 35,20, 37,87, 48,83, 114,83 (115,12), 121,88, 122,95 (123,17), 124,14 (124,19), 127,10, 128,60 (128,71), 131,51, 131,85 (131,91), 133,11, 134,68, 139,15, 158,96 (162,20), 166,90, 167,44, 169,59, 169,78, 172,73; calc. anal. para C22H18N3O5F: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49. Encontrados: C, 62,65; H, 4,25; N, 9,95; F,

35 4,62.

5.148* 2-(3,5-difluoro-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar 40 durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3,5-difluorofenilacético (0,4 g, 2,4 mmol) seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido se volvió a suspender en acetona caliente (15 mL) para proporcionar 2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,5 g, 56%) como un sólido blanco: p.f., 238-240°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 45 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,63 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02

2,07 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 6,89-7,14 (m, 3H), 7,65-7,84 (m, 3H), 8,70 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,91, 41,41, 48,83, 101,62 (101,95, 102,30), 112,18 (112,28, 112,41, 112,51), 121,95, 127,16, 131,52, 133,29, 134,68, 138,91, 140,24 (140,37, 140,50), 160,39 (160,57, 163,64, 163,82), 166,88, 167,41, 169,53, 169,77, 172,72; calc. anal. para C22H17N3O5F2: C, 59,87; H, 3,88; N, 9,52; F, 8,61. Encontrados: C, 59,66; H, 3,83; N, 9,77; F, 8,47.

5.149 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometoxifenil)-acetamida

A una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,7 g, 2,2

10 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol) , seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2(80 mL) y la solución se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se

15 secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 = 4:6) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida (0,7 g, 64%) como un sólido blanco: p.f. 134-136°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 6,41 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8

20 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,29-7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40-7,43 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,63-7,82 (m, 2H), 8,72 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,85, 41,23, 48,83, 120,81, 118,37 (121,76, 125,15), 121,91, 127,14, 130,91, 131,52, 133,22, 134,65, 135,64, 139,02, 147,02, 166,88, 167,41, 169,78, 170,21, 172,72; calc. anal. para C23H18N3O6F3: C, 56,45; H, 3,71; N, 8,59; F, 11,65. Encontrados: C, 56,20; H, 3,39; N, 8,44; F, 11,87.

25 5.150* 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar 30 durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3,5-di-(trifluorometil)-fenilacético (0,7 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de 35 sílice (eluyente:EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,6 g, 54%) como un sólido blanco: p.f. 202-204°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 13,69 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,67-7,83 (m, 3H), 8,00 (s, 3H), 8,82 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6)

40 δ 21,93, 30,89, 37,91, 40,88, 48,83, 117,94, 120,21 (120,26, 120,31), 121,98, 117,94 (121,55, 125,17, 128,75), 127,19, 130,14, 129,28 (129,71, 130,57), 131,54, 133,27, 134,60, 138,86, 139,45, 166,87, 167,39, 169,43, 169,76, 172,71; calc. anal. para C24H17N3O5F6: C, 53,24; H, 3,16; N, 7,76; F, 21,05. Encontrados: C, 53,16; H, 2,99; N, 7,73; F, 21,14.

5.151 (n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 4-(trifluorometil)fenilacético (0,6 g, 5 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2(80 mL) posteriormente se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 4:6) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,310 dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometilfenil)-acetamida (0,7 g, 71 %) como un sólido blanco: p.f. 144-146°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 5,58 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,50-7,82 (m, 7H), 8,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,89, 41,75, 48,83, 121,93, 124,95 (125,01, 125,05, 125,10), 122,56 (126,16), 126,96 15 (127,15, 127,38), 129,94, 131,52, 133,26, 134,69, 138,95, 140,95, 166,88, 167,41, 169,78, 169,87, 172,73; calc.

anal. para C23H18N3O5F3: C, 58,35; H, 3,83; N, 8,88; F, 12,04, Encontrados: C, 58,19; H, 3,53; N, 8,73; F, 12,07.

5.152 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2

20 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3-(trifluorometil)fenilacético (0,6 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre

25 MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (0,7 g, 70%) como un sólido blanco: p.f. 156-158°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 5,36 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H),

30 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,52-7,82 (m, 7H), 8,77 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,84, 41,53, 48,83, 121,94, 123,12 (123,17, 123,22), 125,50 (125,56, 125,60, 125,66), 127,15, 128,68, 129,09, 129,23, 131,53, 133,19, 133,31, 134,61, 137,51, 138,99, 166,88, 167,40, 179,77, 170,00, 172,72; calc. anal. para C23H18N3O5F3: C, 58,35; H, 3,83; N, 8,88; F, 12,04, Encontrados: C, 58,13; H, 3,53; N, 8,83; F, 11,69.

5.153 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometoxifenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3-trifluorometoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se 40 agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetamida (0,8 g, 74%) como un sólido blanco: p.f. 178-180°C; HPLC:

Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 6,32 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,09 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,23-8,10 (m, 7H), 8,74 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,84, 48,83, 118,96, 121,43, 121,93, 127,15, 128,29, 130,07, 131,53, 133,15, 134,61, 138,80, 139,00, 148,24, 166,88, 167,41, 169,77, 169,96, 172,72; calc. anal. para C23H18N3O6F3: C, 56,45; H, 3,71; N, 8,59; F, 11,65. Encontrados: C, 56,44; H, 3,44; N, 8,46; F, 11,89.

5.154* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotraiazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metilfenilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-acetamida (0,7 g, 70%) como un sólido blanco: p.f. 148-150°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,06 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,07 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,1 y 12,7 Hz, 1H), 6,99-7,07 (dd, J=11,2 y 14,7 hz, 2H), 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,63-7,76 (dd, J=3,3 y 7,5 Hz, 1H), 7,77-7,83 (dd, J=7,6 y 11,9 Hz, 2H), 8,65 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 13,74 (13,78), 21,95, 30,90, 37,84, 41,41, 48,83, 115,31, 115,60, 121,89, 124,84 (124,87), 127,12, 131,02 (131,28), 131,51, 133,20, 134,66, 135,87 (135,97), 139,09, 158,77 (161,98), 166,90, 167,42, 169,78, 170,26, 172,73; calc. anal. para C23H20N3O5F: C, 63,15; H, 4,61; N, 9,61; F, 4,34, Encontrados: C, 62,78; H, 4,45; N, 9,32; F, 4,47.

5.155* 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3,5-dimetoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar 2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-acetamida (0,8 g, 79%) como un sólido blanco: p.f. 294-296°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 2,88 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 4,70 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,8 Hz, 1H), 6,37 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,51-7,67 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H), 8,61 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,94, 30,90, 37,83, 42,51, 48,82, 55,05, 98,34, 107,08, 121,88, 127,12, 131,51, 133,17, 134,61, 138,20, 139,18, 160,28, 166,90, 167,42, 169,77, 170,34, 172,73; calc. anal. para C24H23N3O7: C, 61,93; H, 4,98; N, 9,03. Encontrados: C, 61,62; H, 4,61; N, 8,91.

