ES2402875T3 - Moduladores de receptores de D3 y de 5-HT2a - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** en la que: X se elige con independencia de su aparición entre halógeno y alquilo C1-6; n es el número 0, 1 ó 2; R1 es -CO-R2 o -SO2-alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilode 4 a 10 eslabones o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o mássustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CONH2, -CHO.
Description
Moduladores de receptores de D3 y de 5-HT2a
La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
X
n (I)
en la que X, n y R1 tienen los significados definidos a continuación y en las reivindicaciones.
10 Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula (I) de la invención son moduladores duales de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3.
Los compuestos de la invención tienen una gran afinidad por los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina (5
15 hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2A y son eficaces para el tratamiento de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión y la ansiedad, la dependencia de los fármacos, las demencias y el desequilibrio de la memoria. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios.
20 En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del habla). Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como
25 por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, GB, 2000). Las diferentes categorías y rasgos clínicos del trastorno se definen en esquemas de diagnóstico, por ejemplo en el manual llamado DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4a edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10a edición). Actualmente, la medicación empleada para
30 tratar la esquizofrenia, la manía bipolar y otras psicosis, incluye los fármacos antipsicóticos, tanto los típicos (preferentemente D2/D3) o como más recientemente los atípicos, que despliegan una polifarmacología que interacciona con múltiples receptores (p.ej., D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, etc.; Roth, B.L. y col., Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359, 2004). Estos antipsicóticos, aunque son relativamente eficaces (algunos
35 pacientes presentan resistencia al tratamiento) para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos eficaces para tratar los síntomas negativos, las deficiencias cognitivas y la depresión y la ansiedad asociadas, todos ellos conducen a una reducción de la calidad de vida del paciente y a problemas socioeconómicos (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005). Además, la
40 aceptación por parte del cliente se somete a una dura prueba debido al predominio de los efectos secundarios, como son el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales (EPS) y los efectos cardiovasculares (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005). En la presente invención se describen y proponen compuestos de alta afinidad y mayor selectividad con los receptores de D3 y 5-HT2A para tratar psicosis y
45 otras enfermedades, dichos compuestos llevan asociados menos efectos secundarios.
La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo (Purves, D. y col., Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts, 2004). Las actividades biológicas de la 50 dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada GaI (Missale, C. y col., Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225, 1998). El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente (Gurevich, E.V., Joyce, J.N., Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 55 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80, 1999) y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amíg
dala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, vol. 10, nº 13, pp. 917-25, ref.: 1359-6446, 1 de julio de 2005), l tiempo que estos antagonistas no afectan al sistema extrapiramidal estriado modulado por la D2 (asociado con la inducción del EPS). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizofrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Imaging dopamine dysregulation in schizofrenia: implication for treatment. Presentado en la convención de trabajo Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago, 2000), lo cual indica que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.
El neurotransmisor serotonina interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principles of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2000). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350, 1989). Además se han detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J., Neurochemical alterations in schizofrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999). En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT (Barnes, N.M., Sharp, T., A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152, 1999). El receptor de la 5-HT2A se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios basales y el hipocampo del cerebro humano en (Pompeiano, M. y col. Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178, 1994; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J.M., Serotonin receptors in the human brain IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139, 1987) y está asociada de modo predominante con la proteína G llamada Gaq (Roth, B.L. y col., 5hydroxytryptamine-2-family receptors (5-hydroxytryptamine-2A, 5-hydroxytryptamine-2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257, 1998). Los estudios de nexo genético de un polimorfismo de la 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. y col., A family based association study of T102C polymorfism in 5HT2A and schizofrenia plus identification of new polymorfisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 4249, 1998), así como la capacidad de respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M.J. y col., Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616, 2000), sugiere además un rol del receptor de la 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, parece que la neurotransmisión dopaminérgica está regulada en modo aferente por el receptor de la 5-HT2A (Porras, G. y col. 5-HT2A y 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morfine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324, 2002). En su conjunto, se han propuesto los antagonistas del receptor de la 5-HT2A como agentes idóneos para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Se ha reconocido además que el antagonismo con el receptor de la 5-HT2A es beneficioso para el tratamiento de la psicosis (ver revisión en de Angelis, L., 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112, 2002) y obviamente este es uno de los rasgos definitorios de los llamados fármacos antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por una afinidad relativamente alta con el receptor de la 5-HT2A si se compara con el receptor de la D2 (Meltzer, H.Y. y col., Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 y serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238246, 1989).
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen una afinidad elevada con los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina 5-HT2A y se espera que sean eficaces para el tratamiento de trastornos psicóticos, que incluyen la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen a la paranoia y los delirios (Reavill-C. y col., Pharmacological actions of a novel, high-affinity and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294, 1154–1165, 2000; Harrison, P.J., Neurochemical alterations in schizofrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999; de Angelis, L., 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112, 2002; Joyce,
J.N. y Millan M.J., Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, vol. 10, nº 13, pp. 917-25, ref.: 1359-6446, 1 julio 2005); la dependencia de las drogas y el abuso y la abstinencia (Vorel, S.R. y col. E.L., Dopamine D3 receptor antagonism inhibits ***e-seeking and ***eenhanced brain reward in rats: J. Neurosci. 22, 9595–9603, 2002; Campos, A.C. y col., The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr. 322.8, 2003; Ashby, C.R. y col., Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse 48, 154– 156, 2003); la ansiedad y la depresión (Reavill-C. y col., Pharmacological actions of a novel, high-affinity and
selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294, 1154–1165, 2000; Drescher, K. y col., In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894-6, 2002).
La WO 2009/013212 describe compuestos con anillo de piperidina en lugar de piperacina. La WO95/11680, WO 2004/100954 y WO 2004/100955 describen antipsicóticos sin dar unb mecanismo y la WO 2004/026864 se refiere a moduladorews de 5-HT2a y D2.
A menos que se indique otra cosa, se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
Las siguientes definiciones de términos generales se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
El término “sustituido”, a menos que se defina explícitamente de otro modo, significa que el grupo o resto mencionado puede llevar 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. Cuando un grupo cualquiera puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona un gran número de sustituyentes posibles, entonces los sustituyentes se eligen con independencia y no necesariamente tienen que ser idénticos. El término “sin sustituir” significa que el resto mencionado no lleva sustituyentes. El término “opcionalmente sustituido” indica que el resto mencionado está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos con independencia entre un grupo de sustituyentes posibles.
Si se indica el número de sustituyentes, el término “uno o más” indica desde un sustituyente hasta el número máximo posible de sustituyentes, es decir, el reemplazo desde un átomo de hidrógeno a la totalidad de los átomos de hidrógeno por sustituyentes. En tales casos son preferidos uno, dos o tres sustituyentes.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son las sales de compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica este tipo de sales. Los compuestos de la fórmula (I), que contienen un grupo ácido, p.ej. un grupo COOH, pueden también formar sales por reacción con bases. Los ejemplos de estas sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. la sal Na, K, Ca y de trimetilamonio. El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica también este tipo de sales. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos y los hidratos de los compuestos de la fórmula (I) y de sus sales.
El término “ésteres farmacéuticamente aceptables” abarca a los compuestos de la fórmula (I), cuyos grupos hidroxi se hayan convertido en los ésteres correspondientes por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, como son el ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía a través de un adsorbente quiral o empleando un eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
El término “alquilo C1-6” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, y similares. Son grupos alquilo preferidos aquellos grupos que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Son restos alquilo C1-6 especialmente preferidos el metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son el metilo y el etilo.
El término “alcoxi C1-6” indica un resto -O-R’, en el que R’ es alquilo C1-6, ya definido antes. Los restos alcoxi C1-6 son el metoxi, etoxi e isopropoxi. El más preferido es el metoxi.
El término “halo” o “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo. Son “halógenos” preferidos el flúor, cloro y bromo y especialmente preferidos el flúor y el cloro. El más preferido es el flúor.
El término “haloalquilo C1-6” indica un resto alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Los ejemplos de haloalquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo, en los que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido por átomo(s) de Cl, F, Br o I así como los grupos haloalquilo C1-6 ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalquilos C1-C7 preferidos son el monofluor-, difluor- o trifluor-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo el 3,3,3-trifluorpropilo, 2-fluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo, fluormetilo, trifluormetilo. Los más preferidos son el 3,3,3-trifluorpropilo y el 2,2,2-trifluoretilo.
El término “hidroxialquilo C1-6” indica un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de restos hidroxialquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo, en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por OH, así como los grupos hidroxialquilo C1-6 que se mencionan específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los restos hidroxialquilo C1-6 preferidos están el hidroximetilo, hidroxietilo y 2-hidroxipropilo.
El término “cicloalquilo de 3 a 10 eslabones” indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, monocíclico o bicíclico, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Bicíclico significa que consta de dos carbociclos saturados que tienen en común dos átomos de carbono, es decir, el puente que separa a los anillos es un enlace sencillo o bien una cadena con preferencia de uno o de dos átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico de 3 a 10 eslabones son: el ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos cicloalquilo bicíclico de 3 a 10 eslabones son: biciclo[2.2.1]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo. El cicloalquilo de 3 a 10 eslabones preferido es un resto hidrocarburo monocíclico de 3 a 6 átomos en el anillo y los ejemplos preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquilo de 3 a 6 eslabones” indica un resto hidrocarburo saturado monocíclico monovalente, de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones” indica un sistema monocíclico o bicíclico saturado, monovalente, de 4 a 10 eslabones, que tiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son átomos de carbono. En el caso del heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 10 eslabones, el anillo tiene con preferencia de 4 a 6 eslabones, en el caso del heterocicloalquilo bicíclico de 4 a 10 eslabones, el anillo bicíclico tendrá con preferencia 7, 8 ó 9 eslabones. El heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones puede estar sustituido o sin sustituir, tal como aquí se describe. Los ejemplos de sustituyentes del heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones se eligen con independencia entre alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, bencilo, oxo, -C(O)O-alquilo C1-6, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, alquileno-O-alquilo C1-6, -C(O)-haloalquilo C1-6, -C(O)-alquileno-O-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquileno-S(O)x-alquilo C1-6, -alquileno-C(O)N(alquilo C1-6)2, halógeno, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que x es el número 0, 1 ó 2. Entre los ejemplos preferidos de heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones están el oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, [1,3]dioxanilo, [1,4]dioxanilo y 7oxa-biciclo[2.2.1]heptilo.
