ES2393363T3 - Derivados nitrooxi de glucocorticoides - Google Patents

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ES2393363T3 ES06776617T ES06776617T ES2393363T3 ES 2393363 T3 ES2393363 T3 ES 2393363T3 ES 06776617 T ES06776617 T ES 06776617T ES 06776617 T ES06776617 T ES 06776617T ES 2393363 T3 ES2393363 T3 ES 2393363T3
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Francesca Benedini
Ennio Ongini
Antonio Guglietta
Daniel Palop
Marta Princep
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Abstract

Compuestos de la Fórmula general (I)R-Z-X-ONO2 (I)en donde R es el residuo de corticosteroide de la Fórmula (II):en dondeR1 y R2 ambos en la posición α se toman juntos y forman el grupo de la Fórmula (III)en donde RA1 y RA2 son -CH3;R3 es un átomo de flúor;Z es un grupo capaz de unirse a X seleccionado del grupo que consiste de:-C(O)-, -C(O)O- oen donde R' y R" son independientemente seleccionados de H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado;X es un radical bivalente que tiene los siguientes significados.

Description

Derivados nitrooxi de glucocorticoides
Campo técnico
La presente invención se relaciona con nuevos nitrooxiderivados esteroides, con formulaciones farmacéuticas tópicas de estos, y su uso para tratar enfermedades o trastornos de la piel.
Antecedentes de la invención
La mayoría de las enfermedades o trastornos de la piel son el resultado de inflamación causada por agentes inflamatorios, tales como, pero sin limitarse a, agentes inflamatorios bacterianos, fúngicos, virales, parasíticos, autoinmunes, alérgicos, hormonales y/o malignos. Las enfermedades o trastornos de la piel más comunes incluyen, pero sin limitarse a, dermatosis que responde a los corticoesteroides, dermatitis atópica, inflamación, eczema, eritema, pápulas, escama, erosión, secreción, costras, prurito, soriasis, epidermólisis bullosa, eritema, hidradenitis supurativa, verrugas, dermatitis del pañal, dermatofitosis de la ingle, liquen ruber plano.
La dermatitis y el eczema resultan de los procesos inflamatorios que involucran la dermis superior y la epidermis de la piel. Cuando se desarrolla el eczema, los queratinocitos en la epidermis distienden entre sí y el fluido se acumula ahí en el medio en un proceso conocido como espongiosis.
En las formas crónicas de eczema o dermatitis el principal cambio incluye engrosamiento de la epidermis, que conduce a la picazón, aspereza y formación de escamas en la superficie de la piel. La pérdida de agua de la piel conduce a la inflamación de la capa córnea, lo que resulta después en una piel reseca y agrietada. La dermatitis se clasifica además en dermatitis de contacto (alérgica o no alérgica), dermatitis atópica y dermatitis seborreica. La dermatitis de contacto no alérgica ocurre en respuesta a los irritantes de la piel, tales como ácidos, álcalis, aceites, detergentes y solventes.
La dermatitis de contacto alérgica ocurre como resultado de la sensibilización a exposición repetida a un antígeno. La dermatitis de contacto alérgica aparece en las áreas de la piel que estuvieron en contacto directo con el antígeno. La dermatitis atópica, que afecta principalmente a los niños, se caracteriza por sensibilización de la piel a una amplia variedad de antígenos comunes.
La dermatitis seborreica afecta el cuero cabelludo y otras áreas vellosas, la cara, y áreas flexural y resulta de la inflamación inducida por levaduras o bacterias. La mayoría de las personas sufren de caspa que es una forma suave de dermatitis seborreica. La soriasis es una enfermedad inflamatoria hereditaria autosomal dominante caracterizada por la proliferación aumentada de los queratinocitos donde dicha proliferación conduce a la formación de placas escamosas en, por ejemplo, las rodillas, codos, glúteos, y las cuales son estéticamente desagradables y causan malestar en el sujeto afectado.
Las enfermedades o trastornos de la piel se tratan usualmente con cremas, geles o pomadas que contienen agentes esteroides y/o agentes antibacterianos y/o agentes antimicóticos.
Los corticoesteroides tópicos son una herramienta poderosa para tratar las enfermedades de la piel.
En la práctica clínica, por ejemplo, el uso de esteroides tópicos super potentes se limita típicamente a solamente dos semanas debido a que su uso puede asociarse con efectos secundarios adversos tales como atrofia de la piel, quemadura, picazón, irritación, resquedad, foliculitis, hipertricosis, acné, hipo pigmentación, dermatitis perioral, dermatitis de contacto alérgica, maceración de la piel, e infección secundaria.
Aunque la administración tópica de corticoesteroides minimiza los efectos secundarios en comparación con la administración sistémica, los compuestos activos se absorben todavía en la circulación donde estos son sistémicamente activos. La absorción sistémica de los corticoesteroides tópicos puede resultar en la supresión del eje hipotalámicopituitario-adrenal (HPA) reversible, síntomas similares al síndrome de Cushing, hiperglicemia, efectos en el crecimiento de los huesos en niños y en la densidad ósea en ancianos, complicaciones oculares (formación de catarata y glaucoma) y atrofia de la piel.
Además, la taquifilaxis puede resultar a partir del uso del esteroide tópico. Aunque los glucocorticoides modernos son mucho más seguros que los introducidos originalmente, sigue siendo un objetivo de investigación producir nuevas moléculas y formulaciones que tengan una eficacia clínica mejorada, y efectos secundarios reducidos.
Una variedad de protocolos han sido desarrollados para tratar de aumentar la eficiencia y/o efectividad de un agente tópico, aunque hasta ahora tales protocolos han encontrado un éxito limitado. Por ejemplo, los agentes dermatológicos se han proporcionado en una variedad de formulaciones tópicas tales como cremas, lociones, geles y similares en un intento por aumentar la eficiencia del suministro. Sin embargo, aunque permiten la aplicación directa, localizada del agente dermatológico en una superficie de la piel, estas formulaciones tópicas no proporcionan una solución completa como típicamente sólo resultados de mejora parcial aun con una formulación óptima, por ejemplo, frecuentemente las lesiones recalcitrantes de la piel permanecen, y/o el tiempo de tratamiento no se ha acortado apreciablemente.
La patente de los EE.UU. núm. 4,335,121 describe el S-fluorometil éster del ácido 6.alfa., 9.alfa.-Difluoro-17.alfa.-(1oxopropoxi)-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-0-carbotioico (conocido por el nombre genérico de fluticasona propionato) y derivados de este, estos compuestos tienen buena actividad antiinflamatoria, particularmente en aplicaciones tópicas.
EP 0929565 describe nitroxiésteres de corticoesteroides que entre los usos sistémicos puede usarse para el tratamiento de trastornos dermatológicos; particularmente la patente describe nitroxiésteres de corticoesteroides en los cuales el grupo nitroxi está covalentemente unido a través de una cadena de alquilo a la porción glucocorticoide. El documento reporta que estos nitroderivados de esteroides, después de la administración sistémica, mostraron eficacia mejorada y mejor tolerabilidad sistémica, tal como mejor tolerabilidad gástrica, efectos secundarios cardiovasculares reducidos, comparado con sus compuestos parentales.
