ES2384109T3

ES2384109T3 - Formas farmacéuticas con propiedades farmacocinéticas mejoradas

Info

Publication number: ES2384109T3
Application number: ES06706994T
Authority: ES
Inventors: Peter Serno; Roland Heinig; Kerstin Pauli; Yutaka Hayauchi
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-03-01
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2012-06-29
Anticipated expiration: 2026-02-16
Also published as: PT1858490E; HRP20120545T1; NO20120203L; CR9339A; NO344546B1; PE20100740A1; CA2599617C; RU2011111106A; RS52374B; EP2377523A1; JP2008531614A; AU2006220100A1; KR20070110109A; IL246548A0; RU2007135982A; PE20061015A1; SG160330A1; CR20130381A; US20080249096A1; NO20074848L

Abstract

Formulacion farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca que contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar, caracterizada porque a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo a partir de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y la tasa de liberacion a 37 'C a partir de la formulacion farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los cinco primeros minutos en el aparato agitador de paletas USP a 50 revoluciones por minuto es al menos del 70 %.

Description

Formas farmaceuticas con propiedades farmacocineticas mejoradas

La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de vardenafilo nueva que se disuelve rapidamente en la boca y que da como resultado un aumento de la biodisponibilidad y una evolucion de la concentracion en plasma de tipo meseta.

Los derivados de imidazotriazinona tales como vardenafilo, asi como su uso como inhibidor de GMPc - fosfodiesterasa y su espectro de accion son conocidos (por ejemplo, documento WO 99/24433) y se pueden obtener comercialmente con la denominacion Levitra®. No obstante, el uso terapeutico de vardenafilo se ve perjudicado por su reducida biodisponibilidad de aproximadamente el 14 % y la rapida caida de la concentracion en plasma aproximadamente 1 hora despues de la administracion de vardenafilo. Una biodiversidad reducida tiene basicamente como consecuencia una alta variabilidad de las concentraciones de plasma entre distintos individuos; ademas debe aumentarse la dosificacion para lograr una exposicion determinada. La rapida caida de la concentracion en plasma de aproximadamente 1 hora despues de la toma oral de vardenafilo acarrea el riesgo de que da como resultado posteriormente una accion terapeutica reducida. Por lo tanto, los pacientes deben planear con exactitud el punto temporal de la toma para lograr de forma ventajosa concentraciones en plasma elevadas.

Por estos motivos se ha investigado para hallar una forma farmaceutica de vardenafilo que resuelva algunos de los problemas mencionados. La solicitud US 2003/0134861 A1 describe formulaciones para administracion transmucosal de inhibidores de fosfodiesterasa, por ejemplo formas farmaceuticas bucales o comprimidos sublinguales. No obstante, tal como muestran los ejemplos de realizacion 1 a 3, en el caso de vardenafilo despues de administracion a traves de la piel de la mucosa bucal se obtienen como resultado concentraciones en plasma poco satisfactorias con una absorcion del principio activo muy variable, incompleta y lenta.

Ademas se han descrito formas farmaceuticas con liberacion retardada de inhibidores de GMPc-fosfodiesterasa (documento WO 00/24383). Las formas farmaceuticas de este tipo pueden resolver el problema de la caida rapida de las concentraciones en plasma. No obstante, las formas farmaceuticas retardantes son muy grandes y son para una parte de los pacientes dificiles de tragar. Ademas, no remedian de ningun modo el problema de la reducida biodisponibilidad de vardenafilo.

