ES2355518T3 - Procedimiento y composición para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas. - Google Patents

Procedimiento y composición para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero, donde la composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III): donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxi alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo, el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;. A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; B es -CH2-CH2-; Z es donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; X1 y X2 son ambos halógeno; R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero. 5
TÉCNICA ANTERIOR
Las enfermedades vasculares son a menudo el resultado de un descenso de la perfusión en el sistema vascular o la lesión física o bioquímica en los vasos sanguíneos.
La enfermedad vascular periférica (EVP) se define como una enfermedad de los vasos sanguíneos encontrada con frecuencia como el estrechamiento de los vasos de las extremidades. Existen 10 dos tipos principales de estos trastornos, la enfermedad funcional que no implica defectos en los vasos sanguíneos sino que más bien se origina a partir de estímulos tales como el frío, el estrés, o el tabaco, y la enfermedad orgánica que se origina a partir de defectos estructurales en la vasculatura tal como lesiones ateroscleróticas, inflamación local, o lesión traumática. Esto puede conducir a la oclusión del vaso, al flujo sanguíneo aberrante, y por último a la isquemia tisular. 15
Una de las formas de EVP más significativa clínicamente es la enfermedad arterial periférica (EAP). La EAP se trata con frecuencia mediante angioplastia e implantación de un estent o mediante cirugía de bypass arterial. La presentación clínica depende de la localización del vaso ocluido. Por ejemplo, el estrechamiento de la arteria que suministra sangre al intestino puede dar como resultado dolor postprandial severo en el bajo vientre resultante de la incapacidad del vaso ocluido para satisfacer el 20 aumento de demanda de oxígeno originado por los procesos digestivos y absortivos. Las diversas formas de isquemia pueden conducir a necrosis intestinal. De un modo similar, la EAP en la pierna puede conducir a dolor intermitente, usualmente en la pantorrilla, que aparece y desaparece con la actividad. Este trastorno es conocido como cojera intermitente (CI) y puede progresar a dolor persistente en reposo, ulceración isquémica, e incluso amputación. 25
La enfermedad vascular periférica también se manifiesta en estenosis aterosclerótica de la arteria renal, lo que puede conducir a isquemia renal y disfunción renal.
Una enfermedad en la que son muy comunes las enfermedades vasculares y sus complicaciones es la diabetes mellitus.
La diabetes mellitus ocasiona una variedad de irregularidades fisiológicas y anatómicas, la más 30 destacada de las cuales es la incapacidad del organismo para utilizar normalmente la glucosa, lo que da como resultado hiperglicemia. La diabetes crónica puede conducir a complicaciones del sistema vascular que incluyen aterosclerosis, anomalías que involucran a los vasos sanguíneos grandes y medios (macroangiopatía) y anomalías que involucran a los vasos sanguíneos pequeños (microangiopatía) tales como arteriolas y capilares. 35
Los pacientes con diabetes mellitus tienen un aumento del riesgo de desarrollar una o más úlceras en los pies como resultado de complicaciones de la enfermedad establecidas a largo plazo, que incluyen deterioro de la función nerviosa (neuropatía) y/o isquemia.
La isquemia de tejidos local es un factor clave que contribuye a la ulceración diabética del pie. Además de la enfermedad de los vasos grandes, los pacientes con diabetes sufren la amenaza adicional 40 de su perfusión cutánea en al menos dos maneras adicionales. En primer lugar, por la implicación de las arterias no conductoras, que resultan afectadas perjudicialmente por el procedimiento de aterosclerosis. En segundo lugar, y quizás de manera más importante, por el deterioro de los mecanismos de control microcirculatorio (enfermedad de los vasos pequeños). Normalmente, cuando una parte del organismo sufre cualquier forma de trauma, la parte del organismo experimentará, como parte del mecanismo de 45 curación del organismo, un incremento del flujo sanguíneo. Cuando están presentes la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños e isquemia, como en el caso de muchos diabéticos, esta respuesta de aumento del flujo sanguíneo natural se reduce significativamente. Se cree que este hecho, junto con la tendencia de los diabéticos a formar coágulos sanguíneos (trombosis) en el sistema microcirculatorio durante los bajos niveles de flujo sanguíneo, es un factor importante en la patogénesis de la úlcera. 50
La neuropatía es un término general que describe un proceso de enfermedad que conduce a la disfunción del sistema nervioso, y una de las complicaciones principales de la diabetes mellitus, con terapias no bien establecidas para su tratamiento sintomático o para la prevención de la disminución progresiva de la función nerviosa.
El engrosamiento y el escape de los capilares causados por la diabetes afectan principalmente a 55 los ojos (retinopatía) y los riñones (nefropatía). El engrosamiento y el escape de los capilares causados por la diabetes también están asociados con trastornos cutáneos y trastornos del sistema nervioso (neuropatía). Las enfermedades oculares asociadas con la diabetes son la retinopatía diabética no proliferativa, la retinopatía diabética proliferativa, la maculopatía diabética, el glaucoma, las cataratas y similares.
Otras, aunque no se sabe que estén relacionadas con la diabetes son similares en sus efectos fisiológicos sobre el sistema vascular periférico. Tales enfermedades incluyen el síndrome de Raynaud, el 5 síndrome CREST, enfermedades autoinmunitarias tales como eritematosis, enfermedades reumatoides, y similares.
Las prostaglandinas (más adelante, referidas como PG) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidas en tejidos u órganos de seres humanos u otros mamíferos, y exhiben una amplia variedad de actividades fisiológicas. Las PG encontradas en la naturaleza (PG 10 primarias) generalmente tienen un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A):
Por otro lado, algunos de los análogos sintéticos de las PG primarias tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ de acuerdo con la estructura del radical anular de cinco miembros, y adicionalmente se clasifican en 15 los siguientes tres tipos por el número y la posición del enlace insaturado en el radical de la cadena carbonada:
Subíndice 1: 13,14-insaturado-15-OH
Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH
Subíndice 3: 5,6-, 13,14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH. 20
Adicionalmente, las PGF se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo α (el grupo hidroxilo tiene una configuración α) y tipo β (el grupo hidroxilo tiene una configuración β).
Se sabe que PGE1 y PGE2 y PGE3 tienen actividades de vasodilatación, hipotensión, disminución de la secreción gástrica, aumento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, diurética, 25 broncodilatación y antiúlcera. Se ha sabido que PGF1α, PGF2α y PGF3α tienen actividades de hipertensión, vasoconstricción, aumento del movimiento del tracto intestinal, contracción uterina, atrofia del cuerpo lúteo y broncoconstricción.
Algunas 15-ceto (es decir, que tienen oxo en la posición 15 en lugar de hidroxi)-PG y 13,14-dihidro (es decir, que tienen un enlace sencillo entre la posición 13 y 14)-15-ceto-PG son conocidas como 30 sustancias producidas naturalmente por la acción de enzimas durante el metabolismo de las PG primarias.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.197.821 de Ueno et al. describe que algunos compuestos de 15-ceto-PGE son antagonistas de endotelina que se considera que tienen relación con la hipertensión, la enfermedad de Buerger, el asma, enfermedades del fondo de ojo, y similares. 35
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.197.821 indica que cuando el enlace entre las posiciones 13 y 14 es saturado, se puede formar a veces un equilibrio cetohemiacetal por la formación de un hemiacetal entre el grupo hidroxi de la posición 11 y el grupo ceto de la posición 15.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.317.032 de Ueno et al. describe catárticos de compuestos de prostaglandinas, incluyendo la existencia de tautómeros bicíclicos y la Patente de los 40 Estados Unidos Núm. 6.414.016 de Ueno describe los tautómeros bicíclicos por tener actividad pronunciada como agentes anti-estreñimiento.
