ES2355849T3 - SYNTHESIS OF ACILAMINO ALKENYLENE USEFUL AMIDAS AS SUBSTANCE ANTAGONISTS P. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I o un solvato o hidrato de los mismos, donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R 1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R 3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R 3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol- 3-ilo; y R 5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo, el proceso comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 son como se define en esta reivindicación anterior y T es un grupo protector BOC, en donde BOC es t-butoxicarbonilo, con una base para formar un compuesto de la fórmula III donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 se definen en esta reivindicación anterior; y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III donde R 1 , R 2 , R 3 y R 5 son como se define en esta reivindicación anterior con un compuesto de la fórmula IV donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I, y sodio. (c) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo.A process for preparing the compounds of the formula I or a solvate or hydrate thereof, where R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy; R 1 is hydrogen or C1-C7 alkyl; R 2 is hydrogen, C1-C7 alkyl or phenyl that is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy; R 3 is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, or R 3 is naphthyl, 1H-indole - 3-yl or 1- C1-C7-indole-3-yl alkyl; and R 5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan-2-on-3-yl, the process comprises the steps of: (a) reacting a compound of the formula II wherein R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined in this preceding claim and T is a BOC protecting group, wherein BOC is t-butoxycarbonyl, with a base to form a compound of formula III wherein R 1, R 2, R 3 and R 5 are defined in this preceding claim; and (b) reacting a compound of the formula III wherein R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined in this preceding claim with a compound of the formula IV wherein R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, and X is halo, in the presence of a base to form a compound of formula I, and sodium. (c) optionally, forming a desired solvate or hydrate thereof.
Description
Esta invención se relaciona con la preparación de compuestos orgánicos, particularmente un derivado de acilaminoalquileno amida de antagonista de sustancia P. This invention relates to the preparation of organic compounds, particularly an acylaminoalkylene amide derivative of substance P antagonist.
Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar los compuestos de la 5 fórmula I More specifically, the present invention relates to a process for preparing the compounds of the formula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde or a solvate or hydrate thereof, where
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; 10 R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy; 10
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R1 is hydrogen or C1-C7 alkyl;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R2 is hydrogen, C1-C7 alkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy;
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol-3 15 -ilo; y R3 is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, or R3 is naphthyl, 1H-indole -3- yl or 1- C1-C7-indole-15-yl-alkyl; Y
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan- 2-on-3-ilo. R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan-2-on-3-yl.
Los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de un número de afecciones asociadas con sustancia P y neurocinina. The compounds of the formula I are useful in the treatment of a number of conditions associated with substance P and neurocinin.
La N-[(E)- (R)-1-(3,4-Dicloro-bencil)- 3-((R)- 2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil- 3,5-bis- trifluorometil- 20 benzamida es un compuesto particularmente preferido de la fórmula 1. Se conoce como N-[(R,R)- (E)-1-(3,4-diclorobencil)- 3-(2-oxoazepan-3-il)-carbamoil] -alil-N-metil-3,5-bis (trifluorometil)- benzamida y N-[(R)-epsilon- caprolactam-3-il] -amida de ácido (4R)-4- [N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)- amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2- enoico y tiene la estructura química de la fórmula A N - [(E) - (R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) - 3 - ((R) - 2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N-methyl- 3 , 5-bis-trifluoromethyl-benzamide is a particularly preferred compound of the formula 1. It is known as N - [(R, R) - (E) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (2- oxoazepan-3-yl) -carbamoyl] -alyl-N-methyl-3,5-bis (trifluoromethyl) -benzamide and N - [(R) -epsilon-caprolactam-3-yl] -amide acid (4R) - 4- [N'-methyl-N '- (3,5-bistrifluoromethylbenzoyl) -amino] -4- (3,4-dichlorobenzyl) -but-2- enoic and has the chemical structure of formula A
25 25
El compuesto de la fórmula A, especialmente el hemihidrato del mismo, es útil en el tratamiento de trastornos de motilidad funcionales de las vísceras, tales como síndrome del intestino irritable o dispepsia funcional, especialmente síndrome del intestino irritable con predominante diarrea. The compound of the formula A, especially the hemihydrate thereof, is useful in the treatment of functional motility disorders of the viscera, such as irritable bowel syndrome or functional dyspepsia, especially irritable bowel syndrome with predominant diarrhea.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I utilizando el proceso descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/07694. 30 Compounds of the formula I can be prepared using the process described in international patent application WO 98/07694. 30
Sin embargo la presente invención se relaciona con un proceso mejorado para preparar los compuestos de la fórmula I y solvatos e hidratos de los mismos, especialmente N-[(R)-epsilon- caprolactam-3-il] –amida de ácido (4R)-4- [N’-metil-N’-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino] -4-(3,4-diclorobencil)- but-2- enoico, con altos niveles de seguridad, higiene y facilidad de manejo. También se facilita el logro de buenos rendimientos en una escala de producción. However, the present invention relates to an improved process for preparing the compounds of formula I and solvates and hydrates thereof, especially N - [(R) -epsilon-caprolactam-3-yl] -amide acid (4R) -4- [N'-methyl-N '- (3,5-bistrifluoromethyl-benzoyl) -amino] -4- (3,4-dichlorobenzyl) - but-2- enoic, with high levels of safety, hygiene and ease management. It also facilitates the achievement of good yields on a production scale.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar los compuestos de la 35 fórmula I In a first aspect, the present invention provides a process for preparing the compounds of formula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde or a solvate or hydrate thereof, where
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen; C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; 5 R1 is hydrogen or C1-C7 alkyl; 5
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R2 is hydrogen, C1-C7 alkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy;
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol -3-ilo; y 10 R3 is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, or R3 is naphthyl, 1H-indole -3- yl or 1- C1-C7-indole-3-yl alkyl; and 10
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo, el proceso comprende las etapas de: R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl, the process comprises the steps of:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II (a) reacting a compound of the formula II
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC, con una base 15 para formar un compuesto de la fórmula III where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group, with a base 15 to form a compound of formula III
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente; y where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore; Y
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula IV 20 (b) reacting a compound of formula III where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore with a compound of formula IV.
