ES2425769T3

ES2425769T3 - Aparato para la administración de agentes terapéuticos

Info

Publication number: ES2425769T3
Application number: ES08866828T
Authority: ES
Inventors: Sean Caffey; Mark Humayun
Original assignee: University of Southern California USC
Current assignee: University of Southern California USC
Priority date: 2007-12-20
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2013-10-17
Anticipated expiration: 2028-12-19
Also published as: US20130289497A1; WO2009086112A3; EP2242464A2; EP2666510A1; US20130296810A1; MX2010006840A; US20090240215A1; EP2242464B2; JP2011507631A; JP5542691B2; ES2425769T5; US10117774B2; MX364408B; EP2666510B1; US9271866B2; JP5844844B2; JP2014168703A; EP2242464B1; WO2009086112A2; US9308124B2

Abstract

Un dispositivo de administración de fármaco (90), comprendiendo: una primera bomba con una primera reserva (100A) para contener un primer líquido quecomprende o consiste en esencialmente un primer agente terapéutico; caracterizado poruna segunda bomba con una segunda reserva (100B) para contener un segundo líquido quecomprende o consiste esencialmente en un segundo agente terapéutico diferente al primeragente terapéutico; al menos una cánula, en comunicación fluida con la primera y segunda reservas, paraadministrar por separado un primer y segundo líquido a un paciente, y elementos microelectrónicos (130) para enviar instrucciones para activar la primera bombade manera independiente a la segunda bomba.

Description

Aparato para la administración de agentes terapéuticos Descripción

Campo técnico [0001] En varios modos de realización, la invención hace referencia a un aparato para la administración de agentes terapéuticos a una parte del cuerpo de un paciente, como, por ejemplo, al ojo de un paciente. Antecedentes [0002] El tratamiento médico a menudo requiere la administración de un agente terapéutico (p.ej. un medicamento, fármaco, etc.) a una parte en particular del cuerpo del paciente. La inyección intravenosa ha sido un pilar principal en la práctica médica para administrar fármacos de manera sistemática. Algunas enfermedades, sin embargo, requieren la administración de fármacos en regiones anatómicas en las que es más difícil lograr el acceso. [0003] El ojo del paciente es un buen ejemplo de región anatómica difícil de alcanzar. Las patologías oculares, como la retinopatía diabética y la degeneración macular, son tratadas típicamente mediante la administración de fármacos en el humor vítreo, que no tiene comunicación fluida con la vasculatura. Dicha administración no solo suministra el fármaco directamente donde se necesita, sino que también minimiza la exposición del resto del cuerpo del paciente al fármaco y, por lo tanto, a sus posibles efectos secundarios. [0004] La inyección del fármaco en el cuerpo del paciente (p.ej., en el humor vítreo del ojo), pese a que es factible en términos médicos, suele administrar un bolo de fármaco. Las inyecciones de bolos pueden presentar varios problemas. En primer lugar, su uso en el tratamiento de afecciones oculares crónicas típicamente necesita repetidas inyecciones en el ojo, un procedimiento doloroso que generalmente necesita repetidas y costosas visitas a la consulta del médico, y puede provocar un trauma en el ojo. En segundo lugar, ya que una inyección de bolo produce de manera intrínseca una dependencia del tipo "diente de sierra" a la concentración de fármaco con el tiempo, la dosis de la inyección tiende a estar cerca del límite del umbral de toxicidad. La inyección de dichas dosis aumenta comúnmente la probabilidad de efectos secundarios sistemáticos, como ocurre por ejemplo con el ranibizumab. [0005] El documento WO2007084765 describe un dispositivo en el que se contiene un primer agente terapéutico en una jeringa, y una formulación de liberación sostenida que comprende un segundo agente terapéutico en una aguja unida a la jeringa. [0006] Existe una necesidad por lo tanto de que el aparato administre de manera apropiada los fármacos terapéuticos elegidos al ojo para que la variación de tiempo de las concentraciones de esos fármacos en el ojo se minimice. Resumen de la invención [0007] En varios modos de realización, la presente invención hace referencia a un aparato para la administración de agentes terapéuticos a una parte del cuerpo de un paciente, como, por ejemplo, al ojo de un paciente. [0008] En consecuencia, la invención presenta el dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 1 que incluye una primera reserva para contener un primer líquido con un primer agente terapéutico, una segunda reserva para contener un segundo líquido con un segundo agente terapéutico diferente al primer agente terapéutico, y al menos una cánula en comunicación fluida con la primera y segunda reserva (p.ej., una primera cánula en comunicación fluida con la primera reserva y una segunda cánula separada en comunicación fluida con la segunda reserva). La al menos una cánula puede tener una salida para administrar independientemente el primer y el segundo líquido al paciente. En varios modos de realización, la primera reserva incluye de hecho el primer líquido y la segunda reserva incluye el segundo líquido.

[0009] En varios modos de realización, cada uno del primer y el segundo agente terapéutico trata el glaucoma y/o la hipertensión ocular. En tal caso, el primer y el segundo agente terapéutico pueden seleccionarse cada uno del grupo que consiste en acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost, e isopropil unoprostona. En otro modo de realización, el primer y el segundo agente terapéutico tratan la degeneración macular relacionada con el envejecimiento, el edema macular asociado con la retinopatía diabética, y/o el edema macular asociado con las enfermedades oclusivas retinovasculares. En este caso, el primer y segundo agente terapéutico pueden seleccionarse del grupo que consiste en ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, un esteroide, un fármaco que previene la deposición beta amiloide en la retina, un bloqueador de la activación del complemento antihumano que bloquea la activación del complemento H en el ojo, y las moléculas de ARN pequeño de interferencia (ARNip). En otro modo de realización adicional, cada uno del primer y el segundo agente terapéutico tratan la retinitis por citomegalovirus, y puede seleccionarse del grupo que consiste en valganciclovir, vitravene, y cidofovir. En otro modo de realización adicional, cada uno del primer y segundo agente terapéutico trata el picor y la conjuntivitis alérgica y puede seleccionarse del grupo que consiste en loteprednol etabonato, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast y fumarato de ketotifeno.

[0010] En un modo de realización alternativo, el primer y segundo agente terapéutico se eligen para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en glaucoma, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, edema macular relacionado con la retinopatía diabética, edema macular relacionado con las enfermedades oclusivas retinovasculares, baja producción de lágrima, retinitis por citomegalovirus, conjuntivitis bacterial, picor y conjuntivitis alérgica, inflamación ocular post-operatorio, inflamación de la córnea debido al virus del herpes simplex, inflamación post-operatorio tras la extracción de cataratas, úlceras corneales, y el síndrome de Sjögren.

[0011] En otro modo de realización del dispositivo de administración de fármaco, cada uno del primer y el segundo agente terapéutico trata el glioma maligno recurrente y/o los tumores cerebrales malignos. En tal caso, el primer y segundo agente terapéutico pueden seleccionarse del grupo que consiste en bevacizumab, irinotecán y un esteroide. En otro modo de realización adicional, cada uno del primer y segundo agente terapéutico suprime la reacción inflamatoria. En este caso, el primer agente terapéutico puede ser un esteroide y el segundo agente terapéutico puede ser o un fármaco no esteroideo o un fármaco anti-cancerígeno. En otro modo de realización adicional, cada uno del primer y segundo agente terapéutico proporciona neuroprotección para una enfermedad retinal, glaucoma, y/o un trastorno cerebral. Por ejemplo, cada uno del primer y segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un factor de crecimiento de origen cerebral, un factor neurotrófico ciliar, un factor de crecimiento fibroblástico básico, un factor de crecimiento nervioso, y un inhibidor del factor de crecimiento de necrosis tumoral.

[0012] En un modo de realización alternativo, el primer y el segundo agente terapéutico se eligen para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en un glioma maligno recurrente, un tumor cerebral maligno, alzheimer, edema cerebral, y una reacción inflamatoria. [0013] En general, en otro aspecto adicional, los modos de realización de la invención presentan un dispositivo de administración de fármaco que incluye una reserva y una cánula en comunicación fluida con la reserva. La reserva contiene un líquido que incluye un agente terapéutico, y la cánula tiene una salida para administrar el agente terapéutico al paciente. [0014] En varios modos de realización, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en acetazolamida, betaxolol, bevacizumab, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, cidofovir, ciclosporina, dorzolamida, epinefrina, un factor de crecimiento, irinotecán, cetorolac trometamina, fumarato de ketotifeno, latanoprost, levobetaxolol, levobunolol, levodopa, levofloxacin, loratadina, loteprednol etabonato, metipranolol, nafazolina, ofloxacin, pegaptanib, pemirolast, maleato de feniramina, pilocarpina, pseudoefedrina, ranibizumab, un esteroide, timolol, travoprost, trifluridina, un inhibidor del factor de crecimiento de necrosis tumoral, isopropil unoprostona, valganciclovir, verteporfin, vitravene, un fármaco que previene la deposición beta amiloide en la retina o en el cerebro, un bloqueador de la activación del complemento antihumano que bloquea la activación del complemento H en el ojo, y las moléculas de ARNip. [0015] En general, en un aspecto adicional, los modos de realización de la invención presentan un método para tratar una afección cancerígena. El método incluye implantar un dispositivo de administración de fármaco cerca del tumor del paciente y rellenar el dispositivo de administración de fármaco con una combinación de fármacos. La combinación de fármacos puede ser, por ejemplo, una de las siguientes: i) bevacizumab y CPT-11; ii) ranibizumab y CPT-11; iii) letrozol y tamoxifeno; iv) doxorrubicina y docetaxel; v) bevacizumab y cualquier fármaco quimioterapéutico; vi) gemcitabina y CP-870,893; vii) PF-3512676 y un fármaco citotóxico quimioterapéutico; viii) bevacizumab y paclitaxel; ix) docetaxel y sunitinib; x) bevacizumab y sunitinib; xi) lapatinib y letrozol; xii) ixabepilona y capecitabina; y xiii) paclitaxel ligado a proteinas y un taxano. [0016] En general, en otro aspecto adicional, los modos de realización de la invención presentan un dispositivo de administración de fármaco que incluye una primera reserva que contiene un primer líquido con un primer agente terapéutico, una segunda reserva para contener un segundo líquido con un segundo agente terapéutico diferente al primer agente terapéutico, una memoria para almacenar el régimen de administración del fármaco, y un microprocesador para controlar la administración del primer y segundo líquidos a un paciente a través de al menos una cánula basada en una ejecución del régimen de administración de fármaco almacenado. [0017] En varios modos de realización, el dispositivo de administración de fármaco también incluye un sensor para recibir una respuesta por parte del paciente y/o un receptor para recibir instrucciones

inalámbricas (p.ej., del médico) que reprograman el régimen de administración del fármaco. El microprocesador también puede modificar el régimen de administración del fármaco basado en la información de respuesta. La respuesta puede ser, por ejemplo, la presión ocular medida del paciente, la posición del paciente, la actividad tomada por el paciente, y/o la cantidad residual medida del primer y segundo agente terapéutico en el tejido de paciente. Además, la ejecución del régimen de administración de fármaco puede verse influida por una variable como el momento del día, un factor específico del paciente, y/o identidades del primer y segundo agente terapéutico. [0018] Estos y otros objetivos, junto con las ventajas y características de los modos de realización de la presente invención, aquí publicados se harán más evidentes mediante la referencia a la siguiente descripción, los dibujos adjuntos, y las reivindicaciones. Además, debe entenderse que las características de los diferentes modos de realización aquí descritos no son exclusivas mutuamente y pueden existir con varias combinaciones y modificaciones. Breve descripción de los dibujos

[0019] En los dibujos, los números de referencia similares generalmente se refieren a partes similares a través de diferentes puntos de vista. Además, los dibujos no están necesariamente a escala, el énfasis se centra generalmente en ilustrar los principios de la invención. En la siguiente descripción, se describen varios modos de realización de la presente invención con referencia a los siguientes dibujos, en los que: [0020] La FIG. 1A es una vista desmontada de un dispositivo de administración de fármaco;

[0021] La FIG. 1B es una vista montada del dispositivo de administración de fármaco ejemplar

descrito en la FIG. 1A; [0022] La FIG. 2 ilustra un dispositivo de administración de fármaco implantado en el ojo del paciente de acuerdo con un modo de realización de la invención;