El término “heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones” indica un monociclo o un biciclo saturado monovalente, ya definido antes. Un heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones es con preferencia un anillo monocíclico o bicíclico saturado monovalente que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones son el tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo. Los ejemplos preferidos son el oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, [1,3]dioxanilo, [1,4]dioxanilo y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo. El más preferido es el [1,4]dioxanilo. El resto heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones está opcionalmente sustituido del modo antes indicado.
El término “heteroarilo de 5 a 10 eslabones” indica un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 átomos en el anillo, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son
C. Con preferencia, el anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 10 eslabones es un anillo de 5 ó 6 eslabones y el anillo heteroarilo bicíclico de 5 a 10 eslabones es un anillo de 9 ó 10 eslabones. Los heteroátomos, ya sean uno, dos, tres
o cuatro, del resto heteroarilo de 5 a 10 eslabones están situados en uno de los anillos o en ambos. Los ejemplos de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo. Los ejemplos de heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 eslabones incluyen, pero no se limitan a: indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxizolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o pteridinilo. Los ejemplos preferidos de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones son el tiofenilo y el isoxazolilo. Un ejemplo preferido de heteroarilo bicíclico de 9 eslabones es el benzoisoxazolilo. El heteroarilo de 5 a 10 eslabones está opcionalmente sustituido del modo aquí descrito.
De modo similar al sistema heteroarilo de 5 a 10 eslabones, el fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo C1-6, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, OH, CN y un puente fusionado elegido entre -O-CH2CH2O-, -O-CHCH3CH2- y -O-C(CH3)2CH2-, sin embargo, el fenilo no estará sustituido por halógeno en posición para. Los sustituyentes preferidos del fenilo son el alcoxi C1-6 o un puente fusionado elegido entre -O-CHCH3CH2- y -O-C(CH3)2CH2-.
El término “configuración trans” indica la orientación de grupos funcionales dentro de una molécula. La configuración trans indica una orientación, en la que un par de sustituyentes está unido en lados opuestos de un grupo estequiométrico, por ejemplo
, en el que Rx y Ry pueden ser cualquier tipo de grupos funcionales aquí descritos.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
X
n (I)
en la que:
10 X se elige con independencia de su aparición entre halógeno y alquilo C1-6; n es el número 0, 1 ó 2; R1 es –CO-R2 o -SO2-alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo
de 4 a 10 eslabones o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más
15 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6,
20 hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6,
25 -CONH2, -CHO, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra y heteroarilo de 5 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra;
30 en los que Ra se elige entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,
35 haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6; así como las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma
40 de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía a través de un adsorbente quiral o empleando un eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
45 Además, se da por supuesto que cualquiera de las formas de ejecución relativas a un resto específico X, R1 o R2 aquí definido, puede combinarse con cualquier otra forma de ejecución relativa a otro resto X, R1 o R2 aquí definido.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) aquellos, en los que el resto piperazinil-etilo y el resto N50 amida están unidos al anillo ciclohexilo en configuración trans.
En ciertas formas preferidas del compuesto de la fórmula (I), X es flúor o metilo.
En ciertas formas preferidas del compuesto de la fórmula (I), n es el número 1 ó 2.
En ciertas formas preferidas del compuesto de la fórmula (I), R1 es -CO-R2.
En ciertas formas de ejecución del compuesto de la fórmula (I), R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,
5 alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones o heteroarilo de 5 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -CONH2, cicloalquilo de 3 a 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra y heteroarilo de 5 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en los que Ra se elige entre el
10 grupo formado por hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y alcoxi C1-6. Son compuestos incluso más preferidos de la presente invención aquellos, en los que R2 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por alcoxi C1-6, -SO2-alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 6 eslabones. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos, en los que R2 es metilo, metilo sustituido por metanosulfonilo
o [1,4]dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi.
15 Es preferido un compuesto de la fórmula (I’):
O
N NN
H
N
R1
Xn
(I’)
en la que X, R1 y n tienen los significados definidos anteriormente.
20 Es también especialmente preferido un compuesto de la fórmula (I’), en la que R1 es –COR2; y en la que X, R2 y n tienen los significados definidos anteriormente.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ia):
Xn
(Ia) 25 en la que:
X y n tienen los significados definidos anteriormente;
R4 es hidrógeno,
hidroxilo,
30 alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Rb o heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Rb,
35 en los que Rb se elige entre el grupo formado por: hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
40 Es también preferido un compuesto de la fórmula (Ia’):
O
N
N N
H
R4
N
O
Xn
(Ia’)
en la que X, R4 y n tienen los significados definidos anteriormente.
Es especialmente preferido un compuesto de la fórmula (Ia’), en la que X y n tienen los significados definidos an5 teriormente; y R4 es alcoxi C1-6 o (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (Ia’) incluyen a los compuestos siguientes:
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida;
10 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida;
15 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida;
20 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;
25 3,3-dimetoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; y 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
30 Es también preferido un compuesto de la fórmula (Ia’), en la que: X y n tienen los significados definidos anteriormente; R4 es cicloalquilo de 3 a 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Rb, o heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Rb;
35 en los que Rb se elige entre el grupo formado por: hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y alcoxi C1-6.
40 Otros compuestos preferidos de la fórmula (Ia’) incluyen a los compuestos siguientes:
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida;
45 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida;
50 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan-3-il)-acetamida;
55 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((S)-2,2,4-trimetil-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((R)-2,2,4-trimetil-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; 2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; y N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ib):
O
N NN
H
N
R5 O
Xn
(Ib) en la que: X y n tienen los significados definidos anteriormente; y R5 es un heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones; o
cicloalquilo de 3 a 6 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-6.
Es también preferido un compuesto de la fórmula (Ib’):
O
N NN H
N
R5 O Xn
(Ib’) en la que X, R5 y n tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (Ib’) incluyen a los compuestos siguientes:
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico;
(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furano-3carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trans-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-cloro-ciclobutanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) incluyen a los compuestos siguientes:
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida;
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida;
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida;
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida;
2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida;
2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-malonamida;
rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan-3-il)-acetamida;
2-((S)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida;
2-((R)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida;
2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida;
(S)-N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida;
(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furano-3carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trans-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)acetamida;
N-trans(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico;
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metilsulfanil-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-tiofeno2-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metanosulfonil-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 3,3-dimetoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; (S)-4,4,4-trifluor-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxibutiramida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)acetamida; y N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida.
Los compuestos incluso más preferidos de la fórmula (I) de la presente invención son los elegidos entre el grupo formado por:
2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; y 2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
5 Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) ya definida antes.
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede efectuarse por métodos sintéticos
10 sucesivos o convergentes. Las síntesis de la invención se representan en los esquemas siguientes. Los expertos ya conocen los métodos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados ya definidos antes, a menos que se indique lo contrario.
15 Más en concreto, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de química
20 orgánica.
Una forma de ejecución preferida del proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) consiste en uno de los pasos siguientes:
25 a) aminación reductora del aldehído de la fórmula (I-1) con 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol de la fórmula (I-2) en presencia de un agente reductor, y
O
OG
O
N N NH
HN
H
O Xn
(I-1) (I-2)
eliminación del grupo protector G en medio ácido para obtener el compuesto intermedio amina de la fórmula (I-3),
Xn
(I-3)
30 b) y condensación del compuesto intermedio amina de la fórmula (I-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, un cloruro de ácido R2-COCl o un cloruro de sulfonilo R3-SO2Cl para obtener los compuestos de la fórmula (I), en la que X, n y R2 tienen los significados definidos antes y R3 es alquilo C1-6.
Esquema 1
O
+O
NH2 HCl N
1. H2, níquel Raney
130°C, 140 bares 5 días
OHO
2. HCl, EtOH reflujo, ~30%
OO
1 2
- 3.
- (BOC)2O, DMAP, CH2Cl2
- 4.
- DIBAL-H, tolueno
- 78°C, ~75% O
N
N
O NH
O
N
O
Xn
HNN
N
4
N
5. Na(OAc)3BH,
OX
CH2Cl2,
n O
~90% H
O
6. TFA, CH2Cl2
O N N
O
N N
NN N
R2 Xn
XnO
NH2
6 I
5 Se pueden obtener los derivados de la N-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida de la fórmula (I’-A), en la que X, n y R2 tienen los significados definidos antes, del modo representado en el esquema 1 partiendo del ácido 4-nitro-fenilacético (1), que se hidrogena empleando como catalizador el níquel Raney. La hidrogenación con níquel conduce con preferencia al isómero trans deseado (según el Journal of Medicinal Chemistry 41, 760-771, 1998). Con la obtención del éster de etilo por métodos que los expertos ya conocen y se
10 describen en la cita bibliográfica mencionada (p.ej. por tratamiento con etanol en presencia de un ácido, p.ej. el HCl) y por cristalización de la sal HCl se consigue la resolución de la mezcla cis/trans, formándose el clorhidrato del aminoéster trans puro (2). La introducción de un grupo protector con un reactivo del tipo dicarbonato de tert-butilo (BOC) en presencia de una base del tipo trietilamina y un catalizador, p.ej. la dimetilaminopiridina (DMAP) y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un disolvente apropiado p.ej. tolueno a -78°C permiten
15 obtener el aldehído (3), que puede utilizarse sin purificación para el paso siguiente. Por aminación reductora del aldehído (3) con un 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol sustituido (4), ya sea producto comercial, ya sea compuestos accesible por métodos descritos en las referencias, por métodos descritos en esta patente o por métodos ya conocidos, en presencia de un disolvente del tipo diclorometano y un agente reductor del tipo triacetoxiborhidruro sódico se obtiene el compuesto intermedio (5). La eliminación del grupo protector BOC en medio ácido, por ejemplo
20 con ácido trifluoracético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano permite obtener el compuesto intermedio trans-amino-ciclohexil-etilo (6) (normalmente la sal HCl). La condensación del compuesto intermedio amina (6) con ácidos carboxílicos (productos comerciales o compuestos accesibles por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica) ya se ha descrito en muchas ocasiones en la bibliografía técnica (p.ej.