5.156* 2-(4-cloro-fenil)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,4 mmol) y ácido 4-clorofenilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminlpropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El sólido se agregó con acetona caliente (15 mL) para proporcionar 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,8 g, 82%) como un sólido blanco: p.f. 243-245°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,04 min. (86%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,842,96 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,8 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,71-7,83 (m, 2H), 8,68 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 37,86, 41,31, 48,83, 121,90, 127,13, 128,14, 130,94, 131,14, 131,52, 133,22, 134,69, 135,11, 139,95, 166,89, 167,42, 169,78, 170,24, 172,73; calc. anal. para C22H18N3O5Cl: C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06. Encontrados: C, 60,06; H, 3,85; N, 9,67; Cl, 8,07.

5.157* 2-benzo[1,3]dioxo-5-il-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3,4-(metilenodioxi)-fenilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc : CH2Cl2 3:7) para proporcionar 2-benzo[1,3]dioxo-5-il-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3dioxo-s,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,8g, 77%) como un sólido blanco: p.f. 196-198°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 2,59 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 4,71 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 y 12,7 Hz, 1H), 5,97 (m, 2H), 6,73-6,75 (m, 1H), 6,83-6,85 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,56 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 37,84, 41,78, 48,83, 100,73, 108,01, 109,48, 121,87, 1222,04, 127,11, 129,70, 131,51, 133,18, 134,66, 139,18, 145,80, 147,07, 166,90, 167,42, 169,78, 170,73, 172,73; calc. anal. para C23H19N3O7: C, 61,47; H, 4,26; N, 9,35. Encontrados: C, 61,53; H, 3,94; N, 9,16.

5.158* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-piridinil-2-il-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e hidrocloruro del ácido 2-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH/CH2Cl2 3:97) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-piridinil-2-ilacetamida (0,7 g, 74%) como un sólido blanco: p.f. 146-148°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR= 0,91 min. (96%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,09 (m, 1H), 2,532,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 y 12,7 Hz, 1H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,71-7,85 (m, 4H), 8,50-8,52 (d, J=0,8 y 4,9 Hz, 1H), 8,74 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 21,95, 30,91, 37,94, 44,77, 48,83, 121,81, 123,84, 127,07, 131,48, 133,23, 134,66, 136,52, 139,14, 148,92, 156,09, 166,93, 167,46, 169,65, 169,80, 172,73; calc. anal. para C21H18N4O5: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrados: C, 61,74; H, 4,18; N, 13,41.

5.159* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-piridinil-3-il-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e hidrocloruro del ácido 3-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-diemthilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 3:97) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-piridinil-3-ilacetamida (0,5 g, 57%) como un sólido blanco: p.f. 292-294°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 0,87 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,07 (m, 1H), 2,522,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 y 12,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,43-8,49 (m, 2H), 8,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ21,95, 30,90, 37,89, 39,03, 48,83, 121,93, 123,33, 127,15, 131,52, 131,79, 133,26, 134,70, 136,64, 138,97, 147,65, 150,01, 166,89, 167,41, 169,78, 170,03, 172,73; calc. anal. para C21H18N4O5: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrados: C, 61,73; H, 4,46; N, 13,55.

5.160* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-piridin-4-il-acetamida

A una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,2 g, 7,8 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e hidrocloruro del ácido 4-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 3:97) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxopipreidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-piridin-4-il-acetamida (0,4 g, 50%) as sólido blanco: p.f. 294-296°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 0,87 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,07 (m, 1H), 2,52-2,96 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 y 12,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,50 (d, J=5,6 Hz, 2H), 8,77 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 37,91, 41,27, 48,83, 121,96, 124,54, 127,17, 131,53, 133,30, 134,71, 138,88, 144,92, 149,37, 166,88, 167,41, 169,33, 169,78, 172,73; calc. anal. para C21H18N4O5: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrados: C, 61,77; H, 4,39; N, 13,59.

5.161* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-naftalen-1-il-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 1-naftiloacético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL), se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-2-naftalen-1-il-acetamida (0,7 g, 74%) como un sólido blanco: p.f. 187-189°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,70 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,982,06 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,11-5,17 (dd, J=5,2 y 12,8 Hz, 1H), 7,43-8,11 (m, 10H), 8,71 (t, J=4,6 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 37,89, 48,82, 121,86, 124,17, 125,52, 125,64, 125,95, 127,11, 127,15, 127,92, 128,37, 131,48, 131,90, 132,47, 133,23, 133,33, 134,56, 139,23, 166,89, 167,42, 169,77, 170,60, 172,72; calc. anal. para C26H21N3O5: C, 68,56; H, 4,65; N, 9,23. Encontrados: C, 68,24; H, 4,54; N, 9,19.

5.162* 2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar 10 durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 4,5-dimetil-2-furoico (0,3 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL), se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: 15 CH2Cl2 3:7) para proporcionar 2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-diox0-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,6 g, 72%) como un sólido blanco: p.f. 221-223°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 2,85 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,95 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,86 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,19 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,81 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 9,41,

20 11,41, 21,96, 30,91, 37,55, 48,84, 116,30, 117,01, 121,80, 127,01, 131,48, 132,88, 134,76, 139,33, 144,63, 150,08, 158,18, 166,95, 167,52, 169,81, 172,74; calc. anal. para C21H19N3O6: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,36. Encontrados: C, 61,63; H, 4,43; N, 10,03.

5.163* 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

25 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 2,5-dimetil-3-furoico (0,3 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó

30 con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,65 g, 73%) como un sólido blanco: p.f. 193-195°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,45 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06

35 2,11 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,85 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 3H), 8,54 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 12,98, 13,08, 21,96, 30,92, 37,53, 48,85, 104,86, 115,84, 121,77, 126,99, 131,48, 132,99, 134,76, 139,69, 149,11, 154,47, 163,32, 166,96, 167,54, 169,81, 172,74; calc. anal. para C21H19N3O6: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrados: C, 61,66; H, 4,37; N, 9,99.

40 5.164* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 2-(6-metoxi-1-benzofuran-3-il)-acético se agregaron, seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (40 mL), HCl 1N (2X30 mL), agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetamida (0,76 g, 73%) como un sólido blanco: p.f. 143-145°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,41 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,74 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,8 Hz, 1H), 6,85-6,89 (dd, J=2,2 y 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,64-7,81 (m, 4H), 8,69 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,51, 30,90, 37,91, 48,83, 55,53, 95,93, 111,42, 114,55, 120,21, 120,91, 121,90, 127,12, 131,49, 133,29, 134,63, 139,06, 142,19, 155,57, 157,68, 166,90, 167,43, 169,78, 172,63, 172,73; calc. anal. para C25H21N3O7: C, 63,16; H, 4,45; N, 8,84, Encontrados: C, 62,90; H, 4,44; N, 8,74.