[0023] La FIG. 3 es una vista transversal de una parte del dispositivo ejemplar de administración de

fármaco descrito en la FIG. 1B; [0024] Las FIGS. 4A y 4B son vistas transversales ilustrando el funcionamiento de una válvula para un dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0025] La FIG. 5A es una vista superior de otro dispositivo de administración de fármaco;

[0026] La FIG. 5B es una vista superior de otro dispositivo adicional de administración de fármaco de

acuerdo con un modo de realización de la invención; [0027] La FIG. 6 ilustra un dispositivo de administración de fármaco que utiliza un bombeo electrolítico de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0028] Las FIGS. 7A y 7B ilustran una vista de sección transversal superior y una vista de sección transversal lateral, respectivamente, de una micro-bomba de electrolisis de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0029] Las FIGS. 8A y 8B ilustran vistas de cortes superior y lateral, respectivamente, de una microbomba de acuerdo con un modo de realización de la invención;

[0030] Las FIGS. 9A-9D ilustran vistas sucesivas de cortes de una reserva de fármaco y una cámara de bomba de acuerdo con el modo de realización de la invención; [0031] La FIG. 10 ilustra un modo de realización de un sistema de administración de fármaco con una

reserva de fármaco, una cánula, una válvula, una bomba, un puerto recargable, y aletas de sutura; [0032] La FIG. 11 ilustra la estructura interna de un tipo de puerto de inyección en la reserva de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0033] Las FIGS. 12A-12K ilustran un flujo de procesos para fabricar una máscara de silicio y elaborar

una capa moldeada de polidimetilsiloxano (PDMS) de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0034] Las FIGS. 13A-13M ilustran un flujo de proceso para fabricar la capa base de un dispositivo

implantable de administración de fármaco que incluye electrodos para un bombeo electrolítico y una cánula integral de acuerdo con un modo de realización de la invención; [0035] La FIG. 14 ilustra (a) los resultados de las pruebas de caudal para una bomba de electrolisis ejemplar; (b) resultados de una prueba de caudal muy bajo para la bomba de electrolisis; (c) la eficacia de la bomba según se calcula con los datos del suministro de flujo; y (d) la recombinación de gas común observada en la bomba;

[0036] La FIG. 15 ilustra un suministro de bolo en dosis de 250 nL utilizando pulsos de corriente en

una bomba de electrólisis ejemplar; y [0037] La FIG. 16 ilustra la función del flujo de una bomba de electrolisis ejemplar bajo las contrapresiones fisiológicas comunes. Descripción [0038] En general, los modos de realización de la presente invención pertenecen a un aparato de administración de agentes terapéuticos a una parte del cuerpo de un paciente, como, por ejemplo, al ojo de un paciente. En ciertos modos de realización, el dispositivo implantable de administración de fármaco para el ojo combina un tamaño pequeño y una reserva recargable. El tamaño pequeño minimiza la incomodidad del dispositivo en el ojo del paciente, mientras que la reserva recargable permite recargar el dispositivo in situ, en vez de reemplazarlo. Por lo tanto, un fluido, como una solución de un fármaco, puede sustituirse en el ojo del paciente durante largos periodos de tiempo. [0039] En algunos modos de realización, el dispositivo de administración de fármaco incluye la reserva recargable, una cánula, y una válvula. La reserva recargable contiene el fluido a administrar, la cánula dirige el fluido al lugar objetivo, y la válvula controla la administración del fluido y evita el reflujo. En un modo de realización, la reserva recargable tiene una capa superior auto-sellable que puede perforarse con una aguja para su recarga, y una capa inferior que resiste las punciones y protege así el ojo de cualquier lesión accidental durante el proceso de recarga. Por su parte, la cánula puede reducirse para facilitar su inserción en el ojo del paciente. [0040] Las FIGS. 1A y 1B ilustran esquemáticamente una vista desmontada y una vista montada, respectivamente, de un modo de realización de un dispositivo de administración 5. El dispositivo 5 incluye una reserva 100 que se configura para contener un líquido que comprende un agente terapéutico (p.ej. un fármaco), y una cánula 110 que se encuentra en comunicación fluida con la reserva 100. En o cerca de su extremo distal 117, la cánula 110, que está configurada para su inserción en un paciente (p.ej., en el ojo del paciente), incluye una salida 115 para administrar el fármaco al paciente. Además, según se describe abajo, el dispositivo de suministro de fármaco 5 también puede incluir una válvula 120 situada en o cerca del extremo distal 117 de la cánula 110. De

manera alternativa, la válvula 120 puede situarse en cualquier otra posición a lo largo de la cánula 110, así como su extremo próximo a la reserva 100. [0041] En un modo de realización, la reserva 100 consiste en una estructura multi-capa recargable con una primera pared 10 que puede perforarse con una aguja y una segunda pared opuesta 50 que generalmente no puede perforarse con la aguja. Según se explica en adelante, la aguja se utiliza para recargar la reserva 100 con un líquido que comprende un agente terapéutico, como un fármaco. La primera pared 10 puede incluir una capa flexible de polímero impermeable al fármaco (p.ej. silicona) que no filtre tras haber sido perforada por la aguja, mientras que la segunda pared 50 puede incluir una capa con un material menos flexible y más mecánicamente robusto (p.ej. un material más rígido, como un polímero o un compuesto). De manera alternativa, la segunda pared 50 puede incluir un grosor mayor del mismo material utilizado para fabricar la primera pared 10. En ciertos modos de realización en los que el dispositivo de administración de fármaco 5 se implanta en o sobre el ojo del paciente, la segunda pared 50 se sitúa adyacente a la esclerótica del ojo, y una fuerza mecánica mayor a la segunda pared 50 limita el impacto de la aguja utilizada para perforar la primera pared 10 para recargar la reserva 100. De este modo, se protege el ojo de perforaciones accidentales. La reserva 100 puede formarse enlazando la primera pared 10 y la segunda pared 50 cada una a una o más capas de intervención 20, como se describe con detalle más adelante. [0042] En un modo de realización, la reserva 100 incluye estructuras de soporte mecánico integral 60 que reducen el área de contacto posible entre la primera pared 10 y la segunda pared 50 y evitan que la reserva 100 se colapse por completo. Las estructuras de soporte mecánico 60 pueden ser, o incluir, uno o más salientes (p.ej. pilares) que se extienden desde al menos una entre la primera pared 10 y la segunda pared 50. Otras estructuras de soporte mecánico también son compatibles con varios modos de realización aquí descritos. [0043] En un modo de realización, la cánula 110 incluye una primera parte alargada 70 y una pared 30 que definen juntos un lumen 72 a través de la cánula 110. La cánula 110 también puede incluir una

o más estructuras de soporte mecánico 74 en el lumen 72 para evitar que la cánula 110 colapse y bloquee el lumen 72. Por ejemplo, las estructuras de soporte mecánico 74 pueden ser, o incluir, uno o más salientes (p.ej. pilares) que se extienden desde una superficie interna de la primera parte 70 de la cánula 110 hacia la pared 30 de la cánula 110. En ciertos modos de realización, las estructuras de soporte mecánico 74 tienen una altura que se extiende desde la superficie interna de la primera parte 70 a la pared 30 y un ancho que se extiende menos que el ancho total del lumen 72. Otras estructuras de soporte mecánico también son compatibles con varios modos de realización aquí descritos.

[0044] El extremo 117 de la cánula 110 puede estar configurado para insertarse en el ojo del paciente. Por ejemplo, el extremo 117 de la cánula 110 puede reducirse para facilitar su inserción en el ojo. En algunos modos de realización, el extremo 117 tiene los bordes redondos que facilitan su inserción en el ojo. En un modo de realización, el diámetro externo de la cánula 110 es menor que o igual al diámetro externo de una aguja de calibre 25. En otro modo de realización, el diámetro externo de la cánula 110 es menor a 1 milímetro (p.ej. 0,5 milímetros). En modos de realización en los que el dispositivo de administración del fármaco 5 es implantable en, o sobre, el ojo, el diámetro externo de la cánula 110 es suficientemente pequeño para evitar la necesidad de suturas en el lugar de inserción que ayudan a mantener la integridad del ojo. [0045] La cánula 110 también puede incluir una o más estructuras del regulador de flujo (p.ej. válvulas) para mantener un caudal constante. De este modo, la dosis de fármaco administrada depende del periodo en que el fluido que contiene el fármaco fluye a través de la cánula 110, en lugar de la magnitud de una presión aplicada que active la corriente de fluido a través de la cánula 110. Puede obtenerse un control más preciso de la dosis administrada de este modo, y la dosificación se mantiene independiente a la influencia mecánica externa (p.ej., si el paciente se rasca el ojo). El lugar de, o además de, la estructura o estructuras reguladoras de la corriente de la cánula 110, la reserva 100 puede incluir una o más estructuras reguladoras de flujo. [0046] Además, la cánula 110 puede incluir una o más estructuras de aislamiento de corriente del fluido (p.ej., válvulas) que aíslan la reserva 100 del cuerpo del paciente (p.ej., el ojo) durante varias operaciones que envuelven a la reserva 100 (p.ej., purgar, limpiar, y/o recargar), evitando así el intercambio de fluido (en cualquier dirección) entre la reserva 100 y el cuerpo del paciente. En lugar de, o además de, la estructura o estructuras de aislamiento de la corriente del fluido de la cánula 110, la reserva 100 puede incluir una o más estructuras de aislamiento de corriente del fluido de este tipo.

[0047] La FIG. 2 ilustra esquemáticamente el dispositivo de administración de fármaco ejemplar 5 implantado en el ojo de un paciente de acuerdo con un modo de realización de la invención. Según se muestra, el dispositivo 5 se sitúa bajo la conjuntiva del ojo, y la cánula 110 se inserta a través de ella hacia la cámara posterior del ojo. Según se describe con más detalle en adelante, en ciertos modos de realización, la reserva 100 incluye una parte perforable con aguja en la primera pared 10 que sirve como puerto de recarga para la reserva 100. El dispositivo de administración de fármaco 5 administra fluido a la cámara posterior del ojo a través de la cánula 110 y la válvula 120. En otros modos de realización, el dispositivo 5 se utiliza para administrar fluido a la cámara anterior del ojo, que está separada de la cámara posterior por la lente.

[0048] El dispositivo 5 también puede implantarse en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, el dispositivo 5 puede implantarse en el espacio subaracnoideo del cerebro para proporcionar quimioterapia o para proporcionar otro tipo de tratamiento para el cerebro según se describe en adelante, cercano a un tumor en cualquier parte del cuerpo del paciente para suministrar quimioterapia, o en un páncreas que no responde bien a la glucosa para administrar agentes (p.ej., proteínas, vectores virales, etc.) que provocan la liberación de insulina.

[0049] Según se menciona, en un modo de realización, el dispositivo de administración de fármaco 5 es recargable. Con referencia de nuevo a la FIG. 1A, la primera pared 10 de la reserva 100 puede perforarse con una aguja (no mostrado), permitiendo así a la reserva 100 recargarse a través de la aguja. En un modo de realización, al menos una parte de la primera pared es autosellante. Por ejemplo, una parte autosellante puede incluir un material plástico blando que puede perforarse con la aguja y que vuelve a sellarse por sí mismo tras la extracción de la aguja. En un modo de realización, el material autosellante proporciona de manera ventajosa un lugar de recarga de reserva que puede soportar múltiples perforaciones, y es biocompatible. Ejemplos de materiales que pueden emplearse para el material autosellante incluyen, sin caracter limitativo, PDMS, parileno C, parileno HT, policarbonatos, poliolefinas, poliuretanos, copolímeros de acrilonitrilo, copolímeros de cloruro de polivinilo, poliamidas, polisulfonas, poliestirenos, fluoruros de polivinilo, alcoholes de polivinilo, ésteres de polivinilo, butirato de polivinilo, acetato de polivinilo, cloruros de polivinilideno, fluoruros de polivinilideno, poliamidas, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, poliéteres, politetrafluoroetileno, policloroeteres, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, acetato de polivinilo, nylons, celulosa, gelatina, gomas de silicona y gomas porosas. Donde el material autosellante incluye un plástico que es capaz de filtrar o absorber fármacos que entran en contacto con él (p.ej. silicona), puede recubrirse con parileno sobre el plástico para conseguir que menos fármaco se exponga al plástico.