WO03/064443 describe nitrooxiderivados de corticoesteroides en los que el grupo nitrooxi está covalentemente unido a través de un anillo aromático o uno heteroarílico que contiene un enlazador a la porción glucocorticoide. El documento reporta que estos nitrooxiderivados de esteroides, después de la administración sistémica, mostraron una actividad farmacológica mejorada y un efecto secundario inferior comparado con sus compuestos parentales.
WO00/61604 describe nitrooxiderivados de corticoesteroides en los que el grupo nitrooxi está covalentemente unido a través de una "porción antioxidante" a la porción glucocorticoide, tales "porciones antioxidantes" son compuestos capaces de prevenir la producción de radicales libres y se seleccionan en base a las pruebas descritas en la solicitud de patente. El documento reporta que estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de patologías asociadas con una afección de estrés oxidativo en la que los compuestos parentales correspondientes muestran una actividad inferior o toxicidad superior.
Los documentos mencionados anteriormente no describen la actividad de los nitrooxiderivados de corticoesteroides después de la administración tópica y en particular no reportan ninguna información con respecto a la tolerabilidad local de los compuestos.
WO 97/34871 describe esteroides nitrosados o nitrosilados y su uso para el tratamiento de trastornos respiratorios, particularmente describe la actividad en un modelo pulmonar de asma alérgica y inflamación del pulmón de 9-fluoro-11�hidroxi-16a,17a-[(1-metiletilideno)bis(oxi)]pregna-1,4-dieno-3,20-diona-21(4-nitrooxi)-butanoato. La solicitud de patente no menciona el uso de los compuestos en el tratamiento de los trastornos de la piel.
Hyun E. y otros, British Journal of Pharmacology (2004) 143, 618-625, se refiere a un estudio de la actividad de hidrocortisona 21-[4'-(nitrooximetil)benzoato] en un modelo de dermatitis aguda irritante, en este estudio la formación de edema y reclutamiento de leucocitos se evaluaron y los resultados demuestran que el compuesto tiene una actividad antiinflamatorio superior que el compuesto parental de hidrocortisona. El documento no reporta ninguna información con respecto al efecto del compuesto en la piel después de un tratamiento de larga duración. Además, el modelo experimental descrito por Hyun E. y otros no es predictivo para otros trastornos dermatológicos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención resuelve los problemas mencionados anteriormente al proporcionar nuevos nitrooxiderivados de corticoesteroides que tienen un perfil farmacológicamente mejorado, mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y menos efectos secunda adversos, particularmente los compuestos de la invención muestran una tolerabilidad local mejorada, tal como una reducción del blanqueo de la piel y atrofia de la piel, un inicio rápido de la acción y una eficacia aumentada que los corticoesteroides tópicos existentes. Particularmente, los nitrooxiderivados de corticoesteroides de la presente invención son más eficaces que los fármacos parentales en reducir la vasodilatación medida por la inflamación local que resulta en una reducción del edema y de la infiltración de mediadores inflamatorios. Un objeto de la presente invención son los compuestos de la Fórmula general (I) R-Z-X-ONO2 (I)
en donde R1 y R2 tomados juntos son el grupo de la Fórmula (III)
10
en donde
RA1 y RA2 son -CH3 y el grupo de la Fórmula (III) es un isopropilidenodioxi;
15
R1 y R2 se unen a los átomos de carbono en 16 y 17 de la estructura esteroide en posición a;
R3 es un átomo de flúor;
20
Z es un grupo capaz de unirse a X seleccionado del grupo que consiste de: -C(O)-, -C(O)O-o
25 en donde R' y R" son independientemente seleccionados de H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado; preferentemente Z es -C(O)- o -C(O)O-;
X es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:
30 a) C1-C20 alquileno lineal o ramificado, preferentemente un C1-C10 alquileno lineal o ramificado, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T s -OC(O)(C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10 alquil)-ONO2; preferentemente X es un C1-C10alquileno lineal;
35 b) un grupo C5-C7 cicloalquileno opcionalmente sustituido con un grupo C1-C10 alquilo lineal o ramificado, preferentemente CH3; c)
d)
en donde n es un entero de 0 a 20, preferentemente n es un entero de 0 a 5; con mayor preferencia n es 0 ó 1; n1 es un entero de 1 a 20, preferentemente n1 es un entero de 1 a 5; con mayor preferencia n1 es 1;
e)
20 en donde n1a es un entero de 1 a 20, preferentemente n1a es un entero de 1 a 10; Z1 es -C(O)O- o -OC(O)-; preferentemente Z1 es -C(O)O-; n es como se definió anteriormente;
n1 es como se definió anteriormente; preferentemente en la Fórmula (VI) n1a es un entero de 1 a 10; Z1 es -C(O)O-, n es 0 ó 1 y n1 es 1;
30 siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) está unido al grupo -(CH2)n1-; f)
en donde
Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; preferentemente n2a es 0 o es un entero de 1 a 6; Z1a es -OC(O)- o -C(O)O-; n2 es 0 ó 1; preferentemente n2 es 1;
R2 es H o CH3; preferentemente R2 es CH3; X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n y n1 son como se definieron anteriormente;
preferentemente en la Fórmula (VII) Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1a es -OC(O)-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a-, en donde n1a es un entero de 1 a 10; siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; g)
en donde
Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; preferentemente n2a es 0 o n2aes un entero de 1 a 6; n3a es 0 ó 1; Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-; n2 es 0 ó 1; preferentemente n2 es 1; R2 es H o CH3; preferentemente R2 es CH3; X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n
y n1 son como se definieron anteriormente;
preferentemente en la Fórmula (VIII) n3a es 1, Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2 es 0, Z1 es -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10; o en la Fórmula (VIII) n3a es 0, Z1 es -OC(O)- o -C(O)O-, n2 es
1, R2 es CH3 y X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10; siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; h)
en donde
X2 es -O- o -S-, preferentemente X2 es -O-; n3 es un entero de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, y
5 n3b es un entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, con mayor preferencia n3b es 1 ó 2; n3c es un entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, con mayor preferencia n3C es 2; i)
en donde n4 es un número entero de 0 a 10;
n5 es un número entero de 1 a 10;
R4, R5, R6, R7 son los mismos o diferentes, y son H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado, preferentemente R4, R5, R6, R7 son H;
en donde el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se une a
en donde n5 es como se definió anteriormente;
25 Y2 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado o aromático heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre,
y se selecciona de
siempre que cuando en la Fórmula (I) Z es -C(O)- entonces X no tenga el siguiente significado:
a) C1-C20 alquileno lineal o ramificado, preferentemente un C1-C10 alquileno lineal o ramificado, que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de, hidroxi, -ONO2
o T, en donde T es -OC(O)(C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10 alquil)-ONO2.