5.165* 2-{2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)-n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

A una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 2-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il) acético (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 3:97) para proporcionar 2-(2,5-dimetil-1,3-tiazol-4-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]acetamida (0,7 g, 76%) como un sólido blanco: p.f. 140-142°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 1,39 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,76-7,85 (m, 3H), 8,58 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 10,84, 18,56, 21,95, 30,91, 35,85, 37,94, 48,82, 121,81, 127,03, 127,91, 131,46, 133,21, 134,60, 139,26, 145,51, 160,87, 166,94, 167,48, 169,51, 169,79, 172,73; calc. anal. para C21H20N4O5S: C, 57,27; H, 4,58; N, 12,72; S, 7,28. Encontrados: C, 57,13; H, 4,71; N, 12,45; S, 7,18.

5.166* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3-metil-5-isoxazolacético (0,3 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 5:95) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida (0,8 g, 84%) como un sólido blanco: p.f. 179-181°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 1,71 min. (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,09 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,697,87 (m, 3H), 8,80 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 10,91, 21,95, 30,90, 33,46, 38,00, 48,85, 103,79, 121,99, 127,18, 131,54, 133,27, 134,75, 138,66, 159,51, 166,85, 166,90, 167,41, 169,77, 172,72; calc. anal. para C20H18N4O6: C, 58,54; H, 4,42; N, 13,65. Encontrados: C, 58,18; H, 4,19; N, 13,52.

5.167* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-(1-metil-1h-indol-3-il)-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 1-metil-3-indolacético (0,5 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 5:95) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetamida (0,8 g, 83%) como un sólido amarillo: p.f. 231-233°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR= 3,53 min. (98%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,07 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,70 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,10-5,16 (dd, J=5,2 y 12,7 Hz, 1H), 6,99-7,04 (dd, J=7,1 y 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,17 (dd, J=7,1 y 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,54-7,79 (m, 4H), 8,47 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 32,23, 32,34, 37,86, 48,83, 107,82, 109,50, 118,39, 118,78, 121,07, 121,79, 127,06, 127,47, 128,27, 131,46, 133,19, 134,54, 136,53, 139,38, 166,91, 167,45, 169,77, 171,15, 172,71; calc. anal. para C25H22N4O5: C, 65,49; H, 4,84; N, 12,22. Encontrados: C, 65,11; H, 4,54; N, 12,05.

5.168* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-2-il-acetamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 2-tiofenoacético (0,3 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-2-il-acetamida (0,7 g, 78%) como un sólido blanco: p.f. 171-173°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR= 2,24 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,657,69 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,70 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,95, 30,90, 36,35, 37,87, 48,84, 121,91, 124,90, 126,22, 126,60, 127,13, 131,52, 133,21, 134,68, 137,33, 138,97, 166,89, 167,42, 169,61, 169,78, 172,73; calc. anal. para C20H17N3O5S: C, 58,39; H, 4,16; N, 10,21; S, 7,79. Encontrados: C, 58,41; H, 4,01; N, 10,07; S, 7,62.

5.169* n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-3-il-acetamida

A una suspensión agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona hidrocloruro de (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 3-tiofenoacético (0,3 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL) y se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-3-il-acetamida (0,7 g, 80%) como un sólido blanco: p.f. 163-165°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR= 2,39 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,02-2,09 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96

(m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,71 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 y 12,7 Hz, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,60 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 21,95, 30,90, 36,88, 37,83, 48,83, 121,87, 122,35, 125,76, 127,11, 128,67, 131,51, 133,18, 134,67, 135,82. 139,17, 166,91, 167,44, 169,78, 170,23, 172,73; calc. anal. para C20H17N3O5S: C, 58,39; H, 4,16; N, 10,21; S, 7,79. Encontrados: C, 58,37; H, 3,98; N, 10,05; S, 7,83.

5.170 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida

A la suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) y 3-fluoro-4-trifluorometilcloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno seco (60 mL), se agregó diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 mL) y se lavó con agua (2X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 3:97) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida (0,6 g, 53%) como un sólido blanco: p.f. 165-167°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 8,20 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,12 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,98 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 y 12,5 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H), 7,95-8,01 (m, 3H), 9,45 (t, J=5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,97, 30,92, 38,54, 48,87, 115,88 (116,17), 118,56 (118,72, 119,00, 119,16), 122,30, 123,94 (123,98), 120,52 (124,13), 127,25, 127,74 (127,80), 131,55, 133,24, 134,83, 138,51, 140,42 (140,52), 157,04 (160,38), 164,19, 166,91, 167,48, 169,81, 172,74; calc. anal. para C22H15N3O5F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrados: C, 55,00; H, 2,95; N, 8,80; F, 15,92.

5.171 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida

A la suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) y 2-fluoro-4-trifluorometilcloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol) en seco cloruro de metileno (60 mL), se agregó diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con metanol (1mL), se lavó con agua (2X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: CH3OH: CH2Cl2 3:97) para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-metil]-2-fluoro-4trifluorometil-benzamida (0,9 g, 83%) como un sólido blanco: p.f. 238-240°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 7,16 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 7,69-7,92 (m, 6H), 9,22 (t, J=5,4 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,96, 30,91, 38,46, 48,87, 113,68 (113,72, 114,02, 114,07), 121,45 (121,49, 121,54), 122,04, 124,17 (124,81), 127,24, 127,65 (127,85), 131,39 (131,43), 131,60, 132,18 (132,50, 132,62), 133,00, 134,86, 138,40, 157,20 (160,53), 163,05, 166,91, 167,46, 169,80, 172,74; calc. anal. para C22H15N3O5F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrados: C, 55,12; H, 2,88; N, 7,74; F, 15,86.

5.172 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 10

mmol) y 4-fluoro-3-trifluorometil-cloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno seco (60 mL), se agregó diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 mL). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metieno para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-3-trifluorometilbenzamida (0,8 g, 79%) como un sólido blanco: p.f. 171-173°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 7,5 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,06-2,12 (m, 1H), 2,542,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,97 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,4 y 12,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H), 8,28-8,35 (m, 2H), 9,43 (t, J=5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,91, 30,86, 38,43, 48,82, 116,20 (116,37, 116,64, 116,80), 117,35 (117,63), 120,50 (124,10), 121,92, 126,51 (126,56), 127,14, 130,65 (130,70), 131,48, 133,22, 134,58, 134,71 (134,77), 138,70, 158,78 (162,21), 164,19, 166,87, 167,44, 169,75, 172,68; calc. anal. para C22H15N3O5F4+ 0,2 H2O: C, 54,94; H, 3,23; N, 8,74; F, 15,80. Encontrados: C, 54,68; H, 3,17; N, 8,63; F, 15,72.

