ES2410231B1 - Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. - Google Patents

Compuestos con actividad inhibitoria de factores de crecimiento de fibroblastos. Download PDF

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Abstract

Derivados de 1,4-dihidroxibenceno útiles en la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a la actividad biológica de los factores de crecimiento para fibroblastos.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFs)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a derivados de 1 ,4-dihidroxibenceno de fórmula (1) y a sus aplicaciones terapéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los factores de crecimiento para fibroblastos ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos cuyas propiedades bioquímicas y biológicas son muy similares y son considerados paradigmáticos para toda la familia de factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) a la que pertenecen. Actualmente la familia de FGFs humanos está formada por 22 miembros que a su vez están divididos en 6 subfamilias.
Los distintos FGFs se han descrito como reguladores de procesos biológicos complejos como desarrollo embrional, angiogénesis, cicatrización de heridas, regeneración nerviosa, inflamación crónica y cáncer. Estos procesos requieren de la integración especial y temporal de varias respuestas celulares, incluyendo supervivencia celular, proliferación, migración e invasión, y diferenciación celular. Todas esas respuestas
o funciones son inducidas o moduladas por la interacción de los FGFs con los receptores de tirosinquinasa FGF (FGFRs).
A diferencia de otros factores de crecimiento, los FGFs actúan en conjunto con heparina o heparansulfato proteoglicano (HSPG) para activar los FGFRs. La unión de FGF y HSPG al dominio extracelular del FGFR induce la dimerización del receptor, activación y autofosforilación de múltiples residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor [eg. Beenken, A, et al. (2009) Nat. Rev. Drug Discov. 8, 235-252].

La angiogénesis es un proceso caracterizado por la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del corpus luteum, endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía
diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras. [eg. Carmeliet, P. (2003) Nat. Med. 9,
653-660]. Por tanto, se cree que la antiangiogénesis, puede ser una forma de tratamiento
de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y, especialmente, de los tumores
sólidos. Cuando los tumores sólidos se malignizan, inducen la formación de densas redes
5
vasculares mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento y eliminan
los productos de su catabolismo. Así, inhibiendo la formación de esa red vascular se
provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxicación.
Los FGFs son promotores muy importantes de la angiogénesis [eg. Ye-Rang, Y., et
al. (2010) J. Tissue Eng., 1-18; Javerzat, S. (2002) Trends Mol. Med., 8, 483-489] y una
1 O
expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de cánceres y otro tipo de
patologías. Por ello, la inhibición de la actividad de FGFs tiene un efecto antiangiogénico.
Los FGFs inducen, independientemente de su actividad angiogénica, directamente
la proliferación de numerosos tipos de células tumorales [eg. Bieker, R., et al. (2003)
Cancer Res. 63, 7241-7246; Polnaszek, N., et al. (2003) Cancer Res. 63, 5754-5760;
15
Kono, K., et al. (2003) J. Neurooncol. 63, 163-171; Rosini, P., et al. (2002) Prostate 53,
310-321; Yura, Y., et al. (2001) J. Oral. Pathol. Med. 30, 159-167]. También se ha
demostrado que la actividad de FGFs está ligada a la resistencia de las células tumorales
a drogas anticancerosas, siendo posible revertir dicha resistencia mediante la inactivación
de FGFs [Song, S., et al. (2000) PNAS 97, 8658-8663, Pardo, O. E., et al. (2003) Mol. Gel/.
20
Biol. 23, 7600-7610; Zhang, Y., et al. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 426-433; Song,
S., et al. (2001) Cancer Res. 61, 6145-6150]. En consecuencia, además del efecto
antiangiogénico, la inhibición de la actividad de FGFs tiene otros efectos potencialmente
positivos en la terapia antitumoral.
Existen numerosos agentes antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo
25
clínico para oncología [Krueger, E.A., et al. (2001) Seminars in Oncology 28, 570-576], de
los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para
contrarrestar el efecto de los reguladores positivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. &
Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. Onc. Hemat. 34, 89-11 0]. Sin embargo, cuando dichos
polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior,
30
se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmacológicos.
Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos no
polipeptídicos que tengan actividad inhibitoria de la actividad de los FGFs y que sean
potencialmente útiles en el tratamiento de efermedades angiodependientes, tumorales y
no tumorales.
35
Los inventores de la presente han observado que ciertos derivados de 1,4
dihidroxibenceno son inhibidores de la actividad proliferativa inducida por bFGF sobre
células endoteliales. Por tanto, dichos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados del ácido gentísico y del dobesilato son también potencialmente útiles en el tratamiento de otras enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, psoriasis, etc.
Por tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula
(1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables
(1)
en donde: X es un grupo de fórmula S03M o COZR4, donde: M es H o metal alcalino; 15 Z es O o NR4, en el que R4 es H o un radical alquilo C1_6; Y es O o NH; R1
es un grupo R3COOM, en el que R3 es un diradical alifático o aromático C1 -C10 y M
tiene el mismo significado que el indicado anteriormente; R2
es H, OR4 o NHR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado anterior20 mente.
Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende al menos compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25 Un tercer aspecto de esta invención se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula (1) en la prevención o el tratamiento de patologías dependientes de la actividad biológica de al menos uno de los FGFs en un mamífero.
En otros aspectos adicionales, esta invención se refiere al uso de los derivados de