Los tautómeros bicíclicos, sustituidos con uno o más átomos de halógeno se pueden emplear en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, se pueden emplear átomos de flúor en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. 45
Los fármacos orales utilizados actualmente para las enfermedades vasculares periféricas incluyen cilostazol (nombre comercial: Pletaal) y preparaciones de prostaglandinas (PG) (nombres comerciales: Dorner, Opalmon, etc.) que tienen efecto vasodilatador así como un efecto antiplaquetario, teniendo la ticlopidina principalmente un efecto antiplaquetario (nombre comercial: Panaldina), sarpogrelato (nombre comercial: Anplag) y icosapentato de etilo (nombre comercial: Epadel) que también 5 es adaptable a la hiperlipidemia. Tienen mecanismos de acción diferentes, de manera que se puede requerir utilizar dos o tres preparaciones combinadas dependiendo de la patología. Particularmente en enfermedades medias, es más probable aplicar fármacos múltiples. Las preparaciones inyectables incluyen preparaciones de prostaglandina E1, preparaciones de antitrombina (nombre comercial: Argatrobano). Éstas se utilizan en principio para enfermedades medias o más graves que requieren 10 hospitalización.
La eficacia de los fármacos existentes no es totalmente satisfactoria. Particularmente, antiplaquetarios tales como ticlopidina o icosapentato de etilo son menos eficaces, probablemente debido a que no está claro hasta qué grado las plaquetas están implicadas en cada patología, o si el efecto vasodilatador es suficiente incluso si un fármaco tiene tal efecto, o si se puede asegurar con suficiente 15 selectividad el flujo sanguíneo a los sitios isquémicos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
El autor de la presente invención ha realizado un estudio intensivo y ha encontrado que los compuestos de 11-desoxi-prostaglandina poseían efectos significativamente selectivos sobre las enfermedades vasculares periféricas, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención. 20
Es decir, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero, donde la composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III): 25
donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,
el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;
A es -CH3, -CH2OH -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; 30
B es -CH2-CH2-;
Z es
donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi 35 C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;
X1 y X2 son ambos halógeno;
R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y
R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; 5
R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso del compuesto de 11-desoxi-prostaglandina 10 anteriormente mencionado para la fabricación de una composición para el tratamiento de la pared vascular periférica dañada en un sujeto mamífero.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso del compuesto de 11-desoxi-prostaglandina anteriormente mencionado para la fabricación de una composición para el tratamiento de células endoteliales vasculares periféricas dañadas en un sujeto mamífero. 15
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1A es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto A (11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1) sobre el descenso de la microcirculación periférica en ratas inducido por ET-1. En el gráfico, los datos se presentan como la media ± E.T., *p<0,05 en comparación con el control tratado con vehículo. FSTC: flujo sanguíneo del tejido cutáneo. 20
La Fig.1B es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto B (éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1) sobre el descenso de la microcirculación periférica en ratas inducido por ET-1. Los datos se presentan como la media ± E.T., *p<0,05 en comparación con el control tratado con vehículo. FSTC: flujo sanguíneo del tejido cutáneo.
La Fig.2A es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto A sobre la Recuperación de la 25 Resistencia Eléctrica Transendotelial (RRET). Los cultivos de células endoteliales vasculares humanas se llevaron a la confluencia, según se midió mediante la resistencia eléctrica transendotelial (RRET). Los cultivos celulares se privaron después de oxígeno durante 30 minutos mediante incubación en una atmósfera de nitrógeno. Las células se trataron después con DMSO al 0,1% o con Compuesto A 5 nM en DMSO al 0,1%. La significación estadística se 30 indica en todos los puntos de datos después del tratamiento con fármaco. N=10 células.
La Fig.2B es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto A sobre la Recuperación del Nivel de ATP. Las células endoteliales microvasculares humanas (adultas) (HMVEC-AD) se hicieron crecer hasta la confluencia. Las células se expusieron después durante 30 minutos a una atmósfera de nitrógeno y se devolvieron a una atmósfera de aire normal. Los niveles de ATP se 35 verificaron en los momentos deseados utilizando un sistema de análisis de luciferina-luciferasa (ATPlite, Perkin Elmer). Los niveles de ATP se proporcionan como luminiscencia relativa. N=6 células en cada momento.
La Fig. 3 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (6) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 2 de más abajo. 40
La Fig. 4 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (6) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 2 de más abajo.
La Fig. 5 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (9) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 3 de más abajo.
La Fig. 6 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (9) obtenido en el Ejemplo 45 de Síntesis 3 de más abajo.
La Fig. 7 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (12) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 4 de más abajo.
La Fig. 8 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (12) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 4 de más abajo. 50
La Fig. 9 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (15) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 5 de más abajo.
La Fig. 10 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (15) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 5 de más abajo.
La Fig. 11 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (18) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 6 de más abajo.
La Fig. 12 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (18) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 6 de más abajo. 5
La Fig. 13 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (21) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 7 de más abajo.
La Fig. 14 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (21) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 7 de más abajo.
La Fig. 15 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (23) obtenido en el 10 Ejemplo de Síntesis 8 de más abajo.
La Fig. 16 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (23) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 8 de más abajo.
La Fig. 17 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (25) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 9 de más abajo. 15
La Fig. 18 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (25) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 9 de más abajo.
La Fig. 19 es un diagrama de RMN H1 (200 MHz, CDCl3) del compuesto (34) obtenido en el Ejemplo de Síntesis 10 de más abajo.
La Fig. 20 es un diagrama de RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del compuesto (34) obtenido en el 20 Ejemplo de Síntesis 10 de más abajo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la presente invención, el "compuesto de 11-desoxi-prostaglandina" (más adelante, referido como "compuesto de 11-desoxi-PG") se define como en la reivindicación 1.
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico de los átomos de carbono C-20, pero la presente 25 invención no está limitada al uso de los que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG comienza en el ácido carboxílico (numerado 1), y los átomos de carbono de la cadena α se numeran de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, los del anillo son de 8 a 12, y los de la cadena ω son de 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena α, el número se suprime en el orden 30 de partida desde la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena α, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1). Similarmente, cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena ω, el número se suprime en el orden de partida desde la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena ω, los átomos de carbono más allá de la posición 35 20 se nombran como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la anterior fórmula (A) a no ser que se especifique de otro modo.
Como se ha establecido antes, la nomenclatura del compuesto de 11-desoxi-PG está basada en el esqueleto de ácido prostanoico. No obstante, en caso de que el compuesto tenga una estructura parcial similar a la prostaglandina, se puede utilizar la abreviatura "PG". De este modo, un compuesto de 11-40 desoxi-PG del cual la cadena α se prolonga en dos átomos de carbono, esto es, que tiene 9 átomos de carbono en la cadena α se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-PG. Similarmente, un compuesto de 11-desoxi-PG que tiene de 11 átomos de carbono en la cadena α se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-11-desoxi-PG. Adicionalmente, un compuesto de 11-desoxi-PG del cual la cadena ω se prolonga en dos átomos de carbono, esto es, que tiene de 10 45 átomos de carbono en la cadena ω se nombra como compuesto de 11-desoxi-20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, se pueden nombrar también de acuerdo con las nomenclaturas de la IUPAC.