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I, y where R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, and X is halo, in the presence of a base to form a compound of the formula I, and
(c) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo. 25 (c) optionally, forming a desired solvate or hydrate thereof. 25
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I In a second aspect, the present invention provides a process for preparing the compounds of the formula I
o un solvato o hidrato de los mismos, donde or a solvate or hydrate thereof, where
R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R1 is hydrogen or C1-C7 alkyl;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7; 5 R2 is hydrogen, C1-C7 alkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy; 5
R3 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, o R3 es naftilo, 1H-indol -3-ilo o 1- alquilo C1-C7-indol-3-ilo; y R3 is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, or R3 is naphthyl, 1H-indole -3- yl or 1- C1-C7-indole-3-yl alkyl; Y
R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo; R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl;
el proceso comprende las etapas de: 10 The process includes the stages of: 10
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V (i) reacting a compound of the formula V
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC con 2.2-dimetil- [1,3] dioxano-4,6- diona en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula VI where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group with 2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione in the presence of a base to form a compound of formula VI
15 fifteen
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector Boc con metanol para dar un compuesto de la fórmula VII (ii) reacting the compound of formula VI where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a Boc protecting group with methanol to give a compound of formula VII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; 20 where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group; twenty
(iii) reducir el compuesto de la fórmula VII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC para formar un compuesto de la fórmula VIII (iii) reduce the compound of formula VII where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group to form a compound of formula VIII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group;
(iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula VIII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es 25 un grupo protector BOC para dar el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula IX (iv) hydrolyze the compound of formula VIII where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group to give the corresponding carboxylic acid of formula IX
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group;
(v) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IX donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC con un compuesto de la fórmula X (v) reacting the compound of formula IX where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group with a compound of formula X
H2N-R5 X 5 H2N-R5 X 5
donde R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo para formar un compuesto de la fórmula II wherein R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl to form a compound of formula II
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC y R5 es cicloalquilo C3-C8, Dazacicloheptan- 2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo; 10 where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group and R5 is C3-C8 cycloalkyl, Dazacycloheptan-2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl; 10
(vi) opcionalmente, purificar el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC; (vi) optionally, purifying the compound of formula II where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group;
(vii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC, con una base para formar un compuesto de la fórmula III (vii) reacting the compound of formula II where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group, with a base to form a compound of formula III
15 fifteen
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente; where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore;
(viii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV (viii) reacting the compound of the formula III where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore, reacting with a compound of the formula IV
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que 20 consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I donde R, R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente; y where R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, and X is halo, in the presence of a base to form a compound of the formula I where R, R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore; Y
(ix) opcionalmente, formar un solvato deseado o hidrato del mismo. (ix) optionally, forming a desired solvate or hydrate thereof.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: The terms used in the specification have the following meanings:
“Halógeno” o “halo” como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo 25 VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halógeno o halo es cloro o bromo, especialmente cloro. "Halogen" or "halo" as used herein denotes an element belonging to group 17 (formerly group 25 VII) of the Periodic Table of the Elements, which may be, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably the halogen or halo is chlorine or bromine, especially chlorine.
“Alquilo C1-C7” como se utiliza aquí denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que comprende 1 a 7 carbonos, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado o heptilo recto o ramificado. 30 "C1-C7 alkyl" as used herein denotes a straight or branched chain alkyl group comprising 1 to 7 carbons, which may be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -butyl, tert-butyl, straight or branched pentyl, straight or branched hexyl or straight or branched heptyl. 30
“Alcoxi C1-C7” como se utiliza aquí denota un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada ligado a O, que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, pentoxi recto o ramificado, hexiloxi recto o ramificado, o heptiloxi recto o ramificado. "C1-C7 alkoxy" as used herein denotes a straight chain or branched chain alkyl linked to O, which may be, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy , tert-butoxy, straight or branched pentoxy, straight or branched hexyloxy, or straight or branched heptyloxy.
“Cicloalquilo C3-C8” como se utiliza aquí denota un anillo carbocíclico completamente saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 5 ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que contexto exija otra cosa, la palabra “comprenden”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. "C3-C8 cycloalkyl" as used herein denotes a fully saturated carbocyclic ring having 3 to 8 ring carbon atoms, for example a monocyclic group such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, or a bicyclic group such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. Through this specification and in the claims that follow, unless context requires otherwise, the word "comprise", or variations such as "comprises" or "comprising", will be understood to imply the inclusion of an established integer or stage or group of integers or stages but not the exclusion of any other integer or stage or group of integers or stages.
De acuerdo con la formula I, se pueden incorporar los siguientes aspectos adecuados, preferidos, más 10 preferidos, o mayormente preferidos de la invención independientemente, colectivamente o en cualquier combinación. According to formula I, the following suitable, preferred, more preferred, or mostly preferred aspects of the invention can be incorporated independently, collectively or in any combination.
R es de forma adecuada fenilo que se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7. Cuando R es fenilo sustituido por alquilo C1-C7 este es de forma adecuada fenilo sustituido por alquilo C1-C4. Sin embargo cuando R es fenilo sustituido por alcoxi C1-C7 este es de forma adecuada fenilo sustituido por alcoxi C1-C4. 15 R is suitably phenyl which is substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy. When R is phenyl substituted by C1-C7 alkyl this is suitably phenyl substituted by C1-C4 alkyl. However, when R is phenyl substituted by C1-C7 alkoxy, this is suitably phenyl substituted by C1-C4 alkoxy. fifteen
R es de forma más adecuada fenilo que se sustituye en una o dos posiciones, especialmente dos posiciones, por trifluorometilo. R es especialmente 3,5-bis- trifluorometil-fenilo. R is more suitable phenyl which is substituted in one or two positions, especially two positions, by trifluoromethyl. R is especially 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl.
R1 es de forma adecuada alquilo C1-C7, de forma más adecuada alquilo C1-C4, pero de forma especialmente adecuada metilo. R1 is suitably C1-C7 alkyl, more suitably C1-C4 alkyl, but especially methyl.
R1 es de forma adecuada hidrógeno o alquilo C1-C7. 20 R1 is suitably hydrogen or C1-C7 alkyl. twenty
R2 es de forma adecuada hidrógeno. R2 is suitably hydrogen.
R3 es de forma adecuada fenilo que se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7. R3 is suitably phenyl which is substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy.
R3 es de forma más adecuada fenilo que se sustituye en una o dos posiciones, especialmente dos posiciones, por halo, especialmente cloro. R3 es de forma especialmente adecuada 3,4-dicloro -fenilo. 25 R3 is more suitably phenyl which is substituted in one or two positions, especially two positions, by halo, especially chlorine. R3 is especially suitable 3,4-dichloro-phenyl. 25
R5 es de forma adecuada D-azacicloheptan -2-on-3-ilo. R5 is suitably D-azacycloheptan -2-on-3-yl.
Los compuestos de la fórmula I o compuestos intermedios que se utilizan para preparar los compuestos de la fórmula I pueden ser compuestos etiquetados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o compuestos intermedios etiquetados isotópicamente que se utilizan para preparar los compuestos de la fórmula I respectivamente en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero 30 una masa o número de masa atómica diferente de la masa o número de masa atómica encontrado usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno por ejemplo 2H y 3H, carbono por ejemplo 11C, 13C y 14C, cloro por ejemplo 36Cl, flúor por ejemplo 18F, yodo por ejemplo 123I y 125I, nitrógeno por ejemplo 13N y 15N, oxígeno por ejemplo 15O, 17O y 18O, y azufre por ejemplo 35S. The compounds of the formula I or intermediates that are used to prepare the compounds of the formula I may be isotopically pharmaceutically acceptable compounds of the formula I or isotopically labeled intermediates that are used to prepare the compounds of the formula I respectively wherein one or more atoms are replaced by atoms that have the same atomic number, but a mass or atomic mass number different from the mass or atomic mass number usually found in nature. Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes for example 2H and 3H, carbon for example 11C, 13C and 14C, chlorine for example 36Cl, fluorine for example 18F, iodine for example 123I and 125I, nitrogen for example 13N and 15N, oxygen for example 15O, 17O and 18O, and sulfur for example 35S.