Ademas, se han descrito formas farmaceuticas que se disgregan en la boca de inhibidores de GMPcfosfodiesterasa. El documento US 6.221.402 describe una forma farmaceutica, entre otras cosas, para principios activos contra la impotencia, en la que el nucleo que contiene los principios activos esta recubierto, entre otras cosas, con un polimero insoluble en saliva. El documento US 2002/0002172 describe una forma farmaceutica que se disgrega en la boca del inhibidor de GMPc-fosfodiesterasa sildenafilo, que contiene el principio activo en forma de base libre de solubilidad reducida en agua. Las formas farmaceuticas que se disgregan en la boca de este tipo tienen la ventaja de que su ingestion es sencilla para los pacientes, debido a que la forma farmaceutica se disgrega ya en la boca. No obstante, no provocan ni un aumento de la biodisponibilidad ni un mantenimiento mas prolongado de concentraciones en plasma. Debido a que la forma farmaceutica disgregable es tragada por los pacientes en un periodo de tiempo corto, se realiza una disolucion del principio activo, como en el caso de un comprimido tragable convencional, solo en el estomago. Por lo tanto, se obtiene como resultado en el mejor de los casos una biodisponibilidad similar a la de despues de la administracion de comprimidos tragables convencionales.

Sorprendentemente, se han hallado ahora formas farmaceuticas de vardenafilo que se disgregan en la boca que dan como resultado un aumento de la biodisponibilidad y una evolucion de la concentracion en plasma de tipo meseta. Las formulaciones segun la invencion poseen en comparacion con comprimidos que se tragan con agua habituales una biodisponibilidad claramente aumentada. A este respecto se logran mayores concentraciones en plasma, en particular, en el periodo en el que en el caso de los comprimidos tragables habituales ya se ha iniciado una caida de las concentraciones en plasma, es decir, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 5 horas despues de lograr la concentracion en plasma maxima. Como consecuencia debe contarse para dosis similares con una actividad mejorada en este periodo. En particular el aumento de las concentraciones en plasma varias horas despues de la administracion de una forma farmaceutica que presenta una disgregacion y una liberacion particularmente rapidas representa un descubrimiento no esperado, debido a que mediante la aceleracion de la disolucion del principio activo se habia esperado mas bien una absorcion mas rapida y una caida mas rapida de las concentraciones en plasma de vardenafilo.

Por lo tanto, un objeto de la invencion es una formulacion farmaceutica que contiene vardenafilo que esta caracterizada porque la solubilidad de la forma usada de vardenafilo es suficientemente alta en una cantidad pequefa de liquido acuoso y la velocidad de disolucion a partir de la formulacion que se disgrega en la boca es suficientemente rapida. Se ha descubierto que esto se garantiza cuando la formulacion farmaceutica contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar y a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y cuando la tasa de liberacion de la forma farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los primeros 5 minutos es al menos del 70 % (37 'C, aparato de agitacion de paletas USP, 50 revoluciones por minuto).

Otro aspecto de la invencion es el uso de un procedimiento de administracion optimo para las preparaciones segun la invencion. Habitualmente se ponen en contacto formas farmaceuticas con la piel de la mucosa de la forma mas prolongada e intensa, por ejemplo pegando una pelicula que contiene principios activos a la piel de la mucosa bucal. Cuando esto no se desea o no es posible, se tragan comprimidos, generalmente con algo de liquido. Se ha hallado que ambos modos de procedimiento perjudican la biodisponibilidad que puede lograr el vardenafilo. Por el contrario, puede lograrse un aumento de la biodisponibilidad de vardenafilo cuando el paciente se introduce la forma farmaceutica segun la invencion en la cavidad bucal, espera a que se produzca su disgregacion en la boca y a continuacion traga la solucion o suspension producida. Por lo tanto, las formas farmaceuticas segun la invencion se envasan en un envase primario, por ejemplo un frasco de plastico o un envase blister y se proveen de una etiqueta o prospecto en el que se describe el modo de administracion mencionado.

En particular, para la preparacion de formulaciones segun la invencion el vardenafilo esta contenido en forma de clorhidrato de vardenafilo trihidratado. Para lograr la velocidad de disolucion segun la invencion es tambien ventajoso que la sal de vardenafilo este contenida en la forma farmaceutica en forma molida, amorfa o ya disuelta. Preferentemente, la sal de vardenafilo se usa en forma micronizada, cuyo tamafo de particula promedio es inferior a 20 !m. El contenido de sal de vardenafilo en la forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca se encuentra preferentemente entre el 0,8 % y el 25 % (calculado como base de vardenafilo).