Los ejemplos de los análogos (incluyendo los derivados sustituidos) o derivados incluyen un compuesto de 11-desoxi-PG del cual el grupo carboxi del extremo de la cadena α está esterificado; un compuesto del cual se prolonga la cadena α; sus sales fisiológicamente aceptables; un compuesto que 50 tiene un enlace doble en la posición 2-3 o un enlace triple en la posición 5-6, un compuesto que tiene uno o varios sustituyentes en la posición 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y un compuesto que tiene un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior en la posición 9 en lugar del grupo hidroxi.
De cuerdo con la presente invención, los sustituyentes preferidos en la posición 3, 17, 18 y/o 19 incluyen alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Los sustituyentes preferidos en la posición 16 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, halógeno átomos tales como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 20 incluyen alquilo inferior 5 saturado o insaturado tal como alquilo C1-C4, alcoxi inferior tal como alcoxi C1-C4, y alcoxialquilo inferior tal como alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4. Los sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 6 incluyen un grupo oxo que forma un grupo carbonilo. La estereoquímica de las PG que tienen un sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior en la posición 9 pueden ser α, β o una de sus mezclas. 10
Adicionalmente, los anteriores análogos o derivados pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenoxi o fenilo en el extremo de la cadena ω donde la cadena es más corta que las PG primarias.
La nomenclatura del compuesto de 11-desoxi-PGs utilizado en la presente memoria está basado en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la fórmula (A) anterior. 15
Los compuestos utilizados en la presente invención están representados por la fórmula (III):
donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,
el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble; 20
A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas;
B es -CH2-CH2-;
Z es
donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 25 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;
X1 y X2 son ambos halógeno;
R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, 30 alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y
R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado;
R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un 35 grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.
En la fórmula anterior, se pretende que el término "insaturado" en las definiciones para R1 incluya al menos uno o más enlace dobles y/o enlaces triples que están presentes aisladamente, separadamente o en serie entre átomos de carbono de las cadenas principales y/o secundarias. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones en serie se representa indicando el número inferior de dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa 5 indicando ambas posiciones.
El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" hace referencia a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena secundaria, son preferibles de 1 a 3 átomos de carbono) y preferiblemente de 1 a 10, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono para R1. 10
El término "halógeno" cubre flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "inferior" a lo largo de la memoria indica un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono a no ser que se especifique lo contrario.
El término "alquilo inferior" hace referencia a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 15 isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquileno inferior" hace referencia a un grupo hidrocarbonado saturado bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno y hexileno.
El término "alcoxi inferior" hace referencia a un grupo alquil(inferior)-O-, donde alquilo inferior se 20 define como antes.
El término "hidroxialquilo inferior" hace referencia a alquilo inferior como se ha definido antes que está sustituido con al menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-metil-l-hidroxietilo.
El término "alcanoil(inferior)oxi" hace referencia a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, 25 donde RCO- es un grupo acilo formado mediante oxidación de un grupo alquilo inferior como se ha definido antes, tal como acetilo.
El término "cicloalquilo inferior" hace referencia a un grupo cíclico formado mediante ciclación de un grupo alquilo inferior como se ha definido antes pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. 30
El término "cicloalquil(inferior)oxi" hace referencia al grupo cicloalquil(inferior)-O-, donde cicloalquilo inferior se define como antes.
El término "arilo" puede incluir anillos hidrocarbonados aromáticos no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo. Los ejemplos de los sustituyentes son un átomo de halógeno y un haloalquilo inferior, donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior se 35 definen como antes.
El término "ariloxi" hace referencia a un grupo representado por la fórmula ArO-, donde Ar es arilo como se ha definido antes.
El término "grupo heterocíclico" puede incluir un grupo heterocíclico mono- a tri-cíclico, preferiblemente monocíclico que tiene un anillo de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros que tiene 40 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 o 1 o 2 tipos de heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, 45 indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Los ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno, y un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior se han descrito antes.
El término "un grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, 50 donde Hc es un grupo heterocíclico como se ha descrito antes.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas utilizadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como la sal de sodio y la sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como la sal de calcio y la sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal 55 como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal de un aminoácido alcalino (tal como sal de arginina y sal de lisina), una sal de tetraalquilamonio y similares. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir 5 del ácido y la base correspondientes o mediante el intercambio de sales.
Los ejemplos de los éteres incluyen éteres alquílicos, por ejemplo, éteres alquílicos inferiores tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropílico; y éteres alquílicos medios o superiores tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados tales como éter oleílico y éter 10 linolenílico; éteres alquenílicos inferiores tales como éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres hidroxialquílicos inferiores tales como éter hidroxietílico y éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi(inferior)alquilo inferior tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico y éter benzamidofenílico; y éteres arilalquílicos 15 inferiores tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzidrílico.
Los ejemplos de los ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster1-ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres alquinílicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; éster 20 hidroxialquílicos inferiores tales como éster hidroxietílico; ésteres de alcoxi(inferior)alquilo inferior tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y opcionalmente ésteres arílicos sustituidos tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico y éster benzamidofenílico; y ésteres arilalquílicos inferiores tales como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. 25
La amida de A significa un grupo representado por la fórmula -CONR'R", donde cada uno de de R' y R" es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluyen por ejemplo amidas alquílicas inferiores tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida y tolilsulfonilamida. 30
Los ejemplos preferidos de L incluyen hidroxi u oxo que tiene una estructura anular de 5 miembros, denominada, especialmente de tipo PGF o PGE.
El ejemplo preferido de A es -COOH, su sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable.
B es -CH2-CH2-, que proporciona la estructura del tipo denominado, 13,14-dihidro.
X1 y X2 son halógeno, especialmente, flúor que proporciona una estructura, denominada de tipo 35 16,16-difluoro.
El R1 preferido es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, preferiblemente, 6-10 átomos de carbono. Adicionalmente, al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: 40
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, 45
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, 50
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, 5
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
El R2 preferido es un enlace sencillo, y el R3 preferido es alquilo inferior. R3 puede tener una o dos cadenas laterales que tienen un átomo de carbono.
La configuración del anillo y de las cadenas α y/o ω en la anterior fórmula (III) puede ser la 10 misma que o diferente de la de las PG primarias. No obstante, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración de tipo primario y un compuesto de configuración de tipo no primario.
El ejemplo típico del presente compuesto es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE o PGF, un compuesto 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE o PGF, un 15 compuesto 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE o PGF, o un compuesto 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE o PGF y su derivado o análogo. El ejemplo preferible del presente compuesto es una 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-20 difluoro-PGE1, 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1, éster metílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1, éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16- difluoro-20-etil-PGE1 o éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-25 difluoro-PGF1α.
En la presente invención, cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tauroméricos individuales, sus mezclas, o los isómeros ópticos, sus mezclas, una mezcla racémica, y otros isómeros estéricos se pueden utilizar con el mismo propósito.
Algunos de los compuestos utilizados en la presente invención se pueden preparar mediante el 30 método descrito en los documentos USP Núms. 5.073.569. 5.166.174. 5.221.763. 5.212.324 y 5.739.161 y 6.242.485.