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la fórmula I, por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo 35 radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Los isótopos radioactivos tritio (3H) y carbono-14 (14C) son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con 40 isótopos que emiten positrón, tales como 11C, 18F, 15O, y 13N puede ser útil en los estudios de Topografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Certain isotopically labeled compounds of formula I, for example those that incorporate a radioactive isotope, are useful in studies of drug and / or substrate tissue distribution. The tritium (3H) and carbon-14 (14C) radioactive isotopes are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and ready detection means. Substitution with heavier isotopes such as deuterium (2H) may provide certain therapeutic advantages that result from increased metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore may be preferred in some circumstances. Substitution with 40 positron emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O, and 13N, may be useful in Positron Emission Topography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy.
Los compuestos etiquetados isotópicamente de la fórmula I o compuestos que se etiquetan isotópicamente de los compuestos intermedios que se utilizan para preparar los compuestos de la fórmula I se pueden lograr generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o mediante procesos análogos a 45 aquellos descritos en los ejemplos acompañantes utilizando un reactivo etiquetado t isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no etiquetado utilizado previamente. Isotopically labeled compounds of the formula I or isotopically labeled compounds of the intermediate compounds that are used to prepare the compounds of the formula I can generally be achieved by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying examples using an isotopically appropriate labeling reagent instead of the previously unlabeled reagent.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente por ejemplo D2O, d6-acetona o d6-DMSO. Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include those wherein the crystallization solvent can be isotopically substituted for example D2O, d6-acetone or d6-DMSO.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula V 50 Compounds of formula I can be prepared from a compound of formula V 50
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC al llevar a cabo el siguiente proceso multietapa. where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group in carrying out the following multistage process.
En las etapas 1 y 2 del proceso, un compuesto de la fórmula V como se definió anteriormente se alarga mediante dos átomos de carbono. 5 In steps 1 and 2 of the process, a compound of the formula V as defined above is elongated by two carbon atoms. 5
En la primera de estas etapas un compuesto de la fórmula V donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC se hace reaccionar con 2,2-dimetil- [1,3] dioxano-4,6- diona (ácido de meldrum) en la presencia de una base para formar los compuestos de la fórmula VI In the first of these steps a compound of the formula V where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is reacted with 2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4, 6- dione (meldrum acid) in the presence of a base to form the compounds of formula VI
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC o de forma análoga 10 por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group or analogously 10 for example as described hereinafter in the Examples.
Esta etapa se lleva a cabo de forma adecuada en la presencia de una base, por ejemplo dimetil- piridin-4-il-amina. Se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de temperatura ambiente a 60° C. preferiblemente de 25° C a 35° C. This step is suitably carried out in the presence of a base, for example dimethyl-pyridin-4-yl-amine. It is conveniently carried out in an organic solvent, for example toluene. The reaction temperature may be, for example, from room temperature to 60 ° C. Preferably from 25 ° C to 35 ° C.
El grupo protector T es de forma adecuada t-butoxicarbonilo o BOC. 15 The protecting group T is suitably t-butoxycarbonyl or BOC. fifteen
En el proceso descrito en la WO 98/07694 para preparar los compuestos de la fórmula I se obtiene sustancia de fármaco al separar dos diastereoisómeros de un intermedio de etapa tardía. Esto involucra perder más de la mitad del material. Partiendo del presente proceso con un compuesto ópticamente activo se evita este problema proporcionando así una mejora significativa en la producción y menos residuos. In the process described in WO 98/07694 to prepare the compounds of formula I drug substance is obtained by separating two diastereoisomers from a late stage intermediate. This involves losing more than half of the material. Starting from the present process with an optically active compound this problem is avoided thus providing a significant improvement in production and less waste.
En la etapa de proceso 2 el compuesto de la fórmula VI donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí 20 anteriormente y T es un grupo protector BOC se hace reaccionar con metanol, preferiblemente en la ausencia de agua, para dar un compuesto de la fórmula VII In process step 2 the compound of the formula VI wherein R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is reacted with methanol, preferably in the absence of water, to give a compound of formula VII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC o de forma análoga por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. 25 where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group or analogously for example as described hereinafter in the Examples. 25
En la etapa de proceso 3 el compuesto de la fórmula VII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC se reduce para dar el compuesto (R)- hidroxi correspondiente, es decir un compuesto de la fórmula VIII In process step 3 the compound of formula VII where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is reduced to give the corresponding compound (R) -hydroxy, that is, a compound of the formula VIII
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC. La reacción se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos para reducir cetonas o de forma análoga por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo éter de terc- butil metilo y metanol, y agua. El agente de reducción es de forma adecuada borohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, pero de forma adecuada de 15° C a 25° C. 5 where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group. The reaction is carried out using known methods to reduce ketones or analogously for example as described hereinafter in the Examples. The reaction is conveniently carried out in a mixture of organic solvents, for example tert-butyl methyl ether and methanol, and water. The reducing agent is suitably sodium borohydride. The reaction can be carried out at room temperature, but suitably from 15 ° C to 25 ° C. 5
El compuesto (R)- hidroxi obtenido tiene configuración derecha para la última formación del enlace trans doble. The compound (R) -hydroxy obtained has a right configuration for the last formation of the double trans bond.
En la etapa de proceso 4 el compuesto de la fórmula VIII donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC se hidroliza para dar el ácido carboxílico correspondiente es decir un compuesto de la fórmula IX In process step 4 the compound of the formula VIII where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is hydrolyzed to give the corresponding carboxylic acid ie a compound of the formula IX
10 10
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC. La reacción se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos para hidrolizar ésteres para formar ácidos carboxílicos o de forma análoga por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en una mezcla de un disolvente orgánico soluble en agua, por ejemplo éter de terc- butil metilo y metanol, y agua. El agente de hidrolización es de forma adecuada una base fuerte tal como monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se puede 15 llevar a cabo a temperatura ambiente, pero preferiblemente de 15° C a 25° C. where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group. The reaction is carried out using known methods to hydrolyze esters to form carboxylic acids or analogously for example as described hereinafter in the Examples. The reaction is conveniently carried out in a mixture of a water soluble organic solvent, for example tert-butyl methyl ether and methanol, and water. The hydrolyzing agent is suitably a strong base such as lithium hydroxide monohydrate. The reaction can be carried out at room temperature, but preferably from 15 ° C to 25 ° C.
En la etapa de proceso 5 el compuesto de la fórmula IX donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula X In the process step 5 the compound of the formula IX where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is reacted with a compound of the formula X
H2N-R5 X H2N-R5 X
donde R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan -2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo para formar un 20 compuesto de la fórmula II wherein R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan -2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl to form a compound of formula II
donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC y R5 es cicloalquilo C3-C8, D-azacicloheptan- 2-on-3-ilo o L-azacicloheptan -2-on-3-ilo. where R1, R2 and R3 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group and R5 is C3-C8 cycloalkyl, D-azacycloheptan-2-on-3-yl or L-azacycloheptan -2-on-3-yl .