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede realizarse empleando reactivos de condensación, p.ej. N,Ncarbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) o tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,Ntetrametiluronio (TBTU) en un disolvente apropiado, p.ej. dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA)), formándose los compuestos de la fórmula (I’-A), en la que X, n y R2 tienen los significados definidos antes. En otros casos puede utilizarse también un cloruro de ácido en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina) en un disolvente de tipo diclorometano.
Esquema 2
X
1. NH2OH. HCl,
2a. NCS, ACN
HO
F O NaOH, H2O, EtOH,
HO
N
F
F N 40°C, 30 min
t.amb., 3 h, ~80°C
H
Cl
n
Xn
Xn
N N O
2b. Et3N, CH2Cl2, t.amb., 30min, ~95%
O
HO
ON
NF
ON
N
NN Xn
Xn
ON
N
OXn
NH
O
O
10 Puede obtenerse un 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol de la fórmula (4), en la que X y n tienen los significados
definidos antes, partiendo de un benzaldehído adecuadamente sustituido que lleve un grupo saliente, por ejemplo F,
en posición orto. El benzaldehído puede convertirse en la oxima correspondiente con un reactivo del tipo 15 NH2OH.HCl, en presencia de una base del tipo NaOH, en una mezcla de disolventes, por ejemplo agua y EtOH. Por
cloración de la oxima con un reactivo del tipo N-clorosuccinimida (NCS) en un disolvente del tipo acetonitrilo (ACN) y
por reacción con piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el correspondiente derivado fenil-piperazin-1-il
metanona-oxima. Por desprotonación de la oxima con una base, por ejemplo KOH en agua y un disolvente del tipo
dioxano y ciclación intramolecular se obtiene el derivado de benzo[d]isoxazol. La eliminación del grupo protector 20 BOC en medio ácido, por ejemplo ácido clorhídrico en dioxano, permite obtener el 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol
de la fórmula (4), en la que X y n tienen los significados definidos antes.
(Continua en página siguiente)
Esquema 3
OH O
OH
X
Xn
OH O 2a. CDI, THF
ON
reflujo, 20h
OHN
H 2b. POCl3,X reflujo, 60%
Cl
3. CsCO3, DMF, 150°C, una noche, ~60%
O N
O N 4. HCl en dioxano
t.amb., 16 h, ~100%
NN
Xn
NOXn
NH O
Una alternativa al procedimiento recién mencionado para la obtención del 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol de la
5 fórmula (4), en la que X y n tienen los significados definidos antes, consiste en partir de un derivado de 2-hidroxibenzoato adecuadamente sustituido y obtener la hidroxilamida que puede ciclarse empleando CDI para formar un hidroxi-benzo-isoxazol sustituido. La sustitución del grupo hidroxilo por un cloro puede realizarse empleando un agente clorante, por ejemplo el oxicloruro de fósforo. Por reacción con el piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y eliminación del grupo protector BOC en medio ácido se obtiene el correspondiente 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol
10 de la fórmula (4), en la que X y n tienen los significados definidos antes.
Esquema 4 OO
- N
- N
R3-SO2Cl, Et3N, THF, 50°C
N
N Xn
NXn
N
O
R3
SNNH2
O
6 I �
15 En otros ejemplos puede hacerse reaccionar también el compuesto intermedio (6), en el que X y n tienen los significados definidos antes, con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base del tipo trietilamina para obtener el correspondiente derivado sulfonilo de la fórmula (I’-B), en la que X y n tienen los significados definidos antes y R3 es alquilo C1-6.
20 Las sales correspondientes por reacción con ácidos pueden obtenerse por métodos estándar, que los expertos ya conocen, p.ej. disolviendo el compuesto de la fórmula (I) en un disolvente apropiado, p.ej. dioxano o THF y añadiendo una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable con una base puede llevarse a cabo por tratamiento de dicho compuesto con dicha base. Un método
25 posible de formar una sal consiste p.ej. en añadir 1/n equivalentes de una sal básica, p.ej. M(OH)n, en la que M = catión metálico o amónico y n = número de aniones hidróxido, a la solución del compuesto en un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el disolvente por evaporación o liofilización.
30 La conversión de compuestos de la fórmula (I) en ésteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo p.ej. por tratamiento de un grupo hidroxilo apropiado, presente en la molécula, con un ácido, empleando p.ej. un reactivo de condensación del tipo hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), N,Ndicilohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI) o tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio (TPTU), o por reacción directa con un ácido apropiado, en
medio ácido, por ejemplo en presencia de un ácido inorgánico fuerte, tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares.
En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como los compuestos intermedios pueden obtenerse por métodos similares o por los métodos recién descritos. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos ya conocidos en la técnica o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o por métodos similares a los mismos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en el compuesto original.
Tal como se ha descrito antes, los nuevos compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha descubierto que son modulares duales selectivos de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la prevención de enfermedades que se modulan con ligandos de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, trastornos psicóticos maníaco-depresivos y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención abarca igualmente un compuesto de la fórmula (I) para el uso como medicamento.
La invención se refiere también a medicamentos que contengan uno o más compuestos ya definidos antes y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, trastornos psicóticos maníacodepresivos y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto ya definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables, con preferencia para el uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, trastornos psicóticos maníaco-depresivos y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención abarca igualmente compuestos ya descritos en páginas anteriores así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3, en especial para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, trastornos psicóticos maníaco-depresivos y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere igualmente a compuestos descritos antes y a sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, trastornos psicóticos maníaco-depresivos y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La invención se refiere también al uso de los compuestos antes descritos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la prevención de enfermedades que pueden modularse con ligandos de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3.
La invención se refiere igualmente al uso de los compuestos antes definidos y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
La capacidad de los compuestos para fijarse sobre los receptores de la 5-HT2A, D3 y D2 se determina realizando un ensayo de fijación de radioligando sobre receptores clonados que se expresan selectivamente en células HEK-293 EBNA.
Preparación de membrana para los receptores de las D2 humana, D3 humana y 5-HT2A humana
Se transfectan de modo transitorio las células HEK-293 EBNA con plásmidos de expresión que codifican a los receptores de la dopamina D2 o D3 dopamina humana o de la serotonina 5-HT2A humana, respectivamente. Se recolectan las células al cabo de 48 h de la transfección, se lavan tres veces con PBS frío y se almacena a -80°C antes del uso. Se suspende el culote en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contiene EDTA 10 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un 5 Polytron (Kinematica AG, Basilea, Suiza) a 12.000 rpm durante 20-30 s. Después de la centrifugación a 48.000 X g a 4ºC durante 30 min se suspende de nuevo el culote en tampón Tris-HCl 10 mM enfriado que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4), se homogeneíza y se centrifuga del modo indicado antes. Se suspende de nuevo este culote en un volumen menor de tampón Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un Polytron a 12.000 rpm durante 20-30 s. Se determina el contenido de proteína de este material
10 homogeneizado con el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, Munich, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante, empleando como patrón la gamma-globulina. Se almacena este material homogeneizado a -80°C en partes alícuotas y se descongela inmediatamente antes del uso.
Condiciones de ensayo de fijación de radioligando
15 Se descongelan a t.amb. partes alícuotas de las preparaciones de membrana, se suspenden de nuevo en el tampón de ensayo (D2, D3: 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, pH = 7,4; 5-HT2A: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, pH = 7,4), se homogeneízan en un Polytron a 12.000 rpm durante 20-30 s y se ajustan a una concentración final de aproximadamente 7,5 µg de proteína/hoyo (D2, D3) y 15 µg
20 de proteína/hoyo (5-HT2A), respectivamente.
Se determina la afinidad de fijación (Ki) de los compuestos empleando la fijación de radioligandos. Se incuban las membranas en un volumen total de 200 µl con una concentración fija de radioligando (concentración final aproximadamente = 0,7 nM de espiperona-[H3] para la D2, 0,5 nM espiperona-[H3] para la D3 y 1,1 nM de 25 quetanserina-[H3] para la 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto a ensayar que se sitúan entre 10 µM y 0,1 nM a t.amb. durante 1 h. A final de la incubación, se filtran las mezclas reaccionantes a través de microplacas blancas Unifilter de 96 hoyos con filtros GF/C fijados (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubadas durante 1 h en 0,1% polietilenimina (PEI) en tampón de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 3 veces con tampón de ensayo frío. Se determina la fijación no específica con mezclas de reacción de composición
30 igual en presencia de 10 µM de espiperona sin marcar. Se añaden 45 µl de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por hoyo, se sellan las placas, se agitan durante 20 min y se realiza un recuento durante 3 min en un contador de centelleo del tipo Topcount Microplate Scintillation Counter (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección de atenuación.
