ES2355768T3 - Potenciador de la actividad de la proteína quinasa c que contiene un derivado de éter de alquilo o una sal del mismo. - Google Patents

Potenciador de la actividad de la proteína quinasa c que contiene un derivado de éter de alquilo o una sal del mismo. Download PDF

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Abstract

El uso del 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo para el tratamiento o prevención de trastorno del metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática o de enfermedades neoplásicas tales como tumores

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un potenciador superior de la actividad de la proteína quinasa 5 C que contiene un derivado de éter de alquilo o una sal del mismo.
TÉCNICA ANTERIOR
En mamíferos, la proteína quinasa C (denominada en lo sucesivo en este documento "PKC") es una familia que consiste en 12 isoformas y se sabe que es una serina treonina quinasa que participa en la transducción de señal. Además de esto, se sabe que la PKC está implicada en la regulación de diversas 10 funciones celulares tales como transmisión sináptica, activación del flujo iónico, secreción, control del ciclo celular, diferenciación, multiplicación, tumorigénesis, metástasis y apoptosis. Se sabe que los compuestos que tienen efecto potenciador de la actividad PKC (denominados en lo sucesivo en este documento "potenciadores de la actividad PKC") tienen, por ejemplo, un efecto de mejora sobre trastornos del metabolismo de la glucosa en modelos animales de cirrosis hepática (DOCUMENTO NO PATENTE 1) y 15 un efecto antineoplásico (DOCUMENTO DE PATENTE 2). Los potenciadores de la actividad PKC generan interés como agentes terapéuticos contra diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades relacionadas con el metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática y enfermedades neoplásicas tales como tumores.
Por ejemplo, se sabe que la leucina es un potenciador de la actividad PCK (DOCUMENTO NO 20 PATENTE 3). Los aminoácidos de cadena ramificada (leucina e isoleucina en particular), usados en terapia de sustitución de aminoácidos de cadena ramificada para pacientes que padecen cirrosis hepática, activan la PKC mediante la Pl3 quinasa, promueven la reabsorción de la glucosa por los músculos esqueléticos y también mejoran trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa en modelos de ratas con cirrosis hepática (DOCUMENTO NO PATENTE 1). 25
También se sabe, por ejemplo, que la briostatina y la gnidimacrina son potenciadores de la actividad PKC. La briostatina se une a la PKC (DOCUMENTO NO PATENTE 4), activa las isozimas de PKC in vitro (DOCUMENTO NO PATENTE 5), y muestra efecto anti-neoplásico (DOCUMENTO NO PATENTE 6).
Se ha informado que los derivados de éter de alquilo descritos en la presente solicitud tienen 30 actividad neuroprotectora, actividad neurorregeneradora y actividad promotora del crecimiento neurítico (documento de Patente 1). Sin embargo, hasta ahora no se sabía que estos potenciaban la actividad PKC.
DOCUMENTO DE PATENTE 1: WO 03/035647
DOCUMENTO NO PATENTE 1: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol., 2005, Vol. 288, págs. 35 G1292-1300
DOCUMENTO NO PATENTE 2: Curr. Cancer Drug Targets, 2004, Vol. 4, págs. 125-146
DOCUMENTO NO PATENTE 3: Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, Vol. 299, Nº 5, págs. 693-696.
DOCUMENTO NO PATENTE 4: Biochem. Pharmacol., 1992, Vol. 43, Nº 9, págs. 2007-2014 40
DOCUMENTO NO PATENTE 5: Mol. Pharmacol., 1994, Vol. 46, Nº 2, págs. 374-379
DOCUMENTO NO PATENTE 6: Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 2001, Vol. 142, págs. 1-96.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
PROBLEMAS QUE SOLUCIONA LA INVENCIÓN
Se necesita un potenciador superior de la actividad PKC que presente menos efectos 45 secundarios.
MEDIOS PARA SOLUCIONAR LOS PROBLEMAS
En comparación con la técnica anterior, los presentes inventores descubrieron que un derivado de éter de alquilo, el benzotiofeno definido en la reivindicación 1 y sus sales, muestran efectos que potencian la actividad PKC y son por lo tanto útiles como potenciadores de la actividad PKC, y consiguen 50 la presente invención.
La presente invención proporciona el compuesto definido en la reclamación para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa, en pacientes que padecen cirrosis hepática, o de enfermedades neoplásicas tales como tumores.
MEJOR MODO PARA REALIZAR LA INVENCIÓN
A continuación se describe con más detalle la presente invención. 5
A menos que se especifique otra cosa, los términos usados en la presente descripción tienen los significados que se proporcionan a continuación.
