ES2401057T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de pregnano - Google Patents

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Filippo La Loggia
Matteo Curti
Claudio Gianluca Pozzoli
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Farmabios SpA
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Abstract

Un procedimiento estereoselectivo para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno, acetilo o isobutirilo; que comprende la cetalización de la 16-hidroxiprednisolona o de su éster de acetilo o isobutirilo en C21 mediantereacción con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de ácidos bromhídrico o yodhídrico acuosos comocatalizadores y disolventes de la reacción.

Description

Procedimiento para la preparacion de derivados de pregnano
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de los 16,17-acetales de derivados de pregnano y, mas particularmente, se refiere a un procedimiento estereoselectivo y de enriquecimiento para la preparacion de los compuestos de la formula
en donde R es hidrogeno, acetilo o isobutirilo.
El compuesto de la formula (I) en donde R es isobutirilo es un farmaco con actividad anti-inflamatoria, conocido con la denominacion comun internacional de ciclesonida, utilizado para el tratamiento del asma por inhalacion. La 10 ciclesonida es el epimero 22R y es un profarmaco; la forma farmaceuticamente activa es el compuesto de la formula
(I) en donde R es hidrogeno.
Los procedimientos para la preparacion de ciclesonida descritos en la bibliografia llevan a la obtencion de mezclas de epimeros RlS que se enriquecen despues por cristalizacion fraccionada o por separacion cromatografica hasta alcanzar un contenido en epimero 22S que cumpla los requerimientos regulatorios, que es en general inferior al 1 %.
15 Los documentos US5482934 (Elmu SA) y US5733901 (8yk Gulden) describen la separacion de los epimeros de ciclesonida o sus analogos mediante HPLC preparativa.
El documento US5728826 (8yk Gulden) describe un procedimiento para la preparacion de ciclesonida que comprende el enriquecimiento epimerico de una mezcla RlS de derivados de sililo de la ciclesonida por cristalizacion fraccionada hasta obtener una relacion RlS > 99l1.
20 El documento W098l09982 (8yk Gulden) describe el enriquecimiento epimerico de la ciclesonida por cristalizacion fraccionada a partir de una mezcla de agua y un disolvente organico miscible en agua, en particular etanol. Partiendo de mezclas de epimeros RlS = 90l10, se obtiene la ciclesonida con una relacion de epimeros RlS > 99,5l0,5 despues de cuatro cristalizaciones.
El documento W02007l056181 (Sicor Inc.) describe un metodo para aumentar la relacion de epimeros de
25 ciclesonida por cristalizacion a partir de una solucion de ciclesonida en uno o mas disolventes organicos inmiscibles con agua. Se necesitan cuatro cristalizaciones para obtener la ciclesonida con una relacion de epimeros 99,75l0,25 partiendo de una mezcla de RlS = 90l10.
El documento W02007l092574 (Sicor Inc.) describe un metodo para aumentar la relacion de epimeros RlS de ciclesonida que consiste en disolver la ciclesonida en acetona a reflujo y anadir isooctano mientras se mantiene la
30 solucion a 90 DC y enfriandola despues gradualmente. Se repite el procedimiento cuatro veces para obtener la ciclesonida con una relacion de epimeros RlS = 99,75l0,25 partiendo de una mezcla de RlS = 90l10.
El documento W02008l015696 (Cadila Healthcare Ltd.) describe un procedimiento para la preparacion de ciclesonida sustancialmente libre del epimero S por tratamiento cromatografico de una mezcla RlS utilizando una fase estacionaria quiral.
35 El documento W002l38584 (8yk Gulden) describe la preparacion de compuestos de la formula (I) predominantemente como epimeros R mediante transcetalizacion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de un acido mineral tal como acido tetrafluoroborico o acido perclorico o de un acido sulfonico tal como acido metanosulfonico. La transcetalizacion se lleva a cabo sin disolventes o en presencia de disolventes organicos adecuados tales como eteres, esteres, hidrocarburos halogenados o nitrohidrocarburos. Trabajando en las mismas
40 condiciones, la cetalizacion de los derivados 16,17-dihidroxi de los correspondientes compuestos de la formula (I) lleva a la obtencion de los compuestos de la formula (I) como mezclas de epimeros.