35 Cálculo de los datos
Se calcula el valor promedio del CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (y1), después se calcula el % de fijación específica con arreglo a la ecuación (((y1 - no específica)/(fijación total - no específica)) x100). Se registran las gráficas del % de fijación específica empleando el programa XLfit, un programa 40 de ajuste de curvas que traza iterativamente los datos empleando el algoritmo de Levenburg Marquardt. La ecuación de análisis de competición de sitios individuales que se emplea es y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % de fijación específica, A es el y mínimo, B es el y máximo, C es la IC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (coeficiente de Hill). A partir de estas curvas se determinan la IC50 (concentración en la que se registra una inhibición del 50% de la fijación específica del radioligando) y el coeficiente
45 de Hill. Se calcula la constante de afinidad (Ki) empleando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = (IC50/1+([L]/Kd), en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor, determinada por la isoterma de saturación.
Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores de la serotonina 5
50 HT2a y de la dopamina D3 como se pone de manifiesto por la siguiente tabla de actividades, en la que se recogen los valores Ki en nM de los receptores de la serotonina 5-HT2a, dopamina D3 y dopamina D2 para algunos compuestos de la presente invención.
Tabla de actividad
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 1
- N N O N N O O N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}3-metoxi-propionamida 0,00488 0,0121 0,347
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 2
- N N O N N O N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}acetamida 0,00496 0,00888 0,272
- 3
- N N O N N O O N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)acetamida 0,00482 0,0139 0,355
- 4
- O N N N N O O N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}2-hidroxi-acetamida 0,00336 0,0165 0,517
- 5
- O N N N N O OF N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida 0,0316 0,00256 0,725
- 6
- O O N N N N O F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxiciclohexil)-acetamida 0,0263 0,00644 11,8
- 7
- N N O NN O O F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 0,0138 0,0116 0,654
- F
- N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo
- 8
- N N O NN O [d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran4-il)-acetamida 0,0272 0,00771 1,71
- O
- 9
- N N O NN O O F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-metoxiacetamida 0,0233 0,00749 1,86
- N O O
- 10
- N N O N F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxiciclohexil)-acetamida 0,0104 0,0066 11,5
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 11
- N ON NO N F O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metilbutiramida 0,0240 0,00482 0,482
- N O O
- 12
- O N N N F 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0235 0,0156 1,39
- 13
- N N O N N OF O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4metoxi-ciclohexanocarboxílico 0,0351 0,0414 3,44
- 14
- N S N O N N O O F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida 0,0281 0,00337 1,07
- 15
- N N O N N F O O O 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,0154 0,00634 0,752
- 16
- N N O N N OF O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3metoxi-ciclohexanocarboxílico 0,0144 0,0214 1,44
- 17
- N N O N N O O N F N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-malonamida 0,0254 0,00183 0,592
- 18
- N NO N N OO F rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0252 0,0121 0,891
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- N N O
- N
- N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo
- 19
- F [d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa 0,0206 0,0360 1,02
- O N O H H
- biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetamida
- 20
- N N O N N O F O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetamida 0,0193 0,00555 0,386
- N N O
- N
- N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo
- 21
- F [d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan 0,0111 0,00261 0,307
- N O O
- 3-il)-acetamida
- 22
- 2-((S)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran4-il)-N-(4-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0327 0,00781 1,03
- 23
- 2-((R)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran4-il)-N-(4-{2-[4-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0268 0,00703 1,06
- 24
- N N O N N O OOF 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,0168 0,00455 1,07
- 25
- N N O N N N OF O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-acetamida 0,0133 0,0141 0,496
- 26
- N N O N N O F O O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxipropionamida 0,0159 0,00212 0,761
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 27
- O F N N N N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida 0,0262 0,0100 0,718
- 28
- N N O N F O O N O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxibutiramida 0,0228 0,00878 0,918
- 29
- Cl N N O N N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida 0,00859 0,00868 0,490
- 30
- N N O N N Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-acetamida 0,00865 0,00918 0,675
- 31
- Cl N N O N N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxiciclohexil)-acetamida 0,0029 0,00889 4,99
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 32
- O N N N N O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 0,00237 0,0159 3,04
- 33
- ON N N N O O Cl F F F N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-rac-3,3,3-trifluor-2hidroxi-propionamida 0,0124 0,0148 0,362
- 34
- N N O NN O O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3-carboxílico 0,0104 0,0188 0,193
- 35
- N N O N N O OCl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran2-il)-acetamida 0,0048 0,0172 0,899
- 36
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxiciclopentil)-acetamida 0,00274 0,0101 0,683
- 37
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida 0,00732 0,0149 0,350
- 38
- N N O NN O O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1hidroxi-ciclopropanocarboxílico 0,00819 0,0125 0,314
- 39
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4metil-ciclohexil)-acetamida 0,00414 0,02344 3,80
- 40
- N N O N N O OCl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran4-il)-acetamida 0,0113 0,00702 1,0764
- 41
- N N O N Cl N O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-propionamida 0,0109 0,0087 0,675
- 42
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida 0,00699 0,0110 0,809
- 43
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-hidroxiciclohexil)-acetamida 0,00322 0,0125 2,92
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 44
- N N O N N OCl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metilbutiramida 0,00659 0,0101 0,325
- 45
- (S)-N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida 0,00921 0,0158 0,356
- 46
- (4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido (S)tetrahidro-furano-3-carboxílico 0,0109 0,0209 0,488
- 47
- N N O N N O O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-ilacetamida 0,00659 0,00814 0,238
- 48
- N N O N N O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida 0,00377 0,00996 0,706
- 49
- N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidropiran-2-il-acetamida 0,00848 0,0206 1,02
- 50
- N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidropiran-2-il-acetamida 0,00478 0,0237 1,16
- 51
- N N O N N O O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxiciclohexil)-acetamida 0,00337 0,0104 3,02
- 52
- N NO N N O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-ciclopropilacetamida 0,00507 0,00384 0,315
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 53
- N N O N N O F F F Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluorpropionamida 0,00514 0,00274 0,172
- 54
- N N O N N O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4trans-metoxi-ciclohexanocarboxílico 0,0083 0,0502 3,85
- 55
- N N O N N O Cl O O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxipropionamida 0,0076 0,00616 0,396
- 56
- N N O N N O F F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,012 0,00583 0,380
- 57
- N N O N N OF F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,0131 0,00618 0,396
- 58
- N N O N N OF F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4metoxi-ciclohexil)-acetamida 0,00759 0,0144 11,3
- 59
- N N O N N OF F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 0,0148 0,00988 0,389
- 60
- N N O N N OF F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxiacetamida 0,0095 0,0204 0,878
- 61
- N N O N N O O F F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxitetrahidro-piran-4-il)-acetamida 0,00845 0,0101 0,811
- 62
- N N O N N O O F F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxitetrahidro-piran-4-il)-acetamida 0,00992 0,0134 0,352
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 63
- N N O N N O OF F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida 0,00688 0,00713 9,71
- 64
- N N O N N OF F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3metil-butiramida 0,0118 0,0101 0,598
- 65
- N N O N N OF F O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3metoxi-ciclopentil)-acetamida 0,0044 0,00767 0,822
- 66
- N N O N N OF F O N-trans(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico 0,00694 0,0263 2,93
- 67
- N N O N N O O F F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 0,00772 0,0300 2,67
- 68
- N S N O N N OOF F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico 0,0178 0,0164 0,641
- 69
- N N O N N O OOF F N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2il-acetamida 0,00633 0,0131 0,862
- N O
- 70
- N N O N F Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 0,0681 0,00715 0,852
- 71
- N N O N N O F Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,0892 0,0201 1,43
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 72
- N N O N N O F Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida 0,0366 0,0243 11,3
- 73
- N N O N Cl F N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0168 0,00974 0,559
- 74
- N N O N N O Cl F O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,0122 0,0101 0,260
- 75
- N N O N Cl F N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropilacetamida 0,00592 0,00165 1,50
- 76
- N N O N O Cl F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2il-acetamida 0,0204 0,0199 0,632
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 77
- N N O N O Cl F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2il-acetamida 0,00226 0,00606 2,30
- 78
- N N O N Cl F O N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxipropionamida 0,00505 0,00626 1,31
- 79
- N N O N Cl F O N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3hidroximetil-ciclobutil)-acetamida 0,00248 0,00547 6,87
- 80
- N N O N Cl F O N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3metoximetil-ciclobutil)-acetamida 0,00298 0,00642 11,7
- 81
- N N O N N OCl F S N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metilsulfanilpropionamida 0,00528 0,00438 11,1
- 82
- N N O N N OCl F NO N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)-acetamida 0,00299 0,00137 11,1
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 83
- F O Cl N N N N O Cl N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxílico 0,00855 0,00585 11,1
- 84
- F O Cl N N SN N O Cl N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico 0,00711 0,00294 0,258
- 85
- F O Cl N N SN N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-tiofeno-2-carboxílico 0,00747 0,0082 0,368
- 86
- F O Cl N N N N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 0,00953 0,00516 0,250
- 87
- F O Cl N N N N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxiacetamida 0,0086 0,00997 0,401
- 88
- F O Cl N N N N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4metoxi-ciclohexil)-acetamida 0,0167 0,0311 11,2
- 89
- F O Cl N S N N N O O O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2metanosulfonil-acetamida 0,00289 0,00572 11,2
- 90
- F O Cl N S N N O O N O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3metanosulfonil-propionamida 0,00764 0,0143 1,19
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 91
- N N O N N OCl F O N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo 0,00184 0,00058 0,197
- 92
- N N O N N OCl F N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 0,0116 0,0124 4,07
- 93
- N N O N N OCl F F F F N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluorpropionamida 0,006 0,00196
- 94
- N N O N N O Cl Cl O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-diclorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,0263 0,00223 1,97
- 95
- N N O N N O O Cl Cl N-trans-(4-{2-[4-(5,6-diclorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 0,0499 0,117 7,95
- 96
- N N O N N O Cl Cl O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-diclorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4metoxi-ciclohexil)-acetamida 0,0514 0,0354 11,6
- N N O
- N
- N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro
- 97
- Cl Cl benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetra 0,0307 0,00945 11,6
- N O O
- hidropiran-4-il)-acetamida
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 98
- O N N N N O O 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 0,00521 0,00742 0,222
- 99
- N N O N N O N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-propionamida 0,00592 0,0058 0,207
- 100
- N N O N N O O 2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-Ntrans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0053 0,0177 0,494
- 101
- N N O N N O OO 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,00515 0,00833 0,384
- 102
- N N O N N O O O 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,00265 0,0139 0,333
- 103
- N N O N N O O O 3,3-dimetoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6metil-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)propionamida 0,0023 0,00696 0,206
- 104
- N N O N N O O 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 0,0209 0,00259 0,554
- 105
- N S N O N N O O O 2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,004 0,005 0,170
- 106
- N N O N N O F N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,0319 0,00904 2,38
- 107
- N N O N N O F O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxiacetamida 0,0112 0,0200 0,674
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 108
- N N O N N O F O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,0189 0,00800 0,297
- 109
- N N O N N O F 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(6fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,0326 0,0145 10,0
- 110
- N N O N N O F O 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5metil-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,0101 0,0316 1,55
- 111
- N N O N N O OO F 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,00766 0,0106 4,04
- NO
- N
- N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-benzo
- 112
- N F [d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran 0,00351 0,00433 0,119
- N O O
- 4-il)-acetamida
- 113
- N N O N N O O O F 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,014 0,025 gt;10,5
- 114
- N N O N N O O O F H quiral 2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]etil}-ciclohexil)-acetamida 0,017 0,031 gt;9,7
- 115
- N N O N N O O O F H quiral 2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 0,010 0,038 gt;9,7
- 116
- N NO N N O F F F F O quiral (S)-4,4,4-trifluor-N-trans-(4-{2-[4(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)3-hidroxi-butiramida 0,033 0,020 3,28
- Ej.