Los radicales X bivalentes preferidos son: a) C1-C10 alquileno lineal;
en donde n es 0 ó 1 y n1 es 1; e)
en donde n1a es un entero de 1 a 10, Z1 es -C(O)O- o - OC(O)-, n es 0 ó 1 y n1 es 1; 25 siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula
(I) está unido al grupo -(CH2)n1-; f)
en donde
Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1a es -OC(O)-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a-, en donde n1a es un 35 entero de 1 a 10;
siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; g)
en donde
n3a es 1, Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1 es - C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10;
o en la Fórmula (VIII) n3a es 0, Z1 es -OC(O)- o -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3 y X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10;
siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; h)
en donde X2 es -O-; n3 es un número entero de 1 a 4; n3b es 1 ó 2; n3c es 2;
Una modalidad preferida de la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I)
R-Z-X-ONO2 (I) en donde R es el residuo de corticosteroide de la Fórmula (II) mencionado anteriormente en donde:
• R1 y R2 ambos en la posición a se toman juntos y forman el grupo de la Fórmula (III) en donde RA1 y RA2 son - CH3, R3 es un átomos de flúor; Z es -C(O)- o -C(O)O-; X tiene los siguientes significados:
a) C1-C10 alquileno lineal; c)
en donde n es 0 ó 1 y n1 es 1;
en donde n1a es un entero de 1 a 10, Z1 es -C(O)O- o - OC(O)-, n es 0 ó 1 y n1 es 1;
siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula
(I) está unido al grupo -(CH2)n1-; f)
en donde
20
Y1 es -CH=CH- (CH2)n 2a- en donde n2a es 0, Z1a es -OC( O)-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n 1a-, entero de 1 a 10; en donde n1a es un
siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1;
25
g)
en donde
30 n3a es 1, Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1 es - C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10;
o en la Fórmula (VIII) n3a es 0, Z1 es -OC(O)- o -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3 y X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero 35 de 1 a 10;
siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; h)
5 en donde X2 es -O-: n3 es un entero de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4;
n3b es 1 ó 2; n3c es 2;
15 siempre que cuando en la Fórmula (I) Z sea -C(O)- entonces X no sea C1-C10 alquileno lineal;
Los compuestos más preferidos de la Fórmula (I) de la presente invención son:
10Otra modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos de la Fórmula (I) R-Z-X-ONO2 (I) para tratar enfermedades o trastornos de la piel, en donde en la Fórmula (I):
R es el residuo de corticosteroide de la Fórmula (II):
en donde R1 y R2 se toman juntos y forman el grupo de la Fórmula (III)
en donde RA1 y RA2 son -CH3 y el grupo de la Fórmula (III) es un isopropilidenodioxi;
10 R1 y R2 se unen a los átomos de carbono en 16 y 17 de la estructura esteroide en posición a; R3 es un átomo de flúor; Z es un grupo capaz de unirse a X seleccionado del grupo que consiste de:
-
C(O)-, -C(O)O-o
20 en donde R' y R" son independientemente seleccionados de H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado; preferentemente Z es -C(O)- o
-
C(O)O-;
25 X es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:
c) C1-C20 alquileno lineal o ramificado, preferentemente a C1-C10 alquileno lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC(O)(C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10 alquil)-ONO2; preferentemente X es un C1-C10
30 alquileno lineal;
d) un grupo C5-C7 cicloalquileno opcionalmente sustituido con un grupo C1-C10 alquilo lineal o ramificado, preferentemente CH3;
35 c)
d)
en donde n es un entero de 0 a 20, preferentemente n es un entero de 0 a 5; con mayor preferencia n es 0 ó 1; n1 es un entero de 1 a 20, preferentemente n1 es un entero de 1 a 5; con mayor preferencia n1 es 1;
e)
en donde n1a es un entero de 1 a 20, preferentemente n1a es un entero de 1 a 10;
Z1 es -C(O)O- o -OC(O)-; preferentemente Z1 es -C(O)O-;
20 n es como se definió anteriormente; n1 es como se definió anteriormente; preferentemente en la Fórmula (VI) n1a es un entero de 1 a 10; Z1 es -C(O)O-, n es 0 ó 1 y n1 es 1;
25 siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) está unido al grupo -(CH2)n1-;
f)
en donde
35 Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; preferentemente n2a es 0 o es un entero de 1 a 6; Z1a es -OC(O)- o -C(O)O;
n2 es 0 ó 1; preferentemente n2 es 1; R2 es H o CH3; preferentemente R2 es CH3; X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n y n1
son como se definieron anteriormente;
preferentemente en la Fórmula (VII) Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1a es -OC(O)-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a-, en donde n1a es un entero de 1 a 10; siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1;
g)
en donde
Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; preferentemente n2a es 0 o n2aes un entero de 1 a 6; n3a es 0 ó 1; Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-; n2 es 0 ó 1; preferentemente n2 es 1; R2 es H o CH3; preferentemente R2 es CH3; X1 es - (CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n y n1
son como se definieron anteriormente; preferentemente en la Fórmula (VIII) n3a es 1, Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2 es 0, Z1 es -C(O)O-, n2 es 1, R2 es
CH3, X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10; o en la Fórmula (VIII) n3a es 0, Z1 es -OC(O)- o -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3 y X1 es -(CH)n1a-en donde n1a es un entero de 1 a 10; siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1;
h)
en donde X2 es -O- o -S-; n3 es un entero de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, y n3b es un entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, con mayor preferencia n3b es 1 ó 2; n3c es un entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 6, con mayor preferencia n3c es 2;
i)
5 en donde n4 es un número entero de 0 a 10; n5 es un número entero de 1 a 10;
R4, R5, R6, R7 son los mismos o diferentes, y son H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado, preferentemente R4, R5, R6, R7 son H; 15 en donde el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se une a
en donde n5 es como se definió anteriormente;
20 Y2 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado o aromático heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, y se selecciona de
Los compuestos más preferidos de la Fórmula (I), mencionada anteriormente, que pueden usarse para tratar las enfermedades y trastornos de la piel son:
Los compuestos de la presente invención que son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel
10 comprenden, pero sin limitarse a, dermatosis que responde a los corticoesteroides, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, inflamación, eczema, eritema, pápulas, escama, erosión, secreción, costras, prurito, psoriasis, epidermólisis bullosa, eritema, hidradenitis supurativa, verrugas, dermatitis del pañal, dermatofitosis de la ingle, liquen ruber plano, dermatitis seborreica que afecta el cuero cabelludo y otras áreas vellosas. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de la dermatosis que responde a
15 los corticoesteroides, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, dermatitis seborreica.
El término "C1-C20 alquileno" como se usa en la presente se refiere una cadena de hidrocarburo ramificada o recta de C1-C20, preferentemente con de 1 a 10 átomos de carbono tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno y similares.
20 El término "C1-C10 alquilo" como se usa en la presente se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que comprenden 1 a 10 átomos de carbono, que incluyen metilo, etil, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares.
25 El término "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o saturado, insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, tales como por ejemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol y similares.
Esta invención incluye además las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I).
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas con bases inorgánicas, tales como los hidróxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o con bases orgánicas, tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.
Los ejemplos de ácidos orgánicos son: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos son: ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con acido nítrico.
Las enfermedades o trastornos de la piel comprender, pero sin limitarse a, dermatosis que responde a los corticoesteroides, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, inflamación, eczema, eritema, pápulas, escama, erosión, secreción, costras, prurito, psoriasis, epidermólisis bullosa, eritema, hidradenitis supurativa, verrugas, dermatitis del pañal, dermatofitosis de la ingle, liquen ruber plano.