La sal de vardenafilo se convierte usando un procedimiento conocido en una forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca. Por forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca se entiende en el presente documento que el tiempo de disgregacion de la forma farmaceutica (procedimientos de la farmacopea europea) es inferior a 3 minutos, preferentemente inferior a 1 minuto. Para ello es adecuado mezclar los principios activos con azucares, alcoholes de azucar, disgregantes u otros promotores de la disgregacion, asi como otros coadyuvantes tales como tensioactivos, lubricantes, reguladores de flujo, saborizantes, colorantes o cargas y comprimir en una maquina de comprimidos. Las formulaciones segun la invencion contienen alcoholes de azucar tales como manitol o sorbitol, en particular en una concentracion (con respecto al comprimido acabado) del 40 % al 99 %. La sal de vardenafilo puede disolverse o suspenderse conjuntamente con coadyuvantes tales como azucares, alcoholes de azucares, polimeros o tensioactivos en un disolvente acuoso, la solucion o suspension se dosifica en huecos de un envase alveolado y se somete a un proceso de liofilizacion. Alternativamente, la sal de vardenafilo puede disolverse o suspenderse conjuntamente con coadyuvantes tales como formadores de pelicula, plastificantes, saborizantes y colorantes en un disolvente organico y procesarse para dar una pelicula. Tambien es posible la preparacion de peliculas exentas de disolvente con formulaciones de pelicula fundibles. Despues de la preparacion, las peliculas se cortan en trozos correspondientes a una monodosis.

Ejemplo comparativo 1

Absorcion reducida y lenta de clorhidrato de vardenafilo a partir de una forma farmaceutica para administracion a traves de la mucosa bucal

Se disuelven 30 mg de clorhidrato de vardenafilo, 54 mg de parahidroxibenzoato de metilo, 6 mg de parahidroxibenzoato de propilo y 9 g de sacarosa en 20 g de agua. El pH se ajusta a 3,9 con solucion de acido lactico al 20 %. Despues se rellena con agua a la cantidad de uso total de 33,405 g. Se administran sublingualmente a 10 probadores, en cada caso, 11,97 g de esta solucion (correspondientes a 10 mg de vardenafilo) durante 15 minutos. Como comparacion en el procedimiento cruzado se administra un comprimido habitual tragable con agua que consta de los componentes siguientes: 11,852 mg de clorhidrato de vardenafilo trihidratado (correspondiente a 10 mg de vardenafilo), 105,023 mg de celulosa microcristalina, 6,25 mg de polivinilpirrolidona reticulada, 0,625 mg de dioxido de silicio coloidal, 1,25 mg de estearato de magnesio, 2,391 mg de hipromelosa, 0,797 mg de macrogol 400, 0,653 mg de dioxido de titanio, 0,133 mg de oxido de hierro amarillo y 0,011 mg de oxido de hierro rojo. En comparacion con este comprimido estandar que sirve como referencia, se obtiene como resultado para la solucion administrada sublingualmente unicamente una biodisponibilidad relativa del 24,6 %.

Ejemplo comparativo 2

Absorcion reducida y lenta de vardenafilo a partir de una forma farmaceutica para administracion a traves de la mucosa bucal

Se disolvieron 2 g de vardenafilo, 0,1 g de palmitato de ascorbilo, 0,5 g de a-tocoferol y 7,8 g de trometamol en 250 g de polisorbato 20, 400 g de 1,2 propilenglicol, 250 g de etanol al 96 %, 35,8 g de acido clorhidrico 1 M y 52.6 g de agua. Se administran 5 ml de esta solucion (correspondientes a 10 mg de vardenafilo) a 10 probadores durante 15 minutos sublingualmente. En la comparacion cruzada los probadores reciben el comprimido de vardenafilo de 10 mg descrito en el ejemplo comparativo 1 como referencia, que se traga con agua. La biodisponibilidad relativa de la solucion administrada sublingualmente es del 18,9 %.