- Compuesto Nombre Ki 5-HT2A Ki D3 Ki D2
- 117
- F N N O N N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-acetamida 0,008 0,033 gt;2
- 118
- F N N O N N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-acetamida 0,021 0,022 1,072
- 119
- F N N O N N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxipropionamida 0,010 0,053 2,27
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones
o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de 5 supositorios o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas. Como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, el 10 almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo, es posible prescindir del vehículo en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Para soluciones
15 inyectables acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, aunque por lo general no son necesarios. Los vehículos idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
20 Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
25 Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para la producción de tales medicamentos, que consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o más
30 vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida la dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La
35 dosis diaria para un humano adulto que pese 70 kg se situará por tanto entre 0,7 y 1400 kg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
40 Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
- Ingredientes
- por tableta
- núcleo:
- compuesto de la fórmula (I)
- 10,0 mg 200,0 mg
- celulosa microcristalina
- 23,5 mg 43,5 mg
- lactosa hidratada
- 60,0 mg 70,0 mg
- Povidone K30
- 12,5 mg 15,0 mg
- almidón-glicolato sódico
- 12,5 mg 17,0 mg
- estearato magnésico
- 1,5 mg 4,5 mg
- (peso del núcleo)
- 120,0 mg 350,0 mg
- película de recubrimiento:
- hidroxipropil-metil-celulosa
- 3,5 mg 7,0 mg
- polietilenglicol 6000
- 0,8 mg 1,6 mg
- talco
- 1,3 mg 2,6 mg
- óxido de hierro (amarillo)
- 0,8 mg 1,6 mg
- dióxido de titanio
- 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
- ingredientes
- por cápsula
- compuesto de la fórmula (I)
- 25,0 mg
- lactosa
- 150,0 mg
- almidón de maíz
- 20,0 mg
- talco
- 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
- ingredientes
- por inyectable
- compuesto de la fórmula (I)
- 3,0 mg
- gelatina
- 150,0 mg
- fenol
- 4,7 mg
- carbonato sódico, hasta
- pH final de 5,0
- agua para soluciones inyectables
- hasta 1,0 ml
Ejemplo D
Pueden fabricarse por un método convencional cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:
- ingredientes
- por cápsula
- compuesto de la fórmula (I)
- 5,0 mg
- cera amarilla
- 8,0 mg
- aceite de soja hidrogenado
- 8,0 mg
- aceites vegetales parcialm. hidrogenados
- 34,0 mg
- aceite de soja
- 110,0 mg
- peso del contenido de la cápsula:
- 165,0 mg
- cápsula de gelatina:
- gelatina
- 75,0 mg
- glicerina del 85 %
- 32,0 mg
- Karion 83
- 8,0 mg (materia seca)
- dióxido de titanio
- 0,4 mg
- amarillo de óxido de hierro
- 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla fundida caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda rellenas con arreglo a los procedimientos habituales.
Ejemplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
- ingredientes
- por bolsita
- compuesto de la fórmula (I)
- 50,0 mg
- lactosa, polvo fino
- 1015,0 mg
- celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
- 1400,0 mg
- carboximetil-celulosa sódica
- 14,0 mg
- polivinilpirrolidona K 30
- 10,0 mg
- estearato magnésico
- 10,0 mg
- aditivos saborizantes
- 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se 10 granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Los siguientes ejemplos de 1 a 119 se facilitan para ilustrar la invención. No deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente representativos de la misma. 15 Ejemplo 1
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida
20 Paso 1: trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos una mezcla de 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol (1 g, 4,92 mmoles), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio A) (1,3 g, 5,41 mmoles) y diclorometano (15 ml), se le añade lentamente el triacetoxiborhidruro sódico (1,88 g, 8,86 mmoles) y se agita la solu
25 ción resultante durante 12 horas hasta que la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se extrae la mezcla con una solución saturada de NaHCO3 y dos veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando heptano:acetato de etilo de 80:20 a 10:90. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 1,34 g (rendimiento = 64 %) de un sólido blanco. EM (m/e) = 429,4 (M+H+).
30 Paso 2: trans-4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina, clorhidrato
Se disuelve el trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de tert-butilo (1,3 g, 3,03 mmoles) en 3 ml de diclorometano y se le añade HCl 4N en dioxano (15,2 ml, 60,7 mmoles). Se agita la suspensión
35 blanca a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluye con éter de diisopropilo y se filtra. Se lavan los cristales con éter de diisopropilo y se secan a 50°C y lt;20 mbares durante 1 hora, obteniéndose la sal deseada en forma de sólido blanco (1,2 g, rendimiento cuantitativo). [EM: m/e = 329,2 (M+H+)].
Paso 3: N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida
Se disuelven el clorhidrato de la trans-4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (100 mg, 0,27 mmoles), el ácido 3-metoxipropiónico (31 mg, 0,30 mmoles) y N-etildiisopropilamina (140 µl, 0,820 mmoles) en DMF (2 ml). Se añade el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (TBTU) (100 mg, 0,32
5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, dos veces, y con una solución saturada de NaHCO3 en agua. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando diclorometano:metanol de 100:0 a 90:10. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 57 mg (rendimiento = 50 %) de un sólido blanco. EM (m/e) = 415,4 (M+H+).
10 Ejemplo 2
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida
NN
O
N
N
O 15 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 371,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la trans-4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (ejemplo 1, paso 2) y ácido acético.
20 Ejemplo 3
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida
25 Se disuelve el trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo (compuesto intermedio C) (71 mg, 0,41 mmoles) en 2 ml de diclorometano. Se añade el trimetilsilanolato potásico KOtSiMe3 (105 mg, 0,82 mmoles) y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora el disolvente y se añade el clorhidrato de la trans-4-[2-(4benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (ejemplo 1, paso 2) (150 mg, 0,41 mmoles) en 1 ml de DMF. Se añaden la N,N-diisopropiletilamina (280 µl, 1,65 mmoles) y tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3
30 tetrametil-uronio TBTU (158 mg, 0,49 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con diclorometano. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol de 100:0 a 90:10). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco (76 mg, 40%), EM: m/e = 469,3 (M+H+).
35 Ejemplo 4
N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-acetamida
40 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 387,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la trans-4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexilamina (ejemplo 1, paso 2) y ácido hidroxi-acético.
Ejemplo 5 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 433,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 10 (compuesto intermedio D) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 6
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 501,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
Ejemplo 7
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidropirano-4carboxílico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 459,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.
Ejemplo 8
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 473,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético.
Ejemplo 9
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 419,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido metoxiacético.
Ejemplo 10
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida
F
20 Paso 1: 4-isopropoxi-ciclohexanona
O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica, ver la patente WO 2007/107566,
descripción 42.
Paso 2: (4-isopropoxi-ciclohexilideno)-acetato de metilo
Se disuelve el fosfonoacetato de trimetilo (700 mg, 3,87 mmoles) en 10 ml de THF y se vierte sobre una mezcla fría (0-5°C) de hidruro sódico (169 mg, 3,87 mmoles, 55%) en 10 ml de THF. Después de agitar a 0-5°C durante 1 hora se añade por goteo la 4-isopropoxi-ciclohexanona (550 mg, 3,5 mmoles) en 5 ml de THF. Se trata la mezcla reaccionante después de 1 hora a temperatura ambiente con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae dos
5 veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando heptano:acetato de etilo de 90:10 a 20:80. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 550 mg (rendimiento = 74 %) de un líquido incoloro. EM (m/e) = 213,3 (M+H+).
10 Paso 3: rac-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetato de metilo
Se obtiene a partir del (4-isopropoxi-ciclohexilideno)-acetato de metilo (0,500 g, 2,36 mmoles) por hidrogenación a temperatura ambiente durante 16 horas empleando Pd/C (10%) (50 mg) en acetato de etilo (15 ml). Mezcla cis/trans.
15 EM (m/e) = 215,4 (M+H+).
Paso 4: N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)
acetamida
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 529,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y rac-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetato de metilo.