Un sujeto mamífero se puede tratar mediante la administración del compuesto anteriormente descrito. El sujeto puede ser un sujeto mamífero incluyendo un ser humano. El compuesto se puede aplicar sistémicamente o tópicamente. Usualmente, el compuesto se puede administrar mediante 35 administración oral, administración intranasal, administración mediante inhalación, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración intrarrectal, administración intravaginal, administración transdérmica, administración local ocular (por ejemplo administraciones perioculares (por ejemplo, sub-Tenon), subconjuntiva, intraocular, intravítrea, intracámara, subrretiniana, supracoroidal, y retrobulbar) y similares. 40
La dosis puede variar dependiendo de la cepa del animal, la edad, el peso corporal, los síntomas que se vayan a tratar, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, el plazo de tratamiento y similares. Se puede obtener un efecto satisfactorio mediante la administración sistémica 1-4 veces al día o la administración continua de una cantidad de 0,000001-500 mg/kg, más preferiblemente 0,00001-100 mg/kg al día. 45
El compuesto se puede formular preferiblemente en una composición farmacéutica adecuada para su administración de una manera convencional. Las composiciones pueden ser las adecuadas para su administración oral, inyección o perfusión así como pueden ser agentes externos, supositorios o pesarios.
La composición obtenida mediante la presente invención puede contener adicionalmente aditivos 50 fisiológicamente aceptables. Dichos aditivos pueden incluir los ingredientes utilizados con los presentes compuestos tales como un excipiente, diluyente, carga, redisolvente, lubricante, coadyuvante, aglutinante, disgregante, agente de revestimiento, agente encapsulante, base para pomadas, base para supositorios, agente para producir aerosoles, emulsionante, agente dispersante, agente suspensor, espesante, agente de tonicidad, agente tamponador, agente analgésico, conservante, antioxidante, corrector, aroma, 55 colorante, un material funcional tal como ciclodextrina y un polímero biodegradable, estabilizador. Los aditivos son bien conocidos en la técnica y se pueden seleccionar entre los descritos en los libros de fármacos de referencia general.
La cantidad del compuesto anteriormente definido en la composición obtenida mediante la invención puede variar dependiendo de la formulación de la composición, y puede ser generalmente de 5 0,000001-10,0%, más preferiblemente de 0,00001-5,0%, muy preferiblemente de 0,0001-1%.
Los ejemplos de las composiciones sólidas para su administración oral incluyen comprimidos, trociscos, comprimidos sublinguales, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos y similares. La composición sólida se puede preparar mezclando uno o más ingrediente activos con al menos un diluyente inactivo. La composición puede contener adicionalmente aditivos distintos de diluyentes inactivos, por ejemplo, un 10 lubricante, un disgregante y un estabilizador. Los comprimidos y las píldoras se pueden revestir con una película entérica o gastroentérica, si fuera necesario.
Se pueden revestir con dos o más capas. También se pueden adsorber a un material de liberación sostenida, o microencapsular. Adicionalmente, las composiciones se pueden encapsular por medio de un material fácilmente degradable tal como gelatina. Se pueden disolver adicionalmente en un 15 disolvente apropiado tal como ácidos grasos o sus mono-, di- o triglicéridos para constituir una cápsula blanda. Se pueden utilizar comprimidos sublinguales cuando se necesite una propiedad de acción rápida.
Los ejemplos de las composiciones líquidas para su administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires y similares. Dicha composición puede contener adicionalmente diluyentes inactivos utilizados convencionalmente, por ejemplo agua purificada o alcohol 20 etílico. La composición puede contener aditivos distintos de diluyentes inactivos tales como coadyuvantes por ejemplo agentes humectantes y agentes suspensores, edulcorantes, aromas, fragancias y conservantes.
La composición obtenida mediante la presente invención puede estar en forma de una composición para pulverización, que contiene uno o más ingredientes activos y se puede preparar de 25 acuerdo con un método conocido.
Los ejemplos de las composiciones inyectables obtenidas mediante la presente invención para su administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles.
Los diluyentes para la solución o suspensión acuosa pueden incluir, por ejemplo, agua destilada 30 para inyectables, solución salina fisiológica y solución de Ringer.
Los diluyentes no acuosos para la solución y la suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición puede comprender adicionalmente aditivos tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes y similares. Estos se pueden esterilizar 35 mediante filtración a través, por ejemplo de un filtro de retención de bacterias, componer con un esterilizador, o por medio de gas o esterilización de irradiación con radioisótopos.
La composición inyectable también se puede proporcionar en forma de una composición de polvo esterilizado para disolverla en un disolvente esterilizado para inyectables antes de su uso.
Los ejemplos del agente externo incluyen todas las preparaciones externas utilizadas en los 40 campos de la dermatología y la otolaringología, que incluyen pomadas, cremas, lociones y pulverizaciones.
El presente compuesto también se aplica por medio de una solución oftálmica, gota ocular, pomada ocular y similares. La forma incluye todas las formulaciones para la administración local al ojo utilizadas en el campo oftálmico. 45
La solución oftálmica o las gotas oculares se preparan disolviendo los ingredientes activos en una solución acuosa estéril tal como solución salina y solución tamponadora, o combinando las composiciones de polvo para disolverlas antes de su uso. Las pomadas oculares se preparan mezclando el ingrediente activo en la base. La formulaciones se pueden preparar de acuerdo con cualquiera de los métodos convencionales. 50
Los modificadores de la osmolaridad pueden ser cualquiera de los utilizados comúnmente en el campo oftálmico. Los ejemplos de los modificadores de la osmolaridad incluyen, pero no están limitados a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de dipotasio, ácido bórico, bórax, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, manitol, isosorbitol, propilenglicol, glucosa y 55 glicerinas.
Adicionalmente, se pueden añadir aditivos utilizados comúnmente en el campo oftálmico a la presente composición según se desee. Tales aditivos incluyen, por ejemplo, agentes tamponadores (por ejemplo, ácido bórico, monohidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de sodio), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y clorobutanol), espesantes (por ejemplo, un sacárido tal como lactosa y manitol, maltosa; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal tal como hialuronato 5 de sodio e hialuronato de potasio; por ejemplo, un mucopolisacárido tal como sulfato de condroitina; por ejemplo, poliacrilato de sodio, polímero carboxivinílico y poliacrilato entrecruzado), todos los cuales están incluidos en la presente memoria como referencia.
Al preparar la presente composición en forma de una pomada ocular, además de los aditivos anteriores, la composición puede contener bases para pomadas oculares utilizadas comúnmente. Tales 10 bases para pomadas oculares incluyen, pero no están limitadas a, una base oleosa tal como vaselina, parafina líquida, polietileno, selen 50, plastibase, macrogol o una de sus combinaciones; base para emulsión que tiene fase oleosa y fase acuosa emulsionada con tensioactivo; y base soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipropilmetil-celulosa, y polietilenglicol.
La presente composición se puede formular en forma de una dosis unitaria estéril del tipo que no 15 contiene conservantes.
Otra forma obtenida mediante la presente invención es un supositorio o pesario, que se puede preparar mezclando los ingredientes activos en una base convencional tal como manteca de cacao que se reblandece a la temperatura corporal, y se pueden utilizar tensioactivos no iónicos que tienen temperaturas de reblandecimiento adecuadas para mejorar la absorbabilidad. 20
El término "tratamiento" utilizado en la presente memoria incluye cualquier medio de control de la enfermedad o afección, tal como la prevención, el cuidado, el alivio de la afección, la atenuación de la afección y la detención del progreso.
Los compuestos utilizados en la presente invención tienen un efecto significativo sobre la recuperación de la circulación periférica insuficiente, la pared vascular periférica dañada y/o las células 25 endotelial vasculares periféricas.