La reacción se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar ácidos carboxílicos con 25 aminas para formar derivados de amida o de forma análoga por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo N-N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura ambiente, pero preferiblemente de 15° C a 25° C. The reaction is carried out using known methods for reacting carboxylic acids with amines to form amide derivatives or analogously for example as described hereinafter in the Examples. The reaction is conveniently carried out in an organic solvent, for example N-N-dimethylformamide. The reaction is carried out suitably at room temperature, but preferably from 15 ° C to 25 ° C.
En la etapa de proceso 6 se purifica el compuesto de la fórmula II, es decir se remueven los isómeros no deseados. De forma sorprendente, esto se logra simplemente al agitar en un disolvente orgánico, por ejemplo éter de t-30 butil metilo, de temperatura ambiente a 60° C, de forma adecuada 45° C a 55° C, pero de forma especialmente adecuada aproximadamente 50° C, para dar un producto de alta pureza. In the process step 6 the compound of the formula II is purified, that is to say the undesired isomers are removed. Surprisingly, this is simply achieved by stirring in an organic solvent, for example t-30-butyl methyl ether, from room temperature to 60 ° C, suitably 45 ° C to 55 ° C, but especially suitable approximately 50 ° C, to give a high purity product.
En la etapa de proceso 7 el compuesto de la fórmula II donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente y T es un grupo protector BOC se hace reaccionar con una base para formar un compuesto de la fórmula III 35 In process step 7 the compound of formula II where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore and T is a BOC protecting group is reacted with a base to form a compound of formula III.
donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente. Normalmente, en los beta-hidroxi ésteres o amidas, el grupo hidroxilo primero tiene que ser transformado en un grupo saliente antes de eliminación inducida por base bajo formación del enlace trans doble. Sin embargo, de forma sorprendente, en el proceso 7 el enlace trans doble se introduce en una remoción simultánea inducida por base de una etapa, en ambos, el grupo funcional (R)-hidroxi y BOC. Adicionalmente, el compuesto de isómero correspondiente que tiene el grupo hidroxilo en la configuración (S), no 5 experimenta esta reacción. where R1, R2, R3 and R5 are as defined here above. Normally, in the beta-hydroxy esters or amides, the hydroxyl group first has to be transformed into a leaving group before base-induced removal under double trans-bond formation. Surprisingly, however, in process 7 the double trans linkage is introduced in a simultaneous removal induced by a stage, in both the functional group (R) -hydroxy and BOC. Additionally, the corresponding isomer compound having the hydroxyl group in configuration (S), does not undergo this reaction.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de -10° C a 10° C, de forma adecuada de -5° C a 5° C, pero de forma especialmente adecuada de -2° C a 2° C. Las condiciones de reacción dadas se optimizan para mantener la formación de subproductos en un bajo nivel: con bases más fuertes que por ejemplo etóxido de sodio en etanol, se observa más 10 formación de enlace cis, cambio del enlace doble para formar la ene-amina y epimerización del grupo funcional caprolactama. Con bases más débiles, se alcanzan tiempos de reacción largos y solo conversión parcial. The reaction is conveniently carried out in an organic solvent, for example tetrahydrofuran. The reaction temperature may be, for example, from -10 ° C to 10 ° C, suitably from -5 ° C to 5 ° C, but especially suitable from -2 ° C to 2 ° C. These reaction reactions are optimized to keep the formation of by-products at a low level: with stronger bases than for example sodium ethoxide in ethanol, more cis bond formation, change of the double bond to form the ene-amine and epimerization are observed of the caprolactam functional group. With weaker bases, long reaction times and only partial conversion are achieved.
En la etapa de proceso 8 el compuesto de la fórmula III donde R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV In the process step 8 the compound of the formula III where R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore, it is reacted with a compound of the formula IV
15 fifteen
donde R es fenilo que es no sustituido o se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C7, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C1-C7, y X es halo, de forma adecuada cloro, en la presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula I donde R, R1, R2, R3 y R5 son como se definió aquí anteriormente o una sal del mismo. where R is phenyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C7 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy and C1-C7 alkoxy, and X is halo, suitably chlorine, in the presence of a base to form a compound of the formula I where R, R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore or a salt thereof.
La reacción se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con haluros de 20 acilo para formar derivados de amida o de forma análoga por ejemplo como se describe aquí adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo éter de terc- butil metilo, y la base es por ejemplo trietilamina. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de -10° C a 20° C, de forma adecuada de -5° C a 15° C, pero de forma especialmente adecuada de 0° C a 5° C. The reaction is carried out using known methods for reacting amines with 20-acyl halides to form amide derivatives or analogously for example as described hereinafter in the Examples. The reaction is conveniently carried out in an organic solvent, for example tert-butyl methyl ether, and the base is for example triethylamine. The reaction temperature may be, for example, from -10 ° C to 20 ° C, suitably from -5 ° C to 15 ° C, but especially suitable from 0 ° C to 5 ° C.
En la etapa de proceso 9, una etapa opcional, el compuesto de la fórmula I donde R, R1, R2, R3 y R5 son como 25 se definió aquí anteriormente se cristaliza en un disolvente adecuado para dar el compuesto libre, solvato o hidrato. In process step 9, an optional step, the compound of the formula I where R, R1, R2, R3 and R5 are as defined hereinbefore crystallizes from a suitable solvent to give the free compound, solvate or hydrate.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I en la forma del compuesto libre, un hidrato o solvato del mismo que contiene un disolvente utilizado para la cristalización. Por ejemplo cuando el compuesto de la fórmula I es el compuesto de la fórmula A este se cristaliza a partir de metanol y agua para producir un hemihidrato de sustancia de fármaco. 30 The compounds of the formula I can be obtained in the form of the free compound, a hydrate or solvate thereof containing a solvent used for crystallization. For example, when the compound of formula I is the compound of formula A, it crystallizes from methanol and water to produce a drug substance hemihydrate. 30
La invención se ilustra mediante el siguiente Ejemplo. The invention is illustrated by the following Example.
EJEMPLO EXAMPLE
Preparación de hemihidrato de N-[(E)- (R)-1-(3,4-Dicloro-bencil)-3-((R) -2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil-3,5-bistrifluorometil- benzamida Preparation of N - [(E) - (R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -3 - (((R) -2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N- hemihydrate methyl-3,5-bistrifluoromethyl-benzamide
El hemihidrato de N-[(E)- (R)-1- (3,4-Dicloro-bencil)- 3-((R)- 2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil- 3,5-bis- 35 trifluorometil- benzamida se prepara mediante el siguiente proceso. Se ejecutan todas las reacciones bajo una atmósfera de nitrógeno. N - [(E) - (R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) - 3 - ((R) - 2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N-methyl hemihydrate - 3,5-bis-35 trifluoromethylbenzamide is prepared by the following process. All reactions are run under a nitrogen atmosphere.