Ejemplo comparativo 3

Absorcion reducida y lenta de mesilato de vardenafilo a partir de una forma farmaceutica para administracion a traves de la mucosa bucal

10 probadores reciben cada uno un comprimido que se administra durante 15 minutos sublingualmente que esta constituido por 2,39 mg de monomesilato de vardenafilo, 0,0986 mg de acido metanosulfonico, 20 mg de manitol, 2 mg de croscarmelosa de sodio, 25,3 mg de celulosa microcristalina, 1 mg de estearato de magnesio y 0,25 mg de oxido de silicio muy disperso. El comprimido tiene un tiempo de disgregacion de 4 minutos. En la comparacion cruzada los probadores recibieron el comprimido de vardenafilo de 10 mg descrito en el ejemplo comparativo 1 como referencia, que se traga con agua. La disponibilidad relativa normalizada a la dosis del comprimido sublingual es del 43,9 %.

Ejemplo comparativo 4

Falta de biodisponibilidad aumentada de un comprimido que se disgrega rapidamente en la boca no segun la invencion

11 probadores reciben cada uno un comprimido que se disgrega rapidamente en la boca constituido por 10,7 mg de dihidrato de vardenafilo (correspondientes a 10 mg de vardenafilo), 0,484 mg de oxido de hierro amarillo, 0,066 mg de oxido de hierro rojo, 1,1 mg de aroma de albaricoque, 4,4 mg de aspartamo, 6,6 mg de estearato de magnesio y 196,65 mg de Pharmaburst® (mezcla comercial de coadyuvantes de la empresa SPI). Este comprimido disgregable en la boca no es segun la invencion, debido a que se disuelven en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun a 25 'C solo 0,1 mg de dihidrato de vardenafilo (correspondientes a aproximadamente el 1 % de la dosis administrada) y, por lo tanto, no cumple como el criterio de solubilidad de la forma de principios activos usada. En la comparacion cruzada con el comprimido de referencia indicado en el ejemplo comparativo 1 la biodisponibilidad relativa es del 97,3 %.

Ejemplo comparativo 5

11 probadores recibieron cada uno un comprimido que se disgrega rapidamente en la boca constituido por 10,7 mg de dihidrato de vardenafilo (correspondientes a 10 mg de vardenafilo), 5 mg de acido succinico triturado, 0,484 mg de oxido de hierro amarillo, 0,066 mg de oxido de hierro rojo, 1,1 mg de aroma de albaricoque, 4,4 mg de aspartamo, 6,6 mg de estearato de magnesio y191,65 mg de Pharmaburst® (mezcla comercial de coadyuvantes de la empresa SPI). Este comprimido que se disgrega rapidamente en la boca es no segun la invencion, debido a que la liberacion del principio activo en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun a 37 'C y 50 revoluciones por minuto en el aparato agitador de paletas USP solo es del 40 % en 5 minutos y, por lo tanto, no cumple el criterio de velocidad de disolucion segun la invencion. En la comparacion cruzada con el comprimido de referencia indicado en el ejemplo comparativo 1 la biodisponibilidad relativa es del 101,8 %.

Ejemplo 6

Demostracion de biodisponibilidad aumentada de un comprimido que se disgrega rapidamente en la boca segun la invencion