Además dentro del alcance de la invención están las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención.
Las formas de dosificación farmacéuticas preferidas incluyen la formulación en crema, loción y pomada o las composiciones en aerosol tópicas.
Las formas de dosificación farmacéuticas se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
La proporción del componente activo de la Fórmula (I) en la formulación tópica de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de la formulación a ser preparada pero generalmente estará dentro del orden de alrededor de 0.001-12% en peso, más preferentemente 0.001 a 10% en peso. Generalmente, sin embargo para la mayoría de los tipos de preparaciones de manera favorable la proporción usada estará dentro del orden de 0.001 a 1% en peso, más preferentemente 0.01-0.5%, y especialmente alrededor de 0.025 a 0.1%.
Varios ingredientes opcionales pueden además estar presentes en las formulaciones tópicas. Estos son: uno o más de varios solventes tales como varios alcoholes de cadena corta que incluyen, incluso, pero sin limitarse a, etil alcohol, propilenglicol, triacetina, hexilenglicol, y combinaciones de los mismos; agentes oclusivos adecuados que pueden estar presentes en la formulación tópica incluyen, pero sin limitarse a, vaselina, cera microcristalina, dimeticona, cera de abejas, aceite mineral, escualano, parafina líquida, mantequilla del shea, cera carnauba, SEPIGEL.RTM. (una mezcla de isoparafina/poliacrilamina- /lauret-7), y combinaciones de los mismos; surfactantes tales como, pero sin limitarse a, CETOMACROGOL.RTM. 1000, (Crodor, Inc.) monoestearato de glicerina, diestearato de glicerina, estearato de glicerilo, estearato de polioxietileno, una mezcla de estearato de glicerilo y estearato de PEG-100 (como ARLACEL 165), polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, CETETH-20.RTM., monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, y combinaciones de los mismos. Otros varios ingredientes opcionales pueden además estar presentes en la formulación tópica. Estos son portadores (tales como agua o aceite mineral), acondicionadores de la piel (tales como lanolina, glicerina, colesterol, alcohol cetoestearilo, dimeticona PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400 o miristato de isopropilo), amortiguadores (tales como citrato sódico/ácido cítrico, fosfato sódico dibásico/ácido cítrico, o fosfato sódico monobásico/ácido cítrico), o conservantes (tales como imidurea, metilparabeno, o propilparabeno).
Parte experimental
Procedimiento de síntesis
El compuesto de la Fórmula general (I) como se definió anteriormente en donde Z es -CO- y X es como se definió anteriormente, puede obtenerse
1a) reaccionando un compuesto de la Fórmula (IIa), es decir, el precursor corticosteroide, en donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente con un compuesto de la Fórmula (Ib)
W-C(O)-X-Q (Ib)
en donde
W es -OH, Cl, o -OC(O)Ra en donde Ra es in C1-C5 alquilo lineal o ramificado o Ra es Ra1 seleccionado del grupo que consiste de: pentafluorfenoxi, 4-nitrofenoxi o succimidiniloxi;
Q es -ONO2 o Z2 en donde Z2 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo mesilo o un grupo tosilo, en presencia de un agente de condensación, y
1b) cuando Q es Z2, convirtiendo el compuesto obtenido en la etapa a) en un derivado nitro por la reacción con una fuente de nitrato.
En la Etapa 1a) la reacción de un compuesto de la Fórmula (IIa) con el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde W es -OH, puede llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación como diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) y un catalizador, tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP) o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte seco tal como N,N'dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas; En la Etapa 1a) la reacción de un compuesto de la Fórmula (IIa) con el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde W es -OC(O)Ra en donde Ra es como se definió anteriormente, puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador, tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP) o en presencia de DMAP y un ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas. En la Etapa 1a) la reacción de un compuesto de la Fórmula (IIa) con el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde W es Cl, X es como se definió anteriormente y Q es Z2, puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
En la Etapa 1b) la fuente de nitrato puede ser nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato sódico, nitrato potásico, nitrato de magnesio, nitrato cálcico, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio (en donde el alquil es C1-C10 alquilo). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, acetato de etilo, DMF, en la oscuridad, a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del solvente. La fuente de nitrato preferida es nitrato de plata.
Los compuestos de la Fórmula (IIa) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse como se describe en los documentos de referencia mencionados en The Merck Index - edición decimotercera. El compuesto de la Fórmula (IIa) mencionado anteriormente en donde R1 y R2 ambos en la posición a se toman juntos y forman el grupo de la Fórmula (III) en donde RA1 y RA2 son -CH3, R3 es un átomo de flúor conocido por el nombre genérico de acetonida de triamcinolona.
Los compuestos de la Fórmula (Ib) en donde Q es OH y X y Z2 son como se definieron anteriormente, se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados a partir del ácido hidroxilo correspondiente de la Fórmula HO-C(O)-X-OH por un proceso bien conocido en la técnica;
Los compuestos de la Fórmula (Ib) en donde Q es ONO2 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en donde Q es Z2 por conversión al derivado nitro como se describió anteriormente en la Etapa 1b).
Los compuestos de la Fórmula (Ib) en donde W = -OC(O)Ra y en donde Ra, X y Q son como se definieron anteriormente se pueden obtener a partir de los ácidos correspondientes en donde W = -OH por reacción con un cloroformato tal como isobutilcloroformato, etilcloroformato en presencia de una base no nucleofílica tal como trietilamina en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, un hidrocarburo alifático polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reacción se completó dentro de un intervalo de tiempo de 1 a 8 horas
Los compuestos de la Fórmula (Ib) en donde W = Cl se pueden obtener a partir de los ácidos correspondientes en donde W = -OH por reacción con un cloruro de oxalilo o tionilo, haluros de PIII o Pv en solventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF.
El compuesto de la Fórmula general (I) como se definió anteriormente en donde Z es -C(O)O- y X es como se definió anteriormente, pueden sintetizarse
2a) reaccionando un compuesto de la Fórmula (IIa) mencionado anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (Ic)
Rb-C(O)O-X-Q (Ic)
en donde X y Q son como se definieron anteriormente, Rb es Cl, Br o Ra1 en donde Ra1 es como se definió anteriormente; 2b) cuando Q es Z2, convirtiendo el compuesto obtenido en la etapa 2a) en el derivado nitro por reacción con una fuente de nitrato como se describió anteriormente.
En la Etapa 2a) la reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica en un solvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH2Cl2 a temperaturas en el intervalo entre 0°-65°C o en un sistema de doble fase H2O/Et2O a temperaturas en el intervalo entre 20°- 40°C; o en presencia de DMAP y un ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3 en solventes tales como DMF, CH2Cl2.
El compuesto de la Fórmula (Ic) en donde X y Q son como se definieron anteriormente y Rb es Cl, Br se puede sintetizar a partir del alcohol correspondiente de la Fórmula (Id) HO-X-Q por procesos bien conocidos en la materia.
Los compuestos de la Fórmula (Ic) en donde Q es Z2 se encuentran comercialmente disponibles.