Por lo tanto, los compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades vasculares periféricas, especialmente las enfermedades vasculares y microvasculares periféricas. Las enfermedades vasculares y microvasculares periféricas en esta memoria y las reivindicaciones pueden incluir enfermedades de la retina, la piel, la circulación general, el riñón, o el sistema nervioso periférico o 30 autónomo. Todas estas enfermedades están asociadas a menudo con diabetes mellitus, y pueden aparecer como síntomas asociados con las complicaciones agudas o crónicas de la diabetes mellitus. Por añadidura, otra enfermedades, si bien no se sabe que estén relacionadas con la diabetes, son similares en sus efectos fisiológicos sobre el sistema vascular periférico y tales enfermedades se tratan también eficazmente mediante el método de la presente invención. 35
La presente invención podría ser también beneficiosa en las neuropatías periféricas y autónomas u otras enfermedades cualesquiera que resulten de una enfermedad de los vasos pequeños y enfermedad en los vasos grandes directamente. Se cree que el efecto beneficioso del método es debido al incremento del flujo sanguíneo en los vasos pequeños y la protección de las células endoteliales vasculares. 40
El término "enfermedades vasculares periféricas" utilizado en la presente memoria comprende cualquier enfermedad vascular periférica incluyendo neuropatías periféricas y autónomas. Los ejemplos de las "enfermedades vasculares periféricas" incluyen enfermedades arteriales periféricas, tales como oclusión arterial crónica incluyendo arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterans y tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), macroangiopatía, microangiopatía, diabetes mellitus, tromboflebitis, 45 flebemfraxis, enfermedad de Raynaud, síndrome de Raynaud, síndrome CREST, Riesgo para la salud debido a vibraciones, síndrome de Sudeck, cojera intermitente, Sensación de frío en las extremidades, Sensación anómala en las extremidades, sensibilidad al frío, entumecimiento, carencia de sensación, anestesia, dolor en reposo, causalgia (dolor por quemadura), alteración de la función circulatoria periférica, alteración de la función nerviosa, trastorno de la circulación periférica en diabéticos, estenosis 50 del canal espinal lumbar, neuropatía diabética, choque, enfermedad autoinmunitaria tal como eritematosis, enfermedad reumatoide y artritis reumatoide, neuropatía autónoma, neuropatía autónoma diabética, desequilibrio autónomo, hipotensión ortostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, lubricación vaginal defectuosa, intolerancia al ejercicio, denervación cardíaca, intolerancia al calor, complicaciones diabéticas, glaucoma neovascular, retinopatía, retinopatía diabética, maculopatía 55 diabética, oclusión de la arteria retiniana, obstrucción de la arteria central de la retina, oclusión de la vena retiniana, edema macular, edema macular cistoide, edema palpebral, edema retiniano, corioretinopatía, maculopatía neovascular, úlcera de Mooren progresiva, deterioro cutáneo, úlcera cutánea incluyendo úlcera en los pies, úlcera diabética, úlcera por quemadura, úlcera en la parte inferior de la pierna, úlcera postoperatoria, úlcera traumática, úlcera por radiación, congelación (quemaduras por frío), sabañones, 60 gangrena y gangrena repentina, nefropatía diabética y decúbito.
La presente composición puede contener un solo ingrediente activo o una combinación de dos o más ingredientes activos. En una combinación de ingrediente activos plurales, sus respectivos contenidos se pueden aumentar o disminuir adecuadamente considerando sus efectos terapéuticos y su seguridad.
La composición farmacéutica obtenida mediante la presente invención puede contener adicionalmente los otros ingredientes farmacológicos con tal que no contradigan el propósito de la 5 presente invención.
La presente invención se describirá en detalle con referencia al siguiente ejemplo, que, sin embargo, no se pretende que limite el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Compuesto de Ensayo A: 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 10
Compuesto de Ensayo B: éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1
En este estudio se utilizaron ratas Wistar macho (7 semanas de edad). Los animales se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de tiobutabarbital sódico (80 mg/kg). La temperatura corporal (temperatura rectal) de los animales se mantuvo a aproximadamente 37°C a lo largo del experimento con una almohadilla térmica. Después de depilar el empeine de la pata trasera derecha con 15 una crema depilatoria, se midió el flujo sanguíneo del tejido cutáneo continuamente utilizando un medidor de flujo mediante láser de tipo Doppler sin contacto (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan). Para las mediciones de la presión arterial media, se conectó un catéter de polietileno colocado en la arteria femoral izquierda a un transductor de presión (TP-400T, Nihon Koden Inc., Japan) acoplado a un amplificador (AP-641G, Nihon Koden Inc., Japan). El flujo sanguíneo del tejido cutáneo y la presión arterial se 20 registraron y analizaron utilizando un sistema informático (HEM Ver. 3,5, Notocord Systems, France). La Endotelina-1 (ET-1) se infundió en la arteria femoral a un ritmo de 200 pmol/kg/min con una bomba de jeringa a través del catéter de polietileno insertado retrógradamente en la arteria epigástrica caudal ramificada desde la arteria femoral derecha durante 15 minutos. La velocidad de infusión de ET-1 se redujo a 20 pmol/kg/min después de finalizar la infusión de 200 pmol/kg/min, y la cantidad reducida de 25 infusión de ET-1 se mantuvo hasta el final de este estudio. El flujo sanguíneo del tejido cutáneo se redujo mediante la infusión de ET-1 en la arteria femoral. Cuando el flujo sanguíneo del tejido cutáneo alcanzó un nuevo nivel estacionario (25 a 50 minutos después del comienzo de la infusión de ET-1), se administró el vehículo o cada solución de compuesto de ensayo a los animales a lo largo de 2 minutos en un volumen de 1 mL/kg a través del catéter de polietileno colocado en la vena femoral izquierda. La cantidad 30 administrada del compuesto de ensayo fue de 100 µg/kg. El flujo sanguíneo del tejido cutáneo y la presión arterial se midieron continuamente y se registraron cada 5 minutos durante 60 minutos después de la administración de vehículo o de cada solución de ensayo.
Como se muestra en las Figs. 1A y 1B, mediante la infusión arterial femoral de ET-1, se redujo el flujo sanguíneo del tejido cutáneo a aproximadamente 37% del valor de la línea base entre 25 y 50 35 minutos después del comienzo de la infusión de ET-1. No hubo alteración en el flujo sanguíneo del tejido cutáneo mediante el tratamiento con vehículo (Figs. 1A y 1B).
En el grupo del Compuesto A a 100 µg/kg (11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1), el flujo sanguíneo del tejido cutáneo, que se redujo a aproximadamente 35% del valor de la línea base mediante la infusión de ET-1, aumentó significativamente mediante la administración del Compuesto A 40 (Fig. 1A).
En el grupo del Compuesto B a 100 µg/kg (éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1), el flujo sanguíneo del tejido cutáneo, que se redujo a aproximadamente 38% del valor de la línea base mediante la infusión de ET-1, aumentó significativamente mediante la administración del Compuesto B (Fig. 1B). 45
La presión arterial no resultó afectada por la infusión de ET-1. El Compuesto A y el Compuesto B a 100 µg/kg no tuvieron un efecto significativo sobre la presión arterial.