12 probadores reciben cada uno un comprimido que se disgrega rapidamente en la boca compuesto por 11,85 mg de clorhidrato de vardenafilo trihidratado, 0,55 mg de oxido de hierro amarillo, 0,075 mg de oxido de hierro rojo, 0,75 mg de aroma de albaricoque, 0,125 mg de neohesperidina-dihidrochalcona, 2,50 mg de aspartamo, 0,625 mg de dioxido de silicio muy disperso, 3,125 mg de estearato de magnesio y 105,4 mg de Pharmaburst®. Del principio activo usado se disuelven a 25 'C en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun aproximadamente 10,4 mg (correspondientes a 8,8 mg de vardenafilo) y, por lo tanto, el 88 % de la dosis. La liberacion del principio activo en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun a 37 'C y 50 revoluciones por minuto en el aparato agitador de paletas USP es del 73 % en 5 minutos. Por lo tanto, se cumplen los criterios de solubilidad y velocidad de disolucion segun la invencion. En la comparacion con el comprimido de referencia indicado en el ejemplo comparativo 1 la biodisponibilidad relativa es del 141 %. Los parametros farmacocineticos correspondientes se representan comparativamente en la tabla 1 (adjunta), la evolucion de las concentraciones en plasma promedio en la figura 1 (adjunta).

Ejemplo 7

11 probadores reciben cada uno un comprimido que se disgrega en la boca compuesto por 5,93 mg de clorhidrato de vardenafilo trihidratado, 0,352 mg de oxido de hierro amarillo, 0,048 mg de oxido de hierro rojo, 0,48 mg de aroma de albaricoque, 0,08 mg de neohesperidina-dihidrochalcona, 1,60 mg de aspartamo, 0,40 mg de dioxido de silicio muy disperso, 2 mg de estearato de magnesio y 69,11 mg de Pharmaburst®. El principio activo usado se disuelve a 25 'C en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun en un 91 %. La liberacion del principio activo en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun a 37 'C y 50 revoluciones por minuto en el aparato agitador de paletas USP es del 78 % en 5 minutos. Por lo tanto, se cumplen los criterios de solubilidad y velocidad de disolucion segun la invencion. Como comparacion en el procedimiento cruzado se administra un comprimido habitual tragable con agua

que consta de los componentes siguientes: 5,926 mg de clorhidrato de vardenafilo trihidratado (correspondiente a 5 mg de vardenafilo), 75,419 mg de celulosa microcristalina, 4,35 mg de polivinilpirrolidona reticulada, 0,435 mg de dioxido de silicio coloidal, 0,87 mg de estearato de magnesio, 1,664 mg de hipromelosa, 0,555 mg de macrogol 400, 0,455 mg de dioxido de titanio, 0,092 mg de oxido de hierro amarillo y 0,007 mg de oxido de hierro rojo. En comparacion con este comprimido de referencia la biodisponibilidad relativa es del 149,6 %. Incluso hasta 12 horas despues de la administracion del comprimido segun la invencion las concentraciones en plasma son superiores a las del comprimido estandar despues de la toma.

Ejemplo 8

En un mezclador de reja se mezclaron los componentes siguientes: 697 g de clorhidrato de vardenafilo trihidratado micronizado, 500 g de una premezcla colorante constituida por el 4,4 % de oxido de hierro amarillo, el 0,6 % de oxido de hierro rojo y el 95 % de Pharmaburst®, 30 g de aroma de albaricoque, 5 g de neohesperidina - dihidrochalcona, 100 g de aspartamo y 3518 g de Pharmaburst®. La mezcla en polvo se mezcla en un mezclador de caida libre con 25 mg de dioxido de silicio muy disperso y se tamiza a traves de un tamiz de 0,5 mm. Esta mezcla se mezcla con 125 mg de estearato de magnesio en un mezclador de caida libre durante 5 minutos. La mezcla en polvo producida se comprime en una prensa de comprimidos dando comprimidos redondos con una masa de 170 mg, un diametro de 8 mm y una resistencia a la rotura de aproximadamente 35 N. Como comparacion en el procedimiento cruzado se administra un comprimido habitual tragable con agua que consta de los componentes siguientes: 23,705 mg de clorhidrato de vardenafilo trihidratado (correspondientes a 20 mg de vardenafilo), 141,797 mg de celulosa microcristalina, 8,85 mg de polivinilpirrolidona reticulada, 0,885 mg de dioxido de silicio coloidal, 1,77 mg de estearato de magnesio, lacado con: 3,385 mg de hipromelosa, 1,128 mg de macrogol 400, 0,925 mg de dioxido de titanio, 0,188 mg de oxido de hierro amarillo y 0,015 mg de oxido de hierro rojo. En comparacion con este comprimido de referencia la biodisponibilidad relativa es del 128,2 %.