5.173 n-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) y 2-fluoro-3-trifluorometil-cloruro de benzoílo (0,6 g, 2,8 mmol) en cloruro de metileno seco (60 mL), se agregó diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se inactivó con metanol (1 mL). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metileno para proporcionar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-3-trifluorometilbenzamida (0,8 g, 72%) como un sólido blanco: p.f. 155-157°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 6,23 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,04-2,11 (s, 1H), 2,532,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,96 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 y 12,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,79-8,01 (m, 5H), 9,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,96, 30,91, 38,46, 48,87, 117,03 (117,29, 117,45), 120,65 (124,26), 122,03, 125,09 (125,15), 125,45 (125,64), 127,22, 129,24 (129,29), 131,58, 132,97, 134,89, 138,41, 154,37 (157,77), 162,90, 166,91, 167,45, 169,80, 172,73; calc. anal. para C22H15N3O5F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrados: C, 55,13; H, 2,95; N, 8,73; F, 15,69.

5.174* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido benzo[b]tiofeno-5carboxílico

A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) y ácido 1-benzotiofeno-5-carboxílico (0,4 g, 2,4 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (80 mL), se lavó con agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: EtOAc: CH2Cl2 3:7) para proporcionar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido benzo[b]tiofeno5-carboxílico (0,5 g, 53%) como un sólido blanco: p.f. 261-263°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,22 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,07-2,11 (m, 1H), 2,552,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,99 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,16-5,22 (dd, J=5,0 y 12,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,79-7,92 (m, 5H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,99, 30,93, 38,44, 48,88, 121,85, 122,50, 122,91, 122,95, 124,39, 127,14, 128,84, 130,39, 131,54, 133,07, 134,79, 139,18, 139,38, 141,92, 166,79, 166,97, 167,55, 169,83, 172,74; calc. anal. para C23H17N3O5S +0,2 H2O: C, 61,24; H, 3,89; N, 9,32; S, 7,11. Encontrados: C, 61,04; H, 3,57; N, 8,96; S, 7,19.

5.175* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido 4-metil-oxazol-5carboxílico

A una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,90g, 5,9 mmol) en CH3CN (25 ml), se agregaron trietil amina (2,05 mL, 14,7 mmol) y 4-metil-oxazol-5-carbonil-cloruro (0,85 g, 5,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de 5 reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (20 mL), agua (2 x 20 mL) y EtOAc (20 mL) para proporcionar ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina como un sólido blanco (1,82 g, 78%): p.f., 308-310 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H2O) a 95/5(CH3CN/H2O) en 10 minutos: tR = 5,49 (98%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,06-2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 6, 12 Hz,

10 1H), 7,70-8,47 (m, 4H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 12,52, 21,96, 30,92, 37,57, 48,86, 121,91, 127,09, 131,51, 133,01, 134,81, 138,86, 138,89, 140,67, 151,42, 157,96, 166,94, 167,51, 169,82, 172,74, Anal Calc. para C19H16N4O6: C, 57,58; H, 4,07; N, 14,14; Encontrados: C, 57,48; H, 4,04; N, 14,33.

5.176* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetilamina del ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5carboxílico

A una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,45 g, 4,5 mmol) en CH3CN (25 ml), se agregaron trietil amina (1,56 mL, 11,22 mmol) y 4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-carbonil-cloruro (1,07 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (20 mL), agua (2 x 20 mL) y EtOAc (20 mL) para proporcionar ácido 4-metil-2-fenil20 tiazol-5- carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina como un sólido blanco (1,45 g, 66%): p.f., 277-279 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H2O) a 95/5(CH3CN/H2O) en 10 minutos : tR = 6,96 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,08-2,10 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,53-7,98 (m, 8H), 8,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 17,20, 30,92, 38,56,48,87,

25 121,98, 125,65, 126,65, 126,25, 127,18, 129,37, 130,95, 131,57, 132,36, 133,15, 134,85, 138,83, 155,65, 161,37, 166,14, 166,93, 167,51, 169,82, 172,75. Anal Calc. para C25H20N4O5S: C, 61,47; H, 4,13; N, 11,47; S: 6,56. Encontrados: C, 61,44; H, 4,04; N, 11,63; S: 6,49.

5.177* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido isoxazol-5-carboxílico

30 A una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (2,7 g, 8,4 mmol) en CH3CN (25 ml), se agregaron trietil amina(2,9 mL, 8,4 mmol) e isoxazol-5-carbonil-cloruro (1,07 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (20 mL), agua (2 x 20 mL) y EtOAc (20 mL). El sólido se disolvió en CH2Cl2 (5 mL) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 2% en CH2Cl2) para

35 proporcionar ácido isoxazol-5-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]amina como un sólido amarillo claro (0,87 g, 27%): p.f., 257-259 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H2O) a 95/5(CH3CN/H2O) en 10 minutos : tR = 5,62 (99%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,04-2,11 (m, 1 H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,14-8,78 (m, 5H), 9,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,92, 37,96, 48,87, 106,26, 122,11, 127,25, 131,56, 133,14, 134,89, 138,00, 151,75, 155,95, 162,35, 166,90, 167,44, 169,80, 172,73. Anal Calc. para C18H14N4O6: C, 56,55; H, 3,69; N, 14,65; Encontrados: C, 56,20; H, 3,36; N, 14,47.

5.178* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido tiazol-2-carboxílico

5 A una suspensión de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,57 g, 1,75 mmol) en CH3CN (10 ml), se agregaron trietil amina (0,61 mL, 4,4 mmol) y 1,3-tiazol-2-carbonil-cloruro (1,07 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se obtuvo una suspensión. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2) para proporcionar ácido tiazol-2-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)

10 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amina como un sólido blanco (0,52 g, 74%): p.f., 189-191 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H2O) a 95/5(CH3CN/H2O) en 10 minutos : tR = 5,9 min (97%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,05-2,12 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,18 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 7,68-8,10 (m, 5H), 9,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,96, 30,92, 38,32, 48,88, 121,98, 125,99, 127,17, 131,56, 132,92, 134,85, 138,43,

15 143,98, 159,59, 163,18, 166,93, 167,51, 169,81, 172,73. Anal Calc. para C18H14N4O5S: C, 54,27; H, 3,54; N, 14,06; S, 8,05; Encontrados: C, 53,98; H, 3,49; N,13,75; S, 8,22.