El documento US2007l0117974 (Zhejiang Xianju pharmaceutical Co.) describe un procedimiento de recipiente unico para la preparacion de ciclesonida partiendo de 16a-hidroxiprednisolona mediante la reaccion con anhidrido isobutirico y ciclohexanocarboxialdehido en presencia de un acido y de un disolvente organico polar.
El documento EP 0 875 516 (Farmabios) describe la preparacion de mezclas de epimeros de budesonida mediante la cetalizacion en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.
El documento EP 0 994 119 (Farmabios) describe un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de budesonida en la forma de epimero 22R mediante la transcetalizacion en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.
Todavia no ha sido descrito en la bibliografia ningun metodo industrial sencillo para la obtencion de ciclesonida con una relacion de epimeros RlS superior a 99l1.
Los autores de esta invencion han encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de la formula (I) se pueden obtener predominantemente en la forma epimerica 22R mediante la cetalizacion directa de la 16ahidroxiprednisolona o de su correspondiente ester de acetilo o isobutirilo en C21 por la reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion y, opcionalmente, se pueden obtener en la forma epimerica 22R sustancialmente pura por enriquecimiento de una mezcla de epimeros RlS de un compuesto de la formula
Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de los compuestos de la formula (I) que comprende la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona o de su ester de acetilo o isobutirilo en C21 mediante la reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.
El procedimiento objeto de la presente invencion permite obtener los compuestos de la formula (I) predominantemente como epimero 22R.
En el presente contexto, a menos que se especifique otra cosa, la expresion "predominantemente como epimero 22R" significa que los compuestos de la formula (I) tienen una relacion de epimeros 22Rl22S superior a 90l10, preferiblemente superior o igual a 95l5, y la expresion "en forma epimerica R sustancialmente pura" o similar significa un compuesto con una relacion de epimeros RlS > 99l1.
En el procedimiento objeto de la presente invencion se utiliza el acido bromhidrico o yodhidrico acuoso a concentraciones desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 70 % en peso. Principalmente por razones practicas, se utilizan el acido bromhidrico acuoso a concentraciones de aproximadamente 48 % a aproximadamente 62 % en peso, generalmente a aproximadamente 48 %, o el acido yodhidrico acuoso a concentraciones de aproximadamente 56 % a aproximadamente 67 % en peso, generalmente a aproximadamente 55-57 %, porque estan asi comercialmente disponibles.
La cantidad de acido bromhidrico o yodhidrico acuoso utilizada en el procedimiento generalmente varia de 1 a 20 partes en volumen, preferiblemente aproximadamente 10 partes en volumen, por una parte del compuesto 16,17dihidroxi de partida.
La cantidad de ciclohexanocarboxialdehido varia generalmente de 0,2 a 1 moles por mol del compuesto 16,17dihidroxi de partida.
La cetalizacion segun el procedimiento de la presente invencion se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre -10 DC y +30DC, preferiblemente de aproximadamente -2 DC a aproximadamente +2 DC.
El tiempo de reaccion en general es corto, preferiblemente inferior a 10 horas.
En una realizacion practica preferida, el procedimiento estereoselectivo de la presente invencion permite obtener ciclesonida predominantemente en la forma de epimero 22R.
Para la preparacion de ciclesonida, la reaccion de cetalizacion segun la presente invencion se puede llevar a cabo partiendo de la 16a-hidroxiprednisolona o partiendo del correspondiente ester. La ciclesonida se prepara preferiblemente por cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexanocarboxialdehido, seguido por
esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido isobutirico, preferiblemente anhidrido isobutirico, segun metodos conocidos. Al final de la reaccion de esterificacion, la relacion de epimeros del cetal de partida permanece sustancialmente sin cambios en la ciclesonida resultante.
Los compuestos de la formula (I) con relaciones de epimeros superiores a 90:10 se pueden purificar segun tecnicas convencionales de cristalizacion para obtener el epimero 22R en forma sustancialmente pura.
En una realizacion mas preferida, la ciclesonida se prepara por la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexanocarboxialdehido, seguida por esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido acetico, preferiblemente anhidrido acetico, segun metodos conocidos. El compuesto resultante de la formula I-A, predominantemente en la forma epimerica R, se trata con metanol para obtener el compuesto de la formula I-A en forma epimerica R sustancialmente pura. Despues de la hidrolisis del grupo acetilo y subsiguiente esterificacion con un derivado reactivo de acido isobutirico, preferiblemente anhidrido isobutirico, se obtiene la ciclesonida en forma epimerica sustancialmente pura.