La sal del compuesto de la presente invención puede ser una sal comúnmente conocida de un grupo básico tal como un grupo amino o una sal de un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo.
Los ejemplos de sales de grupos básicos incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido 10 clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales de ácidos orgánicos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, acido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales de ácidos sulfónicos tales como ácido metano sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido mesitileno sulfónico y ácido naftaleno sulfónico. 15
Los ejemplos de sales en grupos ácidos incluyen sales de metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; sales de bases orgánicas que contienen nitrógeno, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-β-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilenamina. 20
Entre las sales descritas anteriormente, se prefieren las sales farmacológicamente aceptables.
Cuando el derivado de éter de alquilo definido en la reivindicación 1 y sus sales tienen isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos y tautómeros, la presente invención incluye todos estos isómeros. La invención también incluye hidratos, solvatos y todas las posibles formas cristalinas.
En esta invención se usa el compuesto 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol 25 (denominado en lo sucesivo en este documento "T-817") o una sal del mismo, siendo la sal del ácido maleico de T-817 (denominada en lo sucesivo en este documento "T-817MA") la más preferible.
El derivado de éter de alquilo definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, tiene efecto que potencia la actividad PKC y los fármacos que contienen este derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la potenciación de la 30 actividad PKC es eficaz.
El derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, usado en la presente invención puede prepararse mediante un método públicamente conocido, una combinación adecuada de los métodos conocidos o mediante el método descrito en el DOCUMENTO DE PANTENTE 1.
El derivado de éter de alquilo, o una sal del mismo, usado en la presente invención puede 35 fabricarse en un producto farmacológico, tal como un fármaco oral (comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, solución, jarabe, etc.), inyecciones, colirios y similares, preparando compuestos de diversas actividades farmacológicas tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, inhibidores de la disgregación, anti-aglomerantes y anti-adhesivos, lubricantes, vehículos de absorción/adsorción, disolventes, agentes formadores de volumen, agentes isotónicos, solubilizantes, 40 emulsificantes, agentes de suspensión, espesantes, agentes de revestimiento, potenciadores de la absorción, promotores de la gelatinización/coagulación, estabilizantes lumínicos, conservantes, desecantes, estabilizantes de emulsión/suspensión/dispersión, agentes anti-colorantes, desoxidantes/antioxidantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, agentes espumantes, agentes antiespumantes, agentes calmantes, agentes anti-estáticos, y agentes tamponantes/ reguladores del pH. 45
Los productos farmacológicos mencionados anteriormente se preparan mediante métodos habituales.
Los productos farmacológicos orales sólidos tales como comprimidos, polvos y gránulos, pueden prepararse por métodos convencionales añadiendo aditivos farmacológicos para productos farmacológicos sólidos, por ejemplo, excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, 50 almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, almidón parcialmente alfa, almidón de maíz y ácido algínico; aglutinantes tales como jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, etilcelulosa, alginato de sodio, goma arábiga, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agua y etanol; disgregantes tales como almidón 55 seco, ácido algínico, polvo de agar, almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa de calcio y glicolato sódico de almidón; inhibidores de la disgregación tales como alcohol estearílico, ácido esteárico, manteca de coco y aceite hidrogenado; agentes antiapelmazantes/antiadhesivos tales como silicato de aluminio, hidrógeno fosfato cálcico, óxido de magnesio, talco y ácido silícico anhidro; lubricantes tales como cera de carnauba, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio, silicato de magnesio, aceite endurecido, derivado de aceite vegetal endurecido, 5 aceite de sésamo, cera de abeja decolorada, óxido de titanio, gel de hidróxido de aluminio seco, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, calcio, hidrógeno fosfato cálcico, lauril sulfato sódico y polietilenglicol; potenciadores de la absorción tales como sales de amonio cuaternario, lauril sulfato sódico urea y enzimas; transportadores de absorción/adsorción tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico anhidro, dióxido de silicio hidratado, metasilicato de aluminio de magnesio 10 y ácido silícico coloidal.
En el caso de comprimidos, si es necesario, estos pueden fabricarse en comprimidos revestidos corrientes, tal como comprimidos revestidos con azúcares, comprimidos revestidos con gelatina, comprimidos con revestimiento gástrico, comprimidos con revestimiento entérico y comprimidos revestidos con películas hidrosolubles. 15
Las cápsulas se preparan mezclando en primer lugar con los diversos productos farmacológicos enumerados anteriormente y se envasan en cápsulas de gelatina dura, cápsulas blandas y similares.