5.179* [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido benzo[c]isoxazol-3carboxílico

20 A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,8g, 5,7 mmol) en DMF (20 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,9 g, 6,8 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 1-hidroxibencenotriazol (0,9 g, 6,8 mmol) y ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico (1,0 g, 6,3 mmol), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,6 g, 8,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL), se lavó

25 con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ISCO de gel de sílice (eluyente: MeOH 3% en CH2Cl2) para proporcionar ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol4-ilmetil]-amina como un sólido amarillo (1,93 g, 78%): p.f., 253-255 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H2O) a 95/5(CH3CN/H2O) en 10 minutos : tR = 6,6 min

30 (96%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,08-2,13 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,86-2,94 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,27-7,97 (m, 5H), 9,90 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 21,98, 30,93, 40,33, 48,89, 115,15, 118,27, 120,74, 122,07, 127,24, 131,54, 131,96, 133,20, 134,88, 138,13, 156,43, 156,52, 156,97, 160,91, 166,93, 167,49, 169,82, 172,75. Anal Calc. para C22H16NaO6 + 0,2 H2O: C, 60,61; H, 3,79; N, 12,85; Encontrados: C, 60,38; H, 3,50; N, 12,80.

35 5.180* [2-((3s)-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-ilmetil]-amina del ácido ciclopropanocarboxílico

Etapa 1: se agregó trietilamina (1,2 g, 11,8 mmol) a una suspensión agitada de t-butil éster del ácido (1,3-dioxo-1,3dihidro-isobenzofuran-4-ilmetil)carbámico (2,1 g, 7,9 mmol) e hidrocloruro de t-Butil éster de L-glutamina (2,1 g, 8,6

mmol) en tolueno (90 mL). La mezcla se sometió a reflujo bajo un separador Dean-Stark Water durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2 (60 mL). La solución se lavó con H2O (2x40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) para proporcionar t-Butiléster del ácido (2S)-2-[4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2

5 il]-4-carbamoil-butírico (1,1 g, 29%): 1H NMR (CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,25-3,60 (m, 4H), 4,65 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,76-4,82 (dd, J-4,9 y 9,8 Hz, 1H), 5,47-5,61 (m, 3H), 7,67-7,79 (m, 3H); HPLC chiral: Daicel ChiralPak AD, 46x250 mm, 20/80 IPA/hexano, 1 mL/min, 240 nm, 8,87 min (98% ee).

Etapa 2: se agregó HCl 2N/éter (14 mL) a una solución agitada de t-Butil éster del ácido (2S)-2-[4-(tbutoxicarbonilamino-metil)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-carbamoil-butírico (2,5 g, 5,4 mmol) en CH2Cl2(25

10 mL). La mezcla se agitó durante 5 horas. El sólido se recogió por filtración para proporcionar hidrocloruro de t-Butil éster del ácido (2S)-2-(4-aminometil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-4-carbamoilbutírico (2,1 g, 97%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,37 (s, 9H), 2,08-2,37 (m, 4H), 4,47-4,51 (m, 2H), 4,73-4,79 (dd, J=4,6 y 10,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 3H), 8,68 (s, 3H).

Etapa 3: se agregó trietilamina (1,3 g, 12,6 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de t-Butil éster del ácido

15 (2S)-2-(4-aminometil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil butírico (2,1 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo (45 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,7 g, 6,8 mmol) se agregó lentamente a 20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL). La solución CH2Cl2 se lavó con H2O (2x30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice) a t-Butil éster del ácido (2S)-4

20 carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico (1,4 g, 64%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,70-0,75 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,44-2,59 (m, 2H), 4,73 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,76-4,83 (dd, J=5,1 y 9,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,92 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,63-7,78 (m, 3H).

Etapa 4: HCl (gas) se insufló en una solución agitada de t-Butil éster del ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4

25 [ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico (1,4 g, 3,3 mmol) en CH2Cl2 (25 mL) durante 1 hora. La mezcla se agitó durante otra hora y posteriormente se filtró para proporcionar ácido (2S)-4carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico (1,2 g, 96%) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,69-0,72 (m, 4H), 1,65-1,69 (m, 1H), 2,06-2,38 (m, 4H), 4,72-4,77 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,66-7,87 (m, 3H), 8,73 (t, J=5,8 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 6,42, 13,50, 23,97, 31,35,

30 37,70, 51,17, 121,76, 127,03, 131,51, 133,17, 134,65, 139,34, 167,16, 167,72, 170,37, 173,06, 173,12.

Etapa 5: una suspensión de ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il}-butírico (1,4 g, 3,8 mmol) en CH2Cl2 seco (87 mL) se enfrió a -40°C con IPA/baño de hielo seco. Se agregó cloruro de tionilo (0,5 g, 4,1 mmol) por goteo, seguido de piridina (0,3 g, 4,1 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos. se agregó por goteo trietilamina (0,4 g, 4,2 mmol) y la mezcla se agitó a -30 a -40°C 35 durante 3 horas. La mezcla se filtró en hielo agua (150 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (40 mL) y la solución CH2Cl2 combinada se lavó con H2O (2x40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (MgSO4) se eliminó Slvent y el sólido se agregó con etanol (20 mL) para proporcionar {2-((3S)-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-amina del ácido ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 74%) como un sólido blanco: p.f. 219-221°C; HPLC chiral: Daicel ChiralPak AD, 46x250 mm, 70/30 IPA/hexano, 0,6 mL/min, 19,76 min (98,5% ee); 1H NMR (DMSO-d6)

40 δ 0,69-0,72 (m, 4H), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 4,74 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,2 y 12,4 Hz, 1H, CH), 7,67-7,88 (m, 3H, Ar), 8,69 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,13 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 6,41, 13,50, 21,96, 30,91, 37,74, 48,84, 121,84, 127,08, 131,51, 133,31, 134,76, 139,39, 166,92, 167,44, 169,78, 172,72, 173,09; calc. anal. para C18H17N3O5: C, 60,84; H, 4,82; N, 11,82. Encontrados: C, 60,49; H, 4,76; N, 11,51.

45 5.181* hidrocloruro de 2-amino-n-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1h-isoindol-4-il]-acetamida

Etapa 1: se agregó clorocloruro de acetilo (0,9 g, 7,8 mmol) a una suspensión agitada de 4-amino-2-(3-metil-2,6dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,5 g, 5,2 mmol) en THF (20 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 2-cloro-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo

50 piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-acetamida (1,6 g, 84%): 1H NMR (DSO-d6) δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 4,53 (s, 2H, CH2), 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,26 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 20,98, 28,53, 29,04, 43,14, 58,89, 116,95, 118,54, 125,27, 131,30, 135,39, 136,16, 165,69, 167,31, 168,74, 171,98, 172,16.

Etapa 2: Una mezcla de azida de sodio (0,4 g, 6,2 mmol), yoduro de sodio (20 mg) y 2-cloro-N-[2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-acetamida (1,5 g, 4,1 mmol) en acetona (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se agitó con H2O (30 mL) durante 30 minutos y se filtró. El sólido se agregó con etanol (15 mL) para proporcionar 2-azido-N-[2-(3-metil2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindo-4-il]-acetamida (1,4 g, 91%):1H NMR (DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,48-2,70 (m, 3H), 4,34 (s, 2H, CH2), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,80-7,86 (dd, J=7,4 y 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,06 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH).