0tro objeto preferido de la presente invencion es por lo tanto un procedimiento para la preparacion de la ciclesonida en forma 22R sustancialmente pura, que comprende:
(i)
la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona por reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion; y,
(ii)
el tratamiento de la mezcla epimerica RlS resultante del compuesto de la formula I-A con metanol, seguido por el aislamiento del compuesto de la formula I-A en forma epimerica R sustancialmente pura
(iii) la conversion del compuesto de la formula I-A en ciclesonida por hidrolisis y subsiguiente esterificacion con un derivado reactivo de acido isobutirico.
El compuesto de la formula I-A es conocido y fue descrito en el documento ya citado US5482934. Su uso como intermedio para la preparacion de ciclesonida no ha sido nunca descrito en la bibliografia y es un objeto adicional de la presente invencion.
La caracteristica mas ventajosa y preferida del procedimiento objeto de la presente invencion es la posibilidad de obtener una mezcla RlS de compuestos de la formula (I), preferiblemente el compuesto I-A, predominantemente en la forma R. Cuando se obtiene el compuesto de la formula I-A, la mezcla de epimeros RlS se puede enriquecer por simple tratamiento con metanol para obtener el compuesto de la formula I-A en la forma epimerica R sustancialmente pura.
El tratamiento con metanol consiste en la suspension del compuesto de la formula I-A en metanol con agitacion a una temperatura de 15 DC a 35 DC, preferiblemente de 20 DC a 25 DC durante 0,5-3 horas.
Se puede preparar la suspension tratando directamente el compuesto solido de la formula I-A con metanol: alternativamente, se puede preparar la suspension partiendo de una solucion concentrada del compuesto I-A en un disolvente organico en el que es soluble el compuesto I-A, preferiblemente un hidrocarburo halogenado, todavia mas preferiblemente cloruro de metileno, anadiendo metanol y separando el disolvente organico. Ademas, se puede obtener la suspension del compuesto de la formula I-A, que debera ser enriquecido en su contenido de epimero R, por concentracion de las aguas madres metanolicas que proceden de un tratamiento previo de enriquecimiento segun la presente invencion.
Con el procedimiento de enriquecimiento de la presente invencion se puede obtener el compuesto I-A en una forma epimerica R sustancialmente pura despues de solo dos tratamientos con metanol partiendo de una mezcla de epimeros RlS = 90l10. Se puede obtener el mismo resultado despues de solo tres tratamientos partiendo de una mezcla de epimeros RlS = 85l15.
La alta eficiencia del procedimiento de enriquecimiento segun la presente invencion permite enriquecer tambien las mezclas de epimeros RlS : 1l1, por ejemplo las mezclas de epimeros contenidas en las aguas madres de un tratamiento previo de enriquecimiento.
Como se ha dicho antes, el compuesto I-A en forma epimerica R sustancialmente pura se convierte entonces en ciclesonida que tiene la misma pureza epimerica, preferiblemente por hidrolisis alcalina del grupo acetoxi y subsiguiente re-esterificacion con un derivado reactivo de acido isobutirico.
Los rendimientos muy altos de las reacciones de hidrolisis y re-esterificacion, junto con la conservacion de la pureza epimerica, hacen que el procedimiento objeto de la presente invencion sea particularmente ventajoso desde el punto de vista industrial con respecto a los metodos conocidos.
Segun las observaciones experimentales de los presentes autores, la fase de enriquecimiento epimerico por tratamiento con metanol, objeto de la presente invencion, tiene lugar mediante la formacion de un hemimetanolato del compuesto I-A (16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�-hidroxi-21-acetoxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona).
Desde un punto de vista practico, sin embargo, no es necesario el aislamiento del hemimetanolato del compuesto I-A para obtener el enriquecimiento deseado en epimero R segun el procedimiento objeto de la presente invencion.
La Figura 1 presenta los perfiles de difraccion (XRD) del hemimetanolato de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�hidroxi-21-acetoxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona (LF 195l7) y del correspondiente compuesto no solvatado (LK 195l25).