Los compuestos de la Fórmula (Ic) en donde Q es ONO2 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en donde Q es Z1 por conversión al derivado nitro como se describió anteriormente. El compuesto de la Fórmula (Ic) Rb-C(O)O-Y-Q en donde Y y Q son como se definieron anteriormente, Rb es Ra1y puede obtenerse reaccionando un compuesto de la Fórmula (Id) HO-X-Q, con un compuesto de la Fórmula (Ic') Rb-C(O)O-Z2 en donde Z2 es como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica en un solvente polar/no polar aprótico tal como DMF, THF o CH2Cl2 a temperaturas en el intervalo entre 0°65°C o en un sistema de doble fase H2O/Et2O a temperaturas en el intervalo entre 20°- 40°C; o en presencia de DMAP y un ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3 en solventes tales como DMF, CH2Cl2.
Los compuestos de la Fórmula (Ic') en donde Rb es Ra1 y Z2 es como se definió anteriormente se encuentran comercialmente disponibles.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de (111,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metil etilidenobis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]]
pregna-1,4-dieno-3,20-diona
A una solución de acetonida de triamcinolona (2.47 g, 5.7 mmol) en diclorometano (55 ml), se añadieron ácido 4(nitrooximetil)benzoico (1.38 g, 7.0 mmol), DMAP (0.07 g, 0.54 mmol) y EDAC (1.39 g, 7.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se trató con agua, las capas orgánicas se secaron con sulfato
15 sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyente diclorometano/acetato de etilo 95/5. El producto (1.2 g) se obtuvo como un polvo blanco.
1H-NMR (DMSO) 0: 8.05 (2H, d); 7.64 (2H, d); 7.29 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.68 (2H, s); 5.52 (1H, d); 5.42 (1H, d); 5.01 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.2 (1H, bs); 2.7-2.25 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 20 (3H, s); 0.87 (3H, s).
Ejemplo 2
Síntesis de (111,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilidenobis(oxi)]-21-[1-oxo-[3-(nitrooximetil) 25 benzoxi]]pregna-1,4-dieno-3,20-diona
30 E) (111,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[3-(clorometil)benzoxi]]pregna-1,4dieno-3,20-diona
35 A una solución de acetonida de triamcinolona (1.5 g, 3.4 mmol) en diclorometano (35 ml), se añadieron ácido 3(clorometil)benzoico (0.83 g, 4.9 mmol), DMAP (0.042 g, 0.34 mmol) y EDAC (0.84 g, 4.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto (1.86 g) se obtuvo como un polvo blanco.
40 F) (111,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[3-(nitrooximetil)benzoxi]]pregna-1,4dieno-3,20-diona
Una solución del compuesto E (1.8 g, 3.07 mmol) y nitrato de plata (1.1 g, 6.5 mol) en acetonitrilo (25 ml) y 45 tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a 60°C, en la oscuridad, por 18 horas. El precipitado (sales de plata) se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyente n-hexano/acetato de etilo 65/35. El producto (1.3 g) se obtuvo como un polvo blanco.
1H-NMR (DMSO) 0: 8.12 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.30 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.66 5 (2H, s); 5.46 (1H, bd); 5.45-5.37 (1H, m); 5.05-4.98 (1H, m); 4.86 (1H, bd); 4.22 (1H, bs); 2.72-2.29 (3H, m); 2.13-1.71 (4H, m); 1.62-1.49 (5H, m); 1.42-1.29 (4H, m); 1.2 (3H, s); 0.9 (3H, s).
Ejemplo 3
10 Síntesis de (111,16a)-9-fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-[1-metiletilidenobis(oxi)]pregna-1,4-dieno-3,20-diona-21-[3carboxi-1-oxopropoxi)-3-(nitrooximetil)benceno]
G) (111,16a)-9-Fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-[1-metil etilidenobis(oxi)]pregna-1,4-dieno-3,20-diona 21hemisuccinato
20 A una solución de acetonida de triamcinolona (1.0 g, 2.3 mmol) en terc-butanol (20 ml), se añadieron anhídrido succínico
(0.72 g, 7.0 mmol) y trietilamina (0.98 ml, 7.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se trató con una solución de ácido fosfórico 2.5% y diclorometano, las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto (1.33 g) se obtuvo como un polvo blanco H) (11 ,16a)-9Fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-[1-metil etilidenobis(oxi)]pregna-1,4-dieno-3,20-diona-21-[3-carboxi-1-oxopropoxi)-3
25 (nitrooximetil)benceno]
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa G (1.23 g, 2.3 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadieron 3(nitrooximetil)fenol (0.43 g, 2.53 mmol), DMAP (0.028 g, 0.23 mmol) y EDAC (0.56 g, 2.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se trató con agua, las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico y se
30 concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyente n-hexano/acetona 7/3. El producto (1.13 g) se obtuvo como un polvo blanco.
1H-NMR (DMSO) 0: 7.5-7.41 (1H, m); 7.40-7.31 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.19-7.12 (1H, dd); 6.25-6.18 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.54 (2H, s); 5.43 (1H, dd); 5.22-5.12 (1H, d); 4.85 (1H, d); 4.83-4.73 (1H, m); 4.20 (1H, bs); 2.92-2.79 (4H, m); 2.72
35 2.24 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.87 (3H, s).
Ejemplos farmacológicos
Ejemplo 4
40 Determinación in vivo de la inhibición del edema de la oreja inducido por TPA después de la administración tópica de los compuestos de prueba.
45 Los compuestos probados son:
-
(11�,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]] pregna-1,4-dieno3,20-diona, preparado como se describió en el Ejemplo 1;
50 - Acetonida de triamcinolona que es el compuesto de referencia para el compuesto del Ejemplo 1;
Las pruebas se realizaron de acuerdo con los métodos descritos por Carlson y otros, Agents Actions 17:197-204, 1985, y Lucas y otros, J Pharmacol Exp Ther 304:1172-1180, 2003.
Se usaron grupos de 5-9 ratones Suizos macho 27±5 g . La dermatitis por inflamación se indujo aplicando 2 μg/oreja de TPA (tetradecanoilo forbol acetato) disuelto con etanol absoluto en la superficie del aspecto dorsal de las dos orejas (20 μl/oreja).
15 min antes de la aplicación de TPA, los ratones recibieron en forma tópica 20 μl de una solución de los compuestos de prueba (0.39 nM en etanol) por sitio aplicada directamente sobre la piel de la oreja izquierda y el vehículo (etanol 100%) en la oreja derecha. Los ratones tratados con vehículo-vehículo se incluyeron como grupo control negativo. Los compuestos se probaron a dosis equimoleculares. Los animales se sacrificaron a las 3h o 5h post dosis de TPA. Se
10 perforaron secciones iguales de ambas orejas inmediatamente después y se pesaron. El porcentaje de cambio del peso de la oreja izquierda versus el peso de la oreja derecha se calculó para cada animal, y el porcentaje de inhibición de cambio del peso de los animales tratados versus el cambio del peso de los animales no tratados (control negativo) se midió. Los resultados de esta prueba se dan en la Tabla 1.
