ES2431815T3 - Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos - Google Patents

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Yasushi Takigawa
Hideki Fujikura
Masato Iizuka
Masahiro Hiratochi
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Abstract

Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general: **Fórmula** en la que T representa nitro, ciano o trifluorometilo; el anillo J representa un anillo de benceno; Q representa carboxi o alcoxi inferior-carbonilo; Y representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente sobre el anillo J y estos Y sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí; X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 o N con la condición de que todos de X1, X2 y X3 no representen N al mismo tiempo, y cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí; y R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno, ciano, perfluoro(alquilo inferior), - AA, -A-D-E-G o - N(-D-E-G)2 con la condición de que dos (-D-E-G) sean opcionalmente diferentes entre sí; en la fórmula, AA representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, tiol, -CHO, carboxi, - CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, - N(R3)CONHR4 o -SO2NHR3; A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, - N(R3)-, -N(R3)CO-, - N(R3)COO-, -N(R3)SO2- o -N(R3)CONR4- en las que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; D representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquinileno inferior opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido con la condición de que D esté opcionalmente adicionalmente sustituido con -E-G.

Description

Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos.
[0001] La presente invención se refiere a derivados de (aza)indol útiles como medicamentos.
[0002] Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de (aza)indol que tienen actividades inhibidoras de xantina oxidasa y útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a anomalía del nivel de ácido úrico en suero, profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0003] El ácido úrico es el producto final del metabolismo de la purina en el ser humano. En muchos mamíferos, a diferencia del ser humano, el ácido úrico es adicionalmente degradado por urato oxidasa (uricasa) en el hígado en alantoína, que es eliminada por el riñón. En el ser humano, la principal ruta de eliminación del ácido úrico es el riñón, en el que aproximadamente dos tercios del ácido úrico es eliminado en la orina. El resto es eliminado en las heces. Cuando se produce una producción excesiva o eliminación reducida de ácido úrico, eso causa hiperuricemia. La hiperuricemia se clasifica en un tipo de producción en exceso de ácido úrico, un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico y un tipo mixto de las mismas. Esta clasificación de hiperuricemia es clínicamente importante. Con el objetivo de reducir efectos adversos de agentes terapéuticos, agentes terapéuticos se eligen según cada clase (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 1).
[0004] En hiperuricemia, con un tipo de producción en exceso de ácido úrico, la eliminación urinaria de ácido úrico aumenta, y cuando la eliminación urinaria de ácido úrico aumenta adicionalmente usando un fármaco uricosúrico, posiblemente se desarrolla la complicación de cálculos urinarios. Por tanto, en principio, el alopurinol, un inhibidor de la producción de ácido úrico (o algunas veces llamado un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, denominado en lo sucesivo “un inhibidor de la producción de ácido úrico”), se usa en un tipo de producción en exceso de ácido úrico.
El ácido úrico se produce a partir de cuerpos de purina, que se derivan de la dieta y se sintetizan endógenamente, finalmente oxidando la xantina por xantina oxidasa. El alopurinol se desarrolla como un inhibidor de xantina oxidasa y un único inhibidor de la producción de ácido úrico usado en la práctica médica. Mientras que se informa que el alopurinol, sin embargo, es eficaz en hiperuricemia y diversas enfermedades producidas por la misma, también se ha informado de graves efectos adversos tales como el síndrome de envenenamiento (angeítis por hipersensibilidad), síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, anemia aplásica, disfunción hepática y similares (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 2). Como una de las causas se ha señalado que el alopurinol tiene una estructura similar a ácido nucleico e inhibe una ruta del metabolismo de la pirimidina (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 3).
[0005] Por otra parte, en hiperuricemia con un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico, la eliminación de ácido úrico disminuye. Se ha informado que cuando se usa alopurinol, que es metabolizado en oxipurinol que va a eliminarse por el riñón por el mismo mecanismo en ácido úrico, la eliminación de oxipurinol también disminuye y esto aumenta la incidencia de trastornos del hígado (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 4). Por tanto, en principio, fármacos uricosúricos tales como probenecid, benzbromarona y similares se usan en un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico. Estos fármacos uricosúricos, sin embargo, también ejercen efectos adversos tales como trastornos gastrointestinales, cálculos urinarios o similares. Particularmente, la benzbromarona se conoce como posible causante de hepatitis fulminante en el caso de pacientes idiosincráticos (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 5).
[0006] Así, se dice que tanto el existente inhibidor de la producción de ácido úrico como el fármaco uricosúrico tienen restricciones de uso en pacientes o efectos adversos graves. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un agente fácil de usar para el tratamiento de hiperuricemia.
[0007] El ácido úrico se elimina principalmente por el riñón, y las dinámicas del urato en el riñón se han investigado hasta la fecha en algunos experimentos usando vesículas de membrana en borde de cepillo (BBMV) preparadas a partir de la corteza renal (por ejemplo, véanse las Referencias de no patente 6 y 7). Se sabe que en el ser humano el ácido úrico pasa a través del glomérulo renal libremente, y hay mecanismos de reabsorción y eliminación de ácido úrico en el túbulo proximal (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 8).
[0008] En los últimos años se ha identificado el gen (SLC22A12) que codifica el transportador de urato del riñón humano (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9). El transportador codificado por este gen (transportador 1 de urato, denominado en lo sucesivo “URAT1”) es una molécula tipo 12-transmembrana que pertenece a la familia OAT. El ARNm de URAT1 se expresó específicamente en el riñón, y la localización de URAT1 en el lado apical del túbulo proximal se observó en la sección de tejido de riñón humano. En un experimento usando sistema de expresión en ovocitos de Xenopus se mostró la captación de ácido úrico mediante URAT1. Además, se mostró que la captación de ácido úrico es transportada por el intercambio con aniones orgánicos tales como ácido láctico, ácido pirazincarboxílico (PZA), ácido nicotínico y similares, y la captación de ácido úrico por URAT1 se inhibe por fármacos uricosúricos, probenecid y benzbromarona. Así, como era de esperar por el experimento usando vesículas de membrana, se sugirió fuertemente que URAT1 es un urato/intercambiador aniónico. Es decir, se mostró que URAT1 es un transportador que desempeña una función importante en la reabsorción de ácido úrico en el riñón (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9).
[0009] Además, fue evidente la relación entre URAT1 y enfermedades. La hipouricemia renal idiopática es una enfermedad en la que la eliminación de ácido úrico es elevada debido a dinámicas de urato anormales en el riñón y el nivel de ácido úrico en suero se vuelve bajo. Se sabe que la enfermedad se asocia frecuentemente a cálculos urinarios o insuficiencia renal aguda después de ejercicio. URAT1 se identificó como un gen causante de la hipouricemia renal (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9). Estas cosas también sugieren fuertemente que URAT1 es responsable de controlar el nivel de ácido úrico en sangre.
[0010] Por tanto, una sustancia que tiene una actividad inhibidora de URAT1 es útil como agente para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas a altos niveles de ácido úrico en sangre, es decir, hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia, cálculos urinarios o similares.
[0011] En el tratamiento de hiperuricemia se informó que una combinación de alopurinol de un inhibidor de la producción de ácido úrico y un agente que tiene una actividad uricosúrica redujo el nivel de ácido úrico en suero más fuertemente que el uso individual de alopurinol (por ejemplo, véanse las Referencias de no patente 10 y 11). Por tanto, cuando el tratamiento con un único agente existente no puede ejercer un efecto suficiente, puede esperarse un mayor efecto terapéutico por un uso de combinación de un inhibidor de la producción de ácido úrico y un agente uricosúrico. Además, para hiperuricemia con el tipo de eliminación por defecto de ácido úrico, se considera que como la eliminación urinaria de ácido úrico puede disminuirse reduciendo el nivel de ácido úrico en sangre, puede reducirse el riesgo de cálculos urinarios producido por la monoterapia con un agente uricosúrico. Además, para hiperuricemia con el tipo mixto se espera alto efecto terapéutico. Así, se espera que un agente que tiene tanto una actividad inhibidora de la producción de ácido úrico como una actividad uricosúrica se convierta en un agente extremadamente útil para la prevención o tratamiento de hiperuricemia o similares.
[0012] Como compuesto que tiene tanto actividad inhibidora de xantina oxidasa como actividad inhibidora de URAT1 se conoce un producto natural, la morina (véase la Referencia de no patente 12). Además, como compuesto que tiene una actividad uricosúrica se conoce compuestos de éter de biarilo o de diarilo (véase la Referencia de patente 1).
[0013] Se informó que los derivados de 1-fenilindol tienen un efecto inhibidor de la diferenciación de citoblastos (véanse las Referencias de patente 2 a 4). También se informó que un derivado de 1-pirimidin-indol tiene un efecto inhibidor de los canales de sodio (véase la Referencia de patente 5). Sin embargo, un derivado de (aza)indol de la presente invención tiene una estructura diferente de la de los compuestos descritos en las referencias anteriores, y no se sugiere ni se describe nada sobre que tengan una actividad inhibidora de xantina oxidasa o sea útil para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a nivel de ácido úrico en suero anormal tal como gota, hiperuricemia o similares.
Referencia de patente 1: Tokkai 2000-001431 (JPA2000-001431)
Referencia de patente 2: El panfleto de la publicación internacional 2005/007838
Referencia de patente 3: Tokkai 2006-180763 (JPA2006-180763)
Referencia de patente 4: Tokkai 2006-204292 (JPA2006-204292)
Referencia de patente 5: El panfleto de la publicación internacional 2005/003099
Referencia de no patente 1: Atsuo Taniguchi y 1 persona, Modern Physician, 2004, vol. 24, nº 8, pág. 1309-1312
Referencia de no patente 2: Kazuhide Ogino y 2 personas, Nihon Rinsho (Clínica de Japón), 2003, vol. 61, edición extra 1, pág. 197-201
Referencia de no patente 3: Hideki Horiuchi y 6 personas, Life Science, 2000, vol. 66, nº 21, pág. 2051-2070
Referencia de no patente 4: Hisashi Yamanaka y 2 personas, Konyosankessyo to Tsufu (Hiperuricemia y gota), concedida por Medical Review Co., 1994, vol. 2, nº 1, pág. 103-111
Referencia de no patente 5: editada por Konyosankessyo, tsufu no Chiryo guideline sakuseiiinkai (El Comité que establece una pauta para el tratamiento de hiperuricemia y gota), La pauta para el tratamiento de hiperuricemia y gota, edición 1, concedida por Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai (Sociedad japonesa de la gota y el metabolismo de ácidos nucleicos), 2002, pág. 32-33
Referencia de no patente 6: Francoise Roch-Ramel y 2 personas, Am. J. Physiol., 1994, vol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., vol. 35), F797-F805
Referencia de no patente 7: Francoise Roch-Ramel y 2 personas, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, vol. 280, pág. 5 839-845
Referencia de no patente 8: Hiroaki Kimura y 3 personas, Nihon rinsyo (Clínica de Japón), 2003, vol. 61, edición extra 1, pág. 119-123
10 Referencia de no patente 9: Atsushi Enomoto y 18 personas, Nature, 2002, vol. 417, pág. 447-452
Referencia de no patente 10: S Takahashi y 5 personas, Ann. Rheum. Dis., 2003, vol. 62, pág. 572-575
Referencia de no patente 11: M. D. Feher y 4 personas, Rheumatology, 2003, vol. 42, pág. 321-325 15 Referencia de no patente 12: Zhifeng Yu y 2 personas, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, vol. 316, pág. 169-175
La síntesis y la actividad inhibidora de xantina oxidasa de varias 1-p-clorofenilpirazolo[3,4-d]pirimidinas disustituidas en 4,6 se informó por K. Senga y R.K. Robins en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 19, nº 6, 1982, pág. 1565 20 1567 con el título “Synthesis and Xanthine Oxidase Inhibitory Activity of 4,6-disubstituted 1-p-chlorophenylpyrazolo [3-4-d]pyrimidines”.
Divulgación de la invención
25 Problema que la invención pretende resolver
[0014] La presente invención es proporcionar un agente que tenga una actividad inhibidora de la producción de ácido úrico para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a nivel de ácido úrico en suero anormal.
Medios para resolver el problema
[0015] Los presentes inventores han resulto seriamente el problema anterior. Como resultado, se encontró que los derivados de (aza)indol representados por la siguiente fórmula general (I) ejercen una excelente actividad
35 inhibidora de xantina oxidasa y reducen extremadamente niveles de ácido úrico en suero, y por tanto pueden ser un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a nivel de ácido úrico en suero anormal, formando así la base de la presente invención.
[0016] Es decir, la presente invención se refiere a: 40
[1] un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general : [Quím. 1]
en la que T representa nitro, ciano o trifluorometilo;
el anillo J representa un anillo de benceno; 50 Q representa carboxi o alcoxi inferior-carbonilo;
Y representa hidroxilo, amino, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente sobre el anillo J y estos Y sean 55 opcionalmente iguales o diferentes entre sí;
X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 o N con la condición de que todos de X1, X2 y X3 no representen N al mismo tiempo, y cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, y
R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno, ciano, perfluoro(alquilo inferior), -AA, -A-D-E-G o N(-D-E-G)2 con la condición de que dos (-D-E-G) sean opcionalmente diferentes entre sí;
en la fórmula, AA representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, tiol, -CHO, carboxi, -CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, N(R3)CONHR4 o -SO2NHR3;
A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, -N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- o -N(R3)CONR4- en las que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
D representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquinileno inferior opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido u heteroarileno opcionalmente sustituido con la condición de que D esté opcionalmente adicionalmente sustituido con -E-G;
E representa un enlace sencillo, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2- o -N(R5)CON(R6)- con la condición de que R5 y R6 representen independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; y
G representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido con la condición de que cuando G sea un átomo de hidrógeno, E sea un enlace sencillo, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- o -SO2N(R5)-, o G se una opcionalmente junto con R5 y R6 para formar un anillo, o con la condición de que cuando existan R1 y R2 o dos R2 unidos a los átomos de anillo vecinos, estos R1 y R2 o dos R2 se unan opcionalmente juntos para formar un anillo; respectivamente, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que “inferior” significa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene 6 o menos átomos de carbono; y
profármaco significa un compuesto en el que uno cualquiera o más grupos seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo carboxi de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior está sustituido con un grupo que forma un profármaco, en el que el grupo que forma un profármaco está seleccionado del grupo que consiste en:
en un grupo hidroxi o un grupo amino, (alquil inferior)-CO-, aril-CO-, (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-CO, (alquil inferior)-OCO-(alquilen inferior)-CO-, (alquil inferior)-OCO-, (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-OCO-, (alquil inferior)COO-(alquileno inferior), (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior), cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior) y un éster o una amida con un aminoácido,
en un grupo carboxi, alquilo inferior, (alquil inferior)-COO-(alquileno inferior), (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior) y cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior);
[2] un derivado de (aza)indol como se describe en [1] anterior, en el que X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 con la condición de que cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[3] un derivado de (aza)indol como se describe en [1] o [2] anteriores, en el que T representa ciano, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[4] un derivado de (aza)indol como se describe en uno cualquiera de [1] a [3] anteriores, en el que Q representa carboxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[5] un derivado de (aza)indol como se describe en uno cualquiera de [1] a [4] anteriores, en el que Y representa hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[6] un derivado de (aza)indol como se describe en [5] anterior, en el que Y representa hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[7] un derivado de (aza)indol como se describe en [4] anterior, en el que el grupo representado por la fórmula general:
[Quím. 2]
es un grupo representado por la siguiente fórmula general (IIa): [Quím. 3]
en la fórmula
15 Z1, Z2 y Z3 representan independientemente CR7; y
Y1 representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior con la condición de que cuando existan dos o más R7, estos R7 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un profármaco del mismo, o una
20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[8] un derivado de (aza)indol como se describe en [7] anterior, en el que
Z1 y Z3 representan CH, y Z2 representan CR8; y
25 Y1 representa hidroxi o un átomo de halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[9] un derivado de (aza)indol como se describe en [1] a [5] anteriores, que se representa por la siguiente fórmula 30 general (IA)
[Quím. 9]
en la fórmula, R1 tienen el mismo significado que se define en la reivindicación 1, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
40 [10] un derivado de (aza)indol como se describe en [9] anterior, que está seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-6-cloro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(7-ciano-1,3-dioxolo[4,5-f]-indol-5-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-hidroxi-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-4-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-6-isopropil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[11] un inhibidor de xantina oxidasa que comprende como principio activo un derivado de (aza)indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en uno cualquiera de [1] a [10] anteriores;
[12] una composición farmacéutica que comprende como principio activo un derivado de (aza)indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en uno cualquiera de [1] a [10] anteriores;
[13] una composición farmacéutica como se describe en [12] anterior para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia y cálculos urinarios;
[14] una composición farmacéutica como se describe en [13] anterior para su uso en la prevención o tratamiento de hiperuricemia;
[15] una composición farmacéutica como se describe en [12] anterior para su uso en reducir el nivel de ácido úrico en suero;
[16] una composición farmacéutica como se describe en [12] anterior para su uso en inhibir la producción de ácido úrico;
[17] una composición farmacéutica como se describe en uno cualquiera de [12] a [16] anteriores, que comprende otra combinación con al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en colchicinas, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide y un alcalinizador de la orina como principio activo.
[0017] En los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, cada término tiene el siguiente significado.
[0018] El término “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El término “inferior” significa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene 6 o menos átomos de carbono. Por ejemplo, como alquilo inferior pueden ilustrarse metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo y similares, como alquenilo inferior puede ilustrarse vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-metilalilo y similares, y como alquinilo inferior puede ilustrarse etinilo, 2-propinilo y similares. Como alquileno inferior puede ilustrarse metileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, propano-1,3-diílo, 1-metilpropano-1,3-diílo, 1,1 1dimetilpropano-1,3-diílo, 2-metilpropano-1,3-diílo, 2,2-dimetilpropano-1,3-diílo, 3-metilpropano-1,3-diílo, 3,3dimetilpropano-1,3-diílo, butano-1,4-diílo, 1-metilbutano-1,4-diílo, 1,1-dimetilbutano-1,4-diílo, 2,2-dimetilbutano-1,4diílo, 3,3-dimetilbutano-1,4-diílo, 4-metilbutano-1,4-diílo, 4,4-dimetilbutano-1,4-diílo, pentano-1,5-diílo, 1metilpentano-1,5-diílo, 2-metilpentano-1,5-diílo, 3-metilpentano-1,5-diílo, 4-metilpentano-1,5-diílo, 5-metilpentano1,5-diílo, hexano-1,5-diilo y similares, como alquenileno inferior puede ilustrarse vinileno, propeno-1,3-diílo, 1buteno-1,4-diílo, 2-buteno-1,4-diílo, 1,3-butadieno-1,4-diílo, 1-penteno-1,5-diílo, 2-penteno-1,5-diílo, 1,3-pentadieno1,5-diílo, 1-hexeno-1,6-diílo, 2-hexeno-1,6-diílo, 3-hexeno-1,6-diílo, 1,3-hexadieno-1,6-diílo, 1,3,5-hexatrieno-1,6-diilo y similares, y como alquinileno inferior puede ilustrarse etinileno, 2-propinileno y similares. Como alcoxi inferior puede ilustrarse metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, terc-pentiloxi, hexiloxi y similares, y como alcoxi inferior-carbonilo puede ilustrarse metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares.
[0019] El término “perfluoro(alquilo inferior)” significa el alquilo inferior anterior que está sustituido con un átomo de flúor, y es preferible metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor.
[0020] El término “cicloalquilo” significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y el término “cicloalquileno” significa un grupo divalente derivado del cicloalquilo anterior.
[0021] El término “heterocicloalquilo” significa un grupo de hidrocarburo monocíclico alifático de 3 a 8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente tiene 1 ó 2 grupos oxo tales como aziridino, azetidino, morfolino, 2-morfolinilo, tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y similares, o un grupo de hidrocarburo monocíclico alifático de 5 a 6 miembros definido anteriormente que está condensado con un anillo de benceno, por ejemplo, 1,3-dioxoisoindolin-2-ilo y similares, y el término “heterocicloalquileno” significa un grupo divalente derivado del heterocicloalquilo anterior.
[0022] El término “arilo” significa fenilo o naftilo, y el término “arileno” significa un grupo divalente derivado del arilo anterior.
[0023] El término “cicloalquil(alquilo inferior)” significa el alquilo inferior anterior sustituido con el cicloalquilo anterior, el término “heterocicloalquil(alquilo inferior)” significa el alquilo inferior anterior sustituido con el heterocicloalquilo anterior, el término “aril(alquilo inferior)” significa el alquilo inferior anterior sustituido con el arilo anterior, el término “heteroaril(alquilo inferior)” significa el alquilo inferior anterior sustituido con el heteroarilo anterior. Un sustituyente de cicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido puede estar en tanto cicloalquilo como alquilo inferior. Es similar sobre heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido y heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido.
[0024] El término “heteroarilo” significa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, que se deriva de tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, furazano o similares, o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros condensado con un anillo de 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que se deriva de indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, sinolina, indolizina, naftiridina, pteridina o similares, y el término “heteroarileno” significa un grupo divalente derivado del heteroarilo anterior.
[0025] El término “opcionalmente sustituido” significa que puede tener 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes. Como sustituyente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido pueden ilustrarse, por ejemplo, un átomo de flúor, perfluoro(alquilo inferior), -OW1, -SW1, carboxi, sulfo, alquilo inferior, alquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior-carbonilo, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; arilo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y trifluorometilo; y heteroarilo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y trifluorometilo. Como sustituyente de alquilo inferior opcionalmente sustituido en Y puede ilustrarse preferentemente un átomo de flúor, perfluoro(alquilo inferior), alquilo inferior, un grupo hidroxilo y alcoxi inferior.
Como sustituyente de alcoxi inferior opcionalmente sustituido puede ilustrarse preferentemente un átomo de flúor, perfluoro(alquilo inferior), alquilo inferior, grupo hidroxilo y alcoxi inferior.
Como sustituyente de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ilustrarse, por ejemplo, un átomo de halógeno, perfluoro(alquilo inferior), ciano, nitro, -OW8, -SW8, carboxi, alquilo inferior, alquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior-carbonilo, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, -NHC(=NH)-W2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, -SO2NW2W3, -SO2W4; arilo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y trifluorometilo; y heteroarilo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y trifluorometilo. En lo anterior, W1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, perfluoro(alquilo inferior); arilo que puede tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi inferior y trifluorometilo; aril(alquilo inferior); o alquilo inferior que tiene 2 a 6 átomos de carbono que tienen un grupo seleccionado del grupo que consiste en amino, mono(di)(alquil inferior)amino y alquil inferior-sulfonamida, con la condición de que el átomo de oxígeno o de azufre unido a W1 y un átomo de nitrógeno en W1 se unan a diferentes átomos de carbono;
W2, W3, W5, W6 y W7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, aril(alquilo inferior), o W2 y W3, y W5 y W6, o W6 y W7, pueden formar un amino alicíclico con el átomo de nitrógeno de unión;
W4 representa alquilo inferior, o W2 y W4 pueden formar un amino alicíclico con el átomo de nitrógeno de unión;
y W8 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior; perfluoro(alquilo inferior); arilo que puede tener 1 a 3 grupos
5 seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi inferior y trifluorometilo; aril(alquilo inferior); o alquilo inferior que tiene 2 a 6 átomos de carbono que tienen un grupo seleccionado del grupo que consiste en amino, mono(di)(alquil inferior)amino y alquil inferior-sulfonamida, con la condición de que el átomo de oxígeno o de azufre unido a W8 y un átomo de nitrógeno en W8 se unan a diferentes átomos de carbono y cuando dos -OW8 existan en átomos de carbono vecinos en un anillo de arilo, estos W8 pueden unirse juntos para formar una cadena de metileno que puede estar sustituida con 1 ó 2 átomos de flúor o una cadena de etileno que puede estar sustituida con 1 a 4 átomos de flúor, respectivamente.
[0026] El término “mono(di)(alquil inferior)amino” significa amino mono- o di-sustituido con el alquilo inferior anterior, y el término “mono(di)(alquilo inferior)carbamoílo” significa carbamoílo mono- o di-sustituido con el alquilo
15 inferior anterior. Los dos grupos alquilo inferior en un grupo di-sustituido puede ser diferentes entre sí.
[0027] El término “amino alicíclico” significa amino cíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de un átomo de nitrógeno en la posición de unión en el anillo, tal como aziridino, azetidino, morfolino, tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, 1-pirrolilo y similares, que tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo y que tiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces en el anillo, por ejemplo, 2-oxo-1-pirrolidinilo y similares.
[0028] Un anillo G y cualquiera de R5 y R6, o R7 y R2, o dos R2, se unen opcionalmente juntos para formar representa cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los
25 cuales puede tener 1 a 3 grupos oxo en el anillo y 1 ó 2 dobles enlaces en el anillo, respectivamente.
[0029] En la fórmula (I), como R1 es preferible un átomo de halógeno, ciano, un átomo de hidrógeno, hidroxi, -O-( alquilo inferior opcionalmente sustituido), alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o similares, es más preferible un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior o similares. En X1 o X2, como CR2 es preferible un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un átomo de hidrógeno, hidroxi, carboxi, mono(di)(alquil inferior)amino, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil(alcoxi inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -O-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), -CO-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), -CON(R3)-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), -N(R3)SO2-(alquilo inferior), -O-(alquilen inferior)35 N(R5)COO-(alquilo inferior opcionalmente sustituido) en las que R3 y R5 tienen los mismos significados que se han definido en [1] anterior o similares, es más preferible un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o similares; y en X3 es preferible un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior
o similares, y es más preferible un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno.
[0030] En los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I), en caso de que el grupo representado por la fórmula (II) anterior sea un grupo representado por la siguiente fórmula (IIc) en la que QC representa carboxi; X1 y X2 representan independientemente CR2; y de entre R1 y dos R2, dos cualquiera de ellos representan un átomo de hidrógeno, y el otro representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, perfluoro(alquilo inferior), un átomo de halógeno, ciano o alcoxi inferior, como Y es preferible hidroxi, amino, un átomo de halógeno,
45 nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente en el anillo J y estos Y sean opcionalmente diferentes entre sí, y es más preferible hidroxi o amino.
[Quím. 8]
[0031] Un compuesto preferible entre los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención también tiene una actividad inhibidora de URAT1. Por consiguiente, un compuesto
55 tal puede ejercer un efecto uricosúrico, además de un efecto inhibidor de la síntesis de ácido úrico, y mostrar un efecto reductor superior del nivel de ácido úrico en suero. Como compuesto que también tiene una actividad inhibidora de URAT1 puede ilustrarse, por ejemplo, un derivado de indol representado por la siguiente fórmula general (IA).
[0032]
[Quím. 9]
5 [0033] En la fórmula, R1 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. [0034] Adicionalmente se describe un compuesto que también tiene una actividad inhibidora de URAT1 y ejerce excelente farmacocinética, un derivado de indol representado por la siguiente fórmula general (IB). 10 [0035] [Quím. 10]
15 [0036] En la fórmula, R2b representa alquilo inferior o alcoxi inferior, y es preferible metilo o metoxi. R2c representa un átomo de halógeno o alquilo inferior, y es preferible un átomo de flúor, un átomo de cloro o metilo.
[0037] Los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención
20 pueden prepararse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito más adelante o un procedimiento similar al mismo, o un procedimiento descrito en bibliografías o un procedimiento similar al mismo y similares. Además, cuando es necesario un grupo protector, pueden realizarse operaciones de introducción y desprotección opcionalmente en combinación según un procedimiento general.
[0038]
[Procedimiento sintético 1]
[0039]
[Quím. 11]
10 [0040] En la fórmula, L representa un átomo de halógeno y T, anillo J, Q, Y, X1 a X3 y R1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 1