25 Ejemplo 11
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida
F
NN
O
N
N O O
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido 3-hidroxi-3-metil-butírico.
Ejemplo 12
35 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
F
NN
O
N
N
OO
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 433,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido etoxiacético.
Ejemplo 13
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 14
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida
F
Se disuelve el clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) (100 mg, 0,26 mmoles) en diclorometano (2 ml), se le añade el cloruro de metanosulfonilo (33 mg, 0,29 mmoles) y después la trietilamina (80 µl, 0,57 mmoles) y se agita la solución a temperatura ambiente
25 durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando diclorometano/metanol de 100:0 a 90:20. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 88 mg (rendimiento = 79 %) de un sólido blanco. EM (m/e) = 425,2 (M+H+).
30 Ejemplo 15
2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
F
Paso 1: [1,4]dioxan-2-il-acetato de etilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica, ver patentes WO 98/57968 y US9811409.
Paso 2: 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida F
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 475,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y ácido [1,4]dioxan-2-il-acético (que puede obtenerse por hidrólisis del [1,4]dioxan-2-ilacetato de etilo con LiOH).
15 Ejemplo 16
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metoxi-ciclohexanocarboxílico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 487,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y del ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 17
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-malonamida
F
N
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 432,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
(compuesto intermedio D) y ácido malonámico (que puede obtenerse por hidrólisis del malonamato de etilo (producto comercial) con LiOH). 35 Ejemplo 18
rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 501,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto 5 intermedio D) y (2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-acetato de metilo.
Ejemplo 19
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il10 acetamida
F
Paso 1: 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ona
15 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica, ver Helvetica Chimica ACTA vol. 66, fasc. 6(1983-nº 182), pp. 1865-1871.
Paso 2: (1S,4R)-[7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-(2E)-ilideno]-acetato de metilo Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 169,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 10, 20 paso 2, a partir de la 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ona.
Paso 3: (1S,4R)-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-acetato de metilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 171,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 10,
paso 3, a partir del (1S,4R)-[7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-(2E)-ilideno]-acetato de metilo.
25 Paso 4: N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetamida Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 485,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto
30 intermedio D) y (1S,4R)-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-acetato de metilo.
Ejemplo 20
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)35 acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 473,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto 40 intermedio D) y trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (compuesto intermedio E, paso 5).
Ejemplo 21
N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan-3-il)-acetamida
Paso 1: oxetan-3-ilideno-acetato de metilo
5 Se disuelve la oxetan-3-ona (producto comercial) (50 mg, 0,69 mmoles) en 1 ml de diclorometano y se enfría a 0-5°C. Se le añade el (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (255 mg, 0,76 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se purifica directamente la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 57
10 mg (rendimiento = 64 %) de un sólido blanco.
Paso 2: (3-metil-oxetan-3-il)-acetato de metilo
15 Se disuelve el clorotrimetilsilano (74 µl, 0,58 mmoles) en 1,5 ml de THF. Se le añaden a temperatura ambiente el yoduro de cobre (I) (7 mg, 0,04 mmoles) y oxetan-3-ilideno-acetato de metilo (50 mg, 0,39 mmoles) en 0,5 ml de THF y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante a -15°C y se le añade por goteo una solución 3N de cloruro de metilmagnesio (0,52 ml, 1,56 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, se trata con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con
20 diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose 65 mg (92%) de un aceite ligeramente amarillo. Se emplea el producto en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan-3-il)-acetamida
ON
25 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 459,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y (3-metil-oxetan-3-il)-acetato de metilo.
30 Ejemplo 22
2-((S)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)
acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 501,3 (M+H+), por separación de la rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 18) empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
Ejemplo 23
2-((R)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida
F 10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 501,3 (M+H+), por separación de la rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidropiran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 18) empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
15 Ejemplo 24
2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida F
20 Paso 1: [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo
Se disuelve el propano-1,-3-diol (2,45 ml, 36 mmoles) en 100 ml de THF y se enfría a 0-5 °C. Se añade el hidruro sódico (1,43 g, 40 mmoles, al 55%) y se agita la mezcla reaccionante a 0-5 °C durante 15 minutos. Se añade por
25 goteo el propionato de metilo (2,97 ml, 36 mmoles) disuelto en 10 ml de THF y se agita a 0-5°C durante 3 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución 2N de HCl y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano). Se obtiene el compuesto deseado en forma de líquido incoloro (2,96 g, 52%).
30 Paso 2: 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
O N
N
N
OO
F
N
O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 475,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a
35 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo.
Ejemplo 25
40 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-acetamida
F
Paso 1: (4-hidroxi-piperidin-1-il)-acetato de metilo
5 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica, ver la patente WO 2007/127726, obtención 34.
Paso 2: (4-metoxi-piperidin-1-il)-acetato de metilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del compuesto intermedio B, paso 3, a partir del (4-hidroxi-piperidin-1-il)-acetato de metilo.
15 Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)acetamida
O N
N
N
O
OF
NN
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 502,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y (4-metoxi-piperidin-1-il)-acetato de metilo.
Ejemplo 26 25 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a 30 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.
Ejemplo 27 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)acetamida
5 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 487,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (compuesto intermedio E).
Ejemplo 28
10 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 477,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a 15 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio D) y 4,4-dimetoxibutirato de metilo.
Ejemplo 29
20 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 449,3/451,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohe25 xilamina (compuesto intermedio F) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 30
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 405,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido acético.
35 Ejemplo 31
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 516,9 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a 5 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
Ejemplo 32
10 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidropirano-4carboxílico
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 475,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 15 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido tetrahidropirano-4-carboxílico.
Ejemplo 33
20 rac-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 25 (compuesto intermedio F) y el ácido rac-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propiónico.
Ejemplo 34
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidrofurano-330 carboxílico
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 461,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 35 (compuesto intermedio F) y el ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico.
Ejemplo 35
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido (tetrahidropiran-2-il)-acético.
Ejemplo 36
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 503,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo (compuesto intermedio C).
15 Ejemplo 37
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida
20 Paso 1: 3-metoxi-butirato de metilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la obtención descrita en la bibliografía técnica: Journal of Organic Chemistry 60(11), 3529-32, 1995.
Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a 30 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y 3-metoxi-butirato de metilo.
Ejemplo 38
35 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto 5 intermedio F) y el ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico.
Ejemplo 39
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida
Paso 1: (4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetato de metilo
O
O
O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 201,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 10, 15 paso 1 y paso 2, a partir de la 4-metoxi-4-metil-ciclohexanona (descrita en la bibliografía técnica).
Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)acetamida
O
Cl O
N
N
N
O
N 20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 531,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y (4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetato de metilo.
25 Ejemplo 40
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético.
Ejemplo 41
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 419,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido propiónico.
10 Ejemplo 42
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida
15 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 421,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido hidroxi-acético.
20 Ejemplo 43
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida
25 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 503,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acético (compuesto intermedio B, paso 1).
Ejemplo 44
30 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida
Cl
NN
O
N
N O
O Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 35 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido 3-hidroxi-3-metil-butírico. Ejemplo 45 40 (S)-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida
Cl
NN
O
N
N
O O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 449,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 5 (compuesto intermedio F) y ácido (S)-(+)-3-hidroxibutírico.
Ejemplo 46
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furano-310 carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 461,4 (M+H+), por separación de la N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3-carboxílico (ejemplo 34) 15 empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
Ejemplo 47
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida
Paso 1: oxetan-3-ilideno-acetato de metilo
O
25 Se disuelve la oxetan-3-ona (producto comercial) (50 mg, 0,69 mmoles) en 1 ml de diclorometano y se enfría a 0-5°C. Se le añade el (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (255 mg, 0,76 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se purifica directamente la mezcla por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando heptano:acetato de etilo de 100:0 a 0:100. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 57 mg (rendimiento = 64 %) de un sólido blanco.
30 Paso 2: oxetan-3-il-acetato de metilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 10, paso 2, a partir del oxetan35 3-ilideno-acetato de metilo.
Paso 3: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 461,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto 5 intermedio F) y oxetan-3-il-acetato de metilo.
Ejemplo 48
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)10 acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 503,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto 15 intermedio F) y trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (compuesto intermedio E).
Ejemplo 49
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida
Paso 1: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
25 (compuesto intermedio F) y el ácido 2-(tetrahidro-piran-2-il)-acético.
Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-ilacetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), por separación de la N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo
30 [d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-tetrahidropiran-2-il-acetamida (ejemplo 49, paso 1) empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
Ejemplo 50
35 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), por separación de la N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida (ejemplo 49, paso 1) empleando una 5 columna quiral (Chiralpak AD).
Ejemplo 51
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida
Cl
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 545,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y rac-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (ejemplo 10, paso 3).
15 Ejemplo 52
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 445,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido ciclopropil-acético.
Ejemplo 53
25 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 473,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 30 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina clorhidrato (compuesto intermedio F) y ácido 3,3,3-trifluor-propiónico.
Ejemplo 54
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trans-metoxiciclohexanocarboxílico
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 503,3/505,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico y por separación de los dos estereoisómeros empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
Ejemplo 55
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida
15 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 479,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.
20 Ejemplo 56
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 407,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 25 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido acético.
Ejemplo 57
30 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 451,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 58
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 519,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
15 Ejemplo 59
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
F
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 421,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido propiónico.
Ejemplo 60
25 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 437,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 30 (compuesto intermedio G) y ácido metoxiacético.
Ejemplo 61
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)35 acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 507,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido (4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)-acético (que puede obtenerse del modo descrito en la patente WO 2007/006534).
Ejemplo 62
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 521,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y (4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)-acetato de metilo (que puede obtenerse con arreglo al método general del compuesto intermedio B, paso 2 y paso 3 a partir del ácido (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)
15 acético, WO 2007/006534).