Ejemplo 9

(Este ejemplo no entra dentro del alcance de las reivindicaciones y no constituye parte de la invencion)

Se mezclan y posteriormente se secan y se granulan en un rodillo: 18,96 �g de clorhidrato de vardenafilo trihidratado, 76,54 �g de celulosa microcristalina, 20 �g de crospovidona y 80 �g de silicato de calcio. El granulado se mezcla posteriormente con: 1 �g de dioxido de silicio muy disperso, 0,5 �g de sucralosa, 1 �g de aroma de naranja en polvo y 2 �g de estearato de magnesio tamizado. La mezcla producida se comprime en una prensa rotatoria dando comprimidos con un diametro de 7 mm y 125 mg de masa.

Ejemplo 10

Se mezclan los componentes siguientes: 21,4 �g de dihidrato de vardenafilo, 60 �g de acido succinico triturado, 1,1 �g de sucralosa y 342,1 �g de Pharmaburst® �2, 13,2 �g de estearato de magnesio cribado y 2,2 �g de aroma de naranja en polvo. La mezcla se comprime dando comprimidos de 9 mm de diametro y 220 mg de masa (correspondientes a una dosis de 10 mg de vardenafilo). 10 mg de vardenafilo y 30 mg de acido succinico se disuelven a 25 'C en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun totalmente. La velocidad de disolucion de los comprimidos es del 90 % en 5 minutos en el aparato agitador de paletas USP con 900 ml de solucion fisiologica de sal comun, 37'C y 50 revoluciones por minuto.

Tabla 1

Parametros farmacocineticos de vardenafilo

A Comprimidos que se disgregan rapidamente en la boca segun la invencion Media geometrica % geometrico C� (N�12): B Comprimidos que se tragan con agua habituales Media geometrica % geometrico C� (N�12)

AUC frel (A : �) Cmax tmax t1/2: �!g�h/l� �%� �!g/l� �h� �h� 32,2 (32,0) 140,9 (120,2 -165,2) 7,51 (43,9) 0,875 (0,50-2,50) 4,12 (22,1) 22,8 (38,2) 7,35 (39,5) 0,75 (0,50-2,00) 4,08 (24,0)

tmax como mediana (minimo - maximo) frel como punto estimado (90 % de intervalo de confianza)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulacion farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca que contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar, caracterizada porque a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo a partir de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y la tasa de

5 liberacion a 37 'C a partir de la formulacion farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los cinco primeros minutos en el aparato agitador de paletas USP a 50 revoluciones por minuto es al menos del 70 %.
2. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que contiene clorhidrato de vardenafilo trihidratado en forma triturada, amorfa o ya disuelta.

10 3. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que contiene clorhidrato de vardenafilo trihidratado en forma micronizada con un tamafo de particula promedio inferior a 20 !m.
4. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene del 40 % al 99 % de alcoholes de azucar.
5. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene manitol como alcohol de 15 azucar.
6.

Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sorbitol como alcohol de azucar.
7.

Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una mezcla de manitol y sorbitol como alcohol de azucar.

20 8. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene entre el 0,8 % y el 25 % de vardenafilo calculado como base libre de vardenafilo.
9. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 5 en un envase farmaceutico con una indicacion en el prospecto, la etiqueta o la caja de envase de que la formulacion farmaceutica se dispone en la cavidad bucal y despues de su disgregacion, se traga.

Figura 1

Evolucion de las concentraciones en plasma promedio despues de la toma de 10 mg de vardenafilo en una preparacion segun la invencion segun el ejemplo 6 (triangulos negros) y como comprimido estandar (circulos blancos)