15 [0041] Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede prepararse realizando una reacción de acoplamiento del Compuesto (2) y el Compuesto (3) en un disolvente inerte o sin ningún disolvente en presencia de una base y opcionalmente eliminando un grupo protector. Como disolvente inerte puede ilustrarse N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano,
20 sulfóxido de dimetilo, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido de sodio y similares. La temperatura de reacción es normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento,
25 la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0042] Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención también puede prepararse realizando una reacción de acoplamiento del Compuesto (2) y el Compuesto (3) en un disolvente inerte en presencia de una base, una cantidad catalítica de yoduro de cobre y un ligando, y 30 opcionalmente eliminando un grupo protector. Como disolvente inerte puede ilustrarse N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, 1,2-dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares. Como ligando puede ilustrarse N,N-dimetiletilendiamina, (1R,2R)(-)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, (1S,2S)-(+)N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, prolina, N,N-dimetilaminoglicina y similares. La temperatura de reacción es 35 normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión. La reacción anterior también puede realizarse mediante un procedimiento descrito en la siguiente bibliografía (a). (a) Hui Zhang; Qian Cai; y Dawei Ma, J. Org. Chem, vol. 70, nº 13, 2005,
40 5173.
[0043]
[Quím. 12]
5
[0044] En la fórmula, Ra representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que dos Ra puedan ser diferentes y ambos Ra puedan unirse juntos para formar un anillo, y T, anillo J, Q, Y, X1 a X3 y R1 tienen
10 los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 2
[0045] Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención
15 también puede prepararse realizando una reacción de acoplamiento del Compuesto (2) y el Compuesto (4) en un disolvente inerte en presencia de una base y una cantidad catalítica de acetato de cobre, y opcionalmente eliminando un grupo protector. Como disolvente inerte puede ilustrarse diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina y similares. La
20 temperatura de reacción es normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
25 [0046] Entre los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, el Compuesto (Ia) en la que Q representa carboxi también puede prepararse, por ejemplo, por el Procedimiento sintético 2.
[Procedimiento sintético 2] 30
[0047]
[Quím. 13]
[0048] En la fórmula, T, anillo J, Y, X1 a X3 y R1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
40 Procedimiento 3
[0049] Un derivado de (aza)indol (Ia) de la presente invención también puede prepararse permitiendo que el Compuesto (5) de aldehído reaccione con un oxidante en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. Como disolvente inerte puede ilustrarse diclorometano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, acetona, hexano, ciclohexano, t45 butanol, agua, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de litio y similares. Como oxidante puede ilustrarse permanganato de potasio, permanganato de bario, óxido de plata y similares. La temperatura de reacción es normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el
5 presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0050] Entre los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, el Compuesto (Ib) en la que T representa ciano también puede prepararse, por ejemplo, por el 10 Procedimiento sintético 3.
[Procedimiento sintético 3]
[0051]
15 [Quím. 14]
20 [0052] En la fórmula, el anillo J, Q, Y, X1 a X3 y R1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 4
25 [0053] El compuesto (7) de aldehído puede prepararse sometiendo el Compuesto (6) a formilación en un disolvente inerte en presencia de N,N-dimetilformamida y cloruro de fosforilo. Como disolvente inerte puede ilustrarse N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, un disolvente mixto de los mismos y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un
30 material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
Procedimiento 5
[0054] Un derivado de (aza)indol (Ib) de la presente invención también puede prepararse sometiendo el
35 Compuesto (7) de aldehído a cianación usando hidroxilamina o una sal de clorhidrato de la misma en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base en presencia o ausencia de un agente de condensación. Como disolvente inerte puede ilustrarse N,N-dimetil-formamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, N-metilpirrolidona un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
40 carbonato de potasio, carbonato sódico y similares. Como agente de condensación puede ilustrarse anhídrido acético, cloruro de tionilo, cloruro fosfórico, N,N-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
45 La reacción de cianación anterior también puede realizarse permitiendo que el Compuesto (7) de aldehído y la hidroxilamina o una sal de clorhidrato de la misma reaccionen con formiato de sodio en un disolvente de ácido fórmico. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura
50 de reacción o similares.
[0055] Entre los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención también puede prepararse el Compuesto (Ic) en el que R1 o R2 representa A-D-E-G con la condición de que A represente =O-, -S- o N(R3)- o -N(-D-E-G)2, con la condición de que D represente alquileno inferior, y E, G y
55 R3 tienen los mismos significados que se definen anteriormente, por ejemplo, por el Procedimiento sintético 4. En el Procedimiento sintético 4, como un ejemplo, se describe usar un ejemplo en el que R1 representa -O-DA-E-G en la que DA representa alquileno inferior; X1 a X3 representan CH.
[Procedimiento sintético 4]
[0056]
[Quím. 15]
[0057] En la fórmula, L2 representa un átomo de halógeno, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o
10 trifluorometanosulfoniloxi, y DA, E, G, T, anillo J, Q e Y tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 6-1
15 [0058] Un derivado de (aza)indol (Ic) de la presente invención también puede prepararse alquilando el Compuesto (8) de hidroxiindol usando el Compuesto (9) en un disolvente inerte en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases. Como disolvente inerte puede ilustrarse éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, Nmetilpirrolidona, benceno, tolueno, diclorometano, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede
20 ilustrarse base inorgánica de carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y similares, y base orgánica de trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7undeceno y similares. Como catalizador de transferencia de fases puede ilustrarse cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, 18-corona-6 y similares. La temperatura de reacción es normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando
25 basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0059]
30 [Quím. 16]
35 [0060] En la fórmula, DA, E, G, T, anillo J, Q e Y tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 6-2
40 [0061] Un derivado de (aza)indol (Ic) de la presente invención también puede prepararse alquilando el Compuesto (10) usando el Compuesto (11) de hidroxi en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación y un compuesto fosforoso. Como disolvente inerte puede ilustrarse éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, benceno, tolueno, diclorometano, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como agente de condensación puede ilustrarse azodicarboxilato de etilo, azodicarboxilato de isopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y similares. Como compuesto fosforoso puede ilustrarse trifenilfosfina y similares. La temperatura de reacción es normalmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días,
5 variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0062] Entre los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
10 invención también puede prepararse el Compuesto (Id) en el que R1 o R2 representa -A-D-E-G con la condición de que A represente un enlace sencillo y D represente alquenileno opcionalmente sustituido con la condición de que exista un doble enlace próximo a A, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y E y G tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, por ejemplo, por el Procedimiento sintético 5. En el Procedimiento sintético 5, como ejemplo, se describe usar un ejemplo en el que R1 representa -AB-DB-E-G en
15 la que AB representa un enlace sencillo, DB representa alquenileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; y X1 a X3 representan CH.
[Procedimiento sintético 5]
20 [0063]
[Quím. 17]
25 [0064] En la fórmula, L4 representa un átomo de halógeno o trifluorometanosulfonilo, DB representa alquileno inferior opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido, y E, G, T, anillo J, Q e Y tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
30 Procedimiento 7 [Procedimiento 1]
[0065] Un derivado de (aza)indol (Id) de la presente invención también puede prepararse realizando acoplamiento de Suzuki-Miyaura del Compuesto (12) usando el reactivo de ácido arilborónico correspondiente o un reactivo de ácido heteroarilborónico en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio. 35 Como disolvente inerte puede ilustrarse benceno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, agua, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse carbonato sódico, carbonato de potasio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etóxido de sodio, metóxido de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina, piridina, 2,640 lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares. Como catalizador de paladio puede ilustrarse tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse
45 opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión:
Procedimiento 7 [Procedimiento 2]
[0066] Un derivado de (aza)indol (Id) de la presente invención también puede prepararse realizando la
50 reacción de Mizorogi-Heck del Compuesto (12) usando el alqueno correspondiente en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio. Como disolvente inerte puede ilustrarse benceno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, agua, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como base puede ilustrarse trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6
55 lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares. Como catalizador de paladio puede ilustrarse acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio y similares. Además, la presente reacción también puede realizarse usando un ligando dependiendo del tipo de un catalizador de paladio, y como ligando puede ilustrarse trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0067] La reacción de arilación o heteroarilación del Procedimiento 7 (Procedimiento 1) también puede realizarse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en las siguientes bibliografías (b) a (f).
(b)
Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed. 2005, 44 (38), 6173-6177.
(c)
Appukkuttan, P.; Van Der Eycken, E. y col. Synlett 2005, (1), 127-133.
(d)
Wang, W.; Xiong, C y col. Tetrahedron Letts 2001, 42 (44), 7717-7719.
(e)
Yang, Y; Martin, A. R. Synth Commun 1992, 22 (12), 1757-1762.
(f)
Billingsley, K. L.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed 2006, 45 (21), 3484-3488.
La reacción de alquenilación del Procedimiento 7 (Procedimiento 2) también puede realizarse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en las siguientes bibliografías (g) a (i).
(g)
Hassner, A.; Loew, D. y col. J Org Chem. 1984, 49 (14), 2546.
(h)
Leclerc, J.-P.; Andre, M. y col. J Org Chem. 2006, 71 (4), 1711-1714.
(i)
Harrison, C.-A.; Jackson, P. M. y col. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1995, (9), 1131-1136.
[0068] Entre los materiales de partida (2) usados en los procedimientos anteriores, el Compuesto (2a) en el que T representa ciano puede estar comercialmente disponible, o prepararse mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar al mismo y similares. Además, puede prepararse por el siguiente procedimiento, un procedimiento similar al mismo o similares.
[0069]
[Quím. 18]
[0070] En la fórmula, L5 representa un átomo de halógeno, X1 a X3 y R1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 8
[0071] El Compuesto (15) de amida puede prepararse sometiendo el Compuesto (14) de ácido carboxílico y amoniaco a amidación opcionalmente usando un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol o similares en un disolvente inerte en presencia o ausencia de un agente de condensación en presencia o ausencia de una base. Como disolvente inerte puede ilustrarse tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como agente de condensación puede ilustrarse anhídrido acético, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, N,N'-carbonildiimidazol, N,N'diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida y sal de clorhidrato de la misma, difenilfosforilazida y similares, Como base puede ilustrarse trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6lutidina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
Procedimiento 9
[0072] El Compuesto (2a) de nitrilo también puede prepararse deshidratando el Compuesto (15) de amida en un disolvente inerte en presencia de un agente deshidratante. Como disolvente inerte puede ilustrarse tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como agente deshidratante puede ilustrarse anhídrido acético, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, metanosulfonilimidazol, cloruro de p-toluenosulfonilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, dipentóxido de fósforo, trifosgeno y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
Procedimiento 10
[0073] El Compuesto (17) de aldehído también puede prepararse sometiendo el Compuesto (16) a formilación mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Procedimiento 4 anterior.
Procedimiento 11
[0074] El Compuesto (2a) de nitrilo también puede prepararse sometiendo el Compuesto (17) de aldehído a cianación mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Procedimiento 5 anterior.
Procedimiento 12
[0075] El Compuesto (18) de halógeno puede prepararse sometiendo el Compuesto (16) a halogenación en un disolvente inerte en presencia de un agente de halogenación. Como disolvente inerte puede ilustrarse tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como agente de halogenación puede ilustrarse bromo, N-bromosuccinimida, bromuroperbromuro de piridinio, yodo y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
Procedimiento 13
[0076] El Compuesto (2a) de nitrilo también puede prepararse sometiendo el compuesto (18) de halógeno a cianación en un disolvente inerte en presencia de un reactivo de cianación, una base y un catalizador de paladio. Como disolvente inerte puede ilustrarse benceno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, agua, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como reactivo de cianación puede ilustrarse cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de cobre, cianuro de cinc, cianuro de trimetilsililo y similares. Como base puede ilustrarse carbonato sódico, carbonato de potasio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etóxido de sodio, metóxido de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares. Como catalizador de paladio puede ilustrarse tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio; [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares. Además, en el presente procedimiento, la reacción puede realizarse opcionalmente usando un recipiente de reacción resistente a la presión.
[0077] La reacción de cianación del Procedimiento 13 también puede realizarse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en la siguiente bibliografía (j), un procedimiento similar al mismo o similares. (j) Sakamoto, T.; Ohsawa, K.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 1999, (16), 2323-2326.
5 [0078] Los materiales de partida (16) usados en los procedimientos anteriores pueden estar comercialmente disponibles, o prepararse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito en las siguientes bibliografías (k) a (n), un procedimiento similar al mismo o similares.
10 (k) Rege, Pankaj D.; Tian, Yuan; Corey, E. J. Organic Letters, 2006, 8 (14), 3117-3120.
(1) Wang, Jianji; Soundarajan, Nachimuthu y col. Tetrahedron Letters, 2005, 46 (6), 907-910.
(m) Cacchi, Sandro; Fabrizi, Giancarlo; Parisi, Luca M. Organic Letters, 2003, 5 (21), 3843-3846. 15
(n) Bosco, Marcella; Dalpozzo, Renato; Bartoli y col. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 1991, (5), 657-63.
[0079] Además, también puede prepararse mediante un procedimiento mostrado en el siguiente 20 Procedimiento sintético 6, un procedimiento similar al mismo o similares.
[Procedimiento sintético 6]
[0080]
25 [Quím. 19]
30 [0081] En la fórmula, X1 a X3 y R1 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Procedimiento 14
[0082] El Compuesto (16) de indol también puede prepararse permitiendo que el derivado (19) o (20) de
35 nitrobenceno reaccione usando un catalizador metálico bajo una presión normal o una presión bajo una atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte. Como disolvente inerte puede ilustrarse metanol, etanol, n-butanol, ácido acético, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua, un disolvente mixto de los mismos y similares. Como catalizador metálico puede ilustrarse paladio-carbón, rodio-carbón, óxido de platino (IV) y similares. La temperatura de reacción es normalmente a 0 ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción
40 es normalmente de 1 hora a 7 días, variando basándose en un material de partida usado, disolvente y temperatura de reacción o similares.
[0083] Como grupos protectores que van a usarse en la presente invención pueden usarse diversos grupos protectores generalmente usados en reacciones orgánicas. Por ejemplo, como grupos protectores de un grupo 45 hidroxilo pueden ilustrarse, además de un grupo p-metoxibencilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo, un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo terc-butil-dimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, un grupo alilo y similares, cuando dos grupos hidroxilo están adyacentes, un grupo isopropilideno, un grupo ciclopentilideno, un grupo ciclohexilideno y similares. Como grupos protectores de un grupo tiol pueden ilustrarse un grupo pmetoxibencilo, un grupo bencilo, un grupo acetilo, un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo benciloxicarbonilo 50 y similares. Como grupos protectores de un grupo amino pueden ilustrarse un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo, un grupo ftaloílo y similares. Como grupos protectores de un grupo carboxi pueden ilustrarse un grupo alquilo inferior, un grupo bencilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo alilo y similares.
[0084] Un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede aislarse
o purificarse por técnicas de aislamiento convencionales, tales como recristalización fraccionada, purificación por cromatografía, extracción en disolvente, extracción en fase sólida y similares.
[0085] Los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la forma usual. Como una sal tal puede ilustrarse una sal de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, una sal de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares, una sal inorgánica tal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de cinc; una sal de litio, una sal de aluminio y similares, una sal con una amina orgánica tal como N-metil-D-glucamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, lisina, piperadina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexano y similares.
[0086] De los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, en un compuesto que tiene un enlace insaturado, hay dos isómeros geométricos, un compuesto de la forma cis (Z) y un compuesto de la forma trans (E). En la presente invención, cualquiera de los compuestos puede emplearse, y también puede emplearse una mezcla de los mismos.
[0087] De los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, en un compuesto que tiene un átomo de carbono quiral, hay un compuesto de forma R y un compuesto de forma S para cada carbono quiral. En la presente invención, cualquiera de los isómeros ópticos puede emplearse, y también puede emplearse una mezcla de los isómeros ópticos de los mismos.
[0088] De los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede haber algunos tautómeros, los compuestos de la presente invención también incluyen estos tautómeros.
[0089] En la presente invención, el término “profármaco” significa un compuesto modificado a partir de un compuesto parental por un grupo farmacéuticamente aceptable normalmente usado en un profármaco, por ejemplo, al que se le da una propiedad tal como mejora de la estabilidad, sustantividad, absorbabilidad oral o similares, y puede esperarse que se convierta en el compuesto parental dentro de un organismo (en el hígado, el intestino y similares) para ejercer el efecto. Un profármaco de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede prepararse introduciendo un grupo apropiado que forma un profármaco en uno cualquiera o más grupos seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo carboxi del compuesto representado por la fórmula general (I) anterior usando un reactivo correspondiente para producir un profármaco tal como un compuesto de haluro o similares en la forma usual, y entonces aislando y purificando adecuadamente en la forma usual según requiera la ocasión. Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutudoutai (farmacocinética clínica farmacéutica mensual para el uso apropiado de productos farmacéuticos), 2003.3. número extra vol. 42, nº 4, pág. 669-707, New drug Drug delivery system publicado por CMC Co., Ltd., 2000.1.31, pág. 67
173. Específicamente, el grupo que forma un profármaco usado en un grupo hidroxi o un grupo amino es (alquil inferior)-CO- tal como acetilo, propionilo, butililo, isobutililo, pivaloílo y similares; aril-CO- tal como benzoílo; (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-CO-; (alquil inferior)-OCO-(alquilen inferior)-CO-; (alquil inferior)-OCO- tal como metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y similares; (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-OCO-; (alquil inferior)-COO-(alquileno inferior) tal como acetiloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-(acetiloxi)etilo, 1-(pivaloiloxi)etilo y similares; (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior) tal como metoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, etoxicarboniloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, isopropiloxicarboniloximetilo, 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, terc-butiloxicarboniloximetilo, 1-(tercbutiloxicarboniloxi)etilo y similares; cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior) tal como ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1(ciclohexiloxicarbonil)etilo y similares; un éster o una amida con un aminoácido tal como glicina y similares.
El grupo que forma un profármaco usado en un grupo carboxi es alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo y similares; (alquil inferior)-COO-(alquileno inferior) tal como pivaloiloximetilo, acetiloximetilo, 1-(pivaloiloxi)etilo, 1-(acetiloxi)etilo y similares; (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior) tal como etiloxicarboniloximetilo, 1-(etiloxicarboniloxi)etilo, isopropiloxicarboniloximetilo, 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, tercbutiloxicarboniloximetilo, 1-(terc-butiloxicarboniloxi)etilo y similares; cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior) tal como ciclohexiloxicarbonilmetilo, 1-(ciclohexiloxicarbonil)etilo y similares.
[0090] Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general (I) o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede obtenerse algunas veces como un hidrato o solvato de los mismos en los transcursos de la purificación o preparación de sales del mismo. Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general (I) de la presente invención o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluye un hidrato del mismo o un solvato del mismo con un disolvente farmacéuticamente aceptable. Como disolventes farmacéuticamente aceptables pueden ilustrarse etanol y similares.
[0091] Una composición farmacéutica de la presente invención es útil como agente para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas a altos niveles de ácido úrico en sangre tales como hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia, cálculos urinarios o similares, especialmente para hiperuricemia.
[0092] Si una composición farmacéutica de la presente invención se emplea en la prevención práctica o tratamiento, la dosificación de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo se decide apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso corporal y grado de síntomas y tratamiento de cada paciente, por ejemplo, que está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 2.000 mg por día por ser humano adulto en el caso de administración por vía oral, y la dosis diaria puede dividirse en una a varias dosis al día y administrarse.
[0093] Si una composición farmacéutica de la presente invención se emplea en la prevención práctica o tratamiento, diversas formas de dosificación por vía oral se usan o es preferible parenteralmente dependiendo de sus usos, por ejemplo, formulaciones para administración por vía oral tales como polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, cápsulas, jarabes secos o similares.
[0094] Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse opcionalmente por mezcla usando un aditivo farmacéutico apropiado tal como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes y similares, y formulando la mezcla según procedimientos convencionales.
[0095] Por ejemplo, pueden formularse polvos, si se desea, mezclando bien un principio activo con excipientes, lubricantes apropiados y similares. Por ejemplo, pueden formularse comprimidos comprimiendo un principio activo con excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes apropiados y similares según procedimientos convencionales, adicionalmente si se desea, pueden recubrirse adecuadamente para proporcionar comprimidos recubiertos de película, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos entéricos y similares. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas mezclando bien un principio activo con excipientes, lubricantes apropiados y similares, o formulando gránulos finos, gránulos según procedimientos convencionales, y envasándolos en cápsulas apropiadas. Además, en el caso de un fármaco de administración por vía oral tal, también puede formularse realizando formulación de liberación rápida o de liberación sostenida dependiendo de las prevenciones o los procedimientos de tratamiento.
[0096] Un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse adicionalmente en combinación con cualquier otro fármaco para el tratamiento de hiperuricemia o fármaco para el tratamiento de gota. Como fármaco para el tratamiento de hiperuricemia que puede usarse en la presente invención pueden ilustrarse, por ejemplo, alcalinizadores urinarios tales como hidrogenocarbonato de sodio, citrato de potasio y citrato de sodio y similares. Además, como fármaco para el tratamiento de gota puede ilustrarse colchicina, o fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, ketoprofeno, etoricoxib, tenoxicam y similares, y esteroides y similares. En la presente invención, un principio activo de la presente invención también puede usarse adicionalmente en combinación con al menos uno de estos fármacos, y una composición farmacéutica que comprende la combinación con al menos uno de estos fármacos incluye cualquier forma de dosificación de no solo una única preparación que se comprende junto con el principio activo de la presente invención, sino también una formulación de combinación que consiste en una composición farmacéutica que comprende el principio activo de la presente invención y una composición farmacéutica preparada por separado para la administración simultánea o administración a diferentes intervalos de dosificación. Además, cuando se usa en combinación con cualquier fármaco distinto del principio activo de la presente invención, la dosificación del compuesto de la presente invención puede reducirse dependiendo de la dosificación del otro fármaco usado en combinación, si es el caso, puede obtenerse un efecto ventajoso superior a un efecto aditivo en la prevención o tratamiento de las enfermedades anteriores, o puede evitarse o disminuirse un efecto adverso del otro fármaco usado en combinación.
Efecto de la invención
[0097] Los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención ejercen una excelente actividad inhibidora de xantina oxidasa y suprimen la producción de ácido úrico. Además, un compuesto preferible de la presente invención también puede ejercer una excelente actividad inhibidora de URAT1 y potenciar la eliminación de ácido úrico. Por tanto, los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general
(I) de la presente invención o profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden suprimir extremadamente el aumento en el nivel de ácido úrico en suero y son útiles como agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas al nivel de ácido úrico en suero anormal tal como hiperuricemia o similares.
Mejor modo de operar la invención
[0098] La presente invención se ilustra adicionalmente en más detalle a modo de los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplo de prueba. Sin embargo, la presente invención no se limita a éstos.
Ejemplo de referencia 1
Éster etílico de ácido 4-fluoro-2-hidroxi-benzoico
[0099] A una disolución de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,0 g) en etanol (40 ml) se añadió cloruro de tionilo (5,61 ml) a 0 ºC y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Este residuo se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (3,5 g).
Ejemplo de referencia 2
Éster etílico de ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzoico
[00100] A una disolución de éster etílico de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,5 g) en diclorometano (30 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (5,0 g) y éter (clorometil)metílico (2,3 g) a 0 ºC, y esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (2,8 g).
Ejemplo de referencia 3
Éster metílico de ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzoico
[0100] A una disolución de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,0 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadieron hidruro de sodio (60% 1,0 g) y éter (clorometil)metílico (2,1 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó durante 48 horas a la misma temperatura. Esta mezcla de reacción se vertió en 2 moles/l de ácido clorhídrico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,22 g).
Ejemplo de referencia 4
5,6-Difluoro-1H-indol-3-carbaldehído
[0101] A una disolución de 5,6-difluoro-H-indol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió cloruro de fosforilo (1,2 g) a 0 ºC, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A esta mezcla se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico (5 ml), y esta mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante 0,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, esta mezcla se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (1,1 g).
Ejemplo de referencia 5
5,6-Difluoro- 1H-indol-3-carbonitrilo
[0102] A una disolución de 5,6-difluoro-1H-indol-3-carbaldehído (1,0 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,81 g) y piridina (1,9 g), y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. Se añadió anhídrido acético a la mezcla de reacción y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico a esta mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se vertió en 2 moles/l de ácido clorhídrico y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano. El sólido se disolvió en acetato de etilo y este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,95 g).
Ejemplo de referencia 6
6-Fluoro- 1H-indol-3-carbonitrilo
[0103] A una disolución de 6-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído (0,97 g) en 90% de ácido fórmico (25 ml) se añadieron hidroxilamina (0,65 g) y formiato de sodio (0,81 g), y esta mezcla se agitó a 100 ºC durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió agua a esta mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó dando el compuesto del título (0,57 g).
Ejemplo de referencia 7
5-Fenil-1H-indol-carbonitrilo
[0104] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 8
Éster bencílico de ácido 3-formil-1H-indol-5-carboxílico
[0105] A una disolución de éster bencílico de ácido 1H-indol-5-carboxílico (3,5 g) en N,Ndimetilformamida (30 ml) se añadió cloruro de fosforilo (2,6 g) bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla de reacción se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico hasta que el pH fue 6 y esta mezcla se agitó a 70 ºC durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y metanol, se secó dando el compuesto del título (3,9 g).
Compuesto de referencia 9
Éster bencílico de ácido 3-ciano-1H-indol-5-carboxílico