Etapas 1 + 2: éster de metilo de ácido (R)-4- (terc- Butoxicarbonil-metil-amino) -5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo- pentanoico (4) Steps 1 + 2: methyl ester of (R) -4- (tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-oxo-pentanoic acid (4)
Una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (2.9011 g, 13.9 mmol) en tolueno (3 ml) se agrega a una mezcla agitada de ácido (R)-2-(terc- butoxicarbonil -metil-amino)-3- (3,4-dicloro-fenil)- propionico (1, 4.179 g, 12 mmol), 2.2-5 dimetil- [1,3] dioxano-4,6- diona (2, 1.7815 g, 12.36 mmol) y dimetil- piridin-4-il-amina (2.0943 g, 16.8 mmol) en tolueno (32 ml) a 29-31° C durante un periodo de aproximadamente 1 hora. Se utiliza tolueno (1 ml) para enjuagar. La agitación a 29-31° C se continúa durante aproximadamente 3 horas. Después de enfriamiento a ca. 0° C, se agrega 25% p/p de una solución de hidrógeno sulfato de potasio (aproximadamente 9 ml) a la suspensión a -2° C/2° C, hasta que se alcanza pH 2-3. Se detiene la agitación y las capas se dejan separar. La mezcla se agita lentamente y se filtra en frío (0-10 5° C) y la torta de filtro se enjuaga con tolueno (12 ml, 0-5° C). Las capas del filtrado se dejan separar a aproximadamente 0-5° C. La capa acuosa, inferior se separa. La capa orgánica, superior, que contiene el intermedio éter de terc- butilo de ácido [(R)-1-(3,4-dichioro-bencil) -2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo- [1,3] dioxan-5-il) -2-oxo-etil] –metilcarbámico (3) se pasa a través de un filtro cargado con sulfato de sodio anhidro (5 g) a 0-5° C y el filtrado se agrega a un reactor, que contiene metanol (18 ml, 20-25° C). La torta de filtro se enjuaga con tolueno (5 ml) y el filtrado 15 también se agrega al reactor. La solución resultante se calienta (la temperatura de manto ca. 68° C) y se agita a aproximadamente 63° C durante aproximadamente 4 horas, luego se concentra a una temperatura de manto de aproximadamente 50° C bajo presión reducida para obtener un residuo aceitoso, que se disuelve en éter de terc- butil metilo (24 ml) a presión normal y una temperatura de manto de ca. 50° C, luego se concentra de nuevo bajo presión reducida para obtener éster de metilo de ácido (R)-4-(terc- butoxicarbonil- metil-amino)-5- (3,4-dicloro- fenil)-3-oxo- 20 pentanoico (4) como un residuo aceitoso. El residuo se disuelve de nuevo en éter de terc butil metilo (24 ml) a presión normal y una temperatura de manto de 50° C, luego se enfría a 18-22° C y se utiliza como tal en la siguiente etapa A solution of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (2,9011 g, 13.9 mmol) in toluene (3 ml) is added to a stirred mixture of (R) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -3- (3, 4-dichloro-phenyl) -propionic (1,179 g, 12 mmol), 2.2-5 dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione (2,77815 g, 12.36 mmol) and dimethyl-pyridine-4 -yl-amine (2.0943 g, 16.8 mmol) in toluene (32 ml) at 29-31 ° C for a period of approximately 1 hour. Toluene (1 ml) is used to rinse. Stirring at 29-31 ° C is continued for approximately 3 hours. After cooling to ca. At 0 ° C, 25% w / w of a solution of potassium hydrogen sulfate (approximately 9 ml) is added to the suspension at -2 ° C / 2 ° C, until pH 2-3 is reached. Stirring is stopped and the layers are allowed to separate. The mixture is stirred slowly and filtered cold (0-10 5 ° C) and the filter cake is rinsed with toluene (12 ml, 0-5 ° C). The filtrate layers are allowed to separate at about 0-5 ° C. The lower aqueous layer is separated. The top organic layer containing the intermediate acid tert-butyl ether [(R) -1- (3,4-dichioro-benzyl) -2- (2,2-dimethyl-4,6-dioxo- [ 1,3] dioxan-5-yl) -2-oxo-ethyl] -methylcarbamic (3) is passed through a filter loaded with anhydrous sodium sulfate (5 g) at 0-5 ° C and the filtrate is added to a reactor, which contains methanol (18 ml, 20-25 ° C). The filter cake is rinsed with toluene (5 ml) and the filtrate 15 is also added to the reactor. The resulting solution is heated (the mantle temperature ca. 68 ° C) and stirred at about 63 ° C for about 4 hours, then concentrated at a mantle temperature of about 50 ° C under reduced pressure to obtain an oily residue. , which is dissolved in tert-butyl methyl ether (24 ml) at normal pressure and a mantle temperature of ca. 50 ° C, then concentrated again under reduced pressure to obtain methyl ester of (R) -4- (tert-butoxycarbonylmethyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-oxo acid - 20 pentanoic acid (4) as an oily residue. The residue is dissolved again in tert-butyl methyl ether (24 ml) under normal pressure and a mantle temperature of 50 ° C, then cooled to 18-22 ° C and used as such in the next step
Etapa 3: éster de metilo de ácido (3R,4R)-4-(terc- Butoxicarbonil -metil-amino)-5- (3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi- pentanoico (5) Stage 3: (3R, 4R) -4- (tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-hydroxypentanoic acid methyl ester (5)
Se agrega borohidruro de sodio (0.227 g, 6 mmol) a la solución agitada de éster de metilo de ácido (R)-4-(terc- 25 butoxicarbonil- metilamino)- 5- (3,4-dicloro-fenil)-3-oxo- pentanoico (4) en éter de terc- butil metilo a 18-22° C. Se agrega agua (3 ml) durante un periodo de aproximadamente 20 minutos a 18-22° C, luego se continúa la agitación durante Sodium borohydride (0.227 g, 6 mmol) is added to the stirred solution of (R) -4- (tert-25-butoxycarbonylmethylamino) methyl ester-5- (3,4-dichloro-phenyl) -3 -oxo-pentanoic acid (4) in tert-butyl methyl ether at 18-22 ° C. Water (3 ml) is added over a period of approximately 20 minutes at 18-22 ° C, then stirring is continued for
aproximadamente 15 minutos. Se agrega metanol (3 ml) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 18-22° C, luego se continúa la agitación durante aproximadamente 30 minutos para dar una solución de éster de metilo de ácido (3R,4R)-4-(terc- Butoxicarbonil -metil-amino)-5- (3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi- pentanoico (5), que se utiliza como tal en la siguiente etapa. approximately 15 minutes Methanol (3 ml) is added over a period of approximately 30 minutes at 18-22 ° C, then stirring is continued for approximately 30 minutes to give a solution of acid methyl ester (3R, 4R) -4- (tert - Butoxycarbonyl-methyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-hydroxypentanoic acid (5), which is used as such in the next step.