[0050] Con tal de ilustrar la estabilidad del PDMS como material para la primera pared 10, se insertan tres estilos de aguja diferentes en una lente de PDMS: (i) una aguja estándar de calibre-20 de punta afilada, (ii) una aguja huber de calibre-30, y (iii) una aguja de calibre-30. Los lugares de perforación se observaron entonces utilizando un microscopio de escaneo de electrones y un microscopio óptico. La aguja estándar de calibre-20 de punta afilada y la aguja huber de calibre-30 permitían al PDMS sellar por sí mismas el orificio de perforación tras extraer la aguja. Sin embargo, la aguja de calibre-30 dejó un canal en el PDMS tras extraerla. El mecanismo de punción en las agujas de pequeño diámetro tanto del estilo estándar como del estilo huber parecen rasgar y desplazar el material PDMS en vez de eliminar el material, permitiendo así que el PDMS vuelva a sellar el orificio de punción. Además, la integridad estructural del PDMS fue observada tras múltiples punciones con una aguja de calibre-25. La Tabla 1 muestra la relación entre el grosor de la pared 70 y las fisuras en las pruebas llevadas a cabo bajo condiciones atmosféricas con pérdidas determinadas mediante su inspección visual.

Tabla I

Grosor de la pared (milímetros): Número de punciones hasta el fallo

0,3557: 1

0,5080: 7

0,4826: 10

0,4578: 22

0,5334: 21

[0051] La reserva recargable 100 puede utilizarse con una variedad de fluidos que contienen fármaco, dependiendo del tipo de enfermedad a tratar. Normalmente, los productos farmacéuticos elegidos para el tratamiento de los ojos penetrarán las barreras fisiológicas protectoras del ojo como la córnea, la esclerótica, y la barrera hemato-retiniana. Además, los productos farmacéuticos se centrarán en tejidos intraoculares difíciles de alcanzar como el cuerpo ciliar, la retina y el ángulo. Como ejemplos, los fluidos que contienen los siguientes agentes terapéuticos, ya sea solos o en una combinación adecuada, pueden utilizarse con los dispositivos de administración de fármaco aquí descritos para el tratamiento de las siguientes enfermedades:

i) acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost, e isopropil unoprostona para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular;

ii) ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab (p.ej., Avastin®), esteroides (como la fluocinolona y triamcinolona (p.ej., Kenalog®), fármacos que previenen la deposición beta amiloide en la retina (como el tarenflurbil) (p.ej., Flurizan®), los bloqueadores de la activación del complemento antihumano que bloquean la activación del complemento H en el ojo, y las moléculas de ARNip (el suministro del cual puede ser valorado de manera apropiada) para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y/o el edema macular asociado con la retinopatía diabética y las enfermedades oclusivas retinovasculares; iii) una emulsión de ciclosporina oftálmica para el tratamiento de la baja producción de lágrimas. iv) valganciclovir, vitravene, y cidofovir para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus;

v) levofloxacina para el tratamiento de conjuntivitis bacterial; vi) loteprednol etabonato, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast, y fumarato de ketotifeno

para el tratamiento de picor y conjuntivitis alérgica; vii) loteprednol etabonato para el tratamiento de la inflamación ocular post-operatorio. viii) trifluridina para el tratamiento de la inflamación de córnea en niños debido al virus del herpes

simplex;

ix) ketorolac trometamina para el tratamiento de la inflamación post-operatorio después de una extracción de cataratas; x) ofloxacino para el tratamiento de úlceras corneales; xi) pilocarpina para el tratamiento del síndrome de Sjögren, un trastorno auto inmune. xii) bevacizumab (p.ej., Avastin®), irinotecán (también conocido como CPT-11), y esteroides para

el tratamiento de pacientes adultos con glioma maligno recurrente y/o para el tratamiento de pacientes pediátricos con alto riesgo de tumores cerebrales malignos; xiii) los fármacos que previenen la deposición beta amiloide en la retina o en el cerebro como el tarenflurbil (p.ej., Flurizan®) para el tratamiento de alzheimer; xiv) los esteroides para reducir el edema resultante de una apoplejía del sistema nervioso central y/o para reducir el edema cerebral resultante de un trauma craneal;

xv) los esteroides en combinación con fármacos no esteroideos, o esteroides en combinación con fármacos anti-cancerígenos (p.ej., un inhibidor del factor de crecimiento de necrosis tumoral), para suprimir las reacciones inflamatorias (p.ej., macrófagos); y

xvi) los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar, el factor de crecimiento de fibroblástico básico, y el factor de crecimiento de necrosis tumoral para la neuroprotección en las enfermedades de retina, glaucoma, y/o trastornos cerebrales.

[0052] Gracias a que la reserva recargable 100 puede utilizarse para una variedad de fluidos que contienen diferentes fármacos, puede ser, en algunos casos, deseable extraer cualquier fluido restante de la reserva 100 antes de su recarga. El fluido restante en la reserva 100 puede extraerse de esta, por ejemplo, insertando una aguja o jeringa a través de la parte autoellante de la primera pared 10 para succionar el fluido de la reserva 100. Entonces, la reserva 100 puede recargarse con un nuevo fluido que contiene fármaco a través de otra aguja o jeringa insertada a través de la parte autosellante de la primera pared 10. La purga, si se desea, puede llevarse a cabo mediante repetidos

ciclos de inyección y extracción del fluido de purga. [0053] En un modo de realización, la recarga de la reserva 100 permite al dispositivo de administración de fármaco 5 ser menor de lo que sería ya que la reserva 100 no necesita ser lo bastante grande como para albergar para siempre un suministro de fármaco a ser administrado. Cuanto menor es el tamaño del dispositivo de administración de fármaco 5 más se reduce de manera ventajosa el efecto agresivo del dispositivo 5 tanto al implantarlo como en su uso diario. [0054] Además, la capacidad de recarga de la reserva 100 puede permitir de manera ventajosa a un médico confeccionar un régimen terapéutico adaptado a las necesidades cambiantes del paciente o tomar ventaja de los nuevos avances en medicina. En un modo de realización, la reserva recargable 100 almacena al menos el suministro de un mes de fármaco (p.ej., suministro de seis meses) para reducir el número de recargas necesarias. [0055] La FIG. 3 ilustra esquemáticamente una vista de sección transversal de un modo de realización de la válvula 120 en el extremo distal 117 de la cánula 110. La vista de sección transversal de la FIG. 3 se encuentra en el plano indicado por la línea de puntos de la FIG. 1B. La válvula 120 puede incluir un asiento de válvula 80 y un elemento desplazable entre la primera y segunda posiciones. Las FIGS. 4A y 4B ilustran de manera esquemática una vista de sección transversal de la válvula 120 con un elemento desplazable 122 en la primera y segunda posiciones, respectivamente. En un modo de realización, una parte flexible de la pared 30 de la cánula 110 forma el elemento desplazable 122, y el elemento desplazable 122 presenta un orificio 40 a través de él. El elemento desplazable 122 puede desplazarse entre la primera posición (como se ilustra de manera esquemática en la FIG. 4A) en la que la parte de la pared 30 no contacta con el asiento de válvula 80, y la segunda posición (como se ilustra de manera esquemática en la FIG. 4B) en la que la parte de la pared 30 contacta con el asiento de válvula 80 para que el orificio 40 se bloquee. El líquido puede fluir a través del orificio 40 hacia la salida 115 de la cánula 110 cuando el elemento desplazable 122 se encuentra en la primera posición. Sin embargo, se evita que el líquido fluya a través del orificio 40 hacia la salida 115 cuando el elemento desplazable 122 se encuentra en la segunda posición. Por lo tanto, la válvula 120 puede evitar tanto la difusión no deseada del fármaco desde el dispositivo de administración de fármaco 5 en el órgano objetivo como un reflujo no deseado del material desde el cuerpo del paciente hacia la cánula 110. [0056] En un modo de realización, el asiento de válvula 80 es un saliente (p.ej. un pilar) que se extiende desde una superficie interna de la cánula 110 hacia el elemento desplazable 122 (p.ej. la parte flexible de la pared 30), como se muestra de manera esquemática en las FIGS. 4A y 4B. El saliente puede ser sustancialmente idéntico a aquella estructura o estructuras de soporte mecánico integral 74 en el lumen 72 de la cánula 110 arriba descrita.

[0057] En ciertos modos de realización, el elemento desplazable 122 se mueve desde la segunda posición (FIG. 4B) a la primera posición (FIG. 4A) como respuesta a la presión aplicada en la parte de la pared 30 por el fluido dentro de la cánula 110. Por ejemplo, la presión mecánica (p.ej. manual) aplicada sobre una o más paredes 10, 50 de la reserva 100 puede forzar al fluido a través de la cánula 110 para que la presión del fluido abra la válvula 120. En ciertos modos de realización, la válvula 120 se abre sólo cuando la presión del fluido dentro de la cánula 110 excede un umbral de valor predeterminado mayor que la presión del fluido fuera de la cánula 110. La válvula 120 permanece cerrada cuando la presión del fluido dentro de la cánula 110 es igual a o menor que la presión del fluido fuera de la cánula 110, evitando así que los fluidos biológicos fluyan de vuelta hacia el dispositivo de administración de fármaco 5. [0058] La FIG. 5A ilustra esquemáticamente una vista superior de otro modo de realización de un dispositivo de administración 90. Según se ilustra, en lugar de presentar una única reserva 100 con una única cánula 110 en comunicación fluida con esta, el dispositivo de administración de fármaco 90 incluye dos reservas 100A, 100B. Cada reserva 100A, 100B tiene una cánula única, diferente, 110A, 110B en comunicación fluida con ella. En un modo de realización, cada reserva 100A, 100B contiene un agente terapéutico diferente en forma líquida. Esto permite una administración separada de dos fármacos diferentes, por ejemplo de forma gradual o alterna. [0059] Cada par de reserva / cánula del dispositivo de administración de fármaco 90 se contiene en una bomba separada que presenta uno o todos los elementos arriba descritos con referencia a los modos de realización del dispositivo de administración de fármaco 5 representado en las FIGS. de la 1A a la 4B, y que opera de manera análoga. Por ejemplo, la presión mecánica (p.ej. manual) aplicada a una o más paredes de la reserva 100A puede forzar a un primer fluido terapéutico a través de la cánula 110A para que el primer fluido salga por la salida 115A. Así, la presión mecánica (p.ej. manual) aplicada a una o más paredes de la reserva 100B puede forzar un segundo fluido terapéutico diferente a través de la cánula 110B para que el segundo fluido salga por la salida 115B. De manera alternativa, cada par de reserva / cánula del dispositivo de administración de fármaco 90 puede de hecho implementarse como una bomba electrolítica separada, según se describe en adelante con referencia a los modos de realización del dispositivo de administración de fármaco 200 representado en las FIGS. de la 6 a la 10, y estando controlado de manera individual con tal de administrar al paciente una dosis terapéutica óptima de cada uno de los diferentes fármacos.

[0060] Mientras que el dispositivo de administración de fármaco 90 se ilustra sólo con dos pares de reserva / cánula, puede de hecho elaborarse para tener tres, cuatro o cualquier número de pares de reserva / cánula. Además, en lugar de tener una única cánula separada en comunicación fluida con cada reserva (como se ilustra en la FIG. 5A), una única cánula 110 puede de hecho estar en comunicación fluida con dos, tres, cuatro o más reservas, como se ilustra en la FIG. 5B. En tal caso, las válvulas adicionales 112 pueden emplearse opcionalmente, según se ilustra, en las partes diferentes de la cánula 110 que se ramifican hacia cada reserva con tal de evitar la comunicación fluida entre las reservas. [0061] En un modo de realización, donde el dispositivo de administración de fármaco 90 incluye dos reservas 100A, 100B, el volumen de cada reserva oscila entre, por ejemplo, 63µL hasta 105 µL. Por ejemplo, cada reserva 100A, 100B puede tener un ancho w de aproximadamente 3mm, una profundidad de aproximadamente 7mm, y una altura que oscila entre 3mm y 5mm. En tal modo de realización, las dimensiones totales del dispositivo de administración de fármaco 90 pueden ser 8mm x 8mm de planta y una altura de entre 3mm y 5mm. Los procesos para elaborar el dispositivo de administración de fármaco 90 pueden ser como se describe en adelante con referencia a las FIGS. de la 12A-12K y de la 13A-13M para los dispositivos de administración de fármaco de reserva única 5 y

200, respectivamente. [0062] Al utilizar dos o más reservas, pueden emplearse de manera apropiada diferentes combinaciones y/o secuencias de diferentes fármacos para tratar diferentes enfermedades. Por ejemplo, un dispositivo de administración de fármaco 90 presentando dos, tres, cuatro o más reservas puede utilizarse para administrar cantidades apropiadas de ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, y/o un esteroide, como la fluocinolona o la triamcinolona, para tratar la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y/o el edema macular asociado con la retinopatía diabética y las enfermedades oclusivas retinovasculares. Además, una o más reservas en dicho dispositivo 90 pueden emplearse para administrar, en combinación con uno o más de esos fármacos, fármacos que previenen la deposición beta amiloide en la retina (como el tarenflurbil), bloqueadores de la activación del complemento antihumano que bloquean la activación del complemento H en el ojo, y las moléculas ARNip. En otro modo de realización, dos isoformas diferentes de un factor de crecimiento endotelial anti-vascular (anti-VEGF) se emplean para tratar la degeneración macular relacionada con la edad. En muchos casos, la degeneración macular está provocada por los polimorfismos en los cromosomas 1 y 10. Por consiguiente, los modos de realización de la invención pueden emplearse para personalizar la dosificación de diferentes cantidades de variantes anti-VEGF con tal de personalizar el tratamiento para un paciente basándose en su configuración genética.