[0106] A una disolución de éster bencílico de ácido 3-formil-1H-indol-5-carboxílico (4,3 g) y piridina (4,8 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,6 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante la noche. Se añadió anhídrido acético a la mezcla de reacción a la misma temperatura y esta mezcla se agitó durante 8 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió 1 mol/l de disolución de hidróxido sódico (20 ml) a esta mezcla y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (2,8 g).
Ejemplo de referencia 10
Éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-metilbenzoico
[0107] A una disolución de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadieron carbonato de cesio (32 g) y bromuro de bencilo (12 g) a la misma temperatura y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A esta mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida y este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (7,5 g).
Ejemplo de referencia 11
(3-Benciloxi-4-metilfenil)metanol
[0108] A una suspensión de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico (50 ml) se añadió gota a gota una disolución de éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-metil-benzoico (7,5 g) en éter dietílico (11 ml) bajo atmósfera de argón a 0 ºC y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota agua (3,2 ml), y luego se añadió Celite a esta mezcla y se filtro. Este filtrado se concentró dando los compuestos del título como una mezcla de alcohol bencílico (7,0 g).
Ejemplo de referencia 12
3-Benciloxi-4-metilbenzaldehído [0109] A una disolución de (3-benciloxi-4-metilfenil)metanol (1,0 g) en diclorometano (50 ml) se añadió dióxido de manganeso (2,5 g), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El material insoluble se eliminó por filtración y este filtrado se concentró a presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,39 g)
Ejemplo de referencia 13
5-Benciloxi-2-bromo-4-metilbenzaldehído
[0110] A una disolución de 3-benciloxi-4-metilbenzaldehído (0,39 g) en un disolvente mixto de diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml) se añadió una disolución de bromo (0,410 g) en diclorometano (0,2 ml) a 0 ºC y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,39 g).
Ejemplo de referencia 14
Éster metílico de ácido (Z)-3-(5-benciloxi-2-bromo-4-metilfenil)-2-benciloxicarbonilaminoacrílico
[0111] A una disolución de 5-benciloxi-2-bromo-4-metilbenzaldehído (0,39 g) y éster trimetílico de N(benciloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina (0,38 g) en diclorometano (2 ml) se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,18 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A esta mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó a presión reducida dando el compuesto del título (0,34 g).
Ejemplo de referencia 15
Éster metílico de ácido 5-benciloxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
[0112] A una disolución de éster metílico de ácido (Z)-3-(5-benciloxi-2-bromo-4-metilfenil)-2-benciloxicarbonilaminoacrílico (0,2 g) y yoduro de cobre (I) (0,075 g) en sulfóxido de dimetilo (8 ml) se añadió acetato de cesio (0,38 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 90 ºC durante 5 horas. A esta mezcla de reacción se añadió disolución acuosa de amoniaco (28%) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó a presión reducida dando el compuesto del título (0,073 g).
Ejemplo de referencia 16
Ácido 5-benciloxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
[0113] A una disolución de éster metílico de ácido 5-benciloxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico (1,3 g) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,8 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó a 50 ºC durante 1 hora. Después de enfriarse esta mezcla de reacción a temperatura ambiente se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico. Este sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó a presión reducida dando el compuesto del título (1,0 g).
Ejemplo de referencia 17
5-Benciloxi-6-metil-1H-indol
[0114] A una disolución de ácido 5-benciloxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico (0,6 g) en quinolina (6 ml) se añadió polvo de cobre (0,15 g), y esta mezcla se agitó a 220 ºC durante 20 minutos. Esta mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,21 g).
Ejemplo de referencia 18
5-Benciloxi-6-metil- H-indol-3-carbaldehído
[0115] El compuesto del título (0,48 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 19
5-Benciloxi-6-metil-1H-indol-3-carbonitrilo
[0116] El compuesto del título (0,10 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 20
Éster etílico de ácido 4-(6-nitroindol-1-il) benzoico
[0117] A una disolución de 6-nitro-1H-indol (0,5 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron carbonato de cesio (1,2 g) y éster etílico de ácido 4-fluorobenzoico (0,62 g), y esta mezcla se agitó a 75 ºC durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano, se secó a presión reducida dando el compuesto del título (0,64 g).
Ejemplo de referencia 21
1-(5-Formilfuran-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo
[0118] Una suspensión de 3-cianoindol (0,14 g), 5-bromo-2-furaldehído (0,18 g) y carbonato de cesio (0,39 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se calentó a 50 ºC, se agitó durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió agua a esta mezcla de reacción. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=2/1) dando el compuesto del título (0,086 g).
Ejemplo de referencia 22
Éster etílico de ácido 4-(6-formilindol-1-il)benzoico
[0119] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 20 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 23
Éster etílico de ácido 4-(6-acetoximetil-indol-1-il)benzoico
[0120] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-formilindol-1-il)benzoico en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,075 g) a 0 ºC, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando éster etílico de ácido 4-(6hidroximetil-indol-1-il)benzoico (0,38 g). A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-hidroximetil-indol-1-il)benzoico (0,09 g) en diclorometano (1 ml) se añadieron anhídrido acético (0,093 g) y piridina (0,024 g), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Esta mezcla se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,068 g).
Ejemplo de referencia 24
4-Fluoro-2-metilcarbonato de metilo
[0121] A una disolución de 4-fluoro-2-metilfenol (2,0 g) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron cloroformiato de metilo (3,0 g) y piridina (2,5 g) a bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble se eliminó por filtración y se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a este filtrado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 25
4-Fluoro-2-metil-5-nitrofenol [0122] A una disolución de 4-fluoro-2-metilcarbonato de metilo (2,9 g) en ácido sulfúrico concentrado (11 ml) se añadió ácido nítrico fumante (1,1 ml) en un modo gota a gota durante 10 min bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. Este residuo se disolvió en metanol, a esta disolución se añadió bicarbonato sódico (2,6 g) y carbonato de potasio (2,2 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico hasta que el pH fue 1 y este disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Este residuo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (1,5 g).
Ejemplo de referencia 26
1-Fluoro-4-metoxi-5-metil-2-nitrobenceno
[0123] A una disolución de 4-fluoro-2-metil-5-nitrofenol (0,5 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,44 g) y yodometano (0,46 g), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla de reacción se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano dando el compuesto del título (0,44 g).
Ejemplo de referencia 27
Éster metílico de ácido ciano-(4-metoxi-5-metil-2-nitrofenil)acético
[0124] A una suspensión de hidruro de sodio (0,86 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió gota a gota una disolución de éster metílico de ácido cianoacético (0,35 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de 1-fluoro-4-metoxi-5-metil-2-nitrobenceno (0,44 g) bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agitó a 70 ºC durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml) a esta mezcla de reacción. Esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,45 g).
Ejemplo de referencia 28
(4-Metoxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrilo
[0125] A una disolución de éster metílico de ácido ciano-(4-metoxi-5-metil-2-nitrofenil)acético en metanol (1,7 ml) se añadieron 6 moles/l de ácido clorhídrico (1,7 ml), y esta mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, este disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,25 g).
Ejemplo de referencia 29
6-Metoxi-5-metilindol
[0126] A una disolución de (4-metoxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrilo (0,24 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (2 ml) y n-butanol (2 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,043 g) bajo una atmósfera de argón y esta mezcla se agitó a 60 ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,13 g).
Ejemplo de referencia 30
3-Ciano-6-metoxi-5-metilindol
[0127] El compuesto del título (0,070 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 y el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 31
1-Metoxi-2-metil-4-nitrobenceno [0128] A una disolución de 1-hidroxi-2-metil-4-nitrobenceno (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,8 g) y yodometano (1,3 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,95 g).
Ejemplo de referencia 32
(5-Metoxi-4-metil-2-nitrofenil)acetonitrilo
[0129] A una disolución de 1-metoxi-2-metil-4-nitrobeceno (0,4 g) y (4-clorofenoxi)acetonitrilo (0,4 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (0,3 g) bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 horas. Esta mezcla se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,2 g).
Ejemplo de referencia 33
5-Metoxi-6-metil-1H-indol
[0130] El compuesto del título (0,065 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 29 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 34
5-Metoxi-6-metil-1H-indol-3-carbonitrilo
[0131] El compuesto del título (0,05 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 y 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 35
5-Benciloxi-6-cloro-1H-indol
[0132] A una disolución de (5-benciloxi-4-cloro-2-nitrofenil)acetonitrilo (4,170 g) en etanol (70 ml) se añadió óxido de platino (IV) (0,344 g) a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (30-35 psi) durante 12 horas. A esta mezcla de reacción se añadieron ácido acético (7 ml) y agua (7 ml), y esta mezcla se agitó bajo la misma condición durante 24 horas. Después de sustituirse esta mezcla de reacción bajo atmósfera de argón, el material insoluble se eliminó por filtración. A este filtrado se añadió agua y esta mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 75/25) dando el compuesto del título (0,629 g).
Ejemplo de referencia 36
5-Benciloxi-6-cloro-1H-indol-3-carbaldehído
[0133] El compuesto del título (0,270 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 37
5-Benciloxi-6-cloro-1H-indol-3-carbonitrilo
[0134] El compuesto del título (0,267 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 38
Éster bencílico de ácido ciano-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)acético
[0135] Una suspensión de 1,4-difluoro-2-metil-5-nitrobenceno (1,00 g), éster bencílico de ácido cianoacético (1,01 g) y carbonato de potasio (1,76 g) en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) se agitó a 60 ºC durante 1 día. A esta mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (25,4 ml), y esta mezcla se extrajo con éter dietílico. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. Este residuo se lavó con etanol dando el compuesto del título (1,54 g).
Ejemplo de referencia 39
6-Fluoro-5-metil-1H-indol
[0136] A una disolución de éster bencílico de ácido ciano-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)acético (1,54 g), ácido acético (7 ml) y agua (7 ml) en etanol (15 ml) se añadió 10% de paladio-carbón (0,154 g) bajo una atmósfera de argón. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de añadirse agua a esta mezcla de reacción, el hidrógeno se intercambió por argón. El material insoluble se eliminó por filtración, y este filtrado se extrajo con éter dietílico. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 75/25) dando el compuesto del título (0,536 g).
Ejemplo de referencia 40
6-Fluoro-5-metil-1H-indol-3-carbaldehído
[0137] El compuesto del título (0,577 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 41
6-Fluoro-5-metil-1H-indol-3-carbonitrilo
[0138] El compuesto del título (0,544 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 42
6-Benciloxi-5-metoxi-1H-indol
[0139] Se añadió 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (4,85 g) a ácido nítrico (d=1,42, 20 ml) en un modo gota a gota durante 1 hora a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua, se secó a presión reducida a 50 ºC dando 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldehído (4,99 g). A este producto se añadió ácido acético (50 ml), seguido de la adición de nitrometano (3,19 g) y acetato de amonio (5,36 g), y esta mezcla se agitó durante 5 horas a 100 ºC. Esta mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A este residuo se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración, y este sólido se lavó con metanol, se secó dando 1-benciloxi-2-metoxi5-nitro-4-(2-nitrovinil)benceno (4,03 g). A este compuesto se añadieron benceno (96 ml), ácido acético (72 ml) y ciclohexano (24 ml), seguido de la adición de gel de sílice (18 g) y polvo de hierro (10,2 g), y esta mezcla se agitó a 100 ºC durante 1 hora. El material insoluble se eliminó por filtración, y este filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 75/25) dando el compuesto del título (1,06 g).
Ejemplo de referencia 43
6-Benciloxi-5-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído
[0140] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 44
6-Benciloxi-5-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo
[0141] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 45 a 47
[0142] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 29 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 48
Dimetil-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)amina
[0143] A una disolución de 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometilbenceno (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron dimetilamina (0,64 g) e hidruro de sodio (0,34 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,94 g).
Ejemplo de referencia 49
(5-Dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetonitrilo
[0144] A una disolución de dimetil-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)amina (0,95 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron (4-clorofenoxi)acetonitrilo (0,75 g) y 1 mol/l de terc-butóxido de potasio (4,5 ml, en disolución de tetrahidrofurano) bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,11 g).
Ejemplo de referencia 50
Dimetil-(6-trifluorometil-1H-indol-5-il)amina
[0145] A una disolución de (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetonitrilo (0,058 g) en un disolvente mixto de etanol (1 ml), ácido acético (0,1 ml) y agua (0,1 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,0058 g), y esta mezcla se agitó a 35 ºC durante 16 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (0,058 g).
Ejemplo de referencia 51
Éster etílico de ácido 4-(5-dimetilamino-6-trifluorometilindol-1-il)benzoico
[0146] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 20 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo de referencia 52
Éster etílico de ácido 4-(3-formil-5-metilamino-6-trifluorometilindol-1-il)benzoico
[0147] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-dimetilamino-6-trifluorometilindol-1-il)benzoico (0,054 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió cloruro de fosforilo (0,026 g) bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A esta mezcla se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico (5 ml), y esta mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 ml) a esta mezcla, y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua y n-hexano, se secó a presión reducida a 50 ºC dando el compuesto del título (0,026 g).
Ejemplo de referencia 53
[0148] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 29 usando (3-benciloxi-2,4-dimetil-6-nitrofenil)acetonitrilo en lugar de (4-metoxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrilo.
Ejemplos de referencia 54 a 55
[0149] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 5 usando el indol obtenido de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 31 usando el Ejemplo de referencia 53 y los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos de referencia 56 a 63
[0150] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 1
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico
[0151] A una disolución de 3-ciano-5,6-difluoroindol (0,25 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron carbonato de cesio (0,91 g), éster etílico de ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzoico (0,32 g), y esta mezcla se agitó a 75 ºC durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 10/90 - 75/25) dando el compuesto del título (0,12 g).
Ejemplo 2
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-hidroxibenzoico
[0152] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico (0,12 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1,5 ml) y etanol (3 ml) se añadieron 2 moles/l de ácido clorhídrico (1,0 ml), y esta mezcla se agitó a 70 ºC durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano, y se secó a presión reducida a 40 ºC dando el compuesto del título (0,074 g).
Ejemplo 3
Ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-hidroxibenzoico
[0153] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-hidroxibenzoico (0,074 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3,0 ml) y etanol (0,75 ml) se añadieron 0,1 g/ml de disolución acuosa de hidróxido de litio (0,62 ml) y agua (1,0 ml), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. A esta mezcla de reacción se añadieron 2 moles/l de ácido clorhídrico (5 ml), este disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, esta fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida dando los compuestos del título (0,06 g).
Ejemplo 4
Éster etílico de ácido 4-(6-benciloxi-3-cianoindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico
[0154] El compuesto del título (3,4 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 5
Ácido 4-(6-benciloxi-3-cianoindol-1-il)-2-hidroxibenzoico
[0155] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 6
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-hidroxiindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico
[0156] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-benciloxi-3-cianoindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico en un disolvente mixto de acetato de etilo (60 ml) y metanol (60 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,61 g) bajo atmósfera de argón a 0 ºC y esta mezcla se agitó a 40 ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (2,5 g).
Ejemplo 7
Éster etílico de ácido 4-[6-(2-benciloxicarbonilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxi-benzoico
[0157] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-hidroxiindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico (0,37 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron éster bencílico de ácido (2-bromoetil)carbámico (0,39 g) y carbonato de potasio (0,28 g), y esta mezcla se agitó a 50 ºC durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con metanol y se secó dando el compuesto del título (0,40 g).
Ejemplo 8
Ácido 4-[6-(2-benciloxicarbonilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzoico
[0158] A una disolución de éster etílico de ácido 4-[6-(2-benciloxicarbonilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2metoximetoxibenzoico (0,14 g) en un disolvente mixto de etanol (2,5 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2,5 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,03 g), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla de reacción se añadieron 2 moles/l de ácido clorhídrico (0,75 ml), y esta mezcla se agitó a 50 ºC durante 5 horas. Esta mezcla de reacción se trató con 1 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml), y esta mezcla se concentró a presión reducida hasta que este volumen de disolvente fue un tercio. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, metanol y éter dando el compuesto del título (0,097 g).
Ejemplo 9
Ácido 4-[6-(2-aminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzoico
[0159] A una disolución de ácido 4-[6-(2-benciloxicarbonilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzoico (0,087 g) en un disolvente mixto acetato de etilo (2 ml) y metanol (2 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,016 g) bajo una atmósfera de argón a 0 ºC, y esta mezcla se agitó a 40 ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Este sólido amarillo claro obtenido se lavó con éter dietílico, se secó dando el compuesto del título (0,058 g).
Ejemplo 10
Éster etílico de ácido 4-[6-(2-aminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzoico
[0160] A una disolución de éster etílico de ácido 4-[6-(2-benciloxicarbonilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2metoximetoxibenzoico (0,27 g) en un disolvente mixto de acetato de etilo (5 ml) y metanol (5 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,05 g) bajo una atmósfera de argón a 0 ºC, y esta mezcla se agitó a 40 ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Este sólido amarillo claro obtenido se lavó con éter dietílico, se secó dando el compuesto del título (0,20 g).
Ejemplo 11
Éster etílico de ácido 4-[6-(2-acetilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzoico
[0161] A una disolución de éster etílico de ácido 4-[6-(2-aminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzoico (0,10 g) y trietilamina (0,076 g) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (0,049 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano : metanol = 10 : 1) dando el compuesto del título (0,083 g).
Ejemplo 12
Ácido 4-[6-(2-acetilaminoetiloxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzoico
[0162] El compuesto del título (0,039 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 13 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0163] A una disolución de 5-bromo-3-cianoindol (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadieron carbonato de cesio (7,4 g) y éster etílico de ácido 4-fluorobenzoico (3,0 g), y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 48 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua, se secó a presión reducida a 50 ºC dando el compuesto del título (1,8 g).
Ejemplo 14 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)indol-1-il]benzoico
[0164] Una mezcla de éster etílico de ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,1 g), ácido 4metoxifenilborónico (0,066 g), carbonato de potasio (0,09 g) en un disolvente mixto de 1,2-dimetoxietano (3 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se agitó en presencia de catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio a 90 ºC durante 18 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua, se secó a presión reducida a 50 ºC dando el compuesto del título (0,098 g).
Ejemplo 15 (comparativo)
Ácido 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)indol-1-il]benzoico
[0165] El compuesto del título (0,081 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 16 (comparativo)
Ácido 4-{5-[(E)-2-etoxicarbonilvinil]-3-cianoindol-1-il}benzoico
[0166] Una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,1 g), éster etílico de ácido acrílico (0,11 g) y trietilamina (0,082 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó en presencia de acetato de paladio (II) (0,0061 g) y trifenilfosfina (0,014 g) a 100 ºC durante 30 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 10/90 - 75/25) dando el compuesto del título (0,035 g).
Ejemplo 17 (comparativo)
Ácido 4-[5-((E)-2-carboxivinil)-3-cianoindol-1-il]benzoico
[0167] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 18 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(4-benciloxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0168] El compuesto del título (0,16 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 19 (comparativo)
Ácido 4-(4-benciloxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0169] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(4-benciloxi-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,16 g) en etanol (2 ml) se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico (0,4 ml), y esta mezcla se agitó a 50 ºC durante la noche. Se eliminó etanol a presión reducida, y a esta mezcla de reacción se añadieron 2 moles/l de ácido clorhídrico (3 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración, y este sólido se lavó con agua y n-hexano dando el compuesto del título (0,11 g).
Ejemplo 20 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-nitroindol-1-il)benzoico
[0170] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-nitroindol-1-il)benzoico (0,53 g) en N,Ndimetilformamida (6 ml) se añadió cloruro de fosforilo (0,31 g) bajo enfriamiento con hielo y esta mezcla se agitó a 70 ºC durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a esta mezcla de reacción se añadieron 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico y esta mezcla se agitó a 30 minutos. Esta mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano, y se secó a presión reducida a 40 ºC dando éster etílico de ácido 4-(3-formil-6-nitroindol-1-il)benzoico (0,46 g). A una disolución de este aldehído (0,46 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,19 g) y piridina (0,43 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. A esta mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (0,42 g) a 80 ºC, esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a esta mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua, n-hexano y éter dietílico dando el compuesto del título (0,13 g).
Ejemplo 21 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-amino-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0171] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-nitroindol-1-il)benzoico (0,11 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,04 g) bajo una atmósfera de argón, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (0,070 g).
Ejemplo 22 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-metanosulfonilaminoindol-1-il)benzoico
[0172] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-amino-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,070 g) en diclorometano (2 ml) se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,035 g) y piridina (0,036 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, esta mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 10/90 - 75/25) dando el compuesto del título (0,046 g).
Ejemplo 23 (comparativo)
Ácido 4-(3-ciano-6-metanosulfonilaminoindol-1-il)benzoico
[0173] El compuesto del título (0,040 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 24 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(5-benciloxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0174] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 25 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(5-hidroxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0175] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 6 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 26 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-[3-ciano-5-(tiofen-2-ilmetiloxi)indol-1-il]benzoico
[0176] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-hidroxi-3-cianoindol-1-il)benzoico y tiofeno-2metanol (0,057 g) y trifenilfosfina (0,012 g) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se añadió diisopropilcarbodiimida (disolución al 40% de tolueno, 0,18 ml) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/3) dando el compuesto del título (0,10 g).
Ejemplo 27 (comparativo)
Ácido 4-[3-ciano-5-(tiofen-2-ilmetiloxi)indol-1-il]benzoico
[0177] El compuesto del título (0,01 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 28 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-benciloxicarbonilindol-1-il)benzoico
[0178] El compuesto del título (0,24 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 29 (comparativo)
Ácido 4-(5-carboxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0179] El compuesto del título (0,050 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 30 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(5-carboxi-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0180] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-benciloxicarbonilindol-1-il)benzoico (0,16 g) en un disolvente mixto de metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se añadió polvo de paladio-carbón (0,03 g) a 0 ºC bajo una atmósfera de argón, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (0,057 g).
Ejemplo 31 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-hidroximetilindol-1-il)benzoico
[0181] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-carboxi-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,057 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (1,2 moles/l de disolución de tetrahidrofurano 0,2 ml) a 0 ºC y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, esta mezcla se extrajo con éter dietílico. Esta fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/1) dando el compuesto del título (0,032 g).
Ejemplo 32 (comparativo)
Ácido 4-(3-ciano-5-hidroximetilindol-1-il)benzoico
[0182] El compuesto del título (0,029 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 33 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-dimetilaminocarbonilindol-1-il)benzoico
[0183] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-carboxi-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,084 g), clorhidrato de dimetilamina (0,061 g), trietilamina (0,13 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,006 g) en diclorometano (2,5 ml) se añadió N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (0,058 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/2) dando el compuesto del título (0,020 g).
Ejemplo 34 (comparativo)
Ácido 4-(3-ciano-5-dimetilaminocarbonilindol-1-il)benzoico
[0184] El compuesto del título (0,0025 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 35 (comparativo)
Ácido 5-(3-cianoindol-1-il)furan-2-carboxílico
[0185] A una suspensión de 1-(5-formilfuran-2-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (0,085 g) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron óxido de plata (0,1 g) y 2 moles/l de disolución acuosa de hidróxido sódico (0,27 ml), esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El material insoluble de mezcla de reacción se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. A este residuo se añadieron agua (15 ml) y 2 moles/l de disolución de ácido clorhídrico (2 ml), esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) dando el compuesto del título (0,023 g).
Ejemplo 36 (comparativo)
Éster etílico de ácido 3-(3-cianoindol-1-il)benzoico
[0186] A una disolución de 1H-indol-3-carbonitrilo (0,28 g) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) se añadieron éster etílico de ácido 3-yodobenzoico (0,61 g), carbonato de cesio (0,65 g), yoduro de cobre (0,038 g) y N,Ndimetilglicina (0,041 g), esta mezcla se agitó a 75 ºC durante 3 días. A esta mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, el material insoluble se eliminó por filtración y este filtrado se concentró a presión reducida. A este residuo se añadió agua, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y n-hexano, y se secó a presión reducida a 40 ºC dando el compuesto del título (0,38 g).
Ejemplo 37 (comparativo)
Ácido 3-(3-cianoindol-1-il)benzoico
[0187] El compuesto del título (0,30 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 38 (comparativo)
Éster etílico de ácido 2-(3-cianoindol-1-il)isonicotínico
[0188] Una mezcla de 1H-indol-3-carbonitrilo (0,1 g), éster etílico de ácido 2-bromoisonicotínico (0,16 g), fosfato de potasio (0,27 g), (1R,2R)-(-)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,017 g), yoduro de cobre (0,006 g) y tolueno (0,7 ml) se agitó a 110 ºC durante 38 horas. El material insoluble se eliminó por filtración, y este filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 10/90 a 66/34) dando el compuesto del título (0,061 g).
Ejemplo 39 (comparativo)
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)isonicotínico
[0189] El compuesto del título (0,038 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 40
Éster metílico de ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-nitrobenzoico
[0190] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 41
Ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-nitrobenzoico
[0191] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 42
Ácido 2-amino-4-(3-cianoindol-1-il)benzoico
[0192] A una disolución de ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-nitrobenzoico (0,012 g) en un disolvente mixto de etanol (1 ml), agua (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) se añadieron polvo de cinc (0,041 g) y cloruro de amonio (0,004 g) a temperatura ambiente, y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a esta mezcla de reacción se añadió acetato de etilo. Este material insoluble se eliminó por filtración y este filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,003 g).