EJEMPLO 2
Compuesto de Ensayo A: 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1
En este estudio se utilizaron 8 conejos blancos Japoneses macho (Std:JW/CSK) con un peso de 50 aproximadamente 2,5-3,5 kg. El mismo ojo de cada animal se trató con los compuestos de ensayo y el otro ojo con el vehículo constantemente a lo largo del estudio con un período de lavado entre cada tratamiento. Se aplicaron tópicamente treinta microlitros de cada solución de compuesto de ensayo a un ojo de cada animal utilizando una micropipeta (Pipetman, Gilson, Inc., France). El ojo de control contralateral recibió un volumen igual de vehículo. Los animales se medicaron cada mañana casi al 55 mismo tiempo. Después de sujetar los animales en un soporte, se aplicó una gota de anestésico tópico (hidrocloruro de oxibuprocaína al 0,4%) a ambos ojos y se midió la PIO con un neumotonómetro de aplanación (Modelo 30 Classic®, Mentor O & O, Inc., USA) antes de la medicación, y 1, 2, 4, 6, y 8 horas después de la medicación.
Como se muestra en la Tabla 1, el Compuesto A redujo significativamente la presión intraocular.
Tabla 1 Presión Intraocular (PIO) después del Tratamiento con el Compuesto de Ensayo
Tratamiento
Concentración % n PIO (mmHg)
Tiempo después de la administración (hr)
Pre
1 2 4 6 8
Vehículo
- 8 16,4 ± 0,9 18,3 ± 1,6 18,9 ± 1,6 18,4 ± 1,3 19,5 ± 1,7 19,0 ± 1,1
Compuesto A
0,0016 8 17,0 ± 0,8 13,1 ± 0,6** 14,5 ± 0,6* 13,8 ± 0,8* 15,1 ± 1,0* 17,5 ± 1,3
Los datos se presentan como la media ± ET, *p.<0,05, **p <0,01 en comparación con los ojos de control contralateral tratados con vehículo (test t de Student pareado).
5
Compuesto A: 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-
difluoro-PGE1
EJEMPLO 3
Se indujo diabetes mediante una única inyección intravenosa de 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) en ratas Crl macho de 7 semanas de edad: CD(SD). En este estudio se utilizaron animales con 10 niveles de glucosa en plasma de 400 mg/dL o más el día 19 después del tratamiento con STZ. Tres semanas después de la inyección de STZ, los animales se anestesiaron mediante una inyección intraperitoneal de tiobutabarbital sódico. La temperatura corporal (temperatura rectal) de los animales se mantuvo a aproximadamente 37°C a lo largo del experimento con una almohadilla térmica. Después de depilar el empeine de la pata trasera derecha con una crema depilatoria, el flujo sanguíneo del tejido 15 cutáneo (FSTC) se midió continuamente utilizando un medidor de flujo mediante láser de tipo Doppler sin contacto (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan). La presión arterial y el ritmo cardíaco se controlaron simultáneamente. El Compuesto A o el vehículo se administraron intravenosamente a los animales a lo largo de 10 min.
Como se muestra en la Tabla 2, el Compuesto A aumentó significativamente el flujo sanguíneo 20 del tejido cutáneo en comparación con el vehículo. El Compuesto A no tuvo efectos sobre la presión arterial (PA) y el ritmo cardíaco.
Tabla 2. Efecto de SAG-017 sobre el flujo sanguíneo del tejido cutáneo en ratas diabéticas inducidas con estreptozocina
Grupo
Dosis µg/kg i.v. n Flujo Sanguíneo en el Tejido Cutáneo (mL/min/100g tejido)
Pre
Tempo después de la Iniciación de la Dosis (min)
5
10 30
Vehículo Control)
0 5 3,8 ± 0,2 3,8 ± 0,2 3,7 ± 0,2 3,6 ± 0,2
Compuesto A
30 5 4,8 ± 0,5 6,2** ± 0,5 5,9** ± 0,5 5,2* ± 0,5
Los datos se presentan como la media ± E.T., *p<0,05, **p<0,01 en comparación con el grupo de control con vehículo.
Compuesto A: 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 5
EJEMPLO 4
Conejos Kbs: J. W. macho de cuatro meses de edad se alojaron en jaulas de aluminio en una sala para animales con la temperatura ambiente (23-24°C), la humedad relativa (55-74%), el ritmo de ventilación (10-20 veces/hora) y el ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (iluminación: 7:00 a.m. - 7:00 p.m.) controlados. Los animales se alimentaron con dieta sólida para conejos (120 g/animal/día) y agua ad 10 libitum desde un sistema de alimentación automático. Los animales se sometieron al menos a 6 días de cuarentena y aclimatación. Durante el período, se llevaron a cabo las mediciones de su peso corporal y las observaciones de los signos generales, y en este estudio se utilizaron animales que se consideraba que tenían buena salud.
Se insertó una cánula en la arteria carótida común del conejo bajo anestesia de inhalación de 15 isoflurano. Se mezclaron nueve partes de las muestras de sangre obtenidas a través de la cánula con 1 parte de citrato de sodio al 3,8% p/v. Después de la centrifugación de las muestras de sangre durante 10 min a 1.000 rpm, se recogió el plasma rico en plaquetas (PRP) de la capa superior. Después la capa inferior se centrifugó nuevamente durante 15 min a 3.000 rpm, y se recogió el plasma pobre en plaquetas (PPP) de la capa superior. Los recuentos de plaquetas de las fracciones de PRP y PPP se realizaron 20 utilizando un sistema de hematología ADVIA120 (ADVIA120, Bayer Medical Ltd.). La fracción de PRP se diluyó con la fracción de PPP de manera que los recuentos de plaquetas se ajustaron a aproximadamente 30×104 células/µL. De este modo el PRP obtenido (0,178 mL) se colocó en una cubeta, y se pre-incubó en un baño templado a 37°C durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió la solución de ensayo (0,022 mL) que contenía la prostaglandina E1 o el Compuesto A al PRP. Un minuto después, se añadió 25 una solución de ADP 25 µM (0,022 mL) y se midió el grado de agregación plaquetaria utilizando un dispositivo de medición de la agregación plaquetaria (NBS hematolaser, Nikko Bioscience Inc.). Para cada solución de ensayo, se realizó un ensayo por duplicado sobre las muestras de sangre de 3 animales. La tasa de inhibición (%) se evaluó comparando la agregación en el grupo de la sustancia de ensayo con el del grupo de control con vehículo (100%). 30
Como se muestra en la Tabla 3, la prostaglandina E1 (PGE1) inhibió la agregación plaquetaria en 20,9%, 91,2% y 89,0% a concentraciones de 1 × 10-8, 1 × 10-7 y 1 × 10-6 g/mL, respectivamente. Por otra parte, el Compuesto A no mostró efecto sobre la agregación plaquetaria hasta la concentración más alta (1 × 10-5 g/mL) sometida a ensayo. Los resultados indican que el Compuesto A no tuvo efecto sobre la agregación plaquetaria. 35
Tabla 3
Grupo
Concentración (g/mL) n Agregación máxima (%) Inhibición (%)
Control (solución salina fisiológica)
- 3 37,5 ± 3,1 -
Control con vehículo
- 3 36,3 ± 2,8 -
Compuesto A
1 × 10-7 3 35,2 ± 3,9 3,0
1 × 10-6 3 36,2 ± 4,0 0,3
1 × 10-5 3 36,8 ± 3,1 -1,4
PGE1
1 × 10-8 3 28,7 ± 3,6 20,9
1 × 10-7 3 3,2 ± 0,6** 91,2
1 × 10-6 3 4,0 ± 0,7** 89,0
La agregación máxima (%) representa la media ± E.T. de 3 conejos. **: P<0,01; Diferencia significativa del control con vehículo (Test de comparación múltiple de Dunnett)
EJEMPLO 5
Se anestesiaron ratas Crl: CD(SD) macho con una inyección intraperitoneal de tiobutabarbital sódico. La temperatura corporal (temperatura rectal) de los animales se mantuvo a aproximadamente 5 37°C a lo largo del experimento con una almohadilla térmica. Después de depilar el empeine de la pata trasera derecha con una crema depilatoria, se midió el flujo sanguíneo del tejido cutáneo (FSTC) antes y 30 minutos después de la administración intravenosa del Compuesto C (11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1) o el vehículo utilizando un medidor de flujo mediante láser de tipo Doppler sin contacto (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan). La presión arterial y el ritmo cardíaco también se controlaron. 10
Como se muestra en la Tabla 4, el Compuesto B aumentó significativamente el flujo sanguíneo del tejido cutáneo en comparación con el vehículo tratamiento. El Compuesto B no tuvo efectos sobre la presión arterial y el ritmo cardíaco.