Etapa 4: ácido (3R,4R)-4-(terc- Butoxicarbonil -metil-amino)-5- (3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi- pentanoico (6) 5 Step 4: (3R, 4R) -4- (tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-hydroxypentanoic acid (6) 5
Se agrega agua (3 ml) a la mezcla de reacción agitada que contiene éster de metilo de ácido (3R,4R)-4-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)- 5-(3,4-dicloro-fenil) -3-hidroxi -pentanoico (5) a 18-22° C, luego se agrega monohidrato de hidróxido de litio (0.755 g, 18 mmol). La agitación a 18-22° C se continúa durante aproximadamente 2 horas. Se agrega ácido clorhídrico (aproximadamente 12.6 ml de 2 N, 25.2 mmol)) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos, hasta que se obtiene pH 1.7-2.2. Se agrega tolueno (12 ml) a la mezcla agitada y la agitación a 18-22° C se continúa 10 durante aproximadamente 10 minutos. Se detiene la agitación y las capas se dejan separar. La capa acuosa, inferior se separa y la capa orgánica, superior se extrae con agua (12 ml). Se detiene la agitación y la capa acuosa, inferior se separa. La capa orgánica se filtra sobre un filtro cargado con sulfato de sodio anhidro (3 g) con el fin de remover los restos del agua y 1,3-diciclohexil urea, lo último que se origina a partir de la etapa 1. La torta de filtro se enjuaga con tolueno (2 ml), luego se agrega N,N- dimetilformamida (12 ml) al filtrado. La solución resultante se concentra al destilar 15 tolueno a una temperatura de manto de aproximadamente 50° C bajo presión reducida, hasta que el volumen del residuo es aproximadamente 14 ml. Esta solución resultante, que contiene ácido (3R,4R)-4-(terc- butoxicarbonil-metilamino) -5-(3,4-dicloro-fenil)-3- hidroxi-pentanoico (6) se utiliza como tal en la siguiente etapa. Water (3 ml) is added to the stirred reaction mixture containing acid methyl ester (3R, 4R) -4- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) - 3-hydroxy-pentanoic acid (5) at 18-22 ° C, then lithium hydroxide monohydrate (0.755 g, 18 mmol) is added. Stirring at 18-22 ° C is continued for approximately 2 hours. Hydrochloric acid (approximately 12.6 ml of 2 N, 25.2 mmol) is added over a period of approximately 30 minutes, until pH 1.7-2.2 is obtained. Toluene (12 ml) is added to the stirred mixture and stirring at 18-22 ° C is continued for approximately 10 minutes. Stirring is stopped and the layers are allowed to separate. The lower aqueous layer is separated and the upper organic layer is extracted with water (12 ml). Stirring is stopped and the lower aqueous layer is separated. The organic layer is filtered on a filter loaded with anhydrous sodium sulfate (3 g) in order to remove the remains of water and 1,3-dicyclohexyl urea, the latter originating from step 1. The cake filter is rinsed with toluene (2 ml), then N, N-dimethylformamide (12 ml) is added to the filtrate. The resulting solution is concentrated by distilling 15 toluene at a mantle temperature of approximately 50 ° C under reduced pressure, until the volume of the residue is approximately 14 ml. This resulting solution, which contains (3R, 4R) -4- (tert-butoxycarbonyl-methylamino) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -3-hydroxy-pentanoic acid (6) is used as such in the following stage.
Etapa 5: éster de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1-(3,4-Dicloro-bencil) -2-hidroxi-3-((R) -2-oxo-azepan -3-ilcarbamoil)-propil] -metil- carbámico (8) 20 Step 5: acid tert-butyl ester [(1R, 2R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -2-hydroxy-3 - ((R) -2-oxo-azepan -3-ylcarbamoyl) -propyl] -methyl- carbamic (8) 20
Se agrega trietilamina (1.396 g = 1.91 ml, 13.8 mmol) a una mezcla agitada de clorhidrato de (R)-3-amino-azepan-2-ona (7) en N,N-dimetilformamida (12 ml) a 18-22° C, luego se continúa la agitación durante aproximadamente 1 hora. Se agrega hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.113 g, 13.8 mmol) a 18-22° C a la mezcla agitada, seguido por la solución de ácido (3R,4R)- 4-terc- butoxicarbonilmetil-amino)-5- (3,4-dicloro- fenil)-3-hidroxi- pentanoico (6) en N,N-dimetilformamida. Se utiliza N, N-dimetilformamida (2 ml) para enjuagar. La mezcla se enfría a 0-5° C, luego se agrega 25 1,3- diciclohexilcarbodiimida (2.847 g, 13.8 mmol), seguido por N,N-dimetilformamida (1.5 ml), utilizado para enjuagar. La agitación a aproximadamente 0-5° C se continúa durante aproximadamente 1 hora, luego la mezcla se calienta a aproximadamente 18-22° C y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 20 horas. Los sólidos precipitados se remueven mediante filtración y la torta de filtro se enjuaga con N,N-dimetilformamida (12 ml). El filtrado se concentra a una temperatura de manto de aproximadamente 60° C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un concentrado de 30 aproximadamente 19.5 g. La suspensión resultante se enfría a aproximadamente 20-25° C, luego se agrega una solución acuosa de hidrógeno carbonato de potasio (1.92 g, 19.17 mmol) en agua (32 ml) durante un periodo de aproximadamente 20 minutos bajo evolución de dióxido de carbono para dar una suspensión. Los sólidos precipitados se aíslan mediante filtración, se enjuagan con agua (24 ml) y se seca en vacío a aproximadamente 60° C a peso constante para producir éster de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1- (3,4-dicloro-bencil) -2-hidroxi-3-((R)-2- oxo-azepan-3-35 ilcarbamoil) -propil] -metil- carbámico (8) (6.019 g, 99.8% de teoría basado en ácido (R)- 2-(terc- butoxicarbonil-metil- amino)-3-(3,4-dicloro- fenilpropionico (1). Triethylamine (1396 g = 1.91 ml, 13.8 mmol) is added to a stirred mixture of (R) -3-amino-azepan-2-one hydrochloride (7) in N, N-dimethylformamide (12 ml) at 18-22 ° C, then stirring is continued for about 1 hour. 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (2,113 g, 13.8 mmol) at 18-22 ° C is added to the stirred mixture, followed by the solution of acid (3R, 4R) -4-tert-butoxycarbonylmethyl-amino) -5- (3 , 4-dichloro-phenyl) -3-hydroxypentanoic acid (6) in N, N-dimethylformamide. N, N-dimethylformamide (2 ml) is used to rinse. The mixture is cooled to 0-5 ° C, then 1,3,3-dicyclohexylcarbodiimide (2,847 g, 13.8 mmol) is added, followed by N, N-dimethylformamide (1.5 ml), used to rinse. Stirring at about 0-5 ° C is continued for about 1 hour, then the mixture is heated to about 18-22 ° C and stirred at that temperature for about 20 hours. The precipitated solids are removed by filtration and the filter cake is rinsed with N, N-dimethylformamide (12 ml). The filtrate is concentrated at a mantle temperature of about 60 ° C under reduced pressure, until a concentrate of about 19.5 g is obtained. The resulting suspension is cooled to approximately 20-25 ° C, then an aqueous solution of potassium hydrogen carbonate (1.92 g, 19.17 mmol) in water (32 ml) is added over a period of approximately 20 minutes under evolution of carbon dioxide to give a suspension The precipitated solids are isolated by filtration, rinsed with water (24 ml) and dried under vacuum at approximately 60 ° C at constant weight to produce acid tert-butyl ester [(1R, 2R) -1- (3, 4-dichloro-benzyl) -2-hydroxy-3 - ((R) -2- oxo-azepan-3-35 ylcarbamoyl) -propyl] -methylcarbamic acid (8) (6,019 g, 99.8% acid-based theory (R) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -3- (3,4-dichloro-phenylpropionic (1).