30 fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia, así como su utilización en la elaboración de un kit diagnóstico de patologías vinculadas con la actividad biológica de los FGFs.
Los términos quot;alquilo C1-Csquot;, quot;alquilo C1-C4quot; y quot;alquilo C1-C3quot; se refieren a radicales
derivados de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, de 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc.
Los términos quot;diradical alifático o aromático C1 -C1oquot; y quot;diradical alifático C1-Csquot; y
5
quot;diradical alifático C1-C3quot; se refieren a derivados de hidrocarburos alifáticos o aromáticos
de 1 a 1 O átomos de carbono con dos centros radicales, por ejemplo metileno, etano-1 ,2
diilo (dimetileno), propano-1 ,3-diilo (trimetileno), etc.
El término quot;formas polimórficasquot; incluye cualquier forma cristalina o amorfa de un
compuesto de fórmula (1) que sea farmacéuticamente aceptable.
1 O
El término quot;solvatoquot; incluye cualquier forma cristalina de un compuesto de fórmula
(1) que tenga moléculas de cualquier solvente incluidas en el retículo cristalino y que sea
farmacéuticamente aceptable. En particular, el término quot;hidratoquot; se refiere a cualquier
forma cristalina que incluye moléculas de agua.
El término quot;sales o profármacos farmacéuticamente aceptablesquot; incluye cualquier
15
sal, éster, amida, etc. susceptible de ser utilizada en formas farmacéuticas y que es capaz
de proporcionar in vivo, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula (1). La
naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Las sales del compuesto de fórmula (1) pueden obtenerse a partir de ácidos o
bases, orgánicos o inorgánicos, por métodos convencionales bien conocidos por los
20
técnicos en la materia, haciendo reaccionar el ácido o la base apropiado con el compuesto
de fórmula (1).
Los profármacos pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de un grupo hidroxilo libre
que es convertido en un éster o de un grupo amino que es convertido en una amida,
mediante procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia, haciendo
25
reaccionar el compuesto de fórmula (1) con un ácido carboxílico, un anhídrido o un haluro
de ácido en presencia de una base o un catalizador.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
30
Entre los compuestos de fórmula (1) se encuentran derivados del ácido gentísico
[compuestos de fórmula (1) en los que X es COZR4] y derivados del dobesilato
[compuestos de fórmula (1) en los que X es S03M].
Una realización de la presente invención se refiere a derivados del ácido gentísico
35
de fórmula (1), o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o
profármacos farmacéuticamente aceptables,
(1)
en donde: X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4es H o un radical alquilo C1-C4; Y es O; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3 es un diradical alifático C1-Cs y M es H o metal alcalino;
R2
es un grupo OR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el señalado anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (1) es un derivado del ácido gentísico en donde: X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4 un radical alquilo C1-C3; YesO; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3 es un diradical alifático C1-C3 y M es H o metal alcalino; R2 es un grupo OH;
o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos preferidos de la serie de los derivados del ácido gentísico incluyen: Ácido 3-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-3-oxopropanoico Ácido 4-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-4-oxobutanoico
Los compuestos de fórmula (1) se pueden obtener por métodos convencionales de síntesis (Ejemplo 2). Los precursores de estos compuestos se obtienen de fuentes comerciales.