[0063] Como otro ejemplo, un dispositivo de administración de fármaco 90 que presenta tres reservas puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de valganciclovir, vitravene, y cidofovir para tratar la retinitis por citomegalovirus, o un dispositivo de administración de fármaco 90 presentando dos reservas puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de dos de esos fármacos para tratar la retinitis por citomegalovirus. De manera similar, un dispositivo de administración de fármaco 90 presentando dos, tres o más reservas puede emplearse para administrar cantidades apropiadas de cualquiera de los fármacos identificados arriba para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular, o, de manera alternativa, para administrar cantidades apropiadas de cualquiera de los fármacos arriba identificados para el tratamiento del picor y de la conjuntivitis alérgica, en cualquier combinación considerada apropiada por el médico. Además, un dispositivo de administración de fármaco 90 presentando dos, tres, o más reservas puede emplearse para administrar, en cualquier combinación considerada adecuada por un médico: i) diferentes fármacos para prevenir la deposición beta amiloide en el cerebro durante el tratamiento del alzheimer; ii) diferentes esteroides para reducir el edema consecuencia de una apoplejía del sistema nervioso central; iii) diferentes esteroides para reducir el edema cerebral consecuencia de un trauma cerebral; iv) esteroides en combinación con fármacos no esteroideos para suprimir las reacciones inflamatorias (p.ej. macrófagos); v) esteroides en combinación con fármacos anti-cancerígenos (p.ej., el bloqueador del factor de necrosis tumoral) para suprimir reacciones inflamatorias (p.ej. macrófagos); o vi) cantidades apropiadas de cualquiera de los factores de crecimiento arriba identificados y/o el inhibidor del factor de crecimiento de la necrosis tumoral para la neuroprotección en enfermadades retinales, glaucoma, y/o trastornos cerebrales. Asimismo, dos o más enfermedades diferentes (por ejemplo de cualquiera de los tipos arriba descritos) puede tratarse en paralelo por un dispositivo de administración de fármaco 90 presentando dos, tres, o más reservas que contienen diferentes fármacos elegidos para el tratamiento de esas enfermedades. [0064] En quimioterapia, la administración de múltiples fármacos puede ser de gran ayuda en la lucha contra los tumores cerebrales. Por ejemplo, las combinaciones de bevacizumab (p.ej., Avastin®) y CPT-11 pueden resultar extremadamente eficaces para los pacientes adultos que sufren un glioma maligno recurrente o para el tratamiento de pacientes pediátricos con alto riesgo de tumores cerebrales malignos. Más específicamente, la terapia de combinación de Avastin® y CPT-11 ha demostrado una rápida mejora clínica y radiográfica en pacientes con recaídas de glioma maligno. Algunos pacientes incluso han conseguido una mejora a largo plazo. Además, los escáneres IRM de pacientes con glioma recurrente tratados con Avastin® y CPT-11 (así como con carboplatino y etopósido) han mostrado un rápido aumento de contraste en la disminución del tumor En un modo de realización, el dispositivo de administración 90 puede emplearse para empujar bolos de cada fármaco hacia el tumor cerebral a diferentes intervalos (p.ej., Avastin® en días pares y CPT-11 en días impares). Debido a que el Avastin® y el CPT-11 trabajan de formas diferentes (es decir, el Avastin® ralentiza el crecimiento de los vasos sanguíneos reprimiendo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína que juega un papel esencial en la angiogénesis y en el mantenimiento de los vasos sanguíneos existentes a través del ciclo de vida de un tumor, mientras que el CPT-11 interrumpe el ADN nuclear inhibiendo topoisomerasa I, una enzima que relaja el ADN superenrollado durante la réplica y transcripción), impulsando los bolos de cada fármaco a diferentes intervalos permite que los fármacos actúen sin interferir entre ellos. Además, los esteroides puede empujarse de manera intermitente con el Avastin® o el CPT-11 para ayudar al edema cerebral envolvente durante el tratamiento del tumor.

[0065] Como ejemplos adicionales, pueden utilizarse combinaciones específicas de los siguientes fármacos (p.ej., en forma de fluido), con el dispositivo de administración de fármacos 90 para el tratamiento del cáncer: i) ranibizumab y CPT-11; ii) letrozol y tamoxifeno; iii) doxorrubicina y docetaxel; iv) bevacizumab y cualquier fármaco quimioterapéutico; v) gemcitabina y CP-870,893 (un anticuerpo monoclonal agonista CD40); vi) PF-3512676 y un fármaco quimioterapéutico citotóxico; vii) bevacizumab y paclitaxel; vii) docetaxel y sunitinib; ix) bevacizumab y sunitinib; x) lapatinib y letrozol; xi) ixabepilona y capecitabina; y xii) paclitaxel ligado a las proteínas y otros taxanos. [0066] Con tal de controlar (p.ej., el tambaleo u otros) el dispositivo de administración de fármacos desde las múltiples reservas 100, el dispositivo 90 también incluye microelectrónica, como un microcontrolador o un microprocesador 130, una memoria 132, un sensor 134, y un transceptor 136. Más específicamente, la memoria 132 puede almacenar un régimen de administración de fármaco y el microprocesador 130 puede controlar la administración de fármacos desde las reservas 100 al paciente a través de una o más cánulas 110 llevando a cabo el régimen de administración de fármaco. Durante esta ejecución del régimen de administración de fármacos, el microprocesador 130 puede enviar instrucciones para activar mecánicamente, o mediante electrolisis (como se describe abajo), un par de reserva / cánula (es decir, una bomba) para liberar fármaco de la misma. El régimen de administración de fármaco almacenado puede programarse para controlar, por ejemplo, la cantidad, frecuencia, y tipo de fármaco liberado basado en cualquier factor aplicable o variable. Por ejemplo, la cantidad, frecuencia, y tipo de fármaco liberado puede depender del momento del día (p.ej., pueden liberarse mayores cantidades de un tipo de fármaco particular con más frecuencia por la noche mientras el paciente duerme), o de los factores específicos del paciente, como la severidad de la enfermedad del paciente, la tolerancia del paciente a algunos tipos de fármaco en particular, el peso corporal del paciente, la configuración genética del paciente (que puede determinarse con, por ejemplo, un análisis genético del paciente), etc. En un modo de realización, el régimen de administración de fármaco almacenado también incluye variables programables que identifican los tipos de drogas contenidas en las reservas 110. [0067] En un modo de realización, el sensor 134 recoge información del paciente. El micocroprocesador 130 puede entonces emplear dicha información para modificar el régimen de administración de fármaco almacenado en la memoria 132. Por ejemplo, el sensor 134 puede medir la presión ocular del paciente y el microprocesador 130 puede aumentar o disminuir entonces la cantidad y/o frecuencia a la que uno o más de los múltiples fármacos utilizados en combinación debe liberarse. Como otro ejemplo, el sensor 134 puede determinar la cantidad residual de un primer fármaco que queda en el tejido del paciente y entonces, cuando los residuos del primer fármaco han desaparecido, el microprocesador 130 puede enviar instrucciones para administrar el segundo fármaco al paciente. En un modo de realización, el sensor 134 determina la presencia residual del primer fármaco en el tejido del paciente monitorizando los efectos fisiológicos de ese primer fármaco sobre el paciente. Por ejemplo, el sensor 134 puede medir la reacción del paciente al primer fármaco mediante el muestreo y análisis de la sangre del paciente. [0068] En otro modo de realización, el sensor 134 determina la posición del paciente (p.ej., si el paciente se encuentra acostado o de pie), por ejemplo a través del uso del dispositivo como un giroscopio. Sin embargo, el sensor 134 puede emplearse para controlar el ritmo cardíaco del paciente para determinar la actividad del paciente (p.ej. si el paciente está haciendo ejercicio o descansando). El microprocesador 130 puede emplear entonces dicha información recogida para liberar un fármaco

o combinaciones de fármacos, al paciente en el momento más adecuado. Por ejemplo, tras determinar que el paciente se encuentra acostado y descansando, y que el momento del día es las

3:00 am, el microprocesador 130 puede provocar la administración de un fármaco al paciente que se administra mejor mientras duerme. Como otro ejemplo, cuando el ritmo cardíaco del paciente indica que está practicando ejercicio, un fármaco que requiere una mezcla adecuada puede administrarse al paciente.

[0069] Las funciones arriba descritas pueden implementarse por completo dentro del dispositivo de administración de fármaco 90 o, de manera alternativa, la microelectrónica también puede incluir un transceptor 136 para que, además de implementar ciertas funciones de manera local, las funciones también puedan implementarse a distancia. En un modo de realización, el transceptor 136 permite una comunicación inalámbrica entre las partes locales y remotas. Además, el transceptor 136 puede emplearse para permitir al médico reprogramar de manera inalámbrica el régimen de administración de fármaco.

[0070] En general, el microprocesador 130 puede ser cualquier circuito lógico que responde a y procesa instrucciones enviadas desde la memoria 132. Por ejemplo, el microprocesador 130 puede ser una de las múltiples unidades de microprocesador para uso general fabricadas por Intel Corporation en Mountain View, California. Por su parte, la memoria 132 puede proporcionarse con uno o más chips de memoria capaces de almacenar datos y permitir que cualquier ubicación de almacenaje pueda accederse directamente con el microprocesador 130. El régimen de administración almacenado en la memoria 132 puede programarse utilizando cualquier lenguaje o lenguajes de programación (p.ej., C++, C#, java, Visual Basic, LISP, BASIC, PERL, etc.). El transceptor 136 puede ser cualquier dispositivo hardware, o módulo de software con una interfaz de hardware, que sea capaz de recibir y transmitir comunicaciones, incluyendo peticiones, respuestas y órdenes, como por ejemplo, comunicaciones entre procesadores y comunicaciones inalámbricas. [0071] La habilidad para personalizar la terapia prescribiendo dos o más dosis que varían a tiempo real (p.ej., un doctor puede ajustar la dosificación de manera inalámbrica si es necesario) también minimiza los efectos secundarios incómodos y peligrosos para el paciente. Una combinación potente para el ojo es la habilidad, utilizando el dispositivo de administración 90, para administrar una terapia de combinación en diferentes momentos del día. Por ejemplo, las empresas ofrecen una terapia combinando timolol y prostaglandina (administradas de manera tópica en la misma gota ocular o en gotas separadas durante diferentes momentos del día), pero estos fármacos no se inyectan típica y directamente en el ojo debido a la incomodidad y malestar del paciente. El timolol tiene una acción máxima en el ojo aproximadamente una hora después de administrar las gotas, mientras que las prostaglandinas en el ojo tienen el efecto máximo aproximadamente cuatro horas después de su administración tópica. Por lo tanto, de acuerdo con modos de realización aquí descritos, el dispositivo de administración de fármaco 90 puede escalonar la administración de fármaco para que encajen los efectos máximos de las dosis aprobadas de terapias de combinación para enfermedades como el glaucoma de ángulo abierto.