Tabla 4. Efecto del Compuesto B sobre el flujo sanguíneo del tejido cutáneo en ratas
Grupo
Dosis µg/kg, i.v. n Flujo Sanguíneo en Tejido Cutáneo (mL/min/100g tejido)
Antes de la administración
Después de la administración
Vehículo (Control)
0 5 11,4 ± 1,1 10,4 ± 0,8
Compuesto B
10 5 11,6 ± 0,3 13,0 ± 0,2*
Los datos se presentan como la media ± E.T., *p<0,05 en comparación con el grupo de control con vehículo.
EJEMPLO 6
Se llevó hasta la confluencia un cultivo de células endoteliales vasculares humanas, según se midió mediante la resistencia eléctrica transendotelial (RRET). El cultivo celular se privó después de oxígeno durante 30 minutos mediante incubación en una atmósfera de nitrógeno. Las células se trataron después con DMSO al 0,1% con la combinación de Compuesto A 5 nM y DMSO al 0,1% (concentraciones finales). La densidad celular se determinó mediante RRET en los momentos indicados. 5
Como se muestra en la Fig. 2A, las células tratadas con DMSO mostraron una recuperación muy pequeña de RRET. Las células tratadas con Compuesto A mostraron una recuperación inmediata de RRET.
Los resultados demuestran que la RRET dañada, una función de barrera medida de las células endoteliales, se recupera rápidamente después del tratamiento con el Compuesto A. 10
EJEMPLO 7
Las células endoteliales microvasculares humanas (adultas) (HMVEC-AD) se hicieron crecer hasta la confluencia. Las células se expusieron después a una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y se devolvieron a la atmósfera de aire normal. Los niveles de ATP se controlaron en los momentos indicados utilizando un sistema de análisis luciferina-luciferasa (ATPlite, Perkin Elmer). 15
Como se muestra en La Fig. 2B, los niveles de ATP se redujeron cuando las células se expusieron a la atmósfera de nitrógeno. Los niveles de ATP retornaron más rápidamente en las células tratadas con Compuesto A 5 nM en comparación con las células tratadas únicamente con DMSO al 0,01%.
EJEMPLO 8 20
Se anestesiaron ratas GK/Jcl macho, un modelo espontáneo de diabetes no insulinodependiente, con una inyección intraperitoneal de tiobutabarbital sódico. La temperatura corporal (temperatura rectal) de los animales se mantuvo a aproximadamente 37°C a lo largo del experimento con una almohadilla térmica. Después de depilar el empeine de la pata trasera derecha con una crema depilatoria, el flujo sanguíneo del tejido cutáneo (FSTC) se midió antes (línea base) y 20 minutos después de la 25 administración intravenosa del Compuesto A o el vehículo utilizando un medidor de flujo mediante láser de tipo Doppler sin contacto (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan). Los datos se expresaron en forma del % en comparación con flujo sanguíneo de la línea base del tejido cutáneo.
Como se muestra en la Tabla 5, el Compuesto A aumentó significativamente el flujo sanguíneo del tejido cutáneo en ratas espontáneamente diabéticas en comparación con el vehículo. 30
Tabla 5. Efecto del Compuesto A sobre el flujo sanguíneo del tejido cutáneo en ratas espontáneamente diabéticas
Grupo
Dosis µg/kg, i.v. n Flujo Sanguíneo en Tejido Cutáneo en comparación con la línea base (%)
Vehículo (Control)
0 5 103 ± 2
Compuesto A
20 5 122 ± 1*
Los datos se presentan como la media ± E.T., *p<0,05 en comparación con el grupo de control con vehículo.
Ejemplo de Síntesis 1
Síntesis de éster bencílico de 16,16-difluoro-PGA1 (2)
El éster bencílico de 16,16-difluoro-PGE1 (1) (457,8 mg, 0,95 mmoles) se disolvió en ácido acético (13,7 mL, 0,24 mol), y la solución se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se 5 enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 10 mL de tolueno a la solución y se concentró a presión reducida. Esta operación se repitió cinco veces para eliminar el ácido acético. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: FL60D (70 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2:1)) para obtener el compuesto (2) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 391,6 mg (88,9%). 10
Síntesis de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1 (3)
El éster bencílico de 16,16-Difluoro-PGA1 (compuesto (2)) (382,5 mg, 0,83 mmoles) se hidrogenó en acetato de etilo (10 mL) en presencia de paladio-carbono al 10% (57,4 mg, humedecido con 50% p/p de agua) a temperatura ambiente, a presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo, y después el producto filtrado se 15 concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (50 g, humedecida con 15% p/p de agua), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1:1)) para obtener el compuesto bruto (3) (298,5 mg, 95,7%).
El compuesto bruto (3) se combinó con otro lote del compuesto bruto. Y después, se purificaron totalmente aproximadamente 350 mg del compuesto bruto mediante HPLC preparativa (YMC-Pack D-SIL-20 5-06 20 × 250mm, hexano/2-propanol/ácido acético (250:5:1), 20 mL/min) para obtener el compuesto (3) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 297,3 mg (recuperación mediante purificación con HPLC: 83,5%).
RMN H1 (200 MHz, CDCl3) δ
0,94 (3H, t, J=7,1Hz), 1,22-2,29 (28H, m), 2,34 (2H, t, J=7,3Hz), 3,65-3,81 (1H, m) RMN C13 (50 MHz, 25 CDCl3) δ
13,70, 22,40, 23,25, 24,32, 26,28, 26,63), 27,18, 27,58, 28,49, 29,09, 30,39, 31,77 (t, J=24,4Hz), 33,67, 37,63, 41,05, 54,76, 72,73 (t, J=29,0Hz), 124,09 (t, J=244,3Hz), 179,07, 220,79.