Ejemplo 43
Ácido 2-acetoxi-(3-cianoindol-1-il)benzoico
[0193] A una suspensión de ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-hidroxibenzoico en piridina (0,5 ml) se añadió anhídrido acético (0,1 ml) a 0 ºC, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,047 g).
Ejemplo 44 (comparativo)
Éster etílico de ácido 2-(3-cianoindol-1-il)nicotínico
[0194] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 13 usando éster etílico de ácido 6-cloronicotínico en lugar de éster etílico de ácido 4-fluorobenzoico.
Ejemplo 45 (comparativo)
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)nicotínico
[0195] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 46 (comparativo)
Éster etílico de ácido 2-(3-cianoindol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico
[0196] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo de referencia 13 usando éster etílico de ácido 2-cloro-4-metiltiazol-5-carboxílico en lugar de éster etílico de ácido 4-fluorobenzoico.
Ejemplo 47 (comparativo)
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico
[0197] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 50 a 54 y Ejemplos comparativos 48, 49 y 55
[0198] Los compuestos de los Ejemplos 48 a 55 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 56 a 65 (comparativo)
[0199] Los compuestos de los Ejemplos 56 a 65 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 7 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 66 a 76 (comparativo)
[0200] Los compuestos de los Ejemplos 66 a 76 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 14 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 77 a 81 (comparativo)
[0201] Los compuestos de los Ejemplos 77 a 81 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 82 a 84 (comparativo)
[0202] Los compuestos de los Ejemplos 82 a 84 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 26 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 85 a 86 (comparativo) [0203] Los compuestos del ejemplo 85 a 56 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo
44 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 87 (comparativo)
[0204] El compuesto del Ejemplo 87 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 88 (comparativo)
[0205] El compuesto del Ejemplo 88 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 20 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 89 a 107
[0206] Los compuestos de los Ejemplos 89 a 107 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 108 a 109
[0207] Los compuestos de los Ejemplos 108 a 109 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 6 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 110 a 134
[0208] Los compuestos de los Ejemplos 110 a 134 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 7 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 135 a 136
[0209] Los compuestos de los Ejemplos 135 a 136 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 26 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 137
[0210] El compuesto del Ejemplo 137 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 10 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 138 a 140
[0211] Los compuestos de los Ejemplos 138 a 140 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 11 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 142, 144 a 148 y Ejemplos comparativos 141, 143 y 149 a 187
[0212] Los compuestos de los Ejemplos 141 a 187 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 188 a 225
[0213] Los compuestos de los Ejemplos 188 a 225 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 226 a 227
[0214] Los compuestos de los Ejemplos 226 a 227 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 228 a 234
[0215] Los compuestos de los Ejemplos 228 a 234 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 235
[0216] El compuesto del Ejemplo 235 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 236 a 237
[0217] Los compuestos de los Ejemplos 236 a 237 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 238 a 240
[0218] Los compuestos de los Ejemplos 238 a 240 se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 241 (comparativo)
[0219] El compuesto del Ejemplo 235 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 242 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-6-metilindol-1-il)benzoico
[0220] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 243 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(5-benciloxi-6-cloro-3-cianoindol-1-il)benzoico
[0221] El compuesto del título (0,31 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 244 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-hidroxiindol-1-il)benzoico
[0222] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(5-benciloxi-6-cloro-3-cianoindol-1-il)benzoico (0,310 g) en diclorometano (7 ml) se añadió tribromuro de boro (1 mol/l de disolución de diclorometano) (0,860 ml) bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A esta mezcla de reacción se añadió agua, esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Este filtrado se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico dando el compuesto del título (0,181 g).
Ejemplo 245 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-metoxiindol-1-il)benzoico
[0223] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 31 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 246 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-trifluorometanosulfoniloxiindol-1-il)benzoico
[0224] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-hidroxiindol-1-il)benzoico (0,079 g) y piridina (0,056 ml) en diclorometano (2,3 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,058 ml) bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A esta mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (0,370 ml) y agua. Después de separar la fase orgánica, este disolvente orgánico se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0,103 g).
Ejemplo 247 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-metilindol-1-il)benzoico
[0225] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-trifluorometanosulfoniloxi-indol-1il)benzoico (0,103 g), trimetilboroxina (0,033 g) y trifosfato de potasio (0,070 g) en dioxano (2,0 ml) se añadió catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,038 g), y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 75/25) dando el compuesto del título (0568 g).
Ejemplo 248 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)benzoico
[0226] El compuesto del título (0,117 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 249 (comparativo)
Éster etílico de ácido 6-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)nicotínico
[0227] El compuesto del título (0,152 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 44 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 250
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)-2-metoximetoxibenzoico
[0228] El compuesto del título (0,116 g) se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 251 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(6-benciloxi-3-ciano-5-metoxiindol-1-il)benzoico
[0229] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 252 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-hidroxi-5-metoxiindol-1-il)benzoico
[0230] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 6 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 253 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-ciclopropil-5-metoxiindol-1-il)benzoico
[0231] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-hidroxi-5-metoxiindol-1-il)benzoico (0,195 g) y piridina (0,138 g) en diclorometano (2,3 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,246 g) bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A esta mezcla de reacción se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (0,370 ml) y agua, y esta fase orgánica se separó. Este disolvente orgánico se concentró a presión reducida dando éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-6-trifluorometanosulfoniloxiindol-1il)benzoico (0,238 g). Después, a este producto (0,070 g) se añadió tolueno (1,5 ml), a esta mezcla se añadió ácido ciclopropilborónico (0,016 g), carbonato de potasio (0,031 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g), y esta mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 75/25) dando el compuesto del título (0,037 g).
Ejemplo 254 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(ciano-5-hidroxi-6-metilindol-1-il)benzoico
[0232] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 244 usando éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-6-metilindol-1-il)benzoico.
Ejemplo 255 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5,6-dimetilindol-1-il)benzoico
[0233] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 246 y Ejemplo 247 usando éster etílico de ácido 4-(ciano-5-hidroxi-6-metilindol-1-il)benzoico.
Ejemplo 256 (comparativo)
[0234] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 257 (comparativo)
Ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-hidroxiindol-1-il)benzoico
[0235] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-metoxiindol-1-il)benzoico (1,2 g) en diclorometano (20 ml) se añadió tribromuro de boro (1,0 mol/l de disolución de diclorometano) (10 ml) en un modo de gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (0,44 g).
Ejemplo 258 (comparativo)
Éster 2-metoxietílico de ácido 4-[3-ciano-6-fluoro-5-(2-metoxietoxi)indol-1-il]benzoico
[0236] A una disolución de ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-hidroxiindol-1-il)benzoico (0,06 g) en N,Ndimetilformamida (2 ml) se añadieron 1-bromo-2-metoxietano (0,14 g) y carbonato de potasio (0,13 g) a temperatura ambiente, esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano) dando el compuesto del título (0,79 g).
Ejemplos 259 a 264 (comparativo)
[0237] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 265 (comparativo)
[0238] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 245 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 266 (comparativo)
[0239] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 252 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 267 a 270
[0240] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 271
[0241] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 244 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos 272 a 277
[0242] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 278
[0243] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 252 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 279
[0244] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida correspondientes y éster etílico de ácido 2,4-difluoro-6-metoximetoxibenzoico en lugar de éster etílico de ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzoico.
Ejemplos 280 a 282 (comparativo)
[0245] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 258 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 283 (comparativo)
Éster etílico de ácido 4-(3-ciano-5-dimetilamino-6-trifluorometilindol-1-il) benzoico
[0246] A una disolución de éster etílico de ácido 4-(3-formil-5-metilamino-6-trifluorometilindol-1-il)benzoico (0,026 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,0067 g) y piridina (0,02 g), y esta mezcla se agitó a 60 ºC durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió anhídrido acético (0,013 g) y esta mezcla se agitó a 60 ºC durante 12 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se lavó con agua y n-hexano, se secó a presión reducida a 50 ºC dando el compuesto del título (0,026 g).
Ejemplos 284 a 291 (comparativo)
[0247] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 292 (comparativo)
[0248] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 257 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplos comparativos 293 a 307 y Ejemplo 308
[0249] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 309
[0250] Después de preparar el ácido carboxílico correspondiente de un modo similar al descrito en el Ejemplo 3, a este producto se añadieron 2 moles/l de ácido clorhídrico hasta que el pH fue 1, y esta mezcla se agitó durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración dando el compuesto del título.
Ejemplos 310 a 321
[0251] Los compuestos del título se prepararon de un modo similar al descrito en el Ejemplo 309 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 322
[0252] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 323
[0253] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 6 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 324
[0254] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 309 usando los materiales de partida correspondientes, seguido de alquilación de un modo similar al descrito en el Ejemplo 7.
Ejemplo 325
[0255] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 309 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 326 [0256] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 324 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 327
5 [0257] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 309 usando los materiales de partida correspondientes.
Ejemplo 328
10 [0258] El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 41 y Ejemplo 21 usando los materiales de partida correspondientes.
[0259] Las Tablas 1 a 3 y 42 a 45 muestran las estructuras químicas y datos de RMN 1H de los compuestos anteriores de los Ejemplos de referencia 1 a 23 y 24 a 53, la Tabla 46 muestra las estructuras químicas
15 de los Ejemplos de referencia 54 a 63, las Tablas 4 a 41, 47 a 49 y 53 a 59 muestran las estructuras químicas y datos de RMN 1H de los compuestos anteriores de los Ejemplos 1 a 241, 242 a 258 y 284 a 328, las Tablas 50 a 52 muestran las estructuras químicas de los Ejemplos 259 a 283, respectivamente.
[0260] Las abreviaturas en estas tablas: “Nº ref.”, “Nº ej.”, “Estr.” y “Disolv.”, representan número del 20 ejemplo de referencia, número de ejemplo, estructura química y disolvente de medición de RMN 1H, respectivamente.
[0261]
25 [Tabla 1]
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm
1
(CDCl3) 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,55-6,65 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J=10,4 Hz, 2,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J=9,0 Hz, 6,6 Hz), 11,08 (1H, d, J=2,5 Hz)
2
(CDCl3) 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,52 (3H, s), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,25 (2H, s), 6,07-6,78 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J=2,4, 10,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,0, 8,9 Hz)
3
(CDCl3) 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,70-6,80 (1H, m), 6,907,00 (1H, m), 7,75-7,95 (1H, m),
4
(DMSO-d6) 7,58 (1H, dd, J=10,9 Hz, 7,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J=10,9 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (1H, s) 9,92 (1H, s), 12,28 (1H, s a)
5
(DMSO-d6) 7,61 (1H, dd, J=10,7 Hz, 7,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J=10,6 Hz, 7,7 Hz), 8,32 (1H, s), 12,34 (1H, s a)
6
(DMSO-d6) 7,05-7,20 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,62 (1H, s)
7
(DMSO-d6) 7,30-8,35 (9H, m), 12,2 (1H, s a)
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm
8
(DMSO-d6) 5,38 (2H, s), 7,25-7,55 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,857,95 (1H, m), 8 44 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,98 (1H, s), 12,4 (1H, s)
9
(CDCl3) 5,42 (2H, d), 7,30-7,55 (6H, m), 7,80 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,50-8,65 (1H, m), 8,93 (1H, s a)
10
(DMSO-d6) 2,32 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,15-7,70 (13H, m)
[0262]
[Tabla 2]
5
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
11
(CDCl3) 2,28 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,80-7,20 (3H, m), 7,25-7,50 (5H, m)
12
(CDCl3) 2,36 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,30-7,50 (8H, m), 9,92 (1H, s)
13
(DMSO-d6) 2,28 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,25-7,50 (6H, m), 7,64 (1H, s), 10,13 (1H, s)
14
(CDCl3) 2,24 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,34 (1H, s a), 7,07 (1H, s), 7,20-7,45 (12H, m)
15
(CDCl3) 2,35-2,45 (3H, m), 3,92 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J=2,0 Hz, 0,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 8,65 (1H, s a)
16
(DMSO-d6) 2,30 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,33 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,3 Hz), 11,67 (1H, s)
17
(CDCl3) 2,39 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,4V 6,50 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,94 (1H, s a)
18
(DMSO-d6) 2,31 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,40 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=2,9 Hz), 9,87 (1H, s), 11,92 (1H, s)
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
19
(DMSO-d6) 2,34 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34( 1H, d, J=7,4 Hz), 7,40 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,49 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,9), 8,41 (1H, s a)
[0263]
[Tabla 3]
5
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
20
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,95-7,05 (1H, m), 7,80-7,95 (3H, m), 8,06 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,15-8,25 (3H, m), 8,40-8,50 (1H, m)
21
(CDCl3) 6,56 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,40-7,55 (3H, m), 7,80-7,95 (2H, m), 8,05 (1H, s), 9,65 (1H, s)
22
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,90,6,95 (1H, m), 7,65-7,90 (4H, m), 8,08 (1H, d, J=3,4 Hz), 8,15-8,30 (3H, m), 10,0 (1H, s)
23
(DMSO-d6) 1,30-1,40 (3H, m), 2,03 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,70-6,80 (1H, m), 7,10-7,25 (1H, m), 7,60-7,85 (5H, m), 8,15 (2H, d, J=8,6 Hz)
[0264]
[Tabla 4] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación de la Tabla 41 y de la Tabla 47 a Tabla 59)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
1
(CDCl3) 1,33 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,30-7,55 (2H, m), 7,70-7,95 (3H, m), 8,75 (1H, s)
2
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,207,35 (2H, m), 7,70-8,05 (3H, m), 8,75 (1H, s)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
3
(DMSO-d6) 7,15-7,35 (2H, m), 7,75-7,95 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,75 (1H, s)
4
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,54 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,00-7,20 (3H, m), 7,25-7,55 (6H, m), 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,2 Hz)
5
(DMSO-d6) 5,17 (2H, s), 7,11 (1H, dd, 2,0 Hz), 7,15-7,55 (8H, m), 7,64 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,52 (1H, s)
6
(DMSO-d6) 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,45 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,37 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,7 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,44 (1H, s), 9,68 (1H, s a)
7
(CDCl3) 1,42 (3H, J=7,2 Hz), 3,54 (3H, s), 3,62 (2H, m,), 4,04 (2H, J=4,9 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,22 (1H, s a), 5,31 (2H, s), 6,90-7,10 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 7,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,5 Hz)
[0265]
[Tabla 5] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
8
(DMSO-d6) 3,30-3,50 (2H, m), 3,95-4,1 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,95-7,55 (10H, m), 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,53 (1H, s)
9
(DMSO-d6) 3,10-3,50 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 7,05-7,35 (4H, m), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,95-8,25 (3H, m), 8,57 (1H, s)
10
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,10(2H, t, J=5,1 Hz), 3,99 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
11
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,01 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,603,75 (2H, m), 3,68 (2H, q, J=5,8 Hz), 4,03 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 5,92 (1H, s a), 7,00 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz)
12
(DMSO-d6) 1,81 (3H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 6,95-7,35 (4H, m), 7,60-7,7 (1H, m), 7,95-8,2 (2H, m), 8,53 (1H, s)
13
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,9 Hz, 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,15-8,25 (2H, m), 8,77 (1H, s)
[0266]
[Tabla 6] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
14
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J=9,3 Hz, 1,6 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,74 (1H, s)
15
(DMSO-d6) 3,82 (3H, s), 7,05 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,67-7,72 (3H, m), 7,75 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,73 (1H, s), 13,3 (1H, s a)
16
(DMSO-d6) 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80-7,90 (4H, m), 8,15-8,25 (3H, m), 8,77 (1H, s),
17
(DMSO-d6) 6,61 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,76-7,82 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,74 (1H, s)
18
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,20-7,50 (5H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,757,90 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,60 (1H, s)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
19
(DMSO-d6) 5,37 (2H, s), 6,95-7,10 (1H, m), 7,20-7,5 (5H, m), 7,557,70 (2H, m), 7,80 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,61 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, s a)
20
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1H), 7,90-8,00 (2H, m), 8,03 (1H, m), 8,20-8,30 (3H, m), 8,43 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,08 (1H, s)
[0267]
[Tabla 7] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
21
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,32 (2H, s a), 6,72 (1H, dd, J=8,5 Hz, 1,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,29 (1H, s)
22
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,97 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 8,15-8,25 (2H, m), 9,82 (1H, s)
23
(DMSO-d6) 2,97 (3H, s), 7,00-7,85 (5H, m), 8,00-8,25 (2H, m), 9,0010,0 (1H, s), 8,65 (1H, s), 13,0-13,5 (1H, s a)
24
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,30-7,65 (9H, m), 7,79 (1H, s), 8,20-8,3 (2H, m)
25
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,757,85 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,55 (1H, s a)
26
(CDCl3) 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 6,90-7,40 (6H, m), 7,46 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,24 (2H, d, J=8,5 Hz)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
27
(DMSO-d6) 5,42 (2H, s), 6,95-7,45 (4H, m), 7,50-7,85 (4H, m), 8,108,20 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,2 (1H, s)
[0268]
[Tabla 8] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
28
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,43 (2H, s), 7,307,65 (8H, m), 7,91 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,61 (1H, s)
29
(DMSO-d6) 7,65-8,50 (7H, m), 8,82 (1H, s), 13,1 (2H, m)
30
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,95-8,05 (1H, m), 8,20 (2H, d, =8,4 Hz), 8,25-8,35 (1H, m), 8,81 (1H, s)
31
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,77 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,86 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,5, 1,3 Hz), 7,50-7,65 (3H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,26 (2H, d, J=8,5 Hz)
32
(DMSO-d6) 4,65(2H, s), 5,20-5,40 (1H, m), 7,30-7,90 (5H, m), 8,00-8,3 (2H, m), 8,66 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
33
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,85-3,15 (6H, m), 4,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,5, 1,6 Hz), 7,70-7,85 (2H, m), 7,87 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,80 (1H, s)
34
(DMSO-d6) 3,00 (6H, s a), 7,45 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,75-7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,77 (1H, s)
[0269]
[Tabla 9] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
35
(DMSO-d6) 6,72 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,40-7,45 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,77 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,69 (1H, s)
36
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,30-7,65 (3H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 7,90-8,20 (3H, m), 8,69 (1H, s)
37
(DMSO-d6) 7,35-7,50 (2H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 7,90-8,00 (1H, m), 8,05-8,15 (2H, m), 8,69 (1H, s)
38
(DMSO-d6) 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,30-7,55 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J=5,1 Hz, 1,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,80-8,90 (1H, m), 9,10 (1H, s)
39
(DMSO-d6) 7,30-7,95 (4H, m), 8,23 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,08 (1H, s), 13,5- 14,5 (1H, s a)
40
(DMSO-d6) 3,91 (3H, s), 7,42 (2H, m), 7,79-7,80 (2H, m), 8,12-8,19 (2H, m),8,43 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,75 (1H, s)
41
(DMSO-d6) 7,42-7,46 (2H, m), 7,76 (2H, m), 8,10-8,12 (2H, m), 8,36 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,75 (1H, s)
42
(DMSO-d6) 6,70 (1H, dd, J=6,5, 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,40-7.d7 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, s)
[0270]
[Tabla 10] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
10
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
43
(DMSO-d6) 2,29 (3H, s), 7,30-7,85 (6H, m), 8,14 (1H, d, 8,0 Hz), 8,69 (1H, s)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
44
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,40-7,55 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,45-8,60 (2H, m), 9,07 (1H, s), 9,10-9,15 (1H, m)
45
(DMSO-d6) 7,35-7,60 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,48 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,03 (1H, s), 9,109,15 (1H, m)
46
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,71 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,40-7,65 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,50 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,97 (1H, s)
47
(DMSO-d6) 2,69 (3H, s), 7,40-7,65 (2H, s), 7,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,96 (1H, s), 13,59 (1H, s a)
48
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,38 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,49 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,72-7,80 (4H, m), 7,88 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,98 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,75 (1H, s),
49
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,46 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,70-7,73 (3H, m), 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,74 (1H, s)
[0271]
[Tabla 11] Ejemplo y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
50
(DMSO-d6) 3,92 (3H, s), 7,35-7,50 (2H, m), 7,65-7,90 (3H, s), 7,99 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,73 (1H, s)
51
(DMSO-d6) 2,10 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,14-7,16 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,77-7,79 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,55 (1H, s)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
52
(DMSO-d6) 3,94 (3H, s), 7,14-7,42 (3H, m), 7,78 (1H, m), 7,91 (1H, t, J=8,1 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,65 (1H, s)
53
(DMSO-d6) 3,33 (3H, s), 7,40-7,47 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,77-7,79 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,11 (1H, t, J=8,2 Hz), 8,73 (1H, s)
54
(DMSO-d6) 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,5 Hz, 1,6 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,71 (1H, s)
55
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,26 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,55 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,3), 8,55 (1H, s),
56
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,48 (3H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 4,154,25 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,50-7,65 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,20-8,3 (2H, m)
[0272]
[Tabla 12] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
57
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,35-4,50 (6H, m), 6,95-7,05 (4H, m), 7,25-7,4 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,05-7,60 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,20-8,30 (2H, m)
58
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=9,1, 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,48 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz)
59
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,13 (3H, s), 4,20-4,55 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J=9,1, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
60
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 2,15-2,25 (2H, m), 4,15 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,30 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,15-7,30 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=8,2 Hz)
61
(DMSO-d6) 1,15 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,53 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,60-3,90 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,95-7,15 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,50-7,70 (1H, m), 7,707,95 (2H, m), 8,05-8,30 (2H, m), 8,63 (1H, s)
62
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7. Hz), 3,70-3,90 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,37 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,58 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J=9,1, 2,3 Hz), 7,15-7,45 (6H, m), 7,62 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,63 (1H, s)
[0273]
[Tabla 13] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
63
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,60-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,17 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,56 (1H, s)
64
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,02 (3H, s), 4,20-4,25 (2H, m), 4,30-4,40 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 8,15-8,20 (2H, m), 8,57 (1H, s)
65
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,08 (3H, s), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J=8,9, 23 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,99 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,26 (2H, d, J=8,5 Hz)
66
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,29-7,43 (3H, m), 7,72-7,79 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,00 (1H, s), 8,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 8,75-8,77 (1H, m)
67
(DMSO-d6) 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,08 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,37-7,54 (3H, m), 7,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,74 (1H, s),
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
68
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,15-7,29 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,95-8,00 (1H, m), 8,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,74 (1H, s),
[0274]
[Tabla 14] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
69
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,80-7,95 (6H, m), 8,15-8,25 (3H, m), 8,60-8,70 (2H, m), 8,80 (1H, s)
70
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,95 (6H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55-7,75 (3H, m), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,80-7,90 (3H, m), 8,19 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,70 (1H, s)
71
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,63 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,80-7,85 (2H, m), 7,85-8,00 (4H, m), 8,00-8,15 (3H, m), 8,15-8,25 (2H, m), 8,78 (1H, s)
72
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,27 (3H, s), 4,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,80-7,85 (2H, m), 7,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,10-8,15 (1H, m), 8,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,80 (1H, s)
73
(DMSO-d6) 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (3H, m), 3,88 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,60-6,75 (4H, m), 7,657,75 (4H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,87 (1H, s)
74
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,18 (2H, s), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35-7,55 (5H, m), 7,65-7,80 (4H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,19 (2H, d, J=7,7 Hz), 8,74 (1H, s)
[0275]
[Tabla 15] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
75
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,37(2H, q, J=7,2 Hz), 6,85-6,90 (2H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 7,85-7,95 (3H, m), 8,19 (2H, d; J=8,3 Hz), 8,72 (1H, s)
76
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,65-7,80 (4H, m), 7,85-7,90 (2H, m), 7,95 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,15-8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s)
77
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J=5,7 Hz), 6,53 (1H, s a), 7,25-7,70 (8H, m), 7,85-8,00 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,28 (2H, d, J=8,5 Hz)
78
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,80-3,20 (3H, m), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,50-4,90 (2H, m), 7,10-7,70 (9H, m), 7,80-8,10 (2H, m), 8,27 (2H, d, J=8,2 Hz)
79
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,65-3,75 (2H, m), 4,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,62 (1H, s a), 7,50-7,65 (3H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 8,20-8,25 (1H, m), 8,28 (2H, d, J=8,5 Hz)
[0276]