Los compuestos de fórmula (1) tienen la capacidad de inhibir la actividad del bFGF sobre las células endoteliales (Ejemplo 1), un proceso clave para inducir la formación de la red vascular, lo que les hace potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer y en el tratamiento de enfermedades no-tumorales angio-dependientes.
Dichos compuestos de fórmula (1) pueden ser empleados particularmente para el tratamiento de tumores sólidos [Rosti, G., et al. (2002) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 41, 129240], por ejemplo, cáncer de mama, próstata, etc. Alternativamente, los compuestos de fórmula (1) pueden ser utilizados para el tratamiento de otras enfermedades angiodependientes, por ejemplo, restenosis, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras.
El uso de los compuestos de fórmula (1) en la elaboración de una composición farmacéutica constituye un aspecto adicional de esta invención.
La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1), junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica es útil para su administración y/o aplicación en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el ser humano, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por al menos uno de los FGFs.
En particular, la composición que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula (1) se pueden administrar para tratar cáncer, particularmente tumores sólidos o, alternativamente, enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, o psoriasis, por cualquier medio que permita el contacto entre el compuesto de fórmula (1) y el sitio de acción del mismo en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el hombre.
La cantidad de compuesto de fórmula (1) terapéuticamente eficaz que debe administrarse así como su dosificación para tratar un estado patológico con los compuestos de fórmula (1) dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentran la enfermedad a tratar, la edad, el estado del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, el compuesto de fórmula (1) a utilizar, etc.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1) proporcionadas por esta invención pueden presentarse en cualquier forma de administración que se considere adecuada, por ejemplo, sólida o líquida, y pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, rectal o tópica, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el quot;Tratado de Farmacia Galénicaquot;, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
Otros agentes activos, por ejemplo anticancerígenos, pueden ser empleados junto con un compuesto de fórmula (1). Los distintos agentes activos pueden ser administrados simultáneamente, en una única formulación o en varias, o secuencialmente.
El empleo de los derivados de fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia así como su uso en la elaboración de un kit diagnóstico de enfermedades o condiciones vinculadas con la actividad biológica FGF, constituyen otros aspectos adicionales de esta solicitud.
10 Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Inhibición de la actividad proliferativa celular inducida por bFGF
1.1 Compuestos ensayados
En la Tabla 1 se relacionan los compuestos ensayados, mientras que su 20 preparación se describe en el Ejemplo 2.
Tabla 1
Código
Nombre químico
C25
Acido 3-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-3-oxopropanoico
C26
Acido 4-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-4-oxobutanoico
1.2 Ensayo de inhibición de la proliferación celular inducida por bFGF
25 Se ha evaluado la respuesta inhibitoria de la actividad proliferativa del bFGF sobre cultivos celulares de células endoteliales de vena umblical humana (HUVEC), mediante el procedimiento descrito en [Gospodarowicz, D., et al. (1978) J. Ce/l. Biol. 77, 774-788] y Mohammadi, M., et al. (1998) EMBO J. 17, 5896-5904] que consiste, brevemente, en incubar concentraciones crecientes del compuesto a ensayar y/o el