Ejemplo de Síntesis 2
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvo éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 (Compuesto (6)) en forma de un aceite incoloro 5 mediante la reacción de dos etapas anterior. Rendimiento: 0,285 g (1a etapa: 96,2%, 2a etapa: 97,6%, purificación mediante HPLC: recuperación 81,0%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (6) se muestran en las Figuras 3 y 4 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 3
10
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, éster isopropílico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 (Compuesto (9)) se obtuvo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,402g (1a etapa: 94,9%, 2a etapa: 92,2%, purificación mediante HPLC: recuperación 83,1%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (9) se muestran en las Figuras 5 y 6 respectivamente. 15
Ejemplo de Síntesis 4
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvo 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 (Compuesto. (12)) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,696g (1a etapa: 95,6%, 2a etapa: 99,3%, purificación mediante HPLC: 5 recuperación: 87,4%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (12) se muestran en las Figuras 7 y 8 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 5
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvo éster isopropílico de 10 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1 (Compuesto (15)) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,271g (1a etapa: 91,4%, 2a etapa: 97,3%, purificación mediante HPLC: recuperación: 79,0%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (15) se muestran en las Figuras 9 y 10 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 6
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvo 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1 (Compuesto (18)) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,637g (1a etapa: 93,3%, 2a etapa: 96,6%, purificación mediante HPLC: recuperación: 73,9%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (18) se muestran en 5 las Figuras 11 y 12 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 7
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 1, se obtuvo 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1 (Compuesto (21)) en forma de un aceite incoloro. 10 Rendimiento: 0,401 g (1a etapa: 90,6%, 2a etapa: 92,7%, purificación mediante HPLC: recuperación: 29,2%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (21) se muestran en las Figuras 13 y 14 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 8
15
El éster metílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1 (Compuesto (23)) se obtuvo en forma de un aceite incoloro mediante esterificación del compuesto (22) con diazometano. Rendimiento: 0,860 g (72,9%, después de la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y el RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (23) se muestran en las Figuras 15 y 16.
Ejemplo de Síntesis 9
5
El Compuesto (24) (0,67 g, 1,66 mmoles) se disolvió en DMF (13 mL), y se añadió K2CO3, (460,1 mg, 3,33 mmoles) y yoduro de isopropilo (831 µL, 8,32 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua (10 mL) y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó con sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante 10 cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice FL60D (50 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (5:1)) para obtener éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1 bruto (compuesto (25)) (0,70 g, 94,6%). El compuesto bruto (25) se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto (25) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento 245,8 mg (35,1%). RMN H1 (200 MHz, CDCl3) y RMN C13 (50 MHz, CDCl3) para el Compuesto (25) se muestran en las Figuras 17 y 18 15 respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 10
El Compuesto (26) (8,71 g, 20,2 mmoles) se disolvió en 1,2-dicloroetano (70 mL) y se añadió 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,41g, 30,3 mmoles). La solución se agitó a 70°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (650 g), Fuji Silysia, 5 hexano/acetato de etilo (1:1) para obtener el compuesto (27) en forma de un aceite de color amarillo claro (10,61 g, 97,0%).
Se disolvió Bu3SnH (11,21 g, 38,5 mmoles) en tolueno (224 mL), y se sometió a reflujo calentando. La solución del Compuesto (27) (10,41 g, 19,2 mmoles) en tolueno (208 mL) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 70 minutos. Y después, la mezcla de 10 reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto (28) en forma de un aceite de color amarillo claro.
El compuesto bruto (28) (19,2 mmoles) se disolvió en THF (52 mL) y se añadió gota a gota una solución de TBAF (1,0 M en THF, 38,5 mL, 38,5 mmoles) durante 10 minutos. Al cabo de una hora, se añadió gota a gota a la solución una solución de TBAF (1,0M en THF, 19,2 mL, 19,2 mmoles). Después 15 de agitar durante un total 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice BW-300SP (1,000 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1:1)) para obtener el compuesto (29) en forma de un aceite de color amarillo (4,01 g, 69,3%).
El Compuesto (31) se obtuvo a partir del compuesto (29) mediante oxidación de Swern e 20 introducción de la cadena ω.
El Compuesto (31) (807,4 mg, 1,88 mmoles) se hidrogenó en acetato de etilo (8 mL) en presencia de paladio-carbono al 10% a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto (32) en forma de un aceite de color pardo claro. 25
El compuesto bruto (32) (1,88 mmoles) se disolvió en EtOH (8 mL). Se añadió gota a gota una solución de NaOH 1N (7,4 mL, 7,4 moles) a la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, y después se enfrió con hielo. Se añadió gota a gota HCl 1N (7,1mL) a la mezcla de reacción para ajustar el pH en torno a 3-4. Después la mezcla de reacción se extrajo con TBME (30 mL). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera 30 (10 mL), se secó con sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 15% agua incluyendo FL-60D (80 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2:1)) para obtener el compuesto (33) en forma de un aceite de color amarillo claro (481,4 mg, 68,8%).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Síntesis 9, se obtuvo éster isopropílico de 35 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF1α (compuesto (34)) a partir del compuesto (33) en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 166,6 mg (etapa de reacción 91,9%: purificación mediante HPLC: recuperación: 55,4%). El RMN H1 (200 MHz, CDCl3) el y RMN C13 (50 MHz, CDCl3) del Compuesto (34) se muestran en las Figuras 19 y 20 respectivamente.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica en un sujeto mamífero, donde la composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):
    5
    donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxi alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,
    el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;.
    A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas;
    B es -CH2-CH2-; 10
    Z es
    donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo; 15
    X1 y X2 son ambos halógeno;
    R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; y 20
    R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado;
    R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre. 25
  2. 2. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-15-ceto-prostaglandina
  3. 3. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16-dihalogeno-prostaglandina.
  4. 4. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es 30 un compuesto de 11-desoxi-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina.
  5. 5. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina.
  6. 6. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina. 35
  7. 7. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostagiandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-dihalogeno-prostaglandina E o F.
  8. 8. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina E o F.
  9. 9. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es un 5 compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E1.
  10. 10. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en:
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE,
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGF, 10
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE,
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF,
    compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE,
    compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF,
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE, 15
    compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGF, y
  11. 11. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en:
    11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
    11-desoxi-13,14-dihidro-16,16-difluoro-PGE1, 20
    éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
    éster isopropílico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
    2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
    éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1, 25
    11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGE1,
    11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1,
    éster metílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
    éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGE1 y
    éster isopropílico de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGF1α 30
  12. 12. El uso descrito en la Reivindicación 1, donde dicho compuesto de prostaglandina es 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE1,
  13. 13. El uso descrito en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-12, donde dicha enfermedad vascular periférica es una enfermedad arterial periférica.
  14. 14. El uso descrito en la Reivindicación 12, donde dicha enfermedad arterial periférica es la 35 arteriosclerosis.
  15. 15. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de la pared vascular periférica dañada en un sujeto mamífero, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):
    donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,
    el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;
    A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas; 5
    B es -CH2-CH2-;
    Z es
    donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C2-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi 10 C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;
    X1 y X2 son ambos halógeno;
    R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en 15 el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre;
    R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; y
    R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático 20 está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.
  16. 16. El uso de un compuesto de 11-desoxi-prostaglandina para la fabricación de una composición para el tratamiento de células endoteliales vasculares periféricas dañadas en un sujeto mamífero, donde dicho compuesto de 11-desoxi-prostaglandina es un compuesto representado por la fórmula (III):
    25
    donde L es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o ramificado)oxi u oxo,
    el anillo de cinco miembros puede tener opcionalmente al menos un enlace doble;
    A es -CH3, -CH2OH -COCH2O, -COOH o una de sus sales, éteres, ésteres o amidas;
    B es -CH2-CH2-;
    Z es
    5
    donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado o hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde R4 y R5 no son hidroxi y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado al mismo tiempo;
    X1 y X2 son ambos halógeno;
    R1 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada bivalente saturado o insaturado 10 que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre;
    R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C6 lineal o ramificado; y
    R3 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, alcanoil(C1-C6 lineal o 15 ramificado)oxi, cicloalquilo C3-C6, ciclo (C3-6) alquiloxi, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico-oxi, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre.
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