[Tabla 16] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
80
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,00-3,90 (10H, m), 4,45 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,5, 1,6 Hz), 7,50-7,65 (3H, m), 7,80-8,05 (2H, m), 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz)
81
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,20-4,15 (8H, m), 4,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,5, 1,6 Hz), 7,50-7,85 (3H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 8,28 (2H, d, J=8,8 Hz)
82
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 7,07 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,7, 1,3 Hz), 7,25-7,45 (3H, m), 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=8,7 Hz)
83
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,95-2,10 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,05-4,20 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J=9,1, 2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,24 (2H, d, J=8,7 Hz)
84
(CDCl3) 1,40-1,50 (12H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 4,05-4,00 (2H, m), 4,44 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,77 (1H, s a), 7,00 (1H, dd, J=8,9, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz)
85
(DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 7,05 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,45 (4H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,1 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,5 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,4 Hz), 8,95 (1H, s), 9,12 (1H, m)
[0277]
[Tabla 17] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
86
(DMSO-d6) 1,30-1,45 (3H, m), 2,47 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 7,3 (1H, d, J=8,7 Hz),7,53 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,458,55 (1H, m), 9,0 (1H, s), 9,05-9,15 (1H, m)
87
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,97 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,207,40 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,75-7,90 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,70 (1H, s), 9,79 (1H, s a)
88
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,94 (3H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m), 8,73 (1H, s)
89
(DMSO-d6) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,55 (3H, s), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,31 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2 Hz), 7,25-7,65 (4H, m), 7,80-8,05 (3H, m)
90
(DMSO-d6) 2,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35-7,70 (4H, m), 7,90(1H, d, J=8,4 Hz), 8,62 (1H, s)
91
(DMSO-d6) 2,44 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=8,3 Hz, 20 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,59 (1H, s)
92
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,20-7,65 (4H, m), 7,73 (1H, dd, J=9,0 Hz, 4,1 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,74 (1H, s)
[0278]
[Tabla 18] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
93
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,20-7,65 (4H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 7,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,7 (1H, s)
94
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,80-7,95 (3H, m), 8,79 (1H, s)
95
(DMSO-d6) 3,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,10 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,30-7,50 (2H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,45 (1H, s)
96
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,40-7,50 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,65-7,80 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,95-8,1 (2H, m), 8,92 (1H, s)
97
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,307,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,62 (1H, s)
98
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,4 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,5 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,83 (1H, d, J=2 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,76 (1H, s)
[0279]
[Tabla 19] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
99
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,46 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,40 (2H, s), 7,35-7,55 (5H, m), 7,70-7,85 (4H, m), 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,72 (1H, s)
100
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,40 (2H, s), 7,35-7,50 (4H, m), 7,62 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,70-7,75 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,90-7,95 (2H, m), 8,72 (1H, s),
101
(DMSO-d6) 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,55 (3H, s), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,15 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,30-7,55 (8H, m), 7,78 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,3 Hz)
102
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,30-5,40 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,25-7,50 (7H, m), 7,59 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,58 (1H, s)
103
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,7 Hz, 1,6 Hz), 7,80-7,87 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,35-8,4 (1H, m), 8,88 (1H, s)
104
(DMSO-d6) 1,33 (3H, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,40-7,60 (2H, m), 7,70-8,1 (3H, m), 8,24 (1H, s), 8,94 (1H, s)
[0280] [0281] [0282] [0283] [0284] [0285] [0286]