Etapa 6: éster de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1-(3,4-Dicloro-bencil) -2-hidroxi-3-((R) -2-oxo-azepan -3-ilcarbamoil)-propil] -metil- carbámico (9) Step 6: acid tert-butyl ester [(1R, 2R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -2-hydroxy-3 - ((R) -2-oxo-azepan -3-ylcarbamoyl) -propyl] -methyl- carbamic (9)
Se agrega éster de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1-(3,4-Dicloro-bencil) -2-hidroxi-3-((R) -2-oxo-azepan -3-40 ilcarbamoil)-propil] -metil- carbámico (8) (6.019 g) a éter de terc- butil metilo agitado (35 ml) a aproximadamente 20-25° C. La mezcla se calienta a aproximadamente 50-52° C y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se enfría a aproximadamente 0-5° C y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos precipitados se aíslan mediante filtración, se enjuagan con éter de terc- butil metilo (24 ml) y se secan en vacío a aproximadamente 70° C a peso constante para producir éster de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1- (3,4-dicloro-bencil) -2-45 hidroxi-3-((R) -2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil] -metil-carbámico (9) (4.2625 g, 70.7% de teoría basado en ácido (R)- 2-(terc- butoxicarbonil -metil-amino)-3- (3,4-dicloro-fenil- propiónico (1). Pureza: 98.5% de área (hplc). El producto se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir diclorometano/éter de terc- butil metilo: p.f. 186.8-187.4° C, MS-ES+: (MNa)+ = 524 (35Cl2), [α]D 20 = + 17.24° (etanol 94%). [- 1R, 2R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -2-hydroxy-3 - ((R) -2-oxo-azepan -3-40 ylcarbamoyl) acid tert-butyl ester is added -propyl] -methyl-carbamic (8) (6,019 g) to stirred tert-butyl methyl ether (35 ml) at about 20-25 ° C. The mixture is heated to about 50-52 ° C and stirred at that temperature for about 1 hour. The suspension is cooled to about 0-5 ° C and stirred at that temperature for about 1 hour. The precipitated solids are isolated by filtration, rinsed with tert-butyl methyl ether (24 ml) and dried under vacuum at approximately 70 ° C at a constant weight to produce acid tert-butyl ester [(1R, 2R) - 1- (3,4-Dichloro-benzyl) -2-45 hydroxy-3 - ((R) -2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -propyl] -methyl-carbamic (9) (4.2625 g, 70.7% of theory based on (R) -2- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -3- (3,4-dichloro-phenyl-propionic acid (1). Purity: 98.5% area (hplc). further purify by crystallization from dichloromethane / tert-butyl methyl ether: mp 186.8-187.4 ° C, MS-ES +: (MNa) + = 524 (35Cl2), [α] D 20 = + 17.24 ° (ethanol 94%) .
Etapa 7: ((R)-2-oxo- azepan-3-il)-amida de ácido (E)- (R)-5-(3,4-Dicloro -fenil)-4-metilamino-pent-2- enoico (10) 50 Step 7: ((R) -2-Oxo-azepan-3-yl) -amide (E) - (R) -5- (3,4-Dichloro-phenyl) -4-methylamino-pent-2- enoico (10) 50
Una mezcla agitada de éter de terc- butilo de ácido [(1R,2R)-1- (3,4-dicloro-bencil)-2- hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil] - metil- carbámico (9) (1.005 g, 2.0 mmol) y tetrahidrofurano (12 ml) se enfría a -2° C/2° C, luego se agrega 21% en peso de una solución de etóxido de sodio en etanol (1.5 ml, 4.0 mmol) a -2° C/2° C durante un periodo de aproximadamente 20 minutos. La solución resultante se agita a aproximadamente 0° C durante aproximadamente 4.5 horas, luego se agrega 5% en peso de una solución de hidrógeno carbonato de potasio acuosa 55 (0.253 g, 2.53 mmol en 4.81 g agua) a aproximadamente 0° C durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. Se eleva la temperatura a aproximadamente 20° C, luego se agrega tolueno (17 ml). Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 16 horas a ca. 20° C, se detiene la agitación y las capas se dejan separar. La capa acuosa, inferior se separa y la capa orgánica se extrae con agua (3.5 ml). La capa orgánica se concentra a una temperatura de manto de A stirred mixture of acid tert-butyl ether [(1R, 2R) -1- (3,4-dichloro-benzyl) -2- hydroxy-3 - ((R) -2-oxo-azepan-3-yl -carbamoyl) -propyl] -methylcarbamic (9) (1,005 g, 2.0 mmol) and tetrahydrofuran (12 ml) is cooled to -2 ° C / 2 ° C, then 21% by weight of an ethoxide solution is added of sodium in ethanol (1.5 ml, 4.0 mmol) at -2 ° C / 2 ° C for a period of approximately 20 minutes. The resulting solution is stirred at about 0 ° C for about 4.5 hours, then 5% by weight of an aqueous potassium hydrogen carbonate solution 55 (0.253 g, 2.53 mmol in 4.81 g water) is added at about 0 ° C for a period of approximately 10 minutes. The temperature is raised to approximately 20 ° C, then toluene (17 ml) is added. After stirring the mixture for approximately 16 hours at ca. 20 ° C, stirring is stopped and the layers are allowed to separate. The lower aqueous layer is separated and the organic layer is extracted with water (3.5 ml). The organic layer is concentrated at a mantle temperature of
60° C bajo presión reducida, hasta que e obtienen aproximadamente 10 g de residuo, que origina el producto para cristalizar. Después de agitar a 60° C durante aproximadamente 10 minutos, se continúa la destilación, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 5 g. Se agrega agua (0.36 ml) y la agitación a 60° C se continúa durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfría a aproximadamente 0° C durante un periodo de ca. 30 minutos, luego se continúa la agitación a esa temperatura durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos precipitados se aíslan 5 mediante filtración y la torta de filtro se enjuaga con tolueno (3 ml). Después de secado a aproximadamente 60° C en vacío a peso constante, se obtiene ((R)-2-oxo- azepan-3-il) -amida de ácido (E)- (R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4- metilamino- pent-2- enoico (10) (0.580 g, 75.5% de teoría basado en (9): p.f. 153-158° C, MS-ES+: (MH)+ = 384 (35Cl2), [α]D 20 = - 80.4° (etanol). 60 ° C under reduced pressure, until e get approximately 10 g of residue, which causes the product to crystallize. After stirring at 60 ° C for approximately 10 minutes, distillation is continued, until a residue of approximately 5 g is obtained. Water (0.36 ml) is added and stirring at 60 ° C is continued for approximately 30 minutes. The mixture is cooled to about 0 ° C for a period of ca. 30 minutes, then stirring is continued at that temperature for approximately 2 hours. The precipitated solids are isolated by filtration and the filter cake is rinsed with toluene (3 ml). After drying at approximately 60 ° C under constant weight vacuum, ((R) -2-oxo-azepan-3-yl) -amide (E) - (R) -5- (3,4-) dichloro-phenyl) -4-methylamino-pent-2- enoic (10) (0.580 g, 75.5% theory based on (9): mp 153-158 ° C, MS-ES +: (MH) + = 384 (35Cl2 ), [α] D 20 = - 80.4 ° (ethanol).