Ejemplo 63
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 491,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido tetrahidropiran-4-il-acético.
25 Ejemplo 64
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 465,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 30 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluorbenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y ácido beta-hidroxiisovalérico.
Ejemplo 65
35 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 505,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 5 (compuesto intermedio G) y trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo (compuesto intermedio C).
Ejemplo 66
N-trans(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ci10 clohexanocarboxílico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 505,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 15 (compuesto intermedio G) y ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 67
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-420 carboxílico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 477,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
25 (compuesto intermedio G) y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.
Ejemplo 68
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 457,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 14 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y cloruro de etanosulfonilo.
35 Ejemplo 69
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 493,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio G) y [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo (ejemplo 24, paso 1).
Ejemplo 70
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
F
O
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 437,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio H) y ácido propiónico.
15 Ejemplo 71
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
F
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 467,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio H) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 72
25 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
F
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 507,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio H) y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético.
Ejemplo 73
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 423,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 10 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido acético.
Ejemplo 74
15 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 467,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}20 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 75
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido ciclopropilacético.
Ejemplo 76
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 509,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}5 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido [1,4]dioxan-2-il-acético [que puede obtenerse por hidrólisis del [1,4]dioxan-2-il-acetato de etilo con LiOH (ejemplo 15, paso 1)].
Ejemplo 77
10 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 509,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}15 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo (ejemplo 24, paso 1). Ejemplo 78 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 497,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.
Ejemplo 79
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 507,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (compuesto intermedio E, paso 5).
Ejemplo 80
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)acetamida
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 521,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (compuesto intermedio E).
15 Ejemplo 81
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metilsulfanil-propionamida
Cl
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 483,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 3-metilsulfanil-propiónico.
Ejemplo 82
25 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)acetamida
Cl
F
NN
O
N
N
OO
N
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 504,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético.
Ejemplo 83
35 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-clorociclobutanocarboxílico
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 497,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}5 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxílico.
Ejemplo 84
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-210 carboxílico
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 525,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}15 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
Ejemplo 85
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-tiofeno20 2-carboxílico
Cl
F
NN
O
N
N S
O
O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 521,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}25 ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 5-metoxi-tiofeno-2-carboxílico. Ejemplo 86 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida Cl
O30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 437,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido propiónico.
35 Ejemplo 87 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida
5 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 439,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido glicólico.
10 Ejemplo 88
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida
15 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 535,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
20 Ejemplo 89
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonil-acetamida
Cl
25 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 501,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y metanosulfonil-acetato de metilo.
Ejemplo 90
30 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metanosulfonil-propionamida
Cl
F
NN
O N
N O
OS O
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 515,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y 3-metanosulfonil-propionato de metilo.
Ejemplo 91
N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo
Cl
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 439,4/441,2(M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio A, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y cloroformiato de metilo.
Ejemplo 92
15 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico
Cl
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3/465,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido ciclobutanocarboxílico.
Ejemplo 93 25 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 491,3/493,3 (M+H+), con arreglo al método general del 30 ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio I) y ácido 3,3,3-trifluor-propiónico.
Ejemplo 94
35 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 483,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-diclorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 5 (compuesto intermedio J) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 95
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-410 carboxílico
Cl
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 509,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-diclorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio J) y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.
Ejemplo 96
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 551,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio J) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
Ejemplo 97
N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida Cl
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 523,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio J) y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético.
35 Ejemplo 98
3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 429,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 5 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 99
10 N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 399,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 15 (compuesto intermedio K) y ácido propiónico.
Ejemplo 100
2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 497,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K) y trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo (compuesto intermedio B).
Ejemplo 101
2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 471,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K) y [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo (ejemplo 24, paso 1).
Ejemplo 102
35 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 471,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 5 (compuesto intermedio K) y ácido [1,4]dioxan-2-il-acético (que puede obtenerse por hidrólisis del [1,4]dioxan-2-ilacetato de etilo con LiOH, ejemplo 15, paso 1).
Ejemplo 103
10 3,3-dimetoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 459,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K) y ácido 3,3-dimetoxi-propiónico.
Ejemplo 104
3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 429,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio L) y ácido 3-metoxipropiónico.
25 Ejemplo 105
2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 463,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K) y metanosulfonil-acetato de metilo.
Ejemplo 106
N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 403,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido acético.
Ejemplo 107
N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 433,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido metoxiacético.
Ejemplo 108
N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido 3-metoxipropiónico.
25 Ejemplo 109
2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 443,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido ciclopropil-acético.
Ejemplo 110 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
5 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido etoxiacético.
10 Ejemplo 111
2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 3 a 15 partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo (ejemplo 24, paso 1).
Ejemplo 112
20 N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 473,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina 25 (compuesto intermedio N) y ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético.
Ejemplo 113
2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido [1,4]dioxan-2-il-acético [que puede obtenerse por hidrólisis del [1,4]dioxan-2-il-acetato de etilo con LiOH (ejemplo 15, paso 1)].
Ejemplo 114
2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), por separación de la 2-[1,4]dioxan-2-il-N-(4-{2-[4-(6fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 113, paso 1) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR).
Ejemplo 115
2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 489,4 (M+H+), por separación de la 2-[1,4]dioxan-2-il-N-(4-{2-[4-(6fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 113, paso 1) empleando una columna quiral (Reprosil Chiral NR).
Ejemplo 116
25 (S)-4,4,4-trifluor-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxibutiramida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 500,53 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 30 paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio N) y ácido (S)-4,4,4-trifluor-3-hidroxibutírico.
Ejemplo 117
35 N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 487,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}5 ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido (tetrahidro-piran-2-il)-acético.
Ejemplo 118
N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 487,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido (tetrahidro-furan-2-il)-acético.
15 Ejemplo 119
N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida
20 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 487,5 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, paso 3, a partir del clorhidrato de la 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexilamina (compuesto intermedio M) y ácido 2-metoxipropiónico (que puede obtenerse por hidrólisis del [1,4]dioxan-2-il-acetato de etilo con LiOH, ejemplo 15, paso 1).
25 Síntesis de compuestos intermedios Compuesto intermedio A trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo
30 Paso 1: ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético Se añade el ácido (4-nitro-fenil)-acético (50 g, 276 mmoles) a una solución agitada de 22,08 g de una solución de hidróxido sódico al 50 % en 450 ml de agua desionizada. Se trasvasa la solución amarilla transparente a un autoclave de alta presión, en el que se han introducido previamente 30 g (511 mmoles) de una esponja de catalizador de níquel humedecida con agua. Se sella el autoclave, se purga con nitrógeno y se mantiene con una
presión de hidrógeno de 115 bares. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta 125°C durante 48 h. Entonces se enfría el autoclave, se airea y se introduce nitrógeno en él junto con otros 30 g (511 mmoles) de la esponja del catalizador de níquel. Se purga de nuevo el autoclave con nitrógeno, se mantiene bajo una presión de hidrógeno de 115 bares y se calienta a 130°C con agitación (se observa una presión máxima de 130 bares). Se continúa la
5 hidrogenación a 130°C durante 5 días. Se enfría el autoclave, se airea, se purga con nitrógeno, se saca su contenido y se filtra a través de un auxiliar filtrante para separar el catalizador. Después de eliminar el disolvente se obtienen 74 g de material en bruto. Se emplea el compuesto intermedio directamente para el paso siguiente sin purificación. EM (m/e) = 158,3 (M+H+).
Paso 2: trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo Se ajusta el pH de una solución del ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético obtenido (74 g, 476 mmoles) a 5 con HCl del 25%. Se concentra la mezcla a sequedad y se seca con vacío durante una noche. Se suspende el residuo en 146 ml de una solución etanólica 6,5N de HCl y se añaden a esta mezcla 0,6 l de etanol. Se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 h, se enfría, se filtra y se concentra el líquido filtrado a sequedad con vacío. Se disuelve el residuo
15 en etanol, se trata con éter y se enfría durante una noche en el frigorífico, obteniéndose el clorhidrato del trans-(4amino-ciclohexil)-acetato de etilo (19,7 g, 32% de los dos pasos) en forma de sólido blanco, que se filtra y se seca con vacío. EM (m/e) = 186,1 (M+H+).
Paso 3: trans-(4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo A una solución de trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,28 g, 7 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (2,26 g, 10 mmoles), trietilamina (0,699 ml, 7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,042 ml, 0,35 mmoles). Se agita la mezcla durante 8 h hasta que la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por
25 cromatografía flash a través de gel de sílice con hexano:acetato de etilo (de 4:2 a 3:2), obteniéndose 1,2 g (60%) del producto en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 284,4 (M-H+).
Paso 4: trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo A una solución de trans-(4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,04 g, 4 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añade a -78°C una solución 1,2M de DIBAL-H (5,1 ml, 6 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla a -78°C hasta que, pasadas 0,5 h, la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se emplea el producto en bruto sin purificación para el paso siguiente. EM (m/e) = 242,3 (M+H+).
35 Compuesto intermedio B
trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo
Paso 1: ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acético
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica: Journal of the American Chemical Society 70, 1898-9, 1948.
45 Paso 2: trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetato de metilo
Puede obtenerse este éster por ebullición a reflujo del ácido correspondiente en metanol y ácido sulfúrico catalítico durante 4 horas.