[Tabla 20] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
105
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 7,857,95 (2H, m), 8,0-8,05 (1H, m), 8,94 (1H, s)
106
(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,60 (5H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,73 (1H, s)
107
(DMSO-d6) 1,20-1,35 (9H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 6,80-7,95 (6H, m), 8,62 (1H, s)
108
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,53 (1H, s), 9,54 (1H, s a)
109
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,72 (1H, s), 9,82 (1H, s)
110
(DMSO-d6) 1,09 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,20-7,40 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,53 (1H, s)

[Tabla 21] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
111
(DMSO-d6) 1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,00-2,15 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,69 (1H, s)
112
(DMSO-d6) 1,25-1,40 (9H, m), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,65-4,80 (1H, m), 5,38 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,3 Hz), 7,19 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,59 (1H, s)
113
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,06 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,25-4,45 (6H, m), 5,38 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,61 (1H, s)
114
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65-3,8 (2H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 6,957,10 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,30-7,5 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
115
(CDCl3) 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,55 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,05-7,25 (3H, m), 7,33 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,2 Hz)
116
(CDCl3) 1,41 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,55 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,31 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,4 Hz)

[Tabla 22] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
117
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,45 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,70-3,85 (2H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz)
118
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz)
119
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,09 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=4,7 Hz), 4,35-4,50 (4H, m), 5,32 (2H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,2 Hz)
120
(CDCl3) 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,56 (3H, s), 3,60 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,3 Hz)
121
(CDCl3) 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,31 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz)

[Tabla 23] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
122
(CDCl3) 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45-1,60 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,31 (2H, s) 6,95-7,10 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,1 Hz)
123
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,54 (3H, s), 4,25-4,40 (4H, m), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 6,85-7,05 (3H, m), 7,06 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,29 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz)
124
(DMSO-d6) 1,25-1,40 (6H, m), 3,44 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,53 (1H, s)
125
(DMSO-d6) 1,27 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,55-4,75 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,95-7,05 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,45-7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,52 (1H, s)
126
(DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,95-2,10 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,05-4,20 (4H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,53 (1H, s)

[Tabla 24] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
127
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,60-1,85 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00-4,10 (4H, m), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,52 (1H, s)
128
(DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,43 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,05-7,15 (1H, m), 7,25-7,70 (8H, m), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,55 (1H, s)
129
(DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,54 (1H, s)
130
(DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,40-7,50 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,54 (1H, s)
131
(DMSO-d6) 0,25-0,35 (2H, m), 0,50-0,60 (2H, m), 1,10-1,30 (1H, m), 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s)

[Tabla 25] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
132
(DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,75-1,95 (4H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,97 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,31 (2H, d, J=6,8 Hz), 5,40 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,52 (1H, s)
133
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,55 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,72 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz)
134
(DMSO-d6) 0,92 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,62 (2H, q, J=6,8 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 3,44 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,53 (1H, s)
135
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,90-2,05 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,44 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,55 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz)
136
(DMSO-d6) 1,35-1,50 (12H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,73 (1H, s a), 5,32 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz) 7,04 (1H, d, J=2,1 Hz) 7,15 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz) 7,36 (1H, d, J=2,0 Hz) 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz) 7,72 (1H, s) 7,98 (1H, d, J=8,3 Hz)

[Tabla 26] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
137
(CDCl3) 1,30-1,55 (3H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,80-3,05 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,32 (2H, s), 6,90-7,25 (3H, m), 7,30-7,45 (1H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 7,90-8,10 (1H, m)
138
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (3H, s), 3,50-3,65 (5H, m), 4,11 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,77 (1H, s a), 5,32 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,75 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz)
139
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,98 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 3,46 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,55 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 5,74 (1H, s a), 6,99 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz)
140
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,00-2,15 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,39 (2H, q, J=6,3 Hz), 3,55 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,52 (1H, s a), 5,32 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz)
141
(DMSO-d6) 5,37 (2H, s), 7,05 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 8,45-8,55 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,05-9,15 (1H, m)
5
[0287]
[Tabla 27] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
142
1,35-7,50 (2H, m), 7,54-8,85 (3H, m), 7,94 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,72 (1H, s), 13,50-14 (1H, s a)
143
2,47 (3H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J=8,6 Hz, 22 Hz), 9,01 (1H, s), 9,09 (1H, d, J=2,2 Hz), 13,0014,00 (1H, s a)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
144
3,33 (3H, s), 7,10-8,15 (8H, m), 13,30 (1H, s a)
145
7,35-7,45 (3H, m), 7,75-8,05 (4H, m),8,55-8,65 (1H, m), 13,62 (1H, s a)
148
7,40-7,46 (2H, m), 7,66 -7,67 (1H, m), 7,76-7,78 (3H, m), 8,10 (1H, t, J=8,2 Hz), 8,72 (1H, s)
147
2,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,20-7,45 (3H, m), 7,56 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,88 (1H, d, J=8,3 Hz)
148
3,92 (3H, s), 7,25-7,50 (4H, m), 7,70-7,90 (3H,m), 8,70 (1H, s), 12,4 (1H, s a)
149
2,33 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,25-7,60 (7H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,54 (1H, s), 13,25 (1H, s a)
[0288]
[Tabla 28] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
150
7,30-7,95 (10H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s), 13,27 (1H, s a)
151
5,23 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25-7,55 (5H, m), 7,63 (1H, d, 9,1 Hz), 7,75-7,90 (2H, m), 8,10-8,2 (2H, m), 8,63 (1H, s),
152
6,85- 7,10 (2H, m), 7,45-7,90 (3H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,55 (1H, s), 9,45-9,70 (1H, s a)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
153
3,65-3,75 (2H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,108,20 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,00-13,50 (1H, s a)
154
4,30-4,55 (4H, m), 6,90-7,05 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25-7,40 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,10-8,20 (2H, m), 8,65 (1H, s), 13,10-13,40 (1H, s a)
155
7,30-7,95 (10H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s), 13,32 (1H, s a)
156
3,86 (3H, s), 6,85-8,25 (11H, m), 8,74 (1H, s)
[0289]
[Tabla 29] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
157
3,79 (3H, s), 6,90-7,90 (9H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,73 (1H, s)
158
7,10-7,25 (1H, m), 7,50-8,25 (9H, m), 8,73 (1H, s), 13,24 (1H, s a)
159
7,75-8,45 (10H, m), 8,75-8,90 (3H, m), 13,34 (1H, s a)
160
4,45-4,6 (2H, m), 7,70-7,5 (5H, m), 7,65-8,05 (4H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,35-8,5 (1H, m), 8,79 (1H, s), 9,15-9,3 (1H, m), 13,3 (1H, s a)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
161
2,91 (3H, s a), 4,40-4,85 (2H, m), 7,00-7,6 (6H, m), 7,65-8,0 (4H, m), 8,058,3 (2H, m), 8,78 (1H, s a), 13,2 (1H, s a)
162
3,40-3,6 (4H, m), 7,70-8,0 (4H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,30-8,45 (1H, m), 8,65-8,85 (2H, m), 13,3 (1H, s a)
163
3,00 (3H, s), 7,40-8,00 (5H, m), 8,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,77 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
[0290]
[Tabla 30] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
164
3,00-4,0 (8H, m), 7,40-7,55 (1H, m), 7,80-8,0 (4H, m), 8,05-8,30 (2H, m), 8,70-8,85 (1H, m), 13,3 (1H, s a)
165
2,96 (6H, s), 6,83 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,6 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,80-7,85 (3H, m), 8,17 (2H, d, J=8,1 Hz), 8,70 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
166
2,63 (3H, s), 7,80-7,90 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,78 (1H, s)
167
3,28 (3H, s), 7,80-7,85 (4H, m), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,17 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,79 (1H, s)
168
1,23 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,66 (2H, q, 7,6 Hz), 7,25-7,40 (2H, m), 7,658,25 (9H, m), 8,73 (1H, s), 13,29 (1H, s a)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
169
1,36 (3H, t, J=6,5 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,5 Hz), 7,05-7,85 (8H, m), 7,90-8,70 (4H, m), 13,2 (1H, s a)
170
4,77 (2H, s), 6,95-7,25 (2H, m), 7,50-7,90 (3H, m), 8,00-8,25 (2H, m), 8,63 (1H, s a), 12,50-14,0 (2H, m)
[0291]
[Tabla 31] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
171
3,70-3,8 (2H, m), 4,09 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,80-4,95 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,78 (2H, d J=8,3 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
172
1,80-200 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,00-4,25 (2H, m), 4,40-4,7 (1H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,50-7,65 (1H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 8,05-8,25 (2H, m), 8,61 (1H, s), 13,30 (1H, s a)
173
5,18 (2H, s), 7,00-7,95 (14H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,71 (1H, s)
174
1,05-1,25 (3H, m), 3,45-3,85 (4H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 6,95-7,35 (2H, m), 7,50-7,95 (3H, m), 8,00-8,30 (2H, m), 8,50-8,75 (1H, m), 13,2 (1H, s a)
175
3,70-3,95 (2H, m), 4,15-4,40 (2H, m), 4,58 (2H, s), 6,95-7,45 (7H, m), 7,50-7,90 (3H, m), 8,05-8,25 (2H, m), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
176
5,21 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz), 7,22 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,32 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,50-7,70 (5H, m), 7,79 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,64 (1H,s), 13,2 (1H, s a)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
177
2,10-2,25 (2H, m), 2,81 (6H, s), 3,15-3,40 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz, 24 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,75-7,86 (2H, m), 8,10-8,20 (2H, m), 8,65 (1H, s), 9,88 (1H, s a), 13,2 (1H, s a)
[0292]
[Tabla 32] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
178
3,23 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,00-7,45 (2H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 7,508,40 (9H, m), 8,65 (1H, s), 13,20 (1H, s a)
179
7,00-7,15 (1H, m), 7,55-8,00 (7H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,73 (1H, s), 10,32 (1H, s), 13,29 (1H, s a)
180
1,38 (9H, s), 1,80-1,95 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 6,85-7,10 (2H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
181
1,95-2,15 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 8,95-7,10 (1H, m) 7,15-7,30 (1H, m), 7,63 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,84 (2H, s a), 8,16 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,64 (1H, s), 13,2 (1H, s a)
182
2,98 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J=9,0 Hz, 1,9 Hz), 7,59 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,10-8,20 (2H, m), 8,69 (1H, s), 9,78 (1H, s), 13,0-13,5 (1H, s a)
183
3,03 (3H, s), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,3,1,5 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,72 (1H, s) 13,2 (1H, s a)
184
4,62 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,26 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,25-7,85 (5H, m), 8,108,25 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,25 (1H, s a)
[0293] [0294] [0295] [0296] [0297] [0298] [0299] [0300] [0301]