Etapa 8: N-[(E)- (R)-1-(3,4-Dicloro-bencil) -3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil) -alil] -N-metil-3,5-bis- 10 trifluorometilbenzamida (12) Stage 8: N - [(E) - (R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -3 - ((R) -2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N-methyl -3,5-bis- 10 trifluoromethylbenzamide (12)
Una mezcla agitada de ((R)-2-oxo-azepan-3- il)-amida de ácido E)- (R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4 -metilamino-pent-2- enoico (10) (1.1529 g, 3 mmol) en éter de terc- butil metilo (10 ml) se enfría a aproximadamente 0° C. Se agrega cloruro de 3,5-bis- trifluorometilbenzoilo (0.87 g = 0.57 ml, 3.15 mmol) a 0-5° C durante un periodo de aproximadamente 15 minutos seguido por trietilamina (0.319 g = 0.44 ml, 3.15 mmol), que se agrega a aproximadamente 0-5° C durante 15 un periodo de aproximadamente 30 minutos. La agitación a 0-5° C se continúa durante aproximadamente 10 minutos, luego la mezcla se calienta a 20-25° C durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. Los sólidos precipitados se remueven mediante filtración y la torta de filtro se enjuaga con éter de terc- butil metilo (5 ml). El filtrado se agita y se agrega metanol (3 ml). La solución se concentra al destilar a una temperatura de manto de aproximadamente 50° C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 ml. Se agrega metanol (8.5 ml) y la 20 solución se concentra de nuevo al destilar a una temperatura de manto de aproximadamente 50° C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 ml. De nuevo, se agrega metanol (8.5 ml) y la solución se concentra al destilar a una temperatura de manto de aproximadamente 50° C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 ml. La solución que contiene N-[(E)- (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil-3,5-bis- trifluorometil- benzamida (12) se enfría a 18-22° C y se utiliza 25 como tal en la siguiente etapa. A stirred mixture of ((R) -2-oxo-azepan-3- yl) -amide of E) - (R) -5- (3,4-dichloro-phenyl) -4-methylamino-pent-2- enoic (10) (1.1529 g, 3 mmol) in tert-butyl methyl ether (10 ml) is cooled to about 0 ° C. 3,5-Bis-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.87 g = 0.57 ml, 3.15 mmol is added ) at 0-5 ° C for a period of approximately 15 minutes followed by triethylamine (0.319 g = 0.44 ml, 3.15 mmol), which is added at approximately 0-5 ° C for a period of approximately 30 minutes. Stirring at 0-5 ° C is continued for approximately 10 minutes, then the mixture is heated at 20-25 ° C for a period of approximately 30 minutes. The precipitated solids are removed by filtration and the filter cake is rinsed with tert-butyl methyl ether (5 ml). The filtrate is stirred and methanol (3 ml) is added. The solution is concentrated when distilled at a mantle temperature of approximately 50 ° C under reduced pressure, until a residue of approximately 10.5 ml is obtained. Methanol (8.5 ml) is added and the solution is concentrated again when distilled at a mantle temperature of approximately 50 ° C under reduced pressure, until a residue of approximately 10.5 ml is obtained. Again, methanol (8.5 ml) is added and the solution is concentrated when distilled at a mantle temperature of approximately 50 ° C under reduced pressure, until a residue of approximately 10.5 ml is obtained. The solution containing N - [(E) - (R) -1- (3,4-dichloro-benzyl) -3 - ((R) -2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N- Methyl-3,5-bis-trifluoromethyl-benzamide (12) is cooled to 18-22 ° C and 25 is used as such in the next step.
Etapa 9: hemihidrato de N-[(E)- (R)-1-(3,4-Dicloro- bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil-3.5-bis- trifluorometilbenzamida (13) Stage 9: N - [(E) - (R) -1- (3,4-Dichloro-benzyl) -3 - ((R) -2-oxo-azepan-3-ylcarbamoyl) -alyl] -N hemihydrate -methyl-3.5-bis-trifluoromethylbenzamide (13)
Se agrega agua (2.6 ml) a la solución agitada (10.5 ml) de N-[(E)- (R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxoazepan. 3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil-3,5-bis- trifluorometil-benzamida (12) en metanol a aproximadamente 18-22° C, después de 30 lo cual inica la cristalización. Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se agrega agua (1 ml) a 18-22° C durante un periodo de aproximadamente 20 minutos. La agitación a 18-22° C se continúa durante 2 horas. Los sólidos precipitados se aíslan mediante filtración y la torta de filtro se enjuaga con una mezcla de metanol y agua (2 ml + 1 ml), seguida por agua (3 ml). Los sólidos se secan a 30° C en vacío a peso constante para producir hemihidrato de N-[(E)- (R)-1-(3,4-diclorobencil) -3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil] -N-metil- 3,5-bis- trifluorometil-benzamida (13) [1.6241b 35 = 85.5% de teoría basado en ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida de ácido (E)- (R)-5-(3,4-diclorofenil)- 4-metilamino-pent -2-enoico (10)], p.f. 127-131° C, sinterización > 123° C, MSES+: (MH)+ = 624 (35Cl2), [α]D 20 = + 40.6 ° (metanol). Water (2.6 ml) is added to the stirred solution (10.5 ml) of N - [(E) - (R) -1- (3,4-dichloro-benzyl) -3 - ((R) -2-oxoazepan. 3-ylcarbamoyl) -alyl] -N-methyl-3,5-bis-trifluoromethyl-benzamide (12) in methanol at about 18-22 ° C, after which crystallization begins. After stirring for approximately 10 minutes, water (1 ml) is added at 18-22 ° C for a period of approximately 20 minutes. Stirring at 18-22 ° C is continued for 2 hours. The precipitated solids are isolated by filtration and the filter cake is rinsed with a mixture of methanol and water (2 ml + 1 ml), followed by water (3 ml). The solids are dried at 30 ° C under constant weight vacuum to produce N - [(E) - (R) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -3 - ((R) -2-oxo-azepan hemihydrate -3-ylcarbamoyl) -alyl] -N-methyl- 3,5-bis-trifluoromethyl-benzamide (13) [1,6241b 35 = 85.5% theory based on ((R) -2-oxo-azepan-3-yl ) -amide of (E) - (R) -5- (3,4-dichlorophenyl) -4-methylamino-pent -2-enoic acid (10)], mp 127-131 ° C, sintering> 123 ° C, MSES +: (MH) + = 624 (35Cl2), [α] D 20 = + 40.6 ° (methanol).
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