También pueden prepararse suspensiones, soluciones, jarabes y elixires basados en agua o en aceite, usando diversos aditivos mencionados anteriormente para productos farmacológicos líquidos, por ejemplo, disolventes, agentes formadores de volumen, agentes isotónicos, solubilizantes, emulsionantes, 20 agentes de suspensión y espesantes.
Las inyecciones pueden prepararse mediante un método convencional usando aditivos farmacológicos para productos farmacológicos líquidos, por ejemplo, diluyentes tales como agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sodio, ácido sulfúrico e hidróxido de sodio; reguladores del pH y agentes tamponantes tales como citrato de 25 sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio; estabilizantes tales como pirosulfito de sodio, ácido etilendiamina tetraacético, ácido tioglicólico y ácido tioláctico; agentes isotónicos tales como una sal común, glucosa, manitol y glicerol; solubilizantes tales como carboximetilcelulosa sódica, propilenglicol, benzoato de sodio, bencil benzoato, uretano, etanolamina y glicerol; agentes calmantes tal como gluconato de calcio, clorobutanol, glucosa y alcohol bencílico; y anestésicos locales. 30
Pueden prepararse colirios por un método convencional, preparando los compuestos adecuadamente con, por ejemplo, conservantes tales como clorobutanol, dehidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetil piridinio, alcohol fenetílico, parahidroxibenzoato de metilo y cloruro de bencetonio; agentes tamponantes tales como borax, ácido bórico y dihidrógeno fosfato de potasio; espesantes tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, 35 alcohol de polivinilo, carboximetilcelulosa sódica y condroitin sulfato; solubilizantes tales como polisorbato 80 y aceite de ricino endurecido con polioxietileno 60; estabilizantes tales como edetato de sodio e hidrógeno sulfito sódico y agentes isotónicos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y glicerol.
No existen limitaciones particulares sobre el método de administración de los productos farmacológicos mencionados anteriormente; este debe decidirse, teniendo en cuenta la forma de 40 dosificación, la edad, sexo y otros estados del paciente y la gravedad de los síntomas.
La dosis del ingrediente activo del producto farmacológico de la presente invención se decide adecuadamente, de acuerdo con el régimen de dosificación, edad y sexo del paciente, patrón de la enfermedad y otros estados. Sin embargo, normalmente, a un adulto puede proporcionarse de 0,1 a 500 mg/día a la vez o en unas cuantas administraciones. 45
EJEMPLOS
A continuación, con la ayuda de algunos ejemplos experimentales y ejemplos de formulación, se describe la presente invención. Sin embargo, estos ejemplos no limitan de ningún modo el alcance de la invención.
En estos experimentos se uso T-817MA como sustancia de ensayo. 50
Ejemplo Experimental 1 efecto potenciador de la actividad PKC en células cultivadas.
La actividad de la PKC se determinó de acuerdo con el método de Etcheberrigaray et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, Vol. 101, Nº 30, págs. 11141-11146), según sea el caso. En el momento de la activación, la PKC migra desde el citoplasma a las membranas. El nivel de PKC en la fracción membrana sobre el de la fracción citosol se 55 consideró como el índice de activación de PKC. En este experimento se midió la actividad de la PKCε, una isoforma conocida de la PKC. Las células cultivadas se prepararon siguiendo el método de Hirata et al.,(J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, Vol. 314, Nº 1, págs. 252-259).
Se extirpó el cortex cerebral de fetos de ratas Wistar/ST, de 18 días y se incubó en solución salina fisiológica tamponada con fosfato (denominada en lo sucesivo en este documento "PBS") que contenía tripsina al 0,25% y 40 unidades Kunitz/ml de DNasa I, durante 20 minutos a 37ºC. Después de esto, se añadió una mezcla equivalente de suero bovino fetal (fabricado por JRH Co.) y Medio de Eagle 5 Modificado por Dulbecco (denominado en lo sucesivo en este documento "DMEM") y las células en la suspensión se dispersaron por transmisión con pipeta. Esta suspensión se filtró a través de un papel lenticular, se centrifugó durante 5 minutos a 1000 rpm y las células se dispersaron de nuevo por transmisión con pipeta en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10%. Después las células se inocularon a una densidad de 4 x 105 células/ml en 5 ml de medio en una placa de cultivo para tejidos de 10 60 mm que se había revestido con poli-L lisina y se realizó el cultivo. El día 2 desde el inicio del cultivo, se añadieron, a cada placa, 50 µl de solución de AraC 1 mmol/l. Veinticuatro horas después, el medio se cambió a 5 ml de DMEM que contenía suero bovino fetal al 10%.