Etapa 3: Una mezcla de 2-azido-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]acetamida (1,4 g, 3,8 mmol) y Pd 10%/C (0,2 g) en metanol (100 mL) y HCl 4N (20 mL) se hidrogenó en un agitador Parr durante 5 horas. Se agregó H2O (10 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se evaporó con etanol (3 x 20 mL). El sólido se agregó con metanol caliente (30 mL) para proporcionar hidrocloruro de 2-amino-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-acetamida (0,5 g, 35%) como un sólido amarillo: p.f. 111-113°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, CH3), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,50-2,72 (m, 3H), 3,97 (s, 2H, CH2), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,32 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,40 (s, 3H, NH3), 10,30 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,05, 28,55, 29,10, 41,11, 58,83, 117,98, 118,92, 127,13, 131,76, 134,74, 135,99, 166,18, 167,22, 167,75, 172,04, 172,18; calc. anal. para C16H17N4O5Cl: C, 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31. Encontrados: C, 50,35; H, 4,40; N, 14,54; Cl, 9,01.

5.181-1 hidrocloruro de (3's)-2-amino-n-[2'-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"h-isoindol-4"il]-acetamida

Etapa 1: se agregó clorocloruro de acetilo (0,9 g, 7,8 mmol) a una suspensión agitada de (3'S)-4-amino-2-(3'-mehil2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-isoindol-1,3-diona (1,5 g, 5,2 mmol) en THF (40 mL). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a la mitad del volumen, y se agregó éter (30 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró para proporcionar (3'S)-2-cloro-N-[2'-(3'-metil2'6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"H-isoindol-4"-il]-acetamida (1,9 g, 100%) como un sólido blancuzco: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,49-2,68 (m, 3H), 4,53 (s, 2H, CH2), 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J=7,8 Hz, 1H, Ar), 8,51 9d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 10,26 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH).

Etapa 2: Una mezcla de (3'S)-2-cloro-N-[2'-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"H-isoindol4"-il]-acetamida (1,9 g, 4,1 mmol), azida de sodio (0,5 g, 7,8 mmol) y yoduro de sodio (40 mg) en acetona (70 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró. El residuo se agitó con H2O (30 mL) durante 30 minutos y se filtró. El sólido se agregó con etanol (20 mL) para proporcionar (3'S)-2-azido-N-[2"-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"H-isoindol-4"-il]acetamida (1,8 g, 94%) como un sólido amarillo: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,492,71 (m, 3H), 4,34 (s, 2H, CH2), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,83 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,05 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH).

Etapa 3: Una mezcla de (3'S)-2-azido-N-[2'-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"H-isoindol4"-il]-acetamida (1,8 g, 4,9 mmol), 10%Pd/C (150 mg) y HCl 4N (20 mL) en metanol (200 mL) se hidrogenó a 60 psi de H2 durante 5 horas. Se agregó H2O (20 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se evaporó con etanol (3 x 20 mL). El residuo se agregó con metanol caliente (30 mL) para proporcionar 1,4 g de producto bruto. El producto en bruto se recristalizó a partir de metanol (150 mL) para proporcionar hidrocloruro de (3'S)-2-amino-N-[2'-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-1",3"-dioxo-2",3"-dihidro-1"H-isoindol-4"-il]-acetamida (0,9 g, 46%) como un sólido amarillo: p.f. >260°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, CH3), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,51-2,72 (m, 3H), 3,97 (s, 2H, CH2), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,32 ( d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 8,40 (b, 3H, NH3), 10,30 (b, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,06, 28,57, 29,11, 41,11, 58,83, 117,99, 118,94, 127,14, 131,77, 134,74, 136,00, 166,19, 167,24, 167,76, 172,06, 172,20; calc. anal. para C16H17N4O5Cl + 0,46 H2O: C, 49,39; H, 4,64; N, 14,40; Cl, 9,11. Encontrados: C, 49,07; H, 4,52; N, 14,11; Cl, 8,81.

5.182 3-{4-[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona

Una mezcla de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1,3-diona (0,7 g, 2,7 mmol) y 2benzofurancarboxaldehído (0,4 g, 3,0 mmol) en metanol (40 mL) se sometió a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el metanol al vacío y el residuo se disolvió en ácido acético (15 mL). La mezcla resultante se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,9 g, 4,1 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo 5 (120 mL) y se lavó con agua (2X45 mL), NaHCO3 sat. (2X45 mL), agua (45 mL) y salmuera (45 mL) y se secó sobre MgSO4, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se agregó a acetona caliente para proporcionar un producto bruto. El producto en bruto se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 3-{4-[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 64%) como un sólido blanco: p.f. 253-255°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro,1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 5,42 min. (99%); 1H NMR 10 (DMSO-d6) δ 2,03-2,07 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 4,22 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,09-5,15 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H), 6,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 3H), 7,50-7,57 (m, 2H), 11,02 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 22,76, 31,22, 45,74, 51,52, 103,67, 110,81, 110,87, 112,37, 120,76, 122,72, 123,76, 126,84, 128,08, 129,10, 132,17, 142,92, 154,15, 156,18, 168,67, 171,19, 172,86; calc. anal. para C22H19N3O4: C, 67,86; H, 4,92; N,

15 10,79. Encontrados: C, 67,82; H, 4,97; N, 10,76.

5.183* 3-{4-[(4,5-dimetil-furan-2-ilmetil)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona

Una mezcla de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1,3-diona (1,0 g, 3,9 mmol) y 4,5dimetilfuraldehído (0,5 g, 4,2 mmol) en metanol (40 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el metanol 20 al vacío y el residuo se disolvió en ácido acético (15 mL). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g, 5,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (40 mL) y se filtró para proporcionar 1 g de producto bruto. El producto en bruto se recristalizó a partir de metanol (250 mL) para proporcionar 3-{4-[(4,5-dimetil-furan-2-ilmetil)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona (0,7 g, 48%) como un sólido blanco: p.f. 237-239°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 25 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 4,82 min. (99%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,84 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,10-4,28 (m, 4H), 5,07-5,14 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,13 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 9,67, 11,22, 22,88, 31,34, 39,75, 45,86, 51,61, 110,38, 110,62, 112,42, 114,17, 126,83, 129,16, 132,19, 143,22, 145,81, 149,75, 168,86, 171,32, 172,99; calc. anal. para C20H21N3O4: C, 65,38; H, 5,76; N,

30 11,44, Encontrados: C, 65,30; H, 5,74; N, 11,36.