[0072] En la técnica anterior, por ejemplo, un paciente puede auto-administrar a las 7pm una única gota ocular de FDA aprobada que contiene timolol y prostagladinas para una acción máxima de cada fármaco aproximadamente entre las 8pm y las 11pm, respectivamente. En contraste, el dispositivo de administración de fármaco 90 puede programarse para bombear cada fármaco respectivo en momentos escalonados para alcanzar el mismo efecto clínicamente deseado al aplicarlos de manera tópica. Debido a que los fármacos tienen típicamente diferentes momentos para transportarse a lo largo de la córnea al administrarse de manera tópica, pero no presentan tal reto al inyectarse directamente en el ojo utilizando el dispositivo de administración de fármaco 90, el dispositivo de administración de fármaco 90 puede emplearse para encajar los efectos clínicos óptimos con inyecciones intracamerales escalonadas. [0073] Las combinaciones fijas ejemplares de fármacos que pueden administrarse al paciente utilizando el dispositivo de administración de fármaco 90 incluyen timolol 0,5%/dorzolamida 2,0%, timolol 0.5%/brimonidina 0,2%, y cominaciones fijas de prostaglandinas más timolol 0,5%, como: timolol 0.5%/latanoprost 0,005%, timolol 0.5%/travoprost 0,005%, y timolol 0,5%/bimatoprost 0,03%. [0074] Las combinaciones fijas de fármacos inyectadas de manera intracameral con el dispositivo de administración de fármaco 90 ayudan a evitar el desgaste de la medicación, que puede ocurrir cuando un paciente con múltiples fármacos únicos instila su medicación dentro de un intervalo demasiado corto entre las gotas oculares. De hecho, con múltiples gotas oculares para múltiples fármacos, puede ocurrir un efecto de desgaste cuando un fármaco provoca que otro fármaco sea ineficaz al aumentar la pérdida antes de que se produzca el efecto terapéutico. Además, pese a que muchos ensayos clínicos han mostrado que la combinación fija de timolol/dorzolamida es equivalente a la combinación no fija (en la mayoría de puntos), estudios de casos reales han demostrado una disminución de la presión intraocular mejorada (IOP) para la combinación fija frente a la combinación no fija. [0075] Las limitaciones actuales con las terapias de combinación tópica incluyen la inhabilidad para personalizar una terapia individualizada con tanta flexibilidad como con los fármacos componentes que pueden administrarse utilizando el dispositivo de administración de fármaco 90. La rigidez de la terapia de combinación fija tópica puede evitar la frecuencia de dosificación óptima o la sincronización de algunos componentes (por ejemplo, teniendo que usar un beta-bloqueador dos veces al día cuando una vez al día puede ser suficiente). En varios modos de realización, las bombas del dispositivo de administración de fármaco 90 permiten diferentes terapias de combinación durante el día (p.ej., el fármaco A y B por la mañana, el fármaco B por la tarde, y el fármaco A por la noche). Los pacientes, por otra parte, no son capaces normalmente de cumplir esos horarios tan complicados de administración de dosis. Como resultado, su doctor puede proporcionar una botella con la combinación de fármacos A y B, y pedirle al paciente que tome esa combinación dos o tres veces al día cuando puede no ser necesario, por ejemplo, para algunas dosis de fármaco por la noche. Además, los efectos secundarios de los componentes de fármacos pueden ser aditivos, y las interacciones de fármaco se componen a menudo con combinaciones de terapia. Las bombas del dispositivo de administración de fármaco 90 pueden, sin embargo, conseguir el mismo efecto clínico sin comprender una de entre la eficacia del fármaco y la sincronización deseada.

[0076] La FIG. 6 ilustra otro modo de realización adicional del dispositivo de administración de fármaco 200. El dispositivo 200 incluye una reserva 300, que se configura para contener un líquido que comprende un agente terapéutico (p.ej., un fármaco), y una cánula 310 que están en comunicación fluida con la reserva 300. La cánula 30 puede fabricarse con parileno u otro material adecuado. En o cerca de su extremo distal 317, la cánula 310 incluye una salida 315 que se configura para estar en comunicación fluida con un paciente (p.ej., el ojo de un paciente). El dispositivo 200 también incluye un primer electrodo 320, un segundo electrodo 330, y un material 340 que está en comunicación eléctrica con el primer y el segundo electrodo 320, 330. Al menos uno de los electrodos 320, 330 es planar. Para asegurar que el material 340 se encuentra en comunicación eléctrica con ambos electrodos 320, 330, los electrodos pueden estar interdigitados el uno con el otro. En un modo de realización, la potencia aplicada entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 produce gas desde el material 340. El gas producido fuerza que el líquido fluya desde la reserva 300 a través de la cánula 310, hacia la salida 315. En otras palabras, el primer y el segundo electrodo 320, 330 activan una bomba electrolítica que desplaza el líquido desde la reserva 300, a través de la cánula 310, hacia la salida 315.

[0077] Con más detalle, las bombas electrolíticas utilizan gases generados de manera electroquímica para generar una presión que dispense fluido (p.ej. un líquido que contiene fármaco) desde una ubicación a la otra. Por ejemplo, la aplicación de una potencia adecuada a través de dos electrodos (típicamente, oro, paladio, o platino) inmersos en un electrolito acuoso produce gases de oxígeno y de hidrógeno que pueden utilizarse para aplicar presión a un pistón, una membrana, u otro transductor. La electrolisis del agua ocurre de manera rápida y reversible en la presencia de un catalizador como el platino, que en ausencia de una potencia aplicada cataliza la recombinación del hidrógeno y oxígeno para volver a la formación de agua. Según se describe, en ciertos modos de realización, el dispositivo de administración de fármaco 200 utiliza un gas generado de manera electrolítica para bombear el fármaco desde la reserva 300 a través de la cánula 310 hacia el paciente. Un válvula de retención (no mostrada) en el extremo distal 317 de la cánula 310 puede emplearse para evitar la corriente de avance del fármaco hasta que se genera suficiente presión mediante el aparato de bombeo. Dicho bombeo electrolítico puede facilitar el control electrónico de la administración de fármaco.

[0078] Las bombas electrolíticas ofrecen varias ventajas para la administración de fármacos. Su baja temperatura, baja tensión, y baja potencia de funcionamiento favorece una operación in vivo a largo plazo. Para aplicaciones oculares, las bombas electrolíticas producen un calor insignificante y también pueden conseguir relaciones de alta tensión-deformación. Además, se prestan fácilmente para utilizar la microelectrónica para controlar la potencia aplicada a la bomba (y por lo tanto el patrón temporal de generación de presión), que permite el funcionamiento del dispositivo 200 ya sea en bolos y/o en un modo de dosis continuo. La transmisión y recepción de radiofrecuencia (RF) también puede utilizarse para proporcionar energía inalámbrica y un control del circuito microelectrónico que activa la bomba.

[0079] La electrolisis en una cámara en comunicación fluida con su exterior genera gases que empujan al fluido en funcionamiento fuera de la cámara. Invertir la polaridad de la potencia aplicada puede invertir el proceso, devolviendo así la cámara a su estado original. Debido a que una carga por goteo puede evitar este proceso inverso, el dispositivo de administración de fármaco 200 puede mantenerse en su lugar con poca potencia (es decir, el dispositivo 200 se puede agarrar). [0080] Con referencia todavía a la FIG. 6, el dispositivo de administración de fármaco 200 puede construirse con una primera parte 250 y una segunda parte 260 montada encima. Según se ilustra, la primera parte 250 puede incluir la cánula 310, el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. Montando la segunda parte 260 sobre la primera parte 250, la reserva 300 se forma entre ellas. En ciertos modos de realización, la segunda parte 260 incluye un material impermeable al líquido-y al gas-(p.ej., silicona) que auto-sella las repetidas perforaciones, como se describe arriba. [0081] Las FIGS. 7A y 7B ilustran esquemáticamente una vista superior de sección transversal y una vista lateral de sección transversal, respectivamente, de la primera parte 250 del dispositivo de administración de fármaco 200 de acuerdo con otro modo de realización de la invención. Según se ilustra, la primera parte 250 incluye una capa de soporte 305, el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. El primer y segundo electrodo 320, 330 se sitúan sobre la capa de soporte 305, y al menos uno de entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 es planar.

[0082] En ciertos modos de realización, la capa de soporte 305 es impermeable al líquido-y al gas-y también aislante de la electricidad para que, al no haber ningún material conductor sobre la capa de soporte 305, el primer electrodo 320 y el segundo 330 estén aislados de manera eléctrica el uno del otro. El primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 están configurados para estar en comunicación eléctrica con una fuente de energía (no mostrada) que aplica una diferencia de tensión

a lo largo del primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. [0083] Según se ilustra en las FIGS. 7A y 7B, en ciertos modos de realización, el primer y segundo electrodos 320, 330 son co-planares el uno con el otro. En ciertos modos de realización, al menos un primer y un segundo electrodo 320, 330 se diseña para tener elongaciones o dedos dentro del plano definido por el electrodo. Por ejemplo, según se ilustra en la FIG. 7A, el primer electrodo 320 puede ser alargado y extenderse a lo largo de un perímetro circular generalmente con elongaciones radiales 322 que se extienden hacia el centro del perímetro circular. Por su parte, el segundo electrodo 330 puede tener una parte central alargada 332 con elongaciones perpendiculares 334 que se extienden desde él. En ciertos modos de realización, las elongaciones 334 definen generalmente un perímetro circular dentro de un perímetro circular general del primer electrodo 320, como se ilustra en la FIG. 7A. Otras formas y configuraciones del primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 también son compatibles con modos de realización del dispositivo de administración de fármaco 200 aquí descrito. [0084] En ciertos modos de realización, la primera parte 250 también incluye una pared externa 360 que es impermeable al líquido-y al gas. Según se describe con más detalle abajo, la pared externa 360 está configurada para unirse a la pared correspondiente de la segunda parte 260 del dispositivo

200. [0085] La primera parte 250 del dispositivo de administración de fármaco 200 también puede incluir una primera estructura 370 entre el primer electrodo 320, y el segundo electrodo 330. Según se ilustra en las FIGS. 7A y 7B, la primera estructura 370 puede ser generalmente una pared circular que se extiende de manera general y perpendicular desde la capa de soporte 305. En ciertos modos de realización, la primera estructura 370 incluye uno o más conductos 372 a través de los cuales un líquido puede fluir entre una primera región 380 encima del primer electrodo 320 y una segunda región 385 encima del segundo electrodo 330, según se describe por completo más adelante. La primera estructura 370 también incluye una barrera permeable al líquido pero impermeable al gas entre la primera y la segunda región 380, 385.

[0086] En ciertos modos de realización, la primera parte 250 también incluye una segunda estructura 374 por encima del primer electrodo 320 y una tercera estructura 376 por encima del segundo electrodo 330. La segunda estructura 374 puede estar acoplada de manera mecánica a la primera estructura 370 y a la pared externa 360, según se ilustra en la FIG. 7B, como la capa de sujeción 305, la pared externa 360, la primera estructura 370, y la segunda estructura 374 definen la primera región 380 que contiene el primer electrodo 320. Además, la tercera estructura 376 puede estar acoplada de manera mecánica a la primera estructura 370, según se ilustra en la FIG. 7B, como la capa de soporte 305, la primera estructura 370, y la tercera estructura 376 definen la segunda región 385 conteniendo el segundo electrodo 330.