Las figuras 2a y 2b presentan el analisis termogravimetrico (TGA) y calorimetrico (DSC) del hemimetanolato de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�-hidroxi-21-acetoxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona y del correspondiente compuesto no solvatado, respectivamente.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invencion, sin limitarla, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Preparacion de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
Se anadio lentamente ciclohexanocarboxialdehido (0,4 partes) a acido bromhidrico al 48 % (10 partes) a 0 DC. Se enfrio de nuevo la mezcla de reaccion a 0 DC y en un corto periodo de tiempo se anadio 16a-hidroxiprednisolona. Se mantuvo la mezcla a 0 DCl+2 DC durante 60 minutos y despues se anadio mas ciclohexanocarboxialdehido (0,6 partes) llegando la temperatura hasta 20 DC.
Despues de 2 horas, se vertio la mezcla sobre agua purificada helada (50 partes) y se mantuvo con agitacion a una temperatura inferior a +10 DC durante aproximadamente 1 hora. Se filtro la suspension resultante y se lavo el solido con agua purificada (40 partes) hasta neutralidad. La pureza epimerica del solido resultante se determino por HPLC obteniendose un valor de la relacion de epimeros 2R:22S = 94,6:5,4.
Ejemplo 2
Preparacion de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
En primer lugar se anadio 16-hidroxiprednisolona a una solucion de acido bromhidrico al 48 % (10 partes) enfriada a 0 DCl+2 DC y seguidamente se anadio lentamente ciclohexanocarboxialdehido (0,42 partes). Se mantuvo la mezcla de reaccion con agitacion a 0 DCl+2 DC hasta conversion completa (15 horas).
Se vertio la mezcla sobre agua purificada helada (50 partes). Despues de aproximadamente 1 hora con agitacion a +5 DCl+10 DC, se filtro el solido y se lavo con agua purificada hasta neutralidad. Se cargo el producto humedo en un reactor que contenia una mezcla de metanol (7,5 partes) y agua purificada (0,75 partes). Se calento la mezcla a reflujo durante aproximadamente 1 hora y se enfrio despues a temperatura ambiente. Despues de enfriar adicionalmente a aproximadamente +5 DC, se filtro el solido, se lavo con una mezcla de agualmetanol = 3l1 (4 partes) y se seco a vacio a +60DC. Rendimiento plp = 112-120 % (teorico 125 %). Relacion de epimeros RlS = 90,3l9,7
Ejemplo 3
Preparacion de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�-hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
Se cargaron en un reactor, piridina (5 partes) y 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20diona, preparada como se describe en el ejemplo 2. Despues de enfriar a 0 DCl+2 DC, se anadio lentamente anhidrido acetico (5 partes). Se mantuvo la mezcla de reaccion con agitacion a 0 DCl+2 DC hasta completar la conversion (15 horas).
Se anadio hielo a la mezcla de reaccion. Despues de aproximadamente 1 hora, se vertio la mezcla de reaccion sobre agua helada (45 partes) y acido sulfurico al 50 % (5 partes). Se mantuvo la mezcla con agitacion a +5 DCl+10 DC durante aproximadamente 1 hora, despues se filtro el solido y se lavo con agua purificada hasta neutralidad obteniendose la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�-hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona cruda con una relacion de epimeros RlS = 90,4l9,6.
Enriquecimiento en el epimero 22R
La 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11�-hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (RlS = 90,4l9,6) humeda, obtenida como se ha descrito previamente, se disolvio en diclorometano (5 partes). Despues de la separacion de las capas, se separo el agua y se concentro la capa organica a vacio hasta un aceite. Se anadio entonces metanol
(aproximadamente 30 partes) y se calento la mezcla a reflujo separando por destilacion el eventual diclorometano todavia presente. Despues de enfriar lentamente hasta temperatura ambiente, se filtro el precipitado y se lavo con metanol helado.