15 Tabla 1
Compuesto
% inhibición 3 horas post-tratamiento % inhibición 5 horas post-tratamiento
Compuesto del Ej. 1
22.70 21.01
Acetonida de triamcinolona
14.90 12.19
Ejemplo 5
Efectos de los compuestos de prueba en el 12-O-tetradecanoilforbol acetato (TPA)-indujo aumento de los 20 marcadores inflamatorios (PGE2 y TNF-a) en la oreja del ratón.
Los compuestos probados son:
25 • (11�,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]] pregna-1,4dieno-3,20-diona, preparado como se describió en el Ejemplo 1;
• Acetonida de triamcinolona que es el compuesto de referencia para el compuesto del Ejemplo 1;
30 Diez ratones macho Suizos se usaron para el grupo de tratamiento. 12-O-Tetradecanoilforbol acetato (2.0 μg, TPA) disuelto en 20 μl etanol absoluto se aplicó en 10 μl volúmenes en las superficies interna y externa de la oreja derecha de los ratones. Una sección de la oreja derecha de los ratones se homogeneizó en 500 μl se solución salina, y después de la centrifugación a 1,200 g por 15 min a 4°C, los niveles de PGE2 y TNF-a se determinaron por radioinmunoensayo (Hoult y otros, Methods Enzymol 1994) o por inmunoensayo a tiempo resuelto (Pennanen y otros, Int J
35 Immunopharmacol. 1995), respectivamente. Los compuestos de prueba disueltos en el vehículo se aplicaron en forma tópica 15 min antes de la administración de TPA. Los resultados se reportan en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto
TNFalfa (pg/ml) PGE2 (ng/ml)
Vehículo + TPA
316.2±35.5 97.9±6.1
Compuesto del Ejemplo 1 (0.48 μg/oreja)
149.5**149.5±149.5149.5 53.253.2±4.5**
Acetonida de triamcinolona (1 μg/oreja)
158.0**158.0±158.0158.0 43.043.0±3.8**
Los resultados muestran media±S.E.M. (n=10). ** P<0.01 con respecto al grupo vehículo-TPA
40 Los resultados demuestran que a dosis inferiores, el compuesto del Ejemplo 1 de la presente invención mostró reducción del nivel PGE2 que a dosis más altas del compuesto del arte anterior, los resultados muestran que el compuesto de la invención es más efectivo para reducir la inflamación que el compuesto parental correspondiente.
45 Sorprendentemente, los resultados muestran que el compuesto del Ejemplo 1 de la presente invención inhibe la liberación de TNF-a en una potencia superior que el compuesto del arte anterior como se muestra en la tabla 2, por lo tanto es más efectivo para reducir los niveles de inflamación.
Ejemplo 6
Propiedades antiinflamatorias en un modelo de dermatitis de contacto inducida por benzalconio en ratones.
Los compuestos probados son:
• (11�,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]] pregna-1,410 dieno-3,20-diona, preparado como se describió en el Ejemplo 1;
• Acetonida de triamcinolona que es el compuesto de referencia para el compuesto del Ejemplo 1 (compuesto de ref.);
15 La dermatitis de contacto irritante se indujo al aplicar 5% de cloruro de benzalconio (100 μl por sitio, disuelto en aceite de oliva: acetona, 1:5 v/v) sobre el aspecto dorsal de las dos orejas. El diámetro de la oreja se midió como un parámetro para la formación del edema, antes y cada hora por 6 horas después de la aplicación del cloruro de benzalconio, usando un calibrador electrónico. La última medición se realizó a 8-horas después de la inducción de la dermatitis.
20 Los compuestos probados se aplicaron en forma tópica disueltos en etanol:agua estéril (1:1) y se aplicaron a un volumen final de 100 μl, cinco minutos después que se indujo la dermatitis de contacto irritante.
El valor del edema de la oreja (orejas izquierdas) por un tiempo de 1 a 4 horas después del estímulo irritante con cloruro de benzalconio se representa en la tabla 3.
25 El compuesto de la presente invención (comp. Ej. 1) mostró un efecto dependiente de la dosis para inhibir el edema de la oreja con un perfil mejor que la acetonida de triamcinolona, principalmente en los primeros momentos.
Tabla 3
Tratamiento
Tiempo después de la aplicación del benzalconio (horas)
1
2 3 4
Comp. Ej. 1 0.3 nmol
0.026±0.005 0.035±0.008 0.053±0.009 0.047±0.007
Comp. Ej. 1 1 nmol
0.020±0.006 0.035±0.008 0.057±0.011 0.065±0.010
Comp. Ej. 1 3 nmol
0.018±0.004 0.042±0.007 0.042±0.010 0.070±0.007
Comp. de ref. 3 nmol
0.037±0.005 0.063±0.010 0.041±0.018 0.068±0.022
Vehículo
0.039±0.007 0.052±0.008 0.067±0.007 0.079±0.007
Ejemplo 7
4- Propiedades antiinflamatorias en un modelo de microscopía intravital en ratones
35 Los compuestos probados son:
•
(11�,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1-metiletilideno bis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]] pregna-1,4dieno-3,20-diona, preparado como se describió en el Ejemplo 1;
•
Acetonida de triamcinolona que es el compuesto de referencia para el compuesto del Ejemplo 1;
Ratones macho C57B16 se anestesiaron por inyección intraperitoneal de una mezcla de 10 mg/kg xilazina (MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canadá) y 200 mg/kg clorhidrato de ketamina (Rogar/STB, London, Ontario, Canadá). La microscopía intravital se realiza en un pliego de la piel, cuyo espesor no permite visualizar la interacción de 45 las células leucocito/endotelio por simple transiluminación. Por lo tanto, después de la anestesia, los ratones reciben una inyección intravenosa de un colorante fluorescente, rodamina 6G (Sigma, St. Louis, MO, USA, 0.3 mg/kg). A esta dosis, la rodamina 6G marca los leucocitos y plaquetas y se demostró que no tiene efecto sobre la cinética de los leucocitos. Después, una abdominal incisión en la línea media se realiza, desde el diafragma, extendiéndose hasta la región pélvica. La piel se separa cuidadosamente del tejido subyacente, pero sigue unida lateralmente, de modo que el suministro de 5 sangre al pliego de la piel permanece intacto. El pliego de la piel se extenderá sobre un pedestal de visualización para exponer la microvasculatura dérmica y asegurarla a lo largo de los bordes usando 4.0 suturas. Los tejidos dérmicos expuestos se superfusionan con un tampón de bicarbonato salino pH 7.4, para evitar la deshidratación del tejido. La microcirculación se observa usando un microscopio invertido (Nikon) con una lente de objetivo X20, y la rodamina 6G permite la visualización y cuantificación del número de leucocitos rodantes y adherentes, por epi-iluminación a 510-560 10 nm, usando un filtro de emisión 590-nm. Una vénula sencilla no ramificada (20-40 μm de diámetro) se selecciona para el estudio. Las imágenes de la vénula seleccionada se registran por-5 min, después un período de equilibrio de 15-min y al final este intervalo de 5-min se consideró como el tiempo 0. La adherencia del leucocito se determina por reproducción del vídeo, en 100 μm de longitud del vaso (tabla 4). Un leucocito se considera adherente al endotelio si permanece estacionario por 30 s o más. El flujo de leucocitos se define como el número de leucocitos por minuto en movimiento a
15 una velocidad menos que la de los eritrocitos, que pasaron un punto de referencia en la vénula. Los cambios en el flujo de los leucocitos rodantes se evalúan como las diferencias entre el número de leucocitos rodantes en cada intervalo y el número basal de leucocitos rodantes (tabla 5).