[0087] La segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden ser flexibles e impermeables al líquido-y al gas. Por ejemplo, la segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden incluir una membrana flexible (p.ej., una película de parileno corrugado). La segunda estructura 374 y/o la tercera estructura 376 pueden configurarse para expandirse y contraerse con el aumento y la disminución de presión en la primera región correspondiente 380 y/o en la segunda región 385. En algunos estos modos de realización, tanto la segunda como la tercera estructura 372, 374 incluyen o

representan partes de la misma membrana flexible, según se ilustra en la FIG. 7B. [0088] Las FIGS. 8A y 8B ilustran de manera esquemática una vista superior y una vista lateral de sección transversal, respectivamente, de un modo de realización del dispositivo de administración de fármaco 300 incluyendo la primera y segunda parte 250, 260. La segunda parte 260 incluye una pared impermeable al líquido configurada para unirse a la primera parte 250 del dispositivo 200.} Según se ilustra, en las FIGS. 8A y 8B, la segunda parte 260 puede estar unida a la pared externa 360 de la primera parte 250 para que la segunda parte 260, la segunda estructura 374, y la tercera estructura 376 definan la reserva 300 configurada para contener un fármaco. [0089] En ciertos modos de realización, la primera región 380 y la segunda región 385 contienen un material 340 que emite gas cuando se aplica suficiente tensión al material 340. Por ejemplo, en ciertos modos de realización, el material 340 incluye agua que se separa de manera electrolítica por una tensión aplicada al gas hidrógeno y al gas oxígeno. Según se ilustra en la FIG. 8B, tanto la segunda como la tercera estructura 374, 376 pueden incluir membranas flexibles impermeables al líquido y al gas. El gas generado en el primer electrodo 320 aumenta la presión en la primera región 380, flexionando así la segunda estructura 374 hacia la reserva 300. Además, el gas generado en el segundo electrodo 330 aumenta la presión en la segunda región 385, flexionando así la tercera estructura 376 hacia la reserva 300. La flexión de la segunda estructura 374 y/o de la tercera estructura 376 fuerza al líquido (p. ej., conteniendo un agente terapéutico, como un fármaco) para que fluya desde la reserva 300, a través de la cánula 310, hacia una o más salidas 315. [0090] En un modo de realización, el dispositivo 200 evita que el gas producido en el primer electrodo 320 se mezcle con el gas producido en el segundo electrodo 330. Por ejemplo, según se ilustra en la FIG. 8B, cuando el material 340 comprende agua, el gas hidrógeno producido en el primer electrodo 320 está generalmente limitado a la primera región 380 y el gas hidrógeno producido en el segundo electrodo 330 está generalmente limitado a la segunda región 385. [0091] Las FIGS. 9A-9D ilustran de manera esquemática varias vistas del dispositivo de administración de fármaco 200 de las FIGS. 8A y 8B. La FIG. 9A ilustra de manera esquemática una vista superior del dispositivo 200 con el primer electrodo 320, el segundo electrodo 330, la segunda parte 260, y la cánula 310. La FIG. 9B ilustra de manera esquemática una vista superior parcial en sección que muestra el primer electrodo 320, el segundo electrodo 330, la segunda parte 260, la cánula 310, la segunda estructura 374, y la tercera estructura 376. Según se ilustra en la FIG. 9B, la segunda estructura 374 y la tercera estructura 376 son partes de una membrana que se extiende a través de la primera parte 250 del dispositivo 200. La FIG. 9C muestra una parte de la primera región 380, el primer electrodo 320 en la primera región 380, la segunda región 385, el segundo electrodo 330 dentro de la segunda región 385, la segunda estructura 374, la tercera estructura 376, la segunda parte 260, y la cánula 310. El dispositivo 200 mostrado en la FIG. 9D no contiene ni el material 340 ni el fármaco, pero corresponde de otro modo al dispositivo lleno 200 mostrado en la FIG. 8B. [0092] La FIG. 10 ilustra de manera esquemática varias vistas del dispositivo de administración de fármaco 200 que incluye un puerto de inyección 410 configurado para recibir una aguja de inyección

420. En un modo de realización, el puerto de inyección 410 es parte de la primera parte 250 del dispositivo 200, mientras que en otro modo de realización el puerto de inyección 410 es parte de la segunda parte 260 del dispositivo 200. El puerto de inyección 410 está en comunicación fluida con la reserva 300 del dispositivo 200 para facilitar la recarga del dispositivo 200 a la vez que se implanta el dispositivo 200. Además, según se ilustra en la FIG. 10, el dispositivo 200 puede incluir aletas de sutura 400 para fijar el dispositivo 200 al cuerpo del paciente (p.ej., a la superficie del ojo del paciente). [0093] La FIG. 11 ilustra de manera esquemática la estructura interna de un puerto de inyección 410. La aguja de inyección 420 perfora una superficie 500 del puerto de inyección 410 a través de una guía de inyección de aguja 510, y así gana acceso al portal de inyección 52. La inyección del fluido desde la aguja 420 hacia el puerto 520 fuerza el líquido a través de la válvula del puerto de inyección 530 hacia la reserva 540.

[0094] En ciertos modos de realización, el dispositivo 200 se potencia con una batería interna (no mostrada), mientras que en otros modos de realización, el dispositivo 200 se potencia con una fuente externa (no mostrada). De manera alternativa, pueden utilizarse tanto una batería como una fuente externa. Por ejemplo, pese a que la energía puede recargarse de manera inalámbrica, una batería más pequeña puede utilizarse para almacenar la energía durante una semana, manteniendo así de manera beneficiosa el dispositivo pequeño y mínimamente invasivo. [0095] La fuente externa puede estar acoplada de manera eléctrica al dispositivo 200 utilizando medios con cables o inalámbricos (p.ej., utilizando transmisores y receptores RF). Utilizando una fuente externa y evitando el uso de una batería interna, el dispositivo 200 puede fabricarse incluso más pequeño, y por lo tanto menos invasivo de manera beneficiosa Además, controlando de manera inalámbrica el funcionamiento del dispositivo 200 (p.ej., al encender y apagar), puede programarse un transmisor portátil para enviar una señal que comunica con el dispositivo para potenciar el dispositivo cuando sea necesario. Por ejemplo, en los momentos en que se necesita menos fármaco, se transmite menos potencia, y se bombea menos fármaco. También puede haber algún umbral límite en el aplicador de energía externo que limite el implante para que no bombee demasiado fármaco. La energía inalámbrica también puede impartirse de manera inductiva a través del uso de bobinas establecidas en el implante y en el transmisor externo. [0096] En otro modo de realización, el dispositivo 200 incluye un circuito integrado para controlar el funcionamiento del dispositivo 200. Los ejemplos de circuitos integrados compatibles con los modos de realización de los dispositivos de administración de fármaco aquí descritos incluyen, pero no se limitan a, circuitos integrados para aplicaciones específicas (ASICs) de chip único y productos estándar para una aplicación específica (ASSPs) que se han vuelto comunes para las aplicaciones médicas implantables. En algunos modos de realización, tales circuitos consumen tan poca energía como sea posible, por ejemplo, extienden la vida útil de la batería y así alargan el tiempo entre los procedimientos invasivos de reemplazo. Además, el dispositivo 200 puede incluir microelectrónica para controlar la dosificación y la liberación, sensores para el control de información de respuesta, estructuras de anclaje para mantener el dispositivo en su lugar, sujeciones para evitar que la reserva se colapse al vaciarse, estructuras de filtrado, válvulas adicionales para un control de corriente más preciso, un regulador de corriente para eliminar los efectos adversos de la presión sobre la administración del fármaco, y una interfaz de telemetría programable. [0097] En un modo de realización, según se ilustra en las FIGS. 1A y 1B, el dispositivo de administración de fármaco 5 incluye tres capas individuales de estructura 10, 20, 50. Una, dos o las tres capas 10, 20, 50 pueden elaborarse con un polímero biocompatible, como el PDMS o el parileno. En un modo de realización, al menos una capa estructural 10, 20, 50 se forma utilizando un proceso litográfico (p.ej. litografía suave). Las FIGS. 12A-12K ilustran de manera esquemática un proceso litrográfico de ejemplo. Según se ilustra en la FIG. 12A, se proporciona un sustrato (p.ej., una oblea de silicio). Una capa fotosensible puede formarse entonces sobre el sustrato (p.ej., revistiendo mediante rotación el sustrato con un líquido sensible a la luz), como se muestra en la FIG. 12B. Los materiales fotosensibles adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, diazonaftoquinona, resina fenol-formaldehído, y varios polímeros basados en epoxi, como el polímero conocido como SU-8. Según se ilustra en la FIG. 12C, la capa fotosensible puede entonces diseñarse para cubrir una primera parte del sustrato y para no cubrir una segunda parte del sustrato. Por ejemplo, la luz ultravioleta puede brillar a través de una máscara sobre la oblea cubierta con el material fotosensible, transfiriendo así el diseño de la máscara a la capa fotosensible. El tratamiento de la oblea mediante técnicas desarrolladas fotosensibles pueden utilizarse para eliminar las partes de la capa fotosensible que se expusieron a la luz ultravioleta. Las personas expertas en las técnicas litográficas son capaces de seleccionar materiales apropiados y pasos del proceso para formar la capa fotosensible diseñada de acuerdo con los modos de realización aquí descritos. [0098] Según se ilustra en la FIG. 12D, la parte del sustrato que no está cubierta por la capa fotosensible diseñada puede estar grabado (p.ej., mediante el grabado profundo con ión reactivo), manteniendo así sin cambios las partes de la oblea de silicio protegida por la capa fotosensible. Según se ilustra en la FIG. 12E, la capa fotosensible puede eliminarse entonces. Por ejemplo, tras limpiarla con un solvente, como la acetona, se elimina la capa fotosensible y la oblea entera puede limpiarse mediante el uso de plasma de oxígeno para eliminar cualquier resto fotosensible. Según se ilustra en la FIG. 12F, una película para desprendimiento del molde (p.ej., parileno, un polímero de pxileno ampliamente utilizado) puede formarse en el sustrato para facilitar la extracción de la capa de PDMS de la oblea de silicio. Pueden utilizarse otros materiales como la película para desprendimiento del molde en otros modos de realización. Según se ilustra en la FIG. 12G, una capa estructural (p.ej., silicona PDMS) puede formarse sobre la película para desprendimiento del molde. Por ejemplo, el PDMS puede verterse sobre la oblea de silicio y permitir que seque ya sea a temperatura ambiente o calentándolo para acelerar el proceso (p.ej., a 75ºC durante 45 minutos). Según se ilustra en la FIG. 12H, la capa estructural puede eliminarse entonces del sustrato, proporcionando así la capa estructural ilustrada en la FIG. 12I. En ciertos modos de realización, la capa moldeada de PDMS contiene múltiples copias de la capa estructural, y cada copia de la capa estructural se separa de las otras. El exceso de material puede eliminarse de la capa estructural, según se ilustra en la FIG. 12J, proporcionando así la capa estructural ilustrada en la FIG. 12K, que está lista para unirse al resto de capas estructurales. [0099] Las capas estructurales individuales pueden unirse y pegarse en ciertos modos de realización tratando la superficie de una o más de las capas estructurales con plasma de oxígeno durante aproximadamente un minuto, pese a que el tiempo no es crítico. El plasma de oxígeno cambia la

superficie del PDMS de hidrofóbica a hidrofilica. [0100] En ciertos modos de realización, con referencia de nuevo a la FIG. 1A, la capa inferior 50 y la capa media 20 se sitúan en una cámara de plasma con los laterales vinculados frente al plasma. Una vez que las superficies han sido tratadas, las dos piezas 20, 50 pueden alinearse con la ayuda de un líquido polar (p.ej., etanol, agua, etc.). El líquido conserva la superficie hidrofílica reactiva proporcionando más tiempo para alinear las dos capas. También hace que las dos piezas 20, 50 sean más fáciles de manipular para su alineamiento ya que lubrica las superficies, que de otro modo serían adherentes. El ensamblaje de dos capas puede situarse de nuevo en la cámara a lo largo de la capa superior 10 y puede repetirse el proceso de tratamiento y alineamiento. El ensamblaje completo puede cocerse (p.e., a 100ºC durante 45 minutos) para reforzar los vínculos. En la práctica, la silicona vinculada aparece homogénea mediante su análisis con un microscopio electrónico y su observación óptica. Las pruebas con n2 presurizado mostraron que el ensamblaje de silicona vinculada resistió presiones de al menos 25 psi.

[0101] Con referencia a las FIGS. 1A y 1B, en ciertos modos de realización, el orificio 40 se elabora insertando una aguja de menor diámetro en una lámina de goma de silicona que más tarde forma la superficie superior de la cánula 110. También pueden utilizarse otros métodos para generar esta característica. La aguja extrae material para crear el orificio 40. El asiento de válvula 80 puede ser un poste que sobresale del fondo de la cánula 110 y se extiende a lo largo de la altura del canal 72 para alcanzar la parte superior de la cánula 110. Durante el ensamblaje, el orificio 40 se centra sobre el asiento de válvula 80 y descansa sobre él para formar la válvula 120. En esta configuración, se dice que la válvula 120 está "normalmente cerrada" y el fluido no pasa a través de ella. La presión del fluido en la cánula 110 que excede un cierto valor (es decir, la presión de rotura) abre la válvula 120 y permite al fluido salir del dispositivo de administración de fármaco 5 a través del espacio entre el asiento de válvula 80 y el elemento desplazable 122, según se ilustra en la FIG. 4A.