5.184* 3-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona

Una mezcla de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-dinoe (1,0 g, 3,9 mmol) y 5-metilfurfural (0,5 g, 4,2 mmol) en metanol (40 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas. El metanol se eliminó al vacío y el residuo se 35 disolvió en ácido acético (15 mL). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g, 5,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (40 mL) y se filtró. El sólido resultante se recristalizó a partir de metanol (400 mL) para proporcionar 3-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-1-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona (0,8 g, 57%) como un sólido blanco: p.f. 242-244°C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tR = 3,44 min. (99%); 1HNMR

40 (DMSO-d6) δ 2,00-2,06 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,11-4,30 (m, 4H), 5,07-5,14 (dd, J=5,1 y 13,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,17-6,19 ( m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13,27, 22,75, 31,21, 39,65, 45,74, 51,48, 106,25, 107,93, 110,53, 112,32, 126,72, 129,02, 132,08, 143,09, 150,55, 150,87, 168,72, 171,19, 172,86; calc. anal. para C19H19N3O4: C, 64,58; H, 5,42; N, 11,89. Encontrados: C, 64,51; H, 5,70; N, 11,88.

45 5.185 ensayos

5.185.1 Ensayo de inhibición de TNFα en PMBC

Las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) de donantes normales se obtienen mediante centrifugación de densidad de Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE.UU.). Las células se cultivan en RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, EE.UU.) se complementan con un 10% de AB+suero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE.UU.), 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 μg/ml de estreptomicina (Life Technologies).

Las PBMC (2 x 105 células) se colocan en placas de cultivo de tejido Costar de fondo plano de 96 pocillos (Coming, NY, EE.UU.) por triplicado. Las células se estimulan con LPS (de Salmonella abortus equi, Sigma cat.no. L-1887, St.Louis, MO, EE.UU.) a 1 ng/ml final en la ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos de la invención se disuelven en DMSO (Sigma) y se realizan diluciones adicionales en un medio de cultivo inmediatamente antes de su uso. La concentración final de DMSO en todos los ensayos puede ser de aproximadamente un 0,25%. Los compuestos se agregan a las células 1 hora antes de la estimulación de LPS. A continuación las células se incuban durante 18 a 20 horas a 37°C en CO2 al 5 % y después se recolectan los sobrenadantes, se diluyen con medio de cultivo y se analizan para determinar los niveles de TNFα mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE.UU.). Las IC50 se calculan mediante el uso de regresión no lineal, respuesta a la dosis sigmoidea, que limita el margen superior al 100% y el inferior al 0%, lo que permite una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).

5.185.2 Producción de IL-2 y MIP-3α por las células T

Los monocitos adherentes se agotan de las PBMC mediante la colocación de 1 x 108 PBMC en 10 ml de medio completo (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal inactivado térmicamente al 10%, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 μg/ml de estreptomicina) por placa de cultivo de tejido de 10 cm, a 37°C, en una incubadora de CO2 al 5 % durante 30 a 60 minutos. Esta placa se enjuaga con medio para eliminar todas las PBMC no adherentes. Las células T se purifican mediante selección negativa con el uso del siguiente anticuerpo (Pharmingen) y mezcla Dynabead (Dynal) cada 1 x 108 PBMC no adherentes: 0.3 ml de cuentas de IgG anti-ratón de oveja, 15 μl de anti-CD 16, 15 μl de anti-CD33, 15 μl de anti-CD56, 0.23 ml de cuentas anti-CD 19, 0.23 ml de cuentas anti-HLA clase II y 56 μl de cuentas anti-CD 14. Las células y mezcla de cuentas/anticuerpos se rotan repetidamente durante 30 a 60 minutos a 4°C. Las células T purificadas se eliminan de las cuentas mediante el uso de un magneto Dynal. El rendimiento típico es de aproximadamente un 50% de células T, de un 87 a un 95% de CD3+ mediante citometría de flujo.

Las placas de cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos se recubren con anticuerpo anti-CD3 OKT3 a 5 μg/ml en PBS, 100 μl por pocillo, se incuban a 37°C durante 3 a 6 horas, después se lavan cuatro veces con medio completo de 100 μl/pocillo justo antes de agregar las células T. Los compuestos se diluyen a 20 veces del final en una placa de cultivo de tejidos de fondo redondo de 96 pocillos. Las concentraciones finales son de aproximadamente 10 μM a aproximadamente 0.00064 μM. La solución madre de 10 mM de los compuestos de la invención se diluye en una proporción 1:50 por completo para las primeras 20 diluciones de 200 μM en DMSO al 2 % y se diluyen en serie en una proporción 1:5 en DMSO al 2%. El compuesto se agrega a 10 μl por 200 μl de cultivo, para proporcionar una concentración final de DMSO de un 0.1%. Los cultivos se incuban a 37°C, con CO2 al 5 % durante 2 a 3 días y los sobrenadantes se analizan para detectar IL-2 y MIP-3α mediante ELISA (R&D Systems). Los niveles de IL-2 y MIP-3α se normalizan a la cantidad producida en la presencia de una cantidad de un compuesto de la invención y las EC50 se calculan mediante el uso de regresión no lineal, respuesta a la dosis sigmoidea, que limita el margen superior al 100% y el inferior al 0%, lo que permite una pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).

5.185.3 Ensayo de proliferación celular

Las líneas celulares Namalwa, MUTZ-5 y UT-7 se obtienen de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemania). La línea celular KG-1 se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA, EE.UU.). La proliferación celular como se indica con la incorporación de 3H-timidina se mide en todas las líneas celulares en la siguiente forma.

Las células se colocan en placas de 96 pocillos a 6000 células por pocillo en el medio. Las células se tratan previamente con los compuestos a aproximadamente 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 y 0 μM en una concentración final de aproximadamente un 0.25 % de DMSO por triplicado a 37°C en una incubadora húmeda a un 5 % de CO2 durante 72 horas. A continuación se agrega un microcurio de 3H-timidina (Amersham) a cada pocillo y las células se incuban nuevamente a 37°C en una incubadora húmeda a un 5 % de CO2 durante 6 horas. Las células se recolectan en placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) mediante el uso de una segadora de células (Tomtec) y las placas se dejan secar durante la noche. Se agrega Microscint 20 (Packard) (25 μl/pocillo) y las placas se analizan en TopCount NXT (Packard). Cada pocillo se cuenta durante un minuto. La inhibición porcentual de la proliferación celular se calcula mediante la promediación de todos los triplicados y la normalización al control de DMSO (0% inhibición). Cada compuesto se prueba en cada línea celular en tres experimentos separados. Las IC50 finales se calculan mediante el uso de regresión no lineal, respuesta a la dosis sigmoidea, que limita el margen superior al 100 % y el inferior al 0 %, lo que permite una pendiente variable. (GraphPad Prism v3.02).

5.185.4 Immunoprecipitación e inmunotransferencia

Las células Namalwa se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto de la invención durante 1 hora y después se estimulan con 10 U/ml de Epo (R&D Systems) durante 30 minutos. Los lisados celulares se preparan y se inmunoprecipitan con el receptor de Epo Ab o se separan inmediatamente mediante SDS-PAGE. Las inmunotransferencias se sondean con Akt, phospo-Akt (Ser473 o Thr308), phospho-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, actina e IRF-1 Abs y se analizan en un dispositivo de imagen Storm 860 ImageQuant software (Molecular Dynamics).