[Tabla 33] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
185
3,30 (3H, s), 3,60-3,10 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J=8,7, 1,7 Hz), 7,15 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,7Jz), 8,15 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,55 (1H, s)
186
3,65-3,80 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,20 (2H, m), 7,60-7,90 (3H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,55 (1H, s), 13,28 (1H, s a)
187
2,47 (3H, s), 2,68 (3H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,89 (1H, s), 13,62 (1H, s a)
188
7,20-7,50 (4H m), 7,70-7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,69 (1H, s)
189
2,46 (3H, S), 7,15-7,35 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,908,10 (1H, m), 8,55-8,70 (1H, m)
190
7,15-7,50 (3H, m), 7,35-7,50 (1H, m), 7,65-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,72 (1H, s)
191
7,15-7,35 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,8 Hz, 4,4 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,74 (1H, s)

[Tabla 34] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
192
7,20-7,35 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J=9,9 Hz, 2,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,8 Hz, 5,2 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,70 (1H, s)
193
7,20-7,35 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,79 (1H, s)
194
6,10 (2H, s), 7,15-7,25 (4H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 8,45 (1H, s)
195
7,10-7,35 (2H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,95-8,10 (2H, m), 8,89 (1H, s)
196
3,86 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,60 (1H, s)
197
7,15-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,75 (1H, s)
198
7,25-7,40 (3H, m), 7,50 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,70 -7,85 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9,8 Hz), 8,73 (1H, s)

[Tabla 35] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
199
7,25-7,55 (5H, m), 7,65-8,05 (6H, m), 8,72 (1H, s)
200
5,22 (2H, s), 7,00-7,60 (9H, m), 7,63 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (1H, 8,4 Hz), 8,59 (1H, s)
201
6,90 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15-7,30 (2H, m), 7,56 (1H, d, 9,0 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,58 (1H, s a)
202
5,35 (2H, s), 6,70-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,26-7,34 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,47 (1H, s)
203
6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 10,3 (1H, s)
204
1,09 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,10-2,15 (1H, m), 3,90 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,19-7,29 (4H, m), 7,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,53 (1H, s)
205
1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,00-2,15 (1H, m), 3,85 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,59 (1H, s)

[Tabla 36] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
206
7,20-7,35 (2H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,36 (1H, s), 8,88 (1H, s)
207
7,25-7,40 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,02 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,94 (1H, s)
208
7,25 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,50-7,60 (1H, m), 7,85-8,00 (1H, m), 7,95-8,10 (2H, m), 8,94 (1H, s)
209
1,30 (6H, d, J=6,0 Hz), 4,65-4,80 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,10-7,30 (3H, m), 7,61 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,59 (1H, s)
210
3,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,09 (2H, d, J=4,8 Hz), 4,50-5,25 (1H, a), 7,04 (1H, dd, J=9,1 Hz, 2,2 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
211
3,34 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J=9,2 Hz, 2,5 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
212
6,87 (1H, dd, J=6,8, 2,1 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,18-7,21 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,44 (1H, s), 9,67 (1H, s)

[Tabla 37] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
213
4,80 (2H, s), 6,90-7,45 (4H, m), 7,50-7,75 (1H, m), 7,80-8,10 (1H, m), 8,62 (1H, s), 13,0 (1H, s a)
214
1,20-1,55 (3H, m), 4,00-4,25 (2H, m), 6,80-7,40 (4H, m), 7,50-7,70 (1H, m), 7,80-8,10 (1H, m), 8,40-8,70 (1H, m)
215
3,30 (3H, s), 3,60-3,75 (2H, m), 4,00-4,25 (2H, m), 6,90-7,4 (4H, m), 7,507,7 (1H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)
216
4,75 (2H, s), 6,95-7,40 (4H, m), 7,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,90-8,05 (1H, m), 8,54 (1H, s), 13,0 (1H, s a)
217
3,81 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,1 Hz), 7,05-7,35 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,52 (1H, s)
218
3,65-3,80 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 6,95-7,40 (4H, m), 7,63 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,90-8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)

[Tabla 38] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
219
1,11 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,5 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,60-3,8 (2H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 6,95-7,35 (4H, m), 7,63 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,90-8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)
220
0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 3,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,10-7,15 (1H, m), 7,20-7,35 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,90-8,10 (1H, m), 8,51 (1H, s)
221
0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,35-1,55 (2H, m), 1,60-1,8 (2H, m), 4,0 (2H, t, J=6,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,157,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95-8,05 (1H, m), 8,51 (1H, s)
222
4,25-4,45 (4H, m), 6,80-7,05 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,15-7,45 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,0 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,53 (1H, s)
223
1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,51 (1H, s)
224
1,30 (6H, d, J=6,0 Hz), 4,55-4,70 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,95- 8,05 (1H, m), 8,51 (1H, s),

[Tabla 39] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
225
7,10-7,5 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,74 (1H, s)
226
2,05-2,20 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,00-3,5 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,0 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, s a)
227
2,00-2,10 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 4,12 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,90-8,10 (4H, m), 8,54 (1H, s)
228
1,85-1,88 (2H, m), 3,54-3,57 (2H, m), 4,05-4,08 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J=6,2, 1,9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23-7,25 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s)
229
1,55-1,58 (2H, m), 1,74-1,75 (2H, m), 3,43-3,46 (2H, m), 4,01-4,02 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25-7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,51 (1H, s)
230
5,23 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=6,2, 2,3 Hz), 7,21-7,23 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38-7,40 (2H, m), 7,51-7,52 (1H, m), 7,61-7,63 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,55 (1H, s)

[Tabla 40] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
231
5,19 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=6,6, 2,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J=6,1, 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,54 (1H, s)
232
5,17 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J=6,7, 2,1 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,54 (1H, s)
233
0,32-0,33 (2H, m), 0,56-0,57 (2H, m), 1,19-1,26 (1H, m), 3,85 (2H, d, J=6,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J=6,6, 2,1 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,237,25 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,51 (1H, s)
234
1,83-1,90 (4H, m), 2,05-2,07 (2H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 3,98 (2H, d, J=6,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J=6,5, 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,217,22 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,51 (1H, s)
235
2,75-2,95 (6H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 7,05-7,35 (4H, m), 7,7 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,58 (1H, s), 9,86 (1H, s a)
236
0,92 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 1,75-1,81 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,02(1H, dd, J=6,4, 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,237,25 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,51 (1H, s)
237
1,24 (6H, d, J=7,2 Hz), 3,02-3,07 (1H, m), 7,22-7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,52 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,60 (1H, s)

[Tabla 41] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm (DMSO-d6):
238
2,94 (3H, s), 3,20-3,50 (2H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 6,90-7,40 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,53 (1H, s)
239
1,78 (3H, s), 1,80-1,95 (2H, m), 3,05-3,30 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 6,95-7,35 (4H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,80-8,10 (2H, m), 8,52 (1H, s)
240
1,85-2,00 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=1,9 Hz), 7,20 -7,35 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=9,1 Hz), 8,53 (1H, s)
241
5,43 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,25-7,55 (5H, m), 7,80-8,20 (4H, m), 8,71 (1H, s), 8,88 (1H, s)
5
[0302]
[Tabla 42]
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
24
(CDCl3) 2,22 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,85-7,15 (3H, m)
25
(CDCl3) 2,33 (3H, s), 5,15 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=11,3 Hz), 7,49 (1H, d, J=6,2 Hz)
26
(CDCl3) 2,28 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,00-7,10 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=6,3 Hz)
27
(CDCl3) 2,30-240 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,58 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,69 (1H, s)
28
(CDCl3) 2,32 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,40-7,45 (1H, m), 7,66 (1H, s)
29
(DMSO-d6) 2,19 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,20-6,30 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,05-7,15 (1H, m), 7,24 (1H, s), 10,8 (1H, s a)
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
30
(DMSO-d6) 2,20-2,30 (3H, m), 3,82 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,37 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 11,9 (1H, s a)
31
(DMSO-d6) 2,98 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,15 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,05-8,20 (2H, m)
32
(DMSO-d6) 2,22 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,27 (1H, s), 8,09 (1H, s)
33
(DMSO-d6) 2,22 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,20-6,40 (1H, m), 6,90-7,25 (3H, m), 10,75 (1H, s a)
[0303]
[Tabla 43]
5
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
34
(DMSO-d6) 2,24 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,06 (1H, s), 11,92 (1H, s a)
35
(CDCl3) 5,17 (2H, s), 6,35-6,55 (1H, m), 7,05-7,65 (8H, m), 8,04 (1H, s a)
36
(CDCl3) 5,24 (2H, s), 7,25-7,65 (6H, m), 7,70-7,85 (1H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 8,59 (1H, s a), 10,02 (1H, s)
37
(CDCl3) 5,21 (2H, s), 7,20-7,75 (8H, m), 8,50 (1H, s a)
38
(CDCl3) 2,25-2,60 (3H, m), 5,10-5,45 (2H, m), 5,68 (1H, s), 7,20-7,70 (6H, m), 7,80-8,10 (1H, m).
39
(CDCl3) 2,20-2,55 (3H, m), 6,35-6,55 (1H, m), 6,90-7,50 (3H, m), 8,04 (1H, a),
40
(CDCl3) 2,30-2,50 (3H, m), 7,00-7,20 (1H, m), 7,70-7,90 (1H, m), 8,05-8,25 (1H, m), 8,64 (1H, s a), 10,02 (1H, s).
41
(CDCl3) 2,30-2,50 (3H, m), 7,00-7,20 (1H, m), 7,45-7,80 (2H, m), 8,51 (1H, s a).
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
42
(CDCl3) 3,94 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,35-6,50 (1H, m), 6,80-6,95 (1H, m), 7,007,20 (2H, m), 7,25-7,55 (5H, m), 7,92 (1H, s a).
[0304]
[Tabla 44]
5
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
43
(CDCl3) 3,74 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,15-7,65 (6H, m), 7,79 (1H, s), 8,25-8,50 (1H, m), 9,86 (1H, s).
44
(CDCl3) 3,84 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,25-7,55 (5H, m), 7,90-8,15 (1H, m).
45
(DMSO-d6) 3,81 (3H, s), 6,30-6,45 (1H, m), 7,10-7,35 (3H, m), 10,96 (1H, s a)
46
(DMSO-d6) 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,62 (3H, s), 6,20-6,40 (1H, m), 6,90-7,30 (2H, m), 10,80 (1H, s a)
47
(DMSO-d6) 3,85 (3H, s), 6,40-6,60 (1H, m), 7,25-7,70 (3H, m), 11,30 (1H, s a)
48
(DMSO-d6) 2,95-3,05 (6H, m), 7,26 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,20-8,40 (2H, m)
49
(DMSO-d6) 3,00-3,15 (6H, m), 4,36 (2H, s), 7,32 (1H, s), 8,39 (1H, s)
50
(DMSO-d6) 2,63 (6H, s), 6,40-6,60 (1H, m), 7,50-7,80 (3H, m), 11,39 (1H, s a)
51
(DMSO-d6) 1,25-1,45 (3H, m), 2,67 (6H, s), 4,20-4,45 (2H, m), 6,756,90 (1H, m), 7,25-8,25 (7H, m)
[0305]
[Tabla 45]
5
Nº ref.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
52
(DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,70 (6H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,85-8,30 (4H, m), 8,36 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,09 (1H, s)
53
(DMSO-d6) 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 6,15-7,20 (3H, m), 7,40 (1H, s), 10,58 (1H, s a)
[0306]
[Tabla 46]
10
Nº ref.
Estr. Nº ref. Estr.
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
[0307]
[Tabla 47] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8-ppm:
242
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,75-8,25 (4H, m), 8,55 (1H, s)
243
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s), 7,25-7,85 (10H, m), 8,15-8,35 (2H, m)
244
(CDCl3) 1,44 (3H, t J = 7,1 Hz), 4,45 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,55 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,45-7,65 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,15-8,35 (2H, m)
245
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,20-7,35 (1H, m), 7,45-7,65 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m)
246
(CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,45-7,65 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,20-8,40 (2H, m)
247
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J =7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 4,45 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,45-7,65 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,20-8,35 (2H, m)
248
(CDCl3) 1,30-1,60 (3H, m), 2,42 (3H, s), 4,30-4,55 (2H, m), 7,107,35 (1H, m), 7,45-7,70 (3H, m), 7,78 (1H, s), 8,15-8,35 (2H, m).
[0308]
[Tabla 48] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
249
(CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35-2,50 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45-7,65 (2H, m), 8,00-8,15 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,40-8,60 (1H, m), 9,10-9,30 (1H, m).
250
(CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,35-2,45 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,31 (2H, s), 7,05-7,40 (3H, m), 7,50-7,65 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,90-8,05 (1H, m).
251
(CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,25-7,50 (7H, m), 7,66 (1H, s), 8,10-8,30 (2H, m).
252
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,45-7,65 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,15-8,35 (2H, m).
253
(CDCl3) 0,50-0,70 (2H, m), 0,85-1,05 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10-2,34 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,40-7,65 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,10-8,40 (2H, m).
254
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,45-7,65 (2H, m), 7,72 (1H, s), 8,15-8,35 (2H, m).
[0309]
[Tabla 49] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. (Disolv.) RMN 1H 8 ppm:
255
(CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,44 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,33 (1H, s), 7,45-7,65 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,15-8,35 (2H, m).
256
(DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,96 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,35 (4H, m), 8,66 (1H, s)
257
(DMSO-d6) 7,10-8,20 (6H, m), 8,59 (1H, s), 10,05 (1H, s), 13,22 (1H, s a)
258
(DMSO-d6) 3,20-3,40 (6H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,20-4,60 (4H, m), 7,35-8,25 (6H, m), 8,66 (1H, s),
[0310]
[Tabla 50] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
10
Nº
Estr. Nº Estr.
ej.
ej.
259
260
261
262
Nº ej.
Estr. Nº ej. Estr.
263
264
265
266
267
268
269
270
[0311]
[Tabla 51] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr. Nº ej. Estr.
271
272
273
274
275
276
Nº ej.
Estr. Nº ej. Estr.
277
278
279
280
281
282
[0312]
[Tabla 52] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
5
Nº ej.
Estr.
283
[0313]
[Tabla 53] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
10
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
284
2,28 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,05-7,15 (1H, s), 7,45-7,55 (1H, s), 7,75-7,90 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,47 (1H, s), 13,19 (1H, s a)
285
2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,10-8,25 (6H, m), 8,53 (1H, s)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
286
7,25-7,35 (1H, m), 7,40-7,60 (7H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,75 (1H, s), 13,3 (1H, s a)
287
3,96 (3H, s), 7,35-8,20 (6H, m), 8,64 (1H, s), 13,26 (1H, s a)
288
2,33 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7,35 (1H, s), 7,65-8,20 (4H, m), 8,58 (1H, s), 13,28 (1H, s a)
289
2,56 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,45-7,55 (1H, m), 7,757,85 (2H, m), 8,10-8,20 (2H, m), 8,65 (1H, s), 13,24 (1H, s a)
290
0,55-0,75 (2H, m), 0,80-1,00 (2H, m), 2,05-2,30 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,64 (2H, m), 8,05-8,25 (2H, m), 8,52 (1H, s), 13,18 (1H, s a).
[0314] [0315] [0316] [0317] [0318] [0319]

[Tabla 54] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
291
2,33 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,60-3,95 (4H, m), 7,74 (1H,s), 7,76-8,25 (4H, m), 8,57 (7H, s)
292
2,27 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,50-8,50 (7H, m)
293
3,97 (3H, s), 7,40 (1H, s), 7,65-7,95 (3H, m), 8,05-8,25 (2H, m), 8,68 (1H, s), 13,22 (1H, s a)
294
3,20-3,45 (3H, m), 3,60-3,90, (2H, m), 4,15-4,45 (2H, m), 4,23 (1H, s), 7,65-7,95 (3H, m), 8,05-8,30 (2H, m), 8,68 (1H, s), 13,23 (1H, s a)
295
235-2,60 (3H, m), 7,65-7,95 (4H, m), 8,05-8,25 (2H, m), 8,70 (1H, s), 13,24 (1H, s a)
296
2,24 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,60-7,90 (2H, m), 7,95-8,30 (2H, m), 8,46 (1H, s), 9,56 (1H, s a), 13,20 (1H, s a),
297
2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,40-7,60 (2H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 8,058,25 (2H, m), 8,53 (1H, s).