30 vehículo con HUVEC (1 x1 05/ml) en presencia de heparina (1 Omg/ml) a 37 °C durante 48 h. A continuación, se añade colorante Calcein AM (5 mg/ml en HBSS) y se mantiene en cultivo durante un tiempo adicional de 50 min. Finalmente, se mide la fluorescencia en un lector de microplacas.
5
Una estimulación de proliferación celular inducida por el compuesto ensayado mayor o igual al 50%, relativa a la respuesta del control bFGF 1 nM, indica una significativa actividad agonista. Una supresión inducida por el compuesto ensayado de la proliferación celular inducida por bFGF O, 1 nM mayor o igual al 50%, indica una significativa actividad antagonista. Los compuestos son ensayados a concentraciones de 10, 1, O, 1, 0,01 y 0,001 mM.
1 O
1.3 Resultados En la Tabla 2 se resumen los resultados de los ensayos de inhibición de proliferación celular inducida por bFGF sobre células endoteliales en cultivo antes descrito.
Tabla 2
Código
ICso (IJM)
C25
139
C26
126
15 Estos resultados ponen de manifiesto que ambos compuestos inhiben la proliferación de células endoteliales inducida por bFGF.
EJEMPLO 2
20 Preparación de los compuestos ensayados
2.1 Síntesis de intermediarios A una disolución de ácido 3-(benciloxi)-3-oxopropanoico o 4-(benciloxi)-4-oxobutanoico
(4.3 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 O mL), se le añaden DCC (4.3 m mol) y DMAP (0.4
25 mmol) bajo atmósfera de argón y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se adiciona una disolución de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo
(3.0 mmol) en CH2CI2anhidro (5 mL) a O °C y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a esta temperatura y 14 h más a temperatura ambiente. La diciclohexilurea se elimina por filtración y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se

30 resuspende en agua (50 mL) y se extrae con CH2CI2 (3 x 40 mL). El combinado de fases orgánicas se seca (Na2S04), se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purifica por cromatografía en columna para obtener los ésteres bencílicos correspondientes como aceites.
Malonato de bencilo y 4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenilo
Cromatografía: Hexano/AcOEt, 9: 1. Rendimiento: 41%. Rf (Hexano/AcOEt, 7:3): 0.57. IR (KBr, cm-1): 3196, 1769, 1739, 1682, 1621, 1591, 1485. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, o): 3.60 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 2H, CH2Ph), 6.96 (d, 1H, J =9.0 Hz, HAr), 7.14 (dd, 1H, J =9.0, 2.9 Hz, HAr). 7.32-7.40 (m, 5H, Ph), 7.57 (d, 1H, J =2.9 Hz, HAr). 10.69 (s, 1H, OH). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz, o): 41.5 (CH2), 52.5 (CH3), 67.6 (CH2), 112.4 (C), 118.6 (CH), 122.1 (CH), 128.4 (2CH), 128.6 (CH), 128.7 (2CH), 129.1 (CH), 135.1 (C), 142.1 (C), 159.6 (C), 165.2 (CO), 165.9 (CO), 169.8 (CO).
Succinato de bencilo y 4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenilo
Cromatografía: Hexano/AcOEt, 85:15. Rendimiento: 66%. Rf (Hexano/AcOEt, 7:3): 0.49. IR (KBr, cm-1): 3174, 1760, 1736, 1681, 1620, 1591, 1485. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, o): 2.78-2.93 (m, 4H, 2CH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 5.18 (s, 2H, C!:hPh), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.14 (dd, 1 H, J = 9.0, 2.9 Hz, HAr), 7.30-7.40 (m, 5H, Ph), 7.57 (d, 1H, J =2.9 Hz, HAr), 10.67 (s, 1H, OH). 13C-RMN (CDCb, 75 MHz, o): 29.1 (CH2), 29.2 (CH2), 52.5 (CH3), 66.8 (CH2), 112.3 (C), 118.5 (CH), 122.1 (CH), 128.3 (2CH), 128.4 (CH), 128.6 (2CH), 129.3 (CH), 135.7 (C), 142.3 (C), 159.4 (C), 170.0 (CO), 171.2 (CO), 171.9 (CO).