Los compuestos probados se aplicaron en forma tópica disueltos en etanol: agua estéril (1:1) y se aplicaron a un 20 volumen final de 100 μl, cinco minutos después que se indujo la dermatitis de contacto irritante.
Los resultados demostraron que el compuesto de la invención mostró estadísticamente cambios significativos en el diámetro del vaso (Tabla 4), además, ambos compuestos probados redujeron estadísticamente los leucocitos rodantes (Tabla 5), un punto final de la inflamación primaria, en mayor grado que los compuestos del arte anterior.
Tabla 4: Cambios en el diámetro del vaso
Tratamiento
Área bajo la curva (cambio en el diámetro del vaso)
Vehículo
546 ± 135
Compuesto Ej. 1 (3 nmol)
114 ± 32*
Triamcinolona (3 nmol)
278 ± 78
• Estadísticamente diferente del vehículo
Tabla 5: Leucocitos rodantes
Tratamiento
Área bajo la curva (cambio en el flujo de leucocitos rodantes)
Vehículo
941 ± 188
Compuesto Ej. 1 (3 nmol)
247 ± 35*
Triamcinolona (3 nmol)
376 ± 129*
* Estadísticamente diferente del vehículo

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Compuestos de la Fórmula general (I)
    5
    R-Z-X-ONO2 (I)
    en donde R1 y R2 ambos en la posición a se toman juntos y forman el grupo de la Fórmula (III)
    en donde RA1 y RA2 son -CH3; R3 es un átomo de flúor;
    Z es un grupo capaz de unirse a X seleccionado del grupo que consiste de: -C(O)-, -C(O)O-o
    en donde R' y R" son independientemente seleccionados de H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado; X es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:
    30 a) C1-C20 alquileno lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC(O) (C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10alquil)-ONO2;
    35 b) un grupo C5-C7 cicloalquileno opcionalmente sustituido con un grupo C1-C10 alquilo lineal o ramificado; c)
    d)
    en donde n es un entero de 0 a 20; n1 es un número entero de 1 a 20; e)
    en donde n1a es un entero de 1 a 20; Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-;
    20 n es como se definió anteriormente; n1 es como se definió anteriormente; siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la
    25 Fórmula (I) está unido al grupo -(CH2)n1-; f)
    en donde Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; 35 Z1a es -OC (O)- o -C (O) O-;
    n2 es 0 ó 1;
    R2 es H o CH3;
    5 X1 es - (CH)n1a-en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalente de la Fórmula (V) en donde n y n1 son como se definieron anteriormente; siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 group de la Fórmula (I) esté unido al grupo X1;
    g)
    en donde
    15 Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es un entero de 0 a 10; n3a es 0 ó 1; Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-;
    n2 es 0 ó 1; R2 es H o CH3;
    25 X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n y n1 son como se definieron anteriormente; siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1;
    h)
    en donde
    35 X2 es -O- o -S-; n3 es un número entero de 1 a 6; n3b es un número entero de 1 a 10;
    n3c es un número entero de 1 a 10; i)
    en donde n4 es un número entero de 0 a 10;
    n5 es un número entero de 1 a 10; R4, R5, R6, R7 son los mismos o diferentes y son H o C1-C4 alquilo lineal o ramificado;
    en donde el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se une a
    en donde n5 es como se definió anteriormente;
    Y2 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado o aromático heterocíclico, que contiene uno o más 15 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, c)
    25
    siempre que cuando en la Fórmula (I) Z es -C(O)- entonces X no tenga el siguiente significado:
    a) C1-C20
    alquileno lineal o ramificado estando opcionalmente sustituido con uno o más de los
    sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en
    donde T es -OC(O)(C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10alquil)-ONO2.
    30
    2. Compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es -C(O)- o -C(O)O-;
    X tiene los siguientes significados:
    35
    a) un C1-C10 alquileno lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC(O)(C1-C10 alquil)-ONO2 o -O(C1-C10alquil)-ONO2;
    32
    d)
    10 en donde n es un entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 1 a 5; e)
    en donde n1a es un entero de 1 a 10;
    Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-; n es como se definió anteriormente; 25 n1 es como se definió anteriormente; siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) está unido al grupo -(CH 2)n1-; 30 f)
    en donde Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0 o es un entero de 1 a 6;
    Z1a es -OC(O)- o -C(O)O-; n2 es 0 ó 1;
    R2 es H o CH3;
    X1 es - (CH)n1a- en donde n1a es como se definió anteriormente, o el radical bivalentes de la Fórmula (V) en donde n y n1 son como se definieron anteriormente;
    10 siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; g)
    en donde Y1 es -CH2-CH2-(CH2)n2a-, o -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0 o n2a es un entero de 1 a 6;
    20 n3a es 0 ó 1; Z1 es -C(O)O-o -OC(O)-; n2 es 0 ó 1;
    R2 es H o CH3;
    X1 es -(CH)n1a- en donde n1a, es como se definió anteriormente, o el radical bivalente de la Fórmula (V) en donde n y n1 son como se definieron anteriormente; siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la
    30 Fórmula (I) esté unido al grupo X1;
    h)
    en donde X2 es -O- o -S-,
    40 n3 es un entero de 1 a 6, n3b es un entero de 1 a 6, n3c es un número entero de 1 a 6;
    i)
    en donde
    n4 es un número entero de 0 a 10; n5 es un número entero de 1 a 10; 10 R4, R5, R6, R7 son H; en donde el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se une a
    en donde n5 es como se definió anteriormente;
    Y2 es un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado o aromático heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y se selecciona de
    siempre que cuando en la Fórmula (I) Z sea -C(O)-, entonces, X no tenga el siguiente significado:
    a) un C1-C10 alquileno lineal o ramificado, estando opcionalmente sustituido con uno o más de los 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC(O)(C1-C10 alquil) -ONO2 o -O(C1-C10 alquil)-ONO2
  2. 3. Compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2 en donde X tiene los siguientes significados:
    10 a) C1-C10 alquileno lineal; c)
    15
    en donde n es 0 ó 1 y n1 es 1;
    20
    e)
    en donde n1a es un entero de 1 a 10, Z1 es -C(O)O- o -O(CO)-, n es 0 ó 1 y n1 es 1;
    siempre que cuando X se seleccione de los radicales bivalentes mencionados bajo c)-e), el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) está unido al grupo -(CH2)n1-; f)
    en donde Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es 0, Z1a es -OC(O)-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a-, , en donde n1a
    35 es un entero de 1 a 10; siempre que en la Fórmula (VII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; g) en donde
    n3a es 1, Y1 es -CH=CH-(CH2)n2a- en donde n2a es O, Z1 es -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3, X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es un entero de 1 a 10;
    o en la Fórmula (VIII) n3a es 0, Z1 es -OC( O)- o -C(O)O-, n2 es 1, R2 es CH3 y X1 es -(CH)n1a- en donde n1a es 10 un entero de 1 a 10;
    siempre que en la Fórmula (VIII) el grupo -ONO2 de la Fórmula (I) se una al grupo X1; h)
    en donde
    20 X2 es -O-; n3 es un número entero de 1 a 4; n3b es 1;
    n3c es 2; siempre que cuando en la Fórmula (I) Z sea -C(O)-, entonces, X no sea C1-C10 alquileno lineal.