[Tabla 55] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
298
2,38 (3H, s), 7,30-8,40 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,22 (1H, s a)
299
7,10-7,65 (3H, m), 7,70-7,90 (3H, m), 8,10-8,25 (2H, m), 8,79 (1H, s), 13,29 (1H, s a)
300
2,72 (6H, s), 7,75-7,90 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,10-8,25 (2H, m), 8,87 (1H, s)
301
1,32 (6H,d, J=6,0 Hz), 4,80-5,10 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,70-8,30 (5H, m), 8,83 (1H, s), 13,33 (1H, s a)
302
1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,30-8,25 (6H, m), 8,65 (1H, s), 13,25 (1H, s a)
303
1,32 (6H, d, J=6,1 Hz), 4,60-4,90 (1H, m), 7,30-8,30 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,27 (1H, s a)
304
0,96 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,50-2,00 (3H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 7,30-8,30 (6H, m), 8,65 (1H, s), 13,29 (1H, s a)

[Tabla 56] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
305
3,33 (3H, s), 3,65-3,80 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,35-8,25 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,29 (1H, s a)
306
3,89 (3H, s), 7,14(1H, s), 7,80-8,15 (2H, m), 8,35-8,55 (1H, m), 8,79 (1H, s), 8,95-9,15 (1H, m), 9,37 (1H, s a), 13,48 (1H, s a).
307
2,39 (3H, s), 7,55-7,80 (1H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 8,30-8,60 (2H, m), 8,90-9,25 (2H, m), 13,52 (1H, s a).
308
3,44 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,26-7,55 (4H, m), 7,65-8,00 (3H, m), 8,68 (1H, s), 12,99 (1H, s a).
309
7,20-7,30 (2H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=8,0 Hz, 1,0 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,81 (1H, s)
310
2,72 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,20-7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,66 (1H, s)
311
3,95 (3H, s), 7,15-8,05 (5H, m), 8,63 (1H, s)

[Tabla 57] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
312
7,10-7,30 (3H, m), 7,50-8,05 (2H, m), 8,57 (1H, s), 10,06 (1H, s)
313
2,55 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,457,55 (1H, m), 7,95-8,05 (1H, m), 8,63 (1H, s),
314
2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,10-7,25 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,90-8,05 (1H, m), 8,50 (1H, s)
315
7,20-7,40 (2H, m), 7,65-7,80 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,05-8,20 (1H, m), 8,88 (1H, s)
316
2,38 (3H, s), 7,10-7,35 (2H, m), 7,40-7,75 (2H, m), 7,90-8,20 (1H, m), 8,64 (1H, s).
317
3,87 (3H, s), 6,95-7,35 (4H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 8,39 (1H, s), 9,38 (1H, s a).
318
7,10-7,45 (4H, m), 7,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,63 (1H, s)

[Tabla 58] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
319
4,00 (3H, s), 7,10-8,10 (5H, m), 8,81 (1H, s)
320
7,10-7,65 (5H, m), 7,77 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,76 (1H, s),
321
7,15-7,30 (1H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 8,60-8,65 (1H, m)
322
2,45 (3H, s), 7,20-7,30 (3H, m), 7,52 (1H,s), 7,64 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,57 (1H, s)
323
1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,24 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,38 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,30-7,50 (3H, m), 7,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,44 (1H, s), 9,56 (1H, s)
324
2,28 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 7,10-7,30 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,95-8,05 (1H, m), 8,50 (1H, s)
325
2,24 (3H, s) 7,02 (1H, s), 7,15-7,25 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,44 (1H, s), 9,56 (1H, s)

[Tabla 59] Ejemplos y ejemplos comparativos (continuación)
Nº ej.
Estr. RMN 1H 8 ppm:DMSO-d6
326
1,32 (6H, d, J=5,9 Hz), 2,25 (3H, s), 4,65-4,80 (1H, m), 7,10-8,10 (5H, m), 8,49 (1H, s)
327
1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,10-7,40 (3H, m), 7,507,75 (2H, m), 7,90-8,10 (1H, m), 8,63 (1H, s)
328
2,38 (3H, s), 6,70-6,80 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J=10,6 Hz), 7,60-7,80 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,58 (1H, s)
Ejemplo de prueba 1
Actividad inhibidora de xantina oxidasa
10 (1) Preparación de compuestos de prueba
[0320] Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (Wako) a concentración 40 mM y luego se diluyeron a las concentraciones previstas con solución salina tamponada con fosfato (PBS).
15 (2) Procedimiento de medición
[0321] Se preparó xantina oxidasa (de leche bovina, Sigma) con solución salina tamponada con fosfato (PBS) a 0,02 unidades/ml, y entonces la disolución se añadió a placas de 96 pocillos a 50 µl/pocillo. Además, los compuestos de prueba diluidos con PBS se añadieron a 50 µl/pocillo. La xantina (Wako) a 200 µM preparada con
20 PBS se añadió a 100 µl/pocillo, y la reacción se realizó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia a 290 nm se midió usando un lector de microplacas SpectraMax Plus 384 (Molecular Device). La absorbancia bajo una condición sin xantina es 0%, y el control sin compuestos de prueba es 100%. Se calculó el cincuenta % de la concentración inhibidora de un compuesto de prueba (CI50) (Tabla 60). Nº ej. en la tabla indica número de ejemplo.
[0322] [Tabla 60] Ejemplos y ejemplos comparativos
Ejemplo de prueba 2
Actividad inhibidora del transporte de ácido úrico con vesículas de membrana de borde en cepillo (BBMV)
10 [0322] La actividad inhibidora del transporte de ácido úrico de compuestos de prueba se realizó basándose en los procedimientos descritos en una referencia (Am. J. Physiol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35): F797-F805, 1994) con una modificación parcial.
(1)
Preparación de BBMV de corteza renal humana
[0323] Se compraron BBMV de corteza renal humana de KAC. La corteza renal se diseccionó del riñón humano y se cortó en trozos pequeños. Entonces, la corteza se homogeneizó en 5 volúmenes de tampón isotónico frío en hielo (manitol 300 mM, ácido etilenglicol-bis-(1-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM (EGTA), tris(hidroximetil)aminometano 12 mM (Tris) HCl pH 7,4). Después de añadir cloruro de magnesio 1 M a una concentración final de 12 mM, y luego la suspensión se mezcló y se dejó reposar sobre hielo durante 15 minutos. La disolución homogeneizada se centrifugó a 2.500 x g durante 15 minutos a 4 ºC, además, el sobrenadante se centrifugó a 30.000 x g durante 30 minutos a 4 ºC. El sedimento se resuspendió en tampón frío en hielo 1 (manitol 150 mM, EGTA 2,5 mM, Tris·HCl 6 mM, pH 7,4). Después de añadir cloruro de magnesio 1 M a una concentración final de 12 mM, y luego la suspensión se mezcló y se dejó reposar sobre hielo durante 15 minutos. Después de centrifugar de nuevo a 2.500 x g durante 15 minutos a 4 ºC, además, el sobrenadante se centrifugó a 30.000 x g durante 30 minutos a 4 ºC. El sedimento se resuspendió en tampón frío en hielo 2 (manitol 100 mM, gluconato de potasio 100 mM, ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico 20 mM (Hepes)-Tris, pH 7,4). Después de centrifugar a 30.000 x g durante 30 minutos a 4 ºC, el sedimento se resuspendió en tampón 2, y luego la concentración de proteína se determinó.
(2)
Preparación de compuestos de prueba
[0324] Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (Wako) a concentración 40 mM y luego se diluyeron a concentración 2 veces mayor de la prevista con tampón en gradiente de Cl-(manitol 100 mM, gluconato de potasio 100 mM, Hepes-Tris 20 mM, pH 7,4). El tampón en gradiente de Cl- sin compuestos de prueba se usó para control. Además, se añadió un volumen igual de tampón en gradiente de Cl- que contiene ácido úrico marcado con 14C (Moravek) y probenecid (Wako) a los compuestos de prueba y control, y finalmente se preparó tampón de ensayo que incluye ácido úrico 40 µM y probenecid 5 µM. Para medir la captación de ácido úrico marcado con 14C mediante el modo independiente del gradiente de Cl-, se preparó tampón de ensayo con tampón de equilibrio Cl(manitol 100 mM, gluconato de potasio 60 mM, cloruro de potasio 40 mM, Hepes-Tris 20 mM, pH 7,4) en lugar de tampón en gradiente de Cl-.
(3)
Procedimiento de medición
[0325] Se descongelaron BBMV sobre hielo. Después de añadir 8 ml de tampón intravesicular (manitol 100 mM, gluconato de potasio 60 mM, cloruro de potasio 40 mM, Hepes-Tris 20 mM, pH 7,4) a 200 µl de BBMV preparadas (concentración de proteína: 16 mg/ml), las BBMV se suspendieron mediante aguja de 25 de calibre y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la centrifugación a 30.000 x g durante 30 minutos a 4 ºC, el sedimento se resuspendió en 1,2 ml de tampón intravesicular. La suspensión se mantuvo sobre hielo hasta el inicio de la medición. La captación de ácido úrico en BBMV se midió por la técnica de filtración rápida. El requisito de BBMV (20 µl/l de reacción) se calentó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La captación de ácido úrico se inició mezclando con 100 ul de tampón de ensayo. Después de incubar durante 20 segundos a temperatura ambiente se añadieron 3 ml de disolución de parada fría en hielo (manitol 300 mM, sulfato de sodio 60 mM, probenecid 100 µM (Wako), Tris-H2SO4 5 mM, pH 7,4) y entonces las disoluciones se filtraron rápidamente a través de filtros de nitrocelulosa (0,65 µm de tamaño de poro, Sartorius) mantenidos bajo succión. Además, los filtros se lavaron dos veces con 3 ml de disolución de parada y se disolvieron en 10 ml de Filter-Count (PerkinElmer), y la radiactividad se contó en un contador de centelleo líquido (PerkinElmer). La radiactividad asociada a los filtros en ausencia de BBMV se usó como corrección. Además, el porcentaje de inhibición de los compuestos de prueba a 10 µM se calculó según la fórmula descrita a continuación (Tabla 61). Nº ej., Conc. y % de inhibición en la tabla indican número de ejemplo, concentración de compuestos de prueba (µM) y porcentaje de inhibición (%), respectivamente.
Porcentaje de inhibición (%) = [1 - (B-C) / (A-C)] x 100
A: Radiactividad en el control
B: Radiactividad en el caso de la adición de compuestos de prueba
C: Radiactividad en el tampón en equilibrio de Cl
[0326]
[Tabla 61]
Nº ej.
Conc. (µM) % de inhibición
237
10 64
Ejemplo de prueba 3
Actividad inhibidora del transporte de ácido úrico con células que expresan URAT1 humano 95
(1)
Preparación de células que expresan transitoriamente URAT1 humano
[0327] Se subclonó ADNc de URAT1 humano de longitud completa (nº de acceso de NCBI NM_144585) en vector de expresión, pcDNA3.1 (Invitrogen). Se transfectó vector de expresión de URAT1 humano en células COS7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) usando Lipofectamina 2000. Se cultivaron células COS7 en placas de 24 pocillos recubiertas con colágeno (Asahi Techno Glass) a 2x105/pocillo en medio de cultivo D-MEM (Invitrogen) que contenía 10% de suero bovino fetal (Sanko Junyaku) durante 2 horas a 37 ºC bajo la condición de 5% de CO2. Para 1 pocillo, 2 µl de Lipofectamina 2000 se diluyeron en 50 µl de OPTI-MEM (Invitrogen) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 7 minutos (denominado en lo sucesivo Lipo2000-OPTI). Para 1 pocillo, 0,8 µg de vector de expresión de URAT1 humano se diluyeron en 50 µl de OPTI-MEM (Invitrogen) y se combinó suavemente con Lipo2000-OPTI. Después de reposar a temperatura ambiente durante 25 minutos, la mezcla se añadió a células COS7 a 100 µl/pocillo. Además, se cultivaron células COS7 durante 2 días a 37 ºC bajo la condición de 5% de CO2 y se usaron para medir la actividad inhibidora en la captación.
(2)
Preparación de compuestos de prueba
[0328] Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO (Wako) a concentración 10 mM y luego se diluyeron a concentración 2 veces mayor de la prevista con tampón de pre-tratamiento (gluconato de sodio 125 mM, gluconato de potasio 4,8 mM, dihidrogenofosfato de potasio 12 mM, sulfato de magnesio 1,2 mM, gluconato de calcio 1,3 mM, glucosa 5,6 mM, Hepes 25 mM, pH 7,4). El tampón de pre-tratamiento sin compuestos de prueba se usó para control. Además, se añadió un volumen igual de tampón de pre-tratamiento que contenía ácido úrico marcado con 14C (Moravek) a los compuestos de prueba y control, y finalmente se preparó el tampón de ensayo que incluía ácido úrico 20 µM.
(3)
Procedimiento de medición
[0329] Todas las pruebas se realizaron sobre placa caliente a 37 ºC. El tampón de pre-tratamiento y el tampón de ensayo se incubaron a 37 ºC y luego se usaron para los ensayos. El medio se eliminó de las placas, y se añadieron 700 µl de tampón de pre-tratamiento, y las células se pre-incubaron durante 10 minutos. Después de repetir la misma etapa, el tampón de pre-tratamiento se eliminó y el tampón de ensayo se añadió a 400 µl/pocillo. La reacción de captación se llevó a cabo durante 5 minutos. Después de terminar la reacción, el tampón de ensayo se eliminó rápidamente, y las células se lavaron dos veces con adición de tampón de pre-tratamiento frío en hielo a 1,2 ml/pocillo. Entonces, las células se lisaron mediante la adición de hidróxido sódico 0,2 N a 300 µl/pocillo. Las disoluciones lisadas se transfirieron a Picoplate (PerkinElmer), y se añadió Microscinti 40 (PerkinElmer) a 600 µl/pocillo. Después de mezclar, la radiactividad se contó en un contador de centelleo líquido (PerkinElmer). La radiactividad en células COS7 no transfectadas con vector de expresión de URAT1 también se contó bajo la misma condición como control. Además, el porcentaje de inhibición de compuestos de prueba a 10 µM se calculó según la fórmula descrita a continuación (Tabla 62). En la tabla Nº ej., Conc. y % de inhibición indican número de ejemplo, concentración de compuesto de prueba (µM) y porcentaje de inhibición (%), respectivamente.
Porcentaje de inhibición (%) = [1 - (B-C) / (A-C)] x 100
A: Radiactividad en el control
B: Radiactividad en el caso de la adición de compuestos de prueba
C: Radiactividad en células COS7 no transfectadas con vector de expresión de URAT1
[0330]
[Tabla 62]
Nº ej.
Conc. (µM) % de inhibición
193
10 47
194
10 64
Ejemplo de prueba 4
Efecto hipouricémico del suero
(1) Procedimiento de medición
[0331] Compuestos de prueba a 3 mg/kg suspensos en disolución al 0,5% de metilcelulosa se administraron por vía oral a ratas CD (SD) IGS macho en ayunas durante la noche (5 semanas de edad, Charles River Japan). 2 horas después de la administración se recogió sangre bajo anestesia con éter de la aorta abdominal, y el suero se separó según el procedimiento general. Los valores de ácido úrico en suero se determinaron usando el kit de medición de ácido úrico (Uric Acid C-Test Wako: Wako), y el porcentaje de disminución en ácido úrico se calculó según la fórmula descrita a continuación.
5 Porcentaje de disminución en ácido úrico (%) = (Valores de ácido úrico en suero - Valores de ácido úrico en suero en compuestos de prueba administrados a animales) x 100 / Valores de ácido úrico en suero en animales de control
(2) Resultados
10 [0332] El compuesto del Ejemplo 3, 188, 191 y 192 tiene más del 60% de efecto hipouricémico 2 horas después de la administración por vía oral. Al igual que los resultados descritos anteriormente, se confirma que los compuestos en la presente invención tienen un potente efecto reductor de ácido úrico en suero.
15 Aplicabilidad industrial
[0333] Los derivados de (aza)indol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención o profármacos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ejercen una excelente actividad inhibidora de xantina oxidasa y, por tanto, pueden ejercer una actividad inhibidora de la producción de ácido úrico y
20 reducir el nivel de ácido úrico en sangre. Por tanto, la presente invención puede proporcionar un agente para la prevención o tratamiento de hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia, cálculos urinarios o similares.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general: [Quím. 1]
    en la que 10 T representa nitro, ciano o trifluorometilo;
    el anillo J representa un anillo de benceno;
    15 Q representa carboxi o alcoxi inferior-carbonilo;
    Y representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente sobre el anillo J y estos Y sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí;
    20 X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 o N con la condición de que todos de X1, X2 y X3 no representen N al mismo tiempo, y cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí; y
    R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno, ciano, perfluoro(alquilo inferior), - AA, -A-D-E-G o 25 N(-D-E-G)2 con la condición de que dos (-D-E-G) sean opcionalmente diferentes entre sí;
    en la fórmula, AA representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, tiol, -CHO, carboxi, - CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, N(R3)CONHR4 o -SO2NHR3;
    30 A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, - N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- o -N(R3)CONR4- en las que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
    D representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquinileno inferior
    35 opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido con la condición de que D esté opcionalmente adicionalmente sustituido con -E-G;
    E representa un enlace sencillo, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5)-, -SO2-, - SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, 40 N(R5)COO-, -N(R5)SO2- o -N(R5)CON(R6)- con la condición de que R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; y
    G representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo 45 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente sustituido con la condición de que cuando G sea un átomo de hidrógeno, E sea un enlace sencillo, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- o
    -
    SO2N(R5)-, o R5 y R6 se unan opcionalmente juntos para formar un anillo, o con la condición de que cuando existan
    50 R1 y R2 o dos R2 unidos a los átomos de anillo vecinos, estos R1 y R2 o dos R2 se unan opcionalmente juntos para formar un anillo; respectivamente, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en las que “inferior” significa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene 6 o menos átomos de carbono; y
    55 “profármaco” significa un compuesto en el que uno cualquiera o más grupos seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo carboxi de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior está sustituido con un grupo que forma un profármaco, en que el grupo que forma un profármaco está seleccionado del grupo que consiste en: en un grupo hidroxi o un grupo amino, (alquil inferior)-CO-, aril-CO-, (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-CO, (alquil inferior)-OCO-(alquilen inferior)-CO-, (alquil inferior)-OCO-, (alquil inferior)-O-(alquilen inferior)-OCO-, (alquil inferior)COO-(alquileno inferior), (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior), cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior) y un éster o
    5 una amida con un aminoácido;
    en un grupo carboxi, alquilo inferior, (alquil inferior)-COO-(alquileno inferior), (alquil inferior)-OCOO-(alquileno inferior) y cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior).
  2. 2. Un derivado de (aza)indol según la reivindicación 1, en el que X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 con la condición de que cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Un derivado de (aza)indol según la reivindicación 1 ó 2, en el que T representa ciano, o un profármaco 15 del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    Un derivado de (aza)indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q representa carboxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Un derivado de (aza)indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en el que Y representa hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    Un derivado de (aza)indol según la reivindicación 4, en el que el grupo representado por la fórmula 25 general:
    [Quím. 2]
    es un grupo representado por la siguiente fórmula general (IIa): [Quím. 3]
    35 en la fórmula Z1, Z2 y Z3 representan independientemente CR7; y Y1 representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior con la condición de que cuando existan dos o más R7, estos R7 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un 45 profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en la que Z1 y Z3 representan CH, y Z2 representa CR8; y Y1 representa hidroxi o un átomo de halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55
  7. 7. Un derivado de (aza)indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se representa por la
    siguiente fórmula general (IA)
    [Quím. 9]
    en la fórmula, R1 tiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 8. El derivado de (aza)indol según la reivindicación 7, que está seleccionado del grupo que consiste en:
    ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico,
    15 ácido 4-(3-ciano-6-cloro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(7-ciano-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-5-il)-2-hidroxi-benzoico,
    20 ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-5-hidroxi-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-4-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, ácido 4-(3-ciano-6-isopropil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzoico, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 9. Un inhibidor de xantina oxidasa que comprende como principio activo un derivado de (aza)indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
    30 10. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un derivado de (aza)indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  9. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en la prevención o tratamiento
    35 de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia y cálculos urinarios.
  10. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en la prevención o tratamiento
    de hiperuricemia. 40
  11. 13.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en reducir el nivel de ácido úrico en suero, o inhibir la producción de ácido úrico.
  12. 14.
    Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende
    45 otra combinación con al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en colchicinas, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide y un alcalinizador de la orina como principio activo.
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