[0102] Las FIGS. 13A-13M ilustran de manera esquemática un proceso de ejemplo para formar un dispositivo de administración de fármaco que incluye el bombeo electrolítico, como el dispositivo de administración de fármaco 200 ilustrado en la FIG. 6, pese a que también pueden utilizarse otros procesos al formar el dispositivo de administración de fármaco.

[0103] Según se ilustra en la FIG. 13A, puede proporcionarse un sustrato de silicio al descubierto y, según se ilustra en la FIG. 13B, una capa dieléctrica (p.ej., una capa térmica de dióxido de silicio de unos 4000 Å de grosor) puede situarse sobre el sustrato de silicio. Esta capa de óxido de silicio aísla de manera eléctrica el sustrato y los electrodos de electrolisis. [0104] Según se ilustra en la FIG. 13C, los electrodos de electrolisis (p.ej., hechos con Ti/Pt, 200 Å y 2000 Å de grosor, respectivamente) pueden formarse entonces sobre la capa dieléctrica (p.ej., depositada y diseñada de manera litográfica). La capa dieléctrica puede diseñarse y grabarse levemente con XeF2 para eliminar una parte de la capa dieléctrica, exponiendo así una parte del sustrato. Este proceso también puede endurecer la superficie de silicio expuesta, según se ilustra en la FIG. 13D. Una primera capa sacrificial fotosensible (p.ej., de 5 µm de grosor) puede hilarse y diseñarse sobre el sustrato, según se ilustra en la FIG. 13E. La primera capa fotosensible sacrificial facilita la liberación de la cánula desde el sustrato de sujeción de silicio al final del proceso de fabricación. Una primera capa estructural (p.ej., una capa de parileno de 7,5 µm de grosor) puede depositarse y diseñarse entonces sobre la primera capa sacrificial, según se ilustra en la FIG. 13F. La primera capa estructural se convertirá en la pared inferior de la cánula de administración de fármaco. Según se ilustra en la FIG. 13G, una segunda capa sacrificial (p.ej., una capa fotosensible de 25 µm de grosor, centrifugada y diseñada) puede formarse sobre la primera capa estructural. Según se ilustra en la FIG. 13H, una segunda capa estructural (p.ej., una capa de parileno de 7,5 µm de grosor) puede entonces depositarse sobre la segunda capa sacrificial. La segunda capa estructural será la pared superior y lateral de la cánula. La primera y segunda capa estructural pueden diseñarse entonces, según se ilustra en las FIGS. 13I y 13J. Por ejemplo, una capa de máscara grabada Cr/Au para eliminar el parileno no deseado (200 Å y 2000 Å de grosor, respectivcamente) puede depositarse y diseñarse sobre el sustrato, según se ilustra en la FIG. 13I. El parileno puede diseñarse en un plasma de oxígeno mediante el uso de la capa de máscara Cr/Au, según se ilustra de manera esquemática en la FIG. 13J. Una tercera capa estructural (p.ej., una capa fotosensible de SU-8 de 70 µm de grosor) puede girarse y diseñarse sobre el sustrato, según se ilustra en la FIG. 13K. La capa SU-8 puede sujetar la cánula y evitar que colapse cuando se une una reserva de fármaco a la capa base. Las capas fotosensibles sacrificiales se eliminan entonces al disolverlas en acetona, según se ilustra en la FIG. 13L. La cánula puede entonces separarse de la superficie del sustrato de silicio endurecido y partirse del sustrato de silicio directamente bajo la cánula para formar una cánula independiente, según se ilustra en la FIG. 13M.

[0105] En un modo de realización, el dispositivo de administración de fármaco 5, 90, 200 se implanta al unir el cuerpo principal del dispositivo 5, 90, 200 a la parte superior del ojo el paciente al insertar la cánula 110, 310 en el segmento anterior o posterior ojo. El dispositivo 5, 90, 200 puede adherirse al ojo mediante el uso de técnicas oculares actuales como las suturas o los puntos oculares. En un segundo modo de realización, una forma de utilizar el dispositivo 200 incluye aplicar una primera tensión entre el primer y el segundo electrodo 320, 330 para producir gas a partir del material 340 en comunicación eléctrica con los electrodos. El gas fuerza que el líquido salga de la reserva 300 a través de la cánula 310, hacia la salida 315 del dispositivo 200. En ciertos modos de realización, el método también incluye aplicar una segunda tensión entre el primer electrodo 320 y el segundo electrodo 330 para producir el material 340 a partir del gas. De este modo, el dispositivo 200 se utiliza de una manera reversible en la que el material 340 se regenera a partir de los gases, evitando así tener que recargar el dispositivo 200 con el material 340. En ciertos modos de realización, el material 340 comprende agua y el gas comprende gas hidrógeno y gas oxígeno. En ciertos modos de realización, la primera tensión y la segunda tensión tienen valores opuestos. Ejemplo

[0106] Un dispositivo con una cánula transescleral de parlieno flexible permite el suministro específico a los tejidos en los segmentos tanto anterior como posterior del ojo del paciente según se describe abajo. Se demostró que este dispositivo de administración de fármaco activado de manera electroquímica proporciona caudales adecuados para la terapia ocular (i.e., de pL/min a µL/min). Tanto el modo de administración de fármaco continuo como el de bolo se llevaron a cabo para conseguir el suministro preciso de un volumen deseado de 250 nL. Una técnica de envasado por encapsulación se desarrolló para estudios quirúrgicos graves y se llevaron a cabo experimentos preliminares de administración de fármaco ex vivo en ojos porcinos. [0107] La electrolisis del agua resulta en la fase de transformación del líquido en gas y proporciona el impulso utilizado para activar el suministro de fármaco en este dispositivo de ejemplo. El resultado neto de la electrolisis es la producción de gas oxígeno e hidrógeno que contribuye a una expansión del volumen de aproximadamente mil veces mayor que el del agua utilizada en la reacción. Este proceso de evolución de gas continúa incluso en un ambiente presurizado (p.ej., a 200 MPa).

[0108] Para activar la generación de gas y por lo tanto su bombeo, el control de corriente es útil debido a su correlación directa con el ritmo de bombeo y el volumen. Si se utiliza la corriente para activar la reacción, el ritmo de bombeo teórico (qteórico en m3/s) a una presión atmosférica se da mediante:

qteórico

donde I es la corriente en amperios, F es la constante Faraday, y Vm es el volumen de gas molar a 25ºC y a presión atmosférica. El volumen o dosis de gas generado teóricamente (V teórico en m3) puede determinarse mediante:

qteórico

qteóricot, donde t es la duración (en segundos) a la que se aplica la corriente. El rendimiento (η) de un activador de electrolisis como una bomba puede definirse como:

Vexperimental / Vteórico,

donde Vexperimental es el volumen actual de los gases de hidrógeno y los gases de oxígeno generados.. El rendimiento en los sistemas electroquímicos se ve afectado por un número de parámetros incluyendo parámetros de electrodo (p.ej., material, área de superficie, geometría, y condiciones de superficie), parámetros de transferencia de masa (p.ej., modo de transporte, concentración de superficie, y adsorción), parámetros externos (p.ej., temperatura, presión, y tiempo), parámetros de solución (p.ej., concentración de volumen de las especies electroactivas, concentración de otras especies y solventes), y parámetros eléctricos (p.ej., potencia, corriente, y cantidad de electricidad). [0109] La bomba de electrolisis incluía dos electrodos de platino interdigitados inmersos en un electrolito. Esta geometría de electrodo mejora la eficacia de bombeo al reducir el trayecto de corriente a través de la solución, que sirve para disminuir la generación de calor. Los gases generados resultaron en un aumento de presión interna en la reserva sellada, lo que provocó que el fármaco se administrara a través de la cánula y hacia el ojo del paciente. La electrolisis es un proceso reversible y cesa cuando la señal aplicada se apaga, permitiendo así la recombinación gradual del hidrógeno y oxígeno en agua. [0110] El fármaco bombeado entraba en la cánula transescleral flexible a través de un pequeño puerto conectado a la bomba, mientras que los gases generados se mantenían atrapados en el interior de la reserva. Se seleccionó el parileno como material para la cánula por su fuerza mecánica, biocompatibilidad, y fácil integración. Es un material USP de clase VI adecuado para la construcción de implantes y es reconocido como un material MEMS. La parte de bomba/cánula se fabrica utilizando silicio micromaquinado y la parte de reserva mediante la colada de goma de silicona contra el molde maestro. [0111] Más específicamente, el proceso de fabricación de la bomba y el chip de cánula con un sustrato de silicio oxidizado de manera térmica (5000 Å). LOR 3B (MicroChem Corporation, Newton, Massachusetts) se centrifugó a 3 krpm seguido por AZ 1518 (AZ Electronic Materials, Branchburg, New Jersey) a 3 krpm. Ti-Pt (200/2000 Å) era un haz de electrones evaporado y diseñado mediante la separación vertical en un decapante de material fotosensible ST-22 (ATMI, Danbury, Connecticut) para definir los electrodos interdigitados. Un segundo paso en la litografía se llevó a cabo (AZ 1518 a 3 krpm) para definir la planta de la cánula. La capa de óxido se grabó utilizando ácido HF tamponado para exponer el Si abajo. El material fotosensible se decapó y entonces el Si expuesto se endureció mediante dos ciclos de grabado XeF2. La primera capa sacrificial de material fotosensible (AZ 4620