5.185.5 Análisis del ciclo celular

5 Las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto de la invención durante la noche. Se realiza tinción con yoduro de propidinio para el ciclo celular mediante el uso de CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de conformidad con el protocolo del fabricante. Después de la tinción, las células se analizan con un citómetro de flujo FACSCalibur mediante el uso del software ModFit LT (Becton Dickinson).

5.185.6 Análisis de apoptosis

10 Las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto de la invención en varios intervalos de tiempo, después se lavan con tampón de lavado anexina-V (BD Biosciences). Las células se incuban con la proteína de unión a anexina-V y yoduro de propidinio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizan mediante el uso de citometría de flujo.

5.185.7 Ensayo de luciferasa

15 Las células Namalwa se transfectan con 4 μg of AP1-luciferasa (Stratagene) por 1 x 106 células y 3 μl de reactivo Lipofectamina 2000 (Invitrogen) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Seis horas después de la transfección las células se tratan con DMSO o una cantidad de un compuesto de la invención. La actividad de luciferasa se analiza mediante el uso de un tampón de lisis de luciferasa (Promega) y se mide mediante el uso de un luminómetro (Turner Designs).

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I):

   o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde:

   5 X es O u S; R1 es H o metilo; R2 es alcoxi(C1-C4) o NHR4; y R4 es cicloalquilo(C3-C6); o R4 es arilo(C6-C10) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, ambos opcionalmente

   sustituidos con alcoxi(C1-C4), donde el arilo o heteroarilo es fenilo o piridilo.

   10 2. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde X es O.
2. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde X es S.
3. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 15 es NHR4.
4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

   2

   1-Ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-urea

   9

   1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-fenil-urea

   10

   Terc-butil éster del ácido [2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-carbámico

   15

   1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea

   16

   1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea

   17

   1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea

   24

   1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetil]-3-piridin-3-il-urea

   35

   1-Ciclohexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-tiourea

5. 6. Un compuesto de fórmula (II):

   o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde: R1 es H o metilo; y

   5 R2 es arilo(C6-C10) sustituido con uno o más alcoxi(C1-C4) sustituido con NH2, NH(CH3), N(CH3)2 o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; donde el arilo(C6-C10)se encuentra además opcionalmente sustituido con uno

   o más de: alquilo(C1-C8) opcionalmente sustituido con NH2, NH(CH3), o N(CH3)2; alcoxi(C1-C4); cicloalquilo(C3-C6); ariloxi(C5-C10); hidroxi; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; -CH2-CH2-CH2-; halógeno; o -O-CH2-O-; o arilo(C6-C10) sustituido con -O-CH2-O-.

   10 7. El compuesto de la reivindicación 6 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es fenilo sustituido con -O-CH2-O-.

6. 8.

   El compuesto de la reivindicación 6 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es fenilo sustituido con uno o más alcoxi(C1-C4), que se encuentra sustituido con N(CH3)2.

7. 9.

   El compuesto de la reivindicación 6, que es:

   41

   2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(3,4metilenedioxifenilamino)isoindol-1,3-diona

   60

   4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

   61

   Hidrocloruro de 4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)-2metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3diona

   62

   Hidrocloruro de 4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)-4metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3diona

   63

   Hidrocloruro de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamino]-isoindol-1,3-diona

   66

   Hidrocloruro de 4-[4-(3-Dimetilaminopropoxi)-2metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3diona

   67

   4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenilamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

   68

   4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenilamino]-2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

   70

   4-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-fenoxi-fenilamino]-2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona

   71

   2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenilamino]-isoindol-1,3-diona

   72

   2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenilamino]-isoindol-1,3-diona

   73

   2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

   74

   2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

   75

   2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona

8. 10. Un compuesto de fórmula (III):

   o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde: R1 es H o metilo; y R2 es amino, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) o fenilo; o un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros.

9. 11.

   El compuesto de la reivindicación 10 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2

   es -NH(CH3) o -N(CH3)2.

10. 12.

    El compuesto de la reivindicación 10 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable donde R2 es amino sustituido con cicloalquilo(C3- C6).

11. 13.

    El compuesto de la reivindicación 11, que es:

12. 14.

    Un compuesto, que es:

13. 15.

    Un compuesto de fórmula (VI):

    79

    2-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-metilacetamida

    81

    2-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-metilacetamida

    82

    N-Ciclopropil-2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]acetamida

    83

    4-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2-(2,6-dioxo piperidin3-il)isoindolina-1,3-diona

    84

    2-[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino]-N-fenil-acetamida

    101

    1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-urea

    o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, donde:

    R1 es H o metilo; y

    R2 es N(CH3)2; alquil(C0-C1)-arilo(C6-C10) sustituido con uno o más de: metilo, sustituido con uno o más halógeno; o alcoxi(C1-C4), sustituido con uno o más de halógeno; donde el alquil(C0-C1)-arilo(C6-C10) se encuentra además opcionalmente sustituido con uno o más de: metilo; alcoxi(C1-C4); o halógeno; (heteroarilo de 5 a 6 miembros) fenilo; o (heteroarilo de 5 a 6 miembros) fenilo, donde el fenilo se encuentra sustituido con uno o más de alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4) y donde el heteroarilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4).

14. 16.

    El compuesto de la reivindicación 15, que es:

15. 17.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

16. 18.

    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o

    105

    3-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-1,1-dimetil-urea

    117

    Ácido 6-(3-Etoxi-4-metoxifenil)piridina-2-carboxílico [2(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]amida

    123

    N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometil-benzamida

    124

    Ácido 5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilmetilamida

    125

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida

    139

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometoxi-benzamida

    140

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometoxi-benzamida

    141

    4-Difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

    142

    3-Difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

    143

    2-Difluorometoxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida

    149

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida

    150

    2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-acetamida

    151

    (N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida

    152

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida

    153

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetamida

    170

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida

    171

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida

    172

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]4-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

    173

    N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilmetil]-2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida

    5 trastorno, donde la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con la angiogénesis, dolor, degeneración macular o síndromes relacionados, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasítica, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del CNS, una lesión del CNS, ateroesclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional, trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado o un trastorno relacionado con TNFα.

    10 19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, para su uso en el procedimiento de la reivindicación 18, donde el procedimiento comprende además la administración de uno o más agentes activos adicionales.
17. 20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero

    farmacéuticamente aceptable, para su uso en el procedimiento de la reivindicación 18, donde el compuesto o su sal, 15 solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable se administra oral o parenteralmente.

18. 21.

    Una forma de dosificación unitaria simple que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o su sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

19. 22.

    La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 21, que es adecuada para la administración oral o parenteral.

20. 23.

    La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 22, que es adecuada para la administración oral.

21. 24.

    La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 23, que es un comprimido o una cápsula.