2.2 Síntesis de compuestos de fórmula (1) A una disolución de malonato o succinato de bencilo y 4-hidroxi-3(metoxicarbonil)fenilo (0.3 mmol) en etanol absoluto (9 ml), se le añade hidróxido de paladio al 1 0% (54 mg) y la mezcla se hidrogena durante 3 h con una presión inicial de hidrógeno de 35 p.s.i. Se filtra sobre celita, se lava con CH2CI2 y los disolventes se eliminan a presión reducida para obtener los ácidos carboxílicos de interés como sólidos blancos y con rendimiento cuantitativo.
Ácido 3-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-3-oxopropanoico (C25)
COOMe
O O ~OH HOAAON
Punto de fusión: 94-95 °C. Rf (CH2CI2/EtOH, 9:1): 0.70.
5 IR (KBr, cm-1): 3168, 1763, 1732; 1681, 1621, 1592, 1486. 1H-RMN (Acetona-de, 300 MHz, o): 3.68 (s, 2H, CH2), 3.98 (s, 3H, CH3), 7.03 (d, 1H, J =9.0 Hz, HAr), 7.35 (dd, 1 H, J =9.0, 2.9 Hz, HAr), 7.60 (d, 1 H, J= 2.9 Hz, HAr). 13C-RMN (Acetona-de, 75 MHz, o): 41.9 (CH2), 53.2 (CH3), 113.2 (C), 119.2 (CH), 123.0 (CH), 130.5 (CH), 143.5 (C), 160.2 (C), 166.7 (CO), 168.3 (CO), 170.6 (CO).
Ácido 4-[4-Hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-4-oxopropanoico (C26)
Punto de fusión: 119-120 °C. Rf (Hexano/AcOEt, 7:3): 0.14. 15 IR (KBr, cm-1): 3211, 1785, 1714, 1681, 1621, 1486. 1H-NMR (Acetona-de, 300 MHz, o): 2.70-2.76 (m, 2H, CH2), 2.83-2.90 (m, 2H, CH2),
3.98 (s, 3H, CH3), 7.00 (d, 1H, J =9.0 Hz, HAr), 7.31 (dd, 1 H, J =9.0, 2.9 Hz, HAr), 7.57 (d, 1 H, J =2.9 Hz, He). 13C-NMR (Acetona-de, 75 MHz, o): 33.6 (CH2), 33.9 (CH2), 57.5 (CH3), 117.4 (C),
20 123.3 (CH), 127.4 (CH), 135.0 (CH), 148.0 (C), 164.3 (C), 175.0 (CO), 176.4 (CO),

178.3 (CO).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (1)
    (1)
    o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables. en donde: X es un grupo de fórmula S03M o COZR4, donde:
    M es H o metal alcalino;
    Z es O o NR4, en el que R4es H o un radical alquilo C1.6; Y es O o NH; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático o aromático C1 -C1o y M tiene el mismo significado que el indicado anteriormente;
    R2
    es H, OR4 o NHR4, en el que R4tiene el mismo significado que el indicado anteriormente
  2. 2. Compuesto según reivindicación 1 en el que:
    X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4es H o un radical alquilo C1-C4 YesO; R1es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático C1-Cs y M es H o metal alcalino;
    R2
    es un grupo OR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el señalado anteriormente
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:
    X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4 un radical alquilo C1-C3; YesO; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático C1-C3y M es H o metal alcalino; R2 es un grupo OH.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado del grupo formado por los ácidos 3-[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenoxi]-3-oxopropanoico y 4-[4-hidroxi-3(metoxicarbonil)fenoxi]-4-oxobutanoico.
    5 5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1), según se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 6. Uso de un compuesto de fórmula (1), según se ha definido en las
    1O reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una patología mediada por al menos un FGF en un mamífero.
  6. 7. Uso según la reivindicación 6 en la preparación de una composición 15 farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer.
  7. 8. Uso según la reivindicación 6 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades no tumorales angiodependientes.
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