El producto resultante se puede tratar de nuevo como se ha descrito previamente o, mas simplemente se puede tratar con metanol (12 partes) a temperatura ambiente. En ambos casos (recristalizacion o simple trituracion en alcohol) se obtuvo el compuesto de la formula I-A con alta pureza (HPLC > 99 %) y con una relacion de epimeros 22Rl22S como se indica en la siguiente tabla
epimero R
epimero S
Primera recogida
97 % 3 %
Segunda recogida
> 99 % � 1 %
Triturado
> 99 % � 1 %
Rendimiento plp = 80-85 % (teorico 109 %)
Ejemplo 4
Preparacion de (22R)-16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 ,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
Procedimiento A
Se cargaron en un reactor la (22R)-16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona, preparada como se describe en el ejemplo 3, diclorometano (5 partes) y metanol (7,5 partes). Se enfrio la mezcla a 0 DCl+2 DC, y despues se anadieron lentamente hidroxido de sodio al 30 % (0,175 partes) y agua (1,75 partes). Se mantuvo la mezcla de reaccion con agitacion a 0 DCl+2 DC hasta completar la conversion (1 hora).
Se anadio acido acetico al 80 % (0,09 partes) a la mezcla de reaccion. Despues de clarificacion por filtracion, se concentro la mezcla resultante a vacio hasta separacion completa del diclorometano. En caliente, se anadio agua (7 partes) y se separo el metanol por destilacion. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se aislo el precipitado por filtracion y se lavo con agua. Se seco el producto a vacio a 70DC durante 14 horas.
epimero R
epimero S
Solido aislado
> 99 % � 1 %
Rendimiento plp = 75-80 % (teorico 91,8 %)
Ejemplo 5
Preparacion de ciclesonida
La (22R)-16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 ,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona, preparada como se describe en el ejemplo 4, se disolvio en piridina (5 partes) con agitacion a temperatura ambiente. Despues de enfriar a 0-2 DC, se anadio lentamente anhidrido isobutirico (0,5 partes) y se mantuvo la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas.
Cuando la reaccion fue completa, se anadio hielo (1 parte). Se mantuvo la mezcla con agitacion durante aproximadamente 30 minutos y despues se vertio lentamente con agitacion sobre agua purificada helada (45 partes) y acido sulfurico al 50 % (5 partes). Despues de aproximadamente 2 horas, se filtro el producto cristalizado y se lavo con agua hasta neutralidad. El producto humedo resultante se cargo de nuevo en un reactor y se anadio acetona (4 partes). Despues de clarificacion, se vertio lentamente la solucion sobre agua enfriada a 10-15 DC. Despues de aproximadamente 1 hora con agitacion, se filtro el solido, se lavo con agua y se seco en una estufa de vacio a aproximadamente +70DC durante 14 horas. Rendimiento plp = 110 %; pureza por HPLC > 99,7 (suma de 22R y 22S)
Isomero R
Isomero S
> 99 %
� 1 %
Ejemplo 6
Enriquecimiento en el epimero 22R
Se cargo una mezcla de epimeros RlS = 83l17 de 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4dieno-3,20-diona (4,3 g) en un matraz con metanol (86 ml) con agitacion. Se calento la suspension a 50 DC y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se mantuvo la suspension con agitacion durante aproximadamente 2,5 horas. Se filtro el solido cristalino, se lavo con metanol (8,6 ml) y se seco en una estufa de vacio a 70 DC durante aproximadamente 4 horas y despues a aproximadamente 55 DC durante 48 horas obteniendose una mezcla epimerica con un contenido en epimero R igual a 97,8 % (3,2 g; rendimiento 74,4 %).
Ejemplo 7
Preparacion de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona
Se cargaron piridina (45 ml) y 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 ,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (9 g; relacion RlS = 85,8l14,2) en un matraz con agitacion y bajo nitrogeno. Despues de enfriar a 0 DCl+2 DC, se anadio anhidrido acetico (4,5 ml) a la solucion. Se mantuvo despues la mezcla de reaccion con agitacion a temperatura ambiente hasta completar la conversion (5 horas).
Despues de adicion de hielo, se mantuvo la mezcla de reaccion con agitacion durante 30 minutos y despues se vertio sobre agua helada (405 ml) y acido sulfurico al 50 % (45 ml). Se mantuvo la mezcla con agitacion durante aproximadamente 1,5 horas, despues se filtro el solido y se lavo con agua purificada hasta neutralidad obteniendose la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona cruda con un contenido en epimero R igual a 85,3 %.