centrifugado a 2,75 krpm y horneado para producir una capa de 5 micrones de grosor) se aplicó para facilitar la liberación de la cánula desde el sustrato. La primera capa de parileno C (7,5 micrones) formando el fondo de la cánula se depositó seguido por la evaporación térmica de una máscara de grabado Cr de 2000 Å de grosor. Siguiendo a la litografía (AZ 4620 a 500 rpm), el Cr se grabó en Cr7 (Cyanteck, Fremont, California) y se decapó el material fotosensible. La capa de parileno se diseñó entonces en un plasma de oxígeno y la máscara grabada Cr se eliminó utilizando Cr-7. Una segunda capa sacrificial fotorresistente se depositó (AZ 4620 centrifugado a 450 rpm y horneado para producir una capa de 25 micrones de grosor) para definir la altura del canal. Una segunda capa de parileno de 7,5 micrones se depositó para completar la cánula. Para definir la cánula del sandwich parileno/material fotorresistente/parileno, Ti/Au (200/2000 Å) se depositó una máscara de grabado. La máscara de grabado se diseñó (AZ 4620 centrifugado a 425 rpm) y se grabó primero con un grabador Au TFA (Transene Company, Inc., Danvers, Massachusetts) y después 10% HF. Finalmente, el sandwich se grabó en plasma de oxígeno y la capa de máscara se decapó (Au grabado TFA y 10% HF). Siguiendo el grabado, toda la oblea se limpió mediante un baño químico de 5% HF mediante su exposición a plasma de oxígeno. El SU-8 2200 (MicroChem Corporation, Newton, Massachusetts) se centrifugó a 2200 rpm resultando en una capa de 70 micrones de grosor tras la post-cocción. El material fotosensible sacrificial se eliminó al disolverlo a 40ºC en solución de acetona durante un día. Las cánulas individuales se liberaron de manera manual separándolas del sustrato. Finalmente, los moldes individuales se separaron y el silicio restante bajo cada cánula se eliminó recortando y rompiéndola. [0112] El chip de bomba que contiene un activador de electrólisis y una cánula se combinó con la reserva de fármaco y el cableado eléctrico. Los cables eléctricos se unieron a las planchas de contacto del electrodo utilizando un epoxi conductivo OHMEX-AG (Transene Company, Inc., Danvers, Massachusetts). El epoxi se secó a 150ºC durante 15 horas bajo horno en vacío. El chip de bomba y la reserva se unieron utilizando una técnica de encapsulación basada en litografía de silicona suave según se describe arriba. [0113] Para darle forma al paquete para ajustar de manera cómoda sobre el contorno curvado del ojo, un separador de silicona (SYLGARD 184, Dow Corning, Midland, Michigan) se moldeó en una esfera de acero inoxidable de 17,5 mm de diámetro. Esta capa de silicona parcialmente curada (10:1 proporción base para el agente de curado) se secó a 65ºC durante 20 minutos. La esfera se extrajo y el cráter resultante se rellenó con cera. Una reserva de silicona se preparó moldeando un molde acrílico convencionalmente elaborado, parcialmente secado a 65ºC durante 20 minutos. El molde produjo una reserva con dimensiones internas de 6 mm x 6 mm x 1,5 mm. La reserva de silicona se alineó al chip y al separador y la cánula se sumergió en agua desionizada, que sirve como una máscara para evitar cubrirse con goma de silicona durante el paso de encapsulación, explotando así la hidrofilicidad de la goma de silicona. Se sumergió el bloque en un prepolímero de silicona y se secó a una temperatura ambiente durante 24 horas. El material de silicona externo se elimina del dispositivo para completar el proceso de ensamblaje. [0114] Para investigar la producción de bomba de electrólisis, se llevaron a cabo experimentos que examinan la administración continua, la administración de bolo, la eficacia de bomba, la recombinación de gas, y la resistencia. Para estas pruebas, un aparato de pruebas personalizadas fue mecanizado con láser (Mini/Helix 8000, Epilog, Golden, Colorado) en acrílico. La disposición experimental incluía una cámara controlada por ordenador CCD (PL-A662, PixeLINK, Ottawa, Ontario, Canada) para recoger los datos de la corriente a partir de una micro-pipeta calibrada (Accu-Fill 90, Becton, Dickinson and Company) unida al puerto de salida de la instalación de prueba. La prueba se llevó a cabo utilizando agua desionizada como electrolito. La electrolisis se inició bajo condiciones de corriente constante (50 mA to 1,25 mA) para un funcionamiento de administración continua. Se estudió la relación entre eficacia y recombinación de hidrógeno y oxígeno en agua. [0115] La administración de bolo también se examinó. Un impulso de corriente constante (0,5, 1,0 y 1,5 mA) se aplicó durante 1, 2 y 3 segundos. Se llevaron a cabo repetidas pruebas (n=4) para obtener un volumen de dosis medio. La presión intraocular (IOP) normal oscila entre 5-22 mmHg 5-22 mmHg (15,5 ±2.6 mmHg (significa ±6SD)). Los valores fuera de este intervalo corresponden con una presión intraocular (IOP) anormal que es característica del glaucoma (>22 mmHg). Así, es útil caracterizar el funcionamiento de la bomba bajo estas condiciones fisiológicamente relevantes. La instalación experimental se modificó para incluir una columna de agua unida a la salida de la micro-pipeta. Se aplicó resistencia al dispositivo de administración de fármaco ajustando la altura de la columna de agua. Los datos se recogieron para la resistencia que corresponde a la presión intraocular normal (20 mmHg) y a la presión intraocular anormal (0 y 70 mmHg). [0116] Los dispositivos prototipo de administración de fármaco se implantaron en ojos porcinos enucleados. La planificación quirúrgica preliminar ex vivo en ojos porcinos enucleados es útil para preparar la demostración del dispositivo in vivo. El funcionamiento de cada dispositivo quirúrgico se probó antes del experimento quirúrgico para comprobar los obstáculos y la integridad de las conexiones eléctricas. La reserva de fármaco se llenó con agua tintada desionizada y así las reservas se oprimieron manualmente lo que genera una presión suficiente para expulsar el fluido de la reserva. Se llevó a cabo una segunda prueba para comprobar el funcionamiento de la bomba de electrolisis conectándola a una fuente de alimentación externa y dirigiendo el fluido desde la reserva mediante el bombeo de electrolisis. Un ojo porcino enucleado se preparó para el estudio quirúrgico y se realizó una incisión limbal (entre la córnea y la esclerótica). La cánula se implantó mediante la incisión en la cámara anterior. El ojo porcino enucleado se presurizó a 15 mmHg utilizando una línea de infusión. Se aplicó una corriente constante (0,5 mA) durante 1 minuto. El dispositivo se extrajo de manera quirúrgica tras el experimento.

[0117] La bomba de electrolisis se activó con un caudal en el intervalo de µL/min a µL/min activando corrientes de 5 mA a 1,25 mA (FIGS. 14A y 14B). El intervalo más alto fue 7 µL/min para 1,25 mA y el más bajo 438 pL/min con 5 mA. Ambos conjuntos de datos se corrigen para compensar la evaporación del fluido durante las pruebas. Los caudales por debajo de 2 µL/min son preferibles para la administración ocular del fármaco. Esto es compatible con los caudales que fluyen de manera natural en el ojo; el cuerpo ciliar del ojo produce humor acuoso a 2,4 ±0,6 µL/min en adultos. A medida que disminuía la corriente, se observó que la eficacia de bombeo, que oscila entre 24-49%, también disminuía (FIG. 14C). La eficacia de bombeo activado con electrolisis se ve afectada por la competitiva recombinación de los gases de hidrógeno y oxígeno en agua. Este efecto se mejora mediante la exposición a los electrodos de electrólisis de platino que sirven para catalizar la reacción de recombinación. En la FIG. 14D, se muestra una curva común de volumen acumulado que ilustra el efecto de la recombinación tras cesar la aplicación de corriente. La tasa de recombinación medida fue 62 nL/min.

[0118] El modo de administración de bolo también se evaluó (FIG. 15). Si el régimen de dosificación deseado es de 120 nL por dosis, este volumen puede obtenerse activando la bomba durante un periodo corto que se determina mediante la magnitud de la corriente aplicada. Por ejemplo, una corriente de activación de 1,0 mA dosificará 250 nL en 2,36 segundos. Para una corriente de 1,5 mA, el tiempo de impulso puede establecerse en 1,75 segundos. Bajo una operación normal en el ojo, el dispositivo de administración de fármaco experimentará una resistencia equivalente a la presión intraocular del ojo. Los experimentos de mesa indican que la bomba fue capaz de administrar suficiente corriente de fármaco sobre el intervalo de las resistencias equivalentes de presión intraocular normal y anormal (FIG. 16). Los caudales variaban un 30% en comparación con la presión intraocular normal sobre el intervalo de resistencia probado. [0119] Los resultados quirúrgicos iniciales mostraron resultados prometedores en ojos porcinos enucleados. Siguiendo la extracción del dispositivo tras el experimento quirúrgico, se llevó a cabo la examinación post quirúrgica de la córnea que reveló un pequeño punto azul sobre el iris cerca de la posición de la punta de la cánula indicando se había suministrado tinte al ojo. [0120] Pueden encontrarse detalles adicionales en algunos dispositivos de administración de fármaco descritos aquí en la solicitud de patente de Estados Unidos Núm. 11/686.310 titulada "MEMS Device and Method for Delivery of Therapeutic Agents", publicada como WO 2007106557.

[0121] Habiendo descrito ciertos modos de realización de la invención, será evidente para aquellos expertos en la técnica que otros modos de realización incorporando los conceptos aquí publicados pueden utilizarse sin alejarse del alcance y el objetivo de la invención. Por consiguiente, los modos de realización descritos deben considerarse en todos los aspectos únicamente ilustrativos y nunca con carácter limitativo.

Claims

REIVINDICACIONES

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Un dispositivo de administración de fármaco (90), comprendiendo: una primera bomba con una primera reserva (100A) para contener un primer líquido que comprende o consiste en esencialmente un primer agente terapéutico; caracterizado por una segunda bomba con una segunda reserva (100B) para contener un segundo líquido que comprende o consiste esencialmente en un segundo agente terapéutico diferente al primer agente terapéutico;

al menos una cánula, en comunicación fluida con la primera y segunda reservas, para administrar por separado un primer y segundo líquido a un paciente, y elementos microelectrónicos (130) para enviar instrucciones para activar la primera bomba
de manera independiente a la segunda bomba.

El dispositivo de administración de fármaco la reivindicación 1, en el que la primera reserva comprende el primer líquido y en el que la segunda reserva comprende el segundo líquido. El dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 2, en el que cada uno del primer y segundo agente terapéutico son agentes para tratar al menos uno de entre el glaucoma o la hipertensión ocular. El dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 2, en el que el primer y el segundo líquido son agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en acetazolamida, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, carbidopa, carteolol, dorzolamida, epinefrina, latanoprost, levodopa, levobunolol, levobetaxolol, loratadina, metipranolol, pilocarpina, pseudoefedrina, timolol, travoprost, e isopropil unoprostona. El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada uno del primer y segundo agente terapéutico son agentes para tratar al menos uno de entre la degeneración macular relacionada con el envejecimiento, el edema macular asociado con la retinopatía diabética, o el edema macular asociado con las enfermedades oclusivas retinovasculares. El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el primer y el segundo líquido son agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en ranibizumab, pegaptanib, verteporfin, bevacizumab, un esteroide, un fármaco que previene la deposición beta amiloide en la retina, un bloqueador de la activación del complemento antihumano que bloquea la activación del complemento H en el ojo, y las moléculas ARNip. El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada uno del primer y segundo agente terapéutico son agentes para tratar cualquiera de entre: a) retinitis por citomegalovirus; b) picor y conjuntivitis alérgica: o c) al menos de entre un glioma maligno o tumores cerebrales malignos. El dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 2, en el que el primer y el segundo líquido son agentes terapéuticos seleccionados de entre cualquiera de: a) el grupo que consiste en valganciclovir, vitravene, y cidofovir; b) el grupo que consiste en loteprednol etabonato, nafazolina, maleato de feniramina, pemirolast, fumarato de ketotifeno; o c) el grupo

que consiste en bevacizumab, irinotecán y un esteroide.
8.

El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada uno del primer y segundo agente terapéutico suprimen una reacción inflamatoria.
9.

El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el primer agente terapéutico es un esteroide y el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un fármaco no-esteroideo y un fármaco anti-cancerígeno.
10.

El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada uno del primer y segundo agente terapéutico son agentes para proporcionar neuroprotección al menos frente a una enfermedad entre la retinal, el glaucoma o un trastorno cerebral.
11.

El dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 2, en el que el primer líquido y el segundo líquido son agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en un factor de crecimiento de origen cerebral, un factor neurotrófico ciliar, un factor de crecimiento fibroblástico básico, un factor de crecimiento nervioso, y un inhibidor del factor de crecimiento de necrosis tumoral.
12.

El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el primer y segundo agentes terapéuticos son agentes para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en glaucoma, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, edema macular relacionado con la retinopatía diabética, edema macular relacionado con las enfermedades oclusivas retinovasculares, baja producción de lágrima, retinitis por citomegalovirus, conjuntivitis bacterial, picor y conjuntivitis alérgica, inflamación ocular post-operatorio, inflación de la córnea debido al virus del herpes simplex, inflamación postoperatorio después de la extracción de cataratas, úlceras corneales, y el síndrome de Sjögren.
13.

El dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el primer y el segundo agente terapéutico son agentes para tratar dos enfermedades diferentes seleccionadas del grupo que consiste en glioma maligno recurrente, un tumor cerebral maligno, alzheimer, edema cerebral, y una reacción inflamatoria.
14.

El dispositivo de administración de fármaco de la reivindicación 1, en el que al menos una cánula comprende una primera cánula en comunicación fluida con la primera reserva y una segunda cánula separada, en comunicación fluida con la segunda reserva.

conjuntiva

puerto de recarga

válvula de retención

reserva

cánula

cámara posterior

lente

cámara anterior

nervio óptico

MICROPROCESADOR SENSOR MEMORIA TRANSCEPTOR

MICROPROCESADOR SENSOR MEMORIA TRANSCEPTOR

PDMS

Solución de fármaco

Parileno

SU-8

Platino

Polipropileno

Vista del dispositivo

Ubicación del puerto de recarga

Vista de sección transversal

Válvula

Reserva

Silicio Parileno Silicona PDMS

Silico

Silicio endurecido

Dióxido de silicio

Material Parileno

Fotosensible

con Evaporación

sin Evaporación

Eficacia de bomba

Caudal

Corriente aplicada Corriente Muestreo de caudal Caudal ultrabajo Corriente

Volumen bombeado

Caudal

Corriente Corriente encendida apagada

Corriente aplicada

Corriente

Eficacia de bomba

Recombinación de gas

Volumen bombeado

seg

seg

A tiempo [seg]

Caudal

Corriente