Paso 3: trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetato de metilo Se disuelve el trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetato de metilo (500 mg, 2,90 mmoles) en 1,5 ml de DMF y se enfría a 0-5°C. Se le añaden el hidruro sódico (190 mg, 4,35 mmoles, 55%) e yodometano (3,62 ml, 23,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0-5°C durante 4 horas. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de
55 NaHCO3 y se extrae con diclorometano. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca con sulfato sódico, se
filtra y se concentra. Se obtiene el producto en bruto (561 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite incoloro y se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
Compuesto intermedio C
5
trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo
Paso 1: trans-(3-hidroxi-ciclopentil)-acetato de metilo 10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica: Helvetica Chimica Acta vol. 75, pp. 1945-1950, 1992. Paso 2: trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetato de metilo 15 Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del compuesto intermedio B, paso 3, a partir del rac-trans-(3-hidroxi-ciclopentil)-acetato de metilo. Compuesto intermedio D 20 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina; clorhidrato
Paso 1: 2,5-difluor-benzaldehído-oxima
F
25 Se disuelve el 2,5-difluorbenzaldehído (28,5 g, 0,20 moles) en 30 ml de EtOH. Se le añaden 80 ml de agua, 80 g de hielo triturado y clorhidrato de la hidroxilamina (15,3 g, 0,22 moles). Se añaden por goteo 250 ml (0,50 moles) de NaOH 2N y se agita la solución amarilla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se neutraliza la mezcla reaccionante a pH 6 con ácido acético. Se diluye la suspensión formada con agua y se filtra. Se lavan los cristales con agua y se secan a 50°C y lt;20 mbares durante 2 h, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco
30 (26,1 g, 83%). EM (m/e) = 156,0 (M-H+).
Paso 2: 4-{(2,5-difluor-fenil)-[(E)-hidroxiimino]-metil}-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
OF
35 Se disuelve la 2,5-difluor-benzaldehído-oxima (26,1 g, 0,17 moles) en 250 ml de ACN y se calienta a 35-40°C. Se añaden en porciones la N-clorosuccinimida (23,3 g, 0,174 mmoles) (¡reacción exotérmica!) y se agita la mezcla reaccionante a 30-40°C durante 30 minutos. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en 400 ml de diclorometano y se le añade la Et3N (24,2 ml, 0,174 mmoles). Se
40 añade el 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo (34,1 g, 0,183 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el producto en bruto (61,9 g de sólido ligeramente amarillo) sin purificación para el paso siguiente. EM (m/e) = 342,2 (M+H+).
Paso 3: 4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
5 Se suspende el 4-{(2,5-difluor-fenil)-[(E)-hidroxiimino]-metil}-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (28,3 g, 82,9 mmoles) en 200 ml de dioxano y se agitan a reflujo junto con 300 ml de KOH del 30% en agua durante 16 horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se extrae dos veces con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice 10 con hexano:acetato de etilo (de 95:5 a 40:60), obteniéndose 22,7 g (85%) del producto en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 322,2 (M-H+).
Paso 4: 5-fluor-3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol, clorhidrato
F 15 Se disuelve el 4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (22,7 g, 70,6 mmoles) en 40 ml de diclorometano y se le añade HCl 4N en dioxano (264 ml, 1,06 moles). Se agita la suspensión blanca a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con éter de diisopropilo y se filtra. Se lavan los cristales con éter de diisopropilo y se secan a 50°C y lt;20 mbares durante 1 hora, obteniéndose la sal deseada en forma de sólido 20 blanco (18,2 g, rendimiento cuantitativo). [EM: m/e = 222,3 (M+H+)].
Paso 5: trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 447,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 25 paso 1, a partir del clorhidrato del 5-fluor-3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol y de trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]
carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio A).
Paso 6: 4-trans-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 347,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 1, 30 paso 2, a partir del trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo.
Compuesto intermedio E
trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetato de metilo
Paso 1: 3-benciloximetil-ciclobutanona
40 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo a la bibliografía técnica, ver la patente WO 2006/063281.
Paso 2: (3-benciloximetil-ciclobutilideno)-acetato de metilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 247,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 10, paso 2, a partir de la 3-benciloximetil-ciclobutanona.
Paso 3: (3-benciloximetil-ciclobutil)-acetato de metilo
10 Se disuelve el (3-benciloximetil-ciclobutilideno)-acetato de metilo (5,4 g, 21,9 mmoles) en 80 ml de metanol y se enfría a 0-5 °C. Se le añaden lentamente el NiCl2 (2,53 g, 19,5 mmoles) y NaBH4 (4,14 g, 109,6 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0-5°C durante 1 hora. Se trata la mezcla reaccionante con HCl 1N y se extrae dos veces con diclorometano. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se obtiene el producto en bruto (3,0 g, 55 %) en forma de líquido incoloro y se emplea sin más purificación para el
15 paso siguiente. EM: m/e = 249,1 (M+H+).
Paso 4: trans-(3-benciloximetil-ciclobutil)-acetato de metilo
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 249,1 (M+H+), por separación del (3-benciloximetil-ciclobutil)-acetato de metilo empleando una columna quiral (Chiralpak AD).
Paso 5: trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetato de metilo
25 Se obtiene a partir del trans-(3-benciloximetil-ciclobutil)-acetato de metilo (980 mg, 3,95 mmoles) por hidrogenación a temperatura ambiente 16 horas empleando Pd/C (10%) (420 mg) en acetato de etilo (20 ml).
Paso 6: trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetato de metilo 30 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del compuesto intermedio B, paso 3, a partir del trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)-acetato de metilo.
Compuesto intermedio F
35 4-trans-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 363,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D partiendo del 4-cloro-2-fluorbenzaldehído. Compuesto intermedio G 4-trans-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 365,2 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D a partir del 2,4,5-trifluorbenzaldehído.
Compuesto intermedio H
4-trans-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
N
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 381,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D a partir del 4-cloro-2,5-difluorbenzaldehído.
Compuesto intermedio I 15 4-trans-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
N
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 381,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto 20 intermedio D a partir del 5-cloro-2,4-difluorbenzaldehído.
Compuesto intermedio J
4-trans-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato 25 N
Cl
35 Cl Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 397,1 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D partiendo del 4,5-dicloro-2-fluorbenzaldehído. 40 Compuesto intermedio K
4-trans-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 343,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D partiendo del 4-metil-2-fluorbenzaldehído. Compuesto intermedio L 4-trans-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
N
10 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 343,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D partiendo del 5-metil-2-fluorbenzaldehído. 15 Compuesto intermedio M 4-trans-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato
Cl Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 361,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto 20 intermedio D partiendo del 5-metil-2,4-difluorbenzaldehído. Compuesto intermedio N 4-trans-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, clorhidrato Cl
F 25 Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 347,3 (M+H+), con arreglo al método general del compuesto intermedio D partiendo del 2,4-difluorbenzaldehído. 30
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula (I):Xn (I)5 en la que: X se elige con independencia de su aparición entre halógeno y alquilo C1-6; n es el número 0, 1 ó 2; R1 es –CO-R2 o -SO2-alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones, heterocicloalquilo10 de 4 a 10 eslabones o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi, alquilo C1-6,15 haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, -S-alquilo C1-6,20 -SO2-alquilo C1-6, -CONH2, -CHO, cicloalquilo de 3 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra y25 heteroarilo de 5 a 10 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra;en los que Ra se elige entre el grupo formado por: halógeno, hidroxi, alquilo C1-6,30 hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alcoxi C1-6;en donde “heteroarilo de 5 a 10 eslabones” denota un anillo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos de 35 anillo conteniendo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes C;así como las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.40 2. Un compuesto de la fórmula (I’) según la reivindicación 1:O N NNHN R1Xn(I’) en la que X, R1 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
- 3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es –COR2; y en la que X, R2 y n tienen los 45 significados definidos en la reivindicación 1.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fracción de piperacinilo-etilo y la fracción de Namida se unen al anillo de ciclohexilo en una configuración trans.50 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, en donde X es fluoro o metilo.
-
- 6.
- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 5, en donde n es 1 o 2.
-
- 7.
- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, en donde R2 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido del grupo constituido por alcoxi C1-6, -SO2-alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 6 miembros.
-
- 8.
- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 7, en donde R2 es metilo, metilo sustituido por metansulfonilo o [1,4]dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi.
-
- 9.
- Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 elegidos entre el grupo formado por: N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida; N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida; N-trans-{4-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metoxi-ciclohexanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-malonamida; rac-2-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-oxetan-3-il)-acetamida; 2-((S)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida; 2-((R)-2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida;
N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; (S)-N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida; (4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-tetrahidro-furano-3carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-isopropoxi-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-trans-metoxi-ciclohexanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoxi-ciclopentil)acetamida; N-trans(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-hidroximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(3-metoximetil-ciclobutil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metilsulfanil-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metoxi-tiofeno2-carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonil-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metanosulfonil-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de metilo; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-45 carboxílico; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(5,6-dicloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;10 N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 3,3-dimetoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida;15 3-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; 2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;20 2-ciclopropil-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-etoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,3]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida.25 10. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: 2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; 2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;30 (S)-4,4,4-trifluor-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxibutiramida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)35 acetamida; y N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida. - 11. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 elegidos entre el grupo formado por: 2-metanosulfonil-N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;40 N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; y 2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluor-5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
- 12. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (I), definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 45 11, en la que R1, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, que consiste en uno de los pasos siguientes:a) aminación reductora del aldehído de la fórmula (I-1) con 3-piperazin-1-il-1,2-bencisoxazol de la fórmula (I-2) en presencia de un agente reductor,OOG O N N NHHNHO Xn(I-1) (I-2)eliminación del grupo protector G en medio ácido para obtener el compuesto intermedio amina de la fórmula (I-3),Xn(I-3)b) y condensación del compuesto intermedio amina de la fórmula (I-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, un cloruro de ácido R2-COCl o un cloruro de sulfonilo R3-SO2Cl para obtener el compuesto de la fórmula (I), 5 en la que X, n y R2 tienen los significados definidos antes y R3 es alquilo C1-6.
- 13. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptables.10 14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
- 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad,15 dependencia de las drogas, demencias, desequilibrio de la memoria, trastornos psicóticos incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis, incluida la paranoia y los delirios.
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