Se disolvio este crudo en diclorometano (90 ml) y se anadio acido sulfurico al 50 % hasta pH 3-4. Despues de separacion de las capas, se separo el agua y la fase organica se cargo sobre una solucion de �aCI al 10 % manteniendo con agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se separaron de nuevo las fases y se anadio metanol a la fase organica aislando despues por filtracion un solido cristalino (8,2 g) con un contenido en epimero R = 95,8 %.
Se cargo el producto cristalino resultante sobre metanol (135 ml), manteniendo la suspension con agitacion suave durante aproximadamente 30 minutos. Despues de enfriar a 15 DC, se filtro el solido, se lavo con metanol helado (18 ml) y se seco en una estufa de vacio a 70 DC obteniendose la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (7 g; rendimiento 77,7 % - relacion RlS = 99l1).
Se concentraron las aguas madres metanolicas que contienen la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona con una relacion de epimeros RlS = 1l1 hasta un volumen de aproximadamente 50 ml y se mantuvieron despues con agitacion a temperatura ambiente. Despues de aproximadamente 15 minutos empezo la cristalizacion. Se mantuvo la suspension con agitacion a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos. Se filtro el solido, se lavo con metanol helado (7 ml) y se seco en una estufa de vacio a 70 DC obteniendose la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (0,77 g) con una relacion de epimeros RlS = 83l17.
Ejemplo 8
Aislamiento del hemimetanolato de la 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20diona
Se cargaron en un matraz, cloruro de metileno (227,5 ml), metanol (45,5 ml) y 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (45,5 g; relacion RlS = 96,8l3,2). Se calento la suspension a reflujo suave hasta obtener una solucion que se concentro despues a presion atmosferica hasta un volumen de 90-100 ml. Despues de dilucion con metanol (227,5 ml), se concentro de nuevo la mezcla a presion atmosferica hasta una temperatura de vapor de 64-65 DC y un volumen interno final de aproximadamente 125-135 ml. Se enfrio el producto cristalino a 20 DC y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. Despues de filtracion y lavado con metanol helado (90 ml), se seco el solido en una estufa de vacio a 70 DC durante la noche obteniendose el hemimetanolato de 16a,17-ciclohexilmetilendioxi-11 -hidroxi-21-acetoxipregna-1,4-dieno-3,20-diona (44,1 g; rendimiento 96,9 %; relacion RlS = 99,3l0,7).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de los compuestos de la formula (I)
    en donde R es hidrogeno, acetilo o isobutirilo;
    que comprende la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona o de su ester de acetilo o isobutirilo en C21 mediante reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.
  2. 2.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde los compuestos de la formula (I) se obtienen con una relacion de epimeros 22Rl22S mayor o igual a 95l5.
  3. 3.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, para la preparacion de ciclesonida en forma 22R sustancialmente pura, que comprende:
    (i)
    la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona por reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion, seguida por la esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido acetico; y,
    (ii)
    el tratamiento de la mezcla epimerica RlS del compuesto de la formula I-A
    con metanol, seguido por el aislamiento del compuesto de la formula I-A en forma epimerica R sustancialmente pura
    (iii) la conversion del compuesto de la formula I-A en ciclesonida por hidrolisis y subsiguiente esterificacion con un derivado reactivo de acido isobutirico.
  4. 4.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde el acido bromhidrico o yodhidrico acuoso se usa a concentraciones desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 70 % en peso.
  5. 5.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de acido bromhidrico o yodhidrico acuoso usada en el procedimiento es de 1 a 20 partes en volumen por una parte del compuesto 16,17-dihidroxi de partida.
  6. 6.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de ciclohexanocarboxialdehido es de 0,2 a 1 moles por mol del compuesto 16,17-dihidroxi de partida.
  7. 7.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 1, para la preparacion de ciclesonida.
  8. 8.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en donde el tratamiento con metanol consiste en suspender el compuesto de la formula I-A en metanol con agitacion a una temperatura entre 15 DC y 35 DC.
  9. 9.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 8, en donde la suspension se prepara tratando directamente el compuesto solido de la formula I-A con metanol.
  10. 10.
    Un procedimiento segun la reivindicacion 8, en donde la suspension se prepara a partir de una solucion concentrada del compuesto de la formula I-A en un disolvente organico en el que es soluble el compuesto de la formula I-A.
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