    30 4. Compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionados del siguiente grupo:
  3. 5.
    Compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que es (11 ,16a)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-[1metiletilidenobis(oxi)]-21-[1-oxo-[4-(nitrooximetil)benzoxi]] pregna-1,4-dieno-3,20-diona.
  4. 6.
    Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamentos.
  5. 7.
    Uso de los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de fármacos para tratar dermatosis que responde a los corticoesteroides, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, soriasis, dermatitis seborreica.
    10 8. Uso de los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de fármacos para tratar enfermedades o trastornos de la piel que comprenden eczema, eritema, pápulas, escama, erosión, secreción, costras, prurito, inflamación, epidermolisis bullosa, eritema, verrugas, dermatitis del pañal, dermatofitosis de la ingle, liquen ruber plano.
    15 9. Uso del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 5 para la preparación de fármacos para tratar dermatosis que responde a los corticoesteroides, inflamación, eczema, eritema, pápulas, escama, erosión, secreción, costras, prurito, epidermolisis bullosa, eritema, verrugas, dermatitis del pañal, dermatofitosis de la ingle, liquen ruber plano, dermatitis seborreica.
    20 10. Uso del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 5 para la preparación de fármacos para tratar la dermatitis atópica.
  6. 11. Uso del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 5 para la preparación de fármacos para tratar la dermatitis de contacto.
  7. 12. Uso del compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 5 para la preparación de fármacos para tratar la soriasis.
  8. 13. Formulación farmacéutica tópica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con 30 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  9. 14. Formulaciones farmacéuticas tópicas de acuerdo con la reivindicación 13 seleccionadas del grupo que comprenden formulaciones en cremas, lociones, pomada o composiciones de aerosol tópico.
    35 15. Formulación farmacéutica tópica que comprende el compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 16. Formulaciones farmacéuticas tópicas de acuerdo con la reivindicación 15 seleccionadas del grupo que comprenden formulaciones en cremas, lociones, pomada o composiciones de aerosol tópico.
  11. 17. Proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1 en donde Z es -CO- que comprende:
    en donde
    R1 y R2 cuando se toman juntos son el grupo de la Fórmula (III)
    en donde RA1 y RA2 son CH3; R1 y R2 se unen a los átomos de carbono en 16 y 17 de la estructura esteroide en posición a; R3 es un átomo de flúor; con un compuesto de la Fórmula (Ib)
    W-C(O)-X-Q (Ib)
    en donde
    W es -OH, Cl, o -OC(O)Ra en donde Ra es in C1-C5 alquilo lineal o ramificado o Ra es Ra1 seleccionado del grupo que consiste de: pentafluorfenoxi, 4-nitrofenoxi o succimidiniloxi; X es como se describió en la reivindicación 1 Q es -ONO2 o Z2 en donde Z2 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de cloro, un átomo de bromo,
    un átomo de yodo, un grupo mesilo o un grupo tosilo, en presencia de un agente de condensación, y 1b) cuando Q es Z2, convirtiendo el compuesto obtenido en la etapa a) en un derivado nitro por la reacción con una fuente de nitrato.
  12. 18.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde cuando W es -OH en la Etapa 1a) el agente de condensación es seleccionado del grupo que comprende diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y un catalizador, N,N-dimetilamino piridina o N,N'-carbonildiimidazol.
  13. 19.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde cuando W es -OC(O)Ra en la Etapa 1a) el agente de condensación es un catalizador seleccionado del grupo que comprende: N,N-dimetilamino piridina y un ácido de Lewis seleccionado de Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3.
  14. 20.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde cuando W es Cl y Q es Z2, en la Etapa 1a) el agente de condensación es una base orgánica seleccionada del grupo que comprende: N,N-dimetilamino piridina, trietilamina o piridina.
  15. 21.
    Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 en donde la Etapa 1a) se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado seleccionado de N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano o un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una temperatura de - 20°C y 40°C.
  16. 22.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde en la Etapa 1b) la fuente de nitrato es seleccionada del grupo que comprende: nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato sódico, nitrato, potásico, nitrato magnésico, nitrato cálcico, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio.
  17. 23.
    Proceso de acuerdo con la reivindicaciones 17 y 22 en donde la Etapa 1b) se lleva a cabo en la oscuridad, en un solvente seleccionado del grupo que comprende: acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, acetato de etilo o N,N'-dimetilformamida, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente.
  18. 24.
    Proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de la reivindicación 1 en donde Z es -C(O)O- que comprende:
    2a) reaccionar un compuesto de la Fórmula (IIa)
    en donde R1 y R2 cuando se toman juntos son el grupo de la Fórmula (III)
    en donde RA1 y RA2 son CH3;
    R1 y R2 se unen a los átomos de carbono en 16 y 17 de la estructura esteroide en posición a; R3 es un átomo de flúor; 15con un compuesto de la Fórmula (Ic) Rb-C(O)O-X-Q (Ic) en donde Q es -ONO2 o Z2 en donde Z2 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de cloro, un átomo
    20 de bromo, un átomo de yodo, un grupo mesilo o un grupo tosilo; Rb es Cl, Br o Ra1 en donde Ra1 se selecciona del grupo que consiste de: pentafluorfenoxi, 4-nitrofenoxi o
    succimidiniloxi; X es como se definió en la reivindicación 1
    25 2b) cuando Q es Z2, convirtiendo el compuesto obtenido en la etapa 2a ) en el derivado nitro por la reacción con una fuente de nitrato.
  19. 25. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la Etapa 2a) se lleva a cabo en presencia de una base 30 inorgánica u orgánica en un solvente polar/no polar aprótico seleccionada del grupo que comprende:
    N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifático polihalogenado, a temperaturas en el intervalo entre 0°-65°C.
    35 26. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la Etapa 2a) se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica en un sistema de doble fase H2O/Et2O a temperaturas en el intervalo entre 20°- 40°C.
  20. 27. Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la Etapa 2a) se lleva a cabo en presencia de N,N
    dimetilamino piridina y un ácido de Lewis seleccionado de Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3, en un solvente seleccionado de 40 N,N'-dimetilformamida o un hidrocarburo alifático polihalogenado.
  21. 28.
    Proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde en la Etapa 2b) la fuente de nitrato es seleccionada del grupo que comprende: nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato sódico, nitrato de potasio, nitrato magnésico, nitrato cálcico, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio.
  22. 29.
    Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 28 en donde la etapa 2b) se lleva a cabo en la oscuridad, en un solvente seleccionado del grupo que comprende: acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, acetato de etilo o N,N'-dimetilformamida, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente.
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