El día 8 desde el inicio del cultivo, se añadió T-817MA a las células hasta una concentración final de 0,1 µmol/l, en relación con T-817. Después de esta adición, las células se lavaron con PBS a las 0 (sin 15 tratar) 1, 2 y 4 horas. Después, usando una rasqueta celular, las células se recogieron en un tampón de extracción (Tris-HCl 20 mmol/l, pH 7,5, EDTA 2 mmol/l, EGTA 2 mmol/l, DTT 5 mmol/l, sacarosa 0,32 mol/l y un volumen de cóctel inhibidor de proteasa 1/100 (fabricado por SIGMA)). El extracto celular se expuso a ultrasonido y el sobrenadante obtenido después de centrifugar durante 20 minutos a 12.000 x g se denominó la fracción citosol. El tampón de extracción que contenía Tritón X-100 al 1% se añadió al 20 sedimento. Después de la exposición a ultrasonido, se dejó reposar en hielo durante 45 minutos. De nuevo se centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, y el sobrenadante obtenido se denominó la fracción membrana. La concentración de proteína en la fracción citosol y en la fracción membrana se midió y el contenido de proteína en cada muestra se ajustó a un nivel determinado constante con el tampón de extracción o el tampón de extracción que contenía Tritón X-100. Después estas muestras se diluyeron con 25 tampón de electroforesis que contenía mercaptoetanol (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se realizó una SDS-PAGE (40 mA, 30 minutos) sobre gel de poliacrilamida al 10%. Después de completar la SDS- PAGE, la proteína sobre el gel se transfirió a una membrana de PVDF (150 mA, 90 minutos). La membrana se agitó durante 60 minutos en PBST (PBS que contenía Tween-20 al 0,1%) que contenía leche desnatada. Después de esto, la membrana se sumergió en PBS que contenía anticuerpo 30 anti PKCε de ratón (fabricado por BD Transduction Laboratories, diluido 500 veces) y se dejó reposar durante 90 minutos. Después, tras lavar la membrana con PBST, se agitó durante 90 minutos en PBST que contenía anticuerpo anti IgG de ratón marcado con HRP (fabricado por GE Healthcare Bio-Sciences, diluido 2500 veces). Después, tras el lavado con PBST, la membrana se trató con reactivo ECL plus (fabricado por GE Healthcare Bio-Sciences) y se detectó la luminiscencia mediante un analizador de 35 imagen Lumino). Las bandas de PKCε de las muestras se compararon. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Se observó que la PKCε había migrado desde el citoplasma a las membranas a las 2 horas y 4 horas después de tratar las células con T-817MA. La migración de la PKC desde el citoplasma a la membrana puede considerarse como un índice de activación. Por lo tanto, se demostró que la T-817MA 40 tenía efecto potenciador de la actividad de PKCε.
Ejemplo de Formulación 1
Se combinó una mezcla de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactosa, 25 mg de almidón de maíz y 40 mg de Avicel PH101 (fabricado por Asahi Kasei Corporation) usando una solución acuosa de polivinilpirrolidona K30 al 5%. Después de secar la mezcla a 60ºC, una mezcla de 10 mg de Kollidon CL 45 (fabricado por BASF Co., Ltd.), 10 mg de Avicel PH302 (fabricado por Asahi Kasei Corporation), 18 mg de ácido silícico anhidro ligero y 2 mg de estearato de magnesio se mezcló con esta y se comprimió en comprimidos circulares de 7 mm, de diámetro, con un peso cada uno de 175 mg y que contenía 50 mg de T-817MA.
Ejemplo de Formulación 2 50
Se combinó una mezcla de 50 mg de T-817MA, 20 mg de lactosa y 53 mg de almidón de maíz usando una solución acuosa de polivinilpirrolidona K30 al 5% y se secó a 60ºC. Después de esto, una mezcla de 7 mg de Kollidon CL (fabricado por BASF Co. Ltd.,) 18 mg de Avicel PH302 (fabricado por Asahi Kasei Corporation), y 2 mg de estearato de magnesio se mezcló con esta. Para preparar cápsulas farmacológicas, en cada cápsula de cápsulas de gelatina Nº 4, se introdujeron 150 mg de esta mezcla. 55
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es el resultado de la transferencia de western en el experimento en el que se midió la actividad de la PKC en células cultivadas.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El derivado de éter de alquilo, o sal del mismo, de la presente invención muestra efecto potenciador de la actividad de la PKC y es útil en el tratamiento o prevención de diversas enfermedades en las que la PKC está implicada, por ejemplo, trastorno del metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática y enfermedades neoplásicas tales como tumores. 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso del 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo para el tratamiento o prevención de trastorno del metabolismo de la glucosa en pacientes que padecen cirrosis hepática o de enfermedades neoplásicas tales como tumores
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