ES2349905T3 - Procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula CH3 N NH O N N H O N NH2 O N 1, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula 2 N N O NH2 N H O O CH3 CH3 2 10 mediante el ácido carboxílico 3 OH 3 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para formar un compuesto de fórmula 4 CH3 N O N N CN H O N O N N H NC O 4 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de fórmula 4-Br 14 CH3 N O N N CN H O N O N x HBr 4-Br que, a continuación, se convierte en la amidina de la fórmula 1.
Description
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 1
O
1, un valioso producto intermedio en la síntesis de la sustancia activa farmacéutica etexilato 5 de dabigatran.
Estado de la técnica
El etexilato de dabigatran es conocido por el estado de la técnica y se describió por primera vez en la solicitud de patente internacional WO 98/37075. Procedimientos 10 para la preparación del etoxilato de dabigatran se conocen también por el documento WO
2006/000353 o de Hauel et al. (J. Med. Chem. 2002, 45, 1757 y siguientes).
Tal como se puede reconocer del documento WO 2006/000353, el compuesto de la fórmula 1 es de central importancia en la síntesis del etexilato de dabigatran como un producto intermedio.
15 El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que permita la síntesis a gran escala del compuesto de la fórmula 1 de un modo mejorado.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación a gran 20 escala industrial del compuesto de la fórmula
O
O
N
1, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, preferiblemente en forma de su sal de ácido para-toluenosulfónico, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula
25 2
CH3
2
mediante el ácido carboxílico 3
OH
3
en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para dar un compuesto de la fórmula 4
O
H
O
4 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de la fórmula 4-Br
O
H
O
4-Br 10 que, finalmente, se convierte en la amidina de la fórmula 1. Para la reacción del compuesto de la fórmula 2 para dar el compuesto de la fórmula 4 se adopta preferiblemente el siguiente proceso conforme a la invención. El compuesto de la fórmula 2 se disuelve primeramente en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados conforme a la invención son preferiblemente
15 disolventes que se seleccionan del grupo consistente en cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de los mismos, prefiriéndose dimetilformamida y tetrahidrofurano. En este punto, el tetrahidrofurano es, en calidad de disolvente, de particular importancia conforme a la invención.
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 0,5 - 1 l (litros), de manera particularmente preferida 0,65 - 0,85 l, más preferiblemente 0,7 - 0,8 l del disolvente precedentemente mencionado.
Junto a la solución precedentemente mencionada se prepara también otra solución que contiene el ácido carboxílico de la fórmula 3, así como el reactivo de acoplamiento precedentemente mencionado. Para ello, conforme a la invención, preferiblemente el reactivo de acoplamiento se disuelve primero en un disolvente, el cual se selecciona preferiblemente del grupo de los disolventes precedentemente mencionados. De preferencia, se utiliza el mismo disolvente que pasa a emplearse para disolver el compuesto de la fórmula 2. El reactivo de acoplamiento se selecciona preferiblemente del grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol), otorgándose particular importancia, conforme a la invención, a N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol), preferiblemente carbonil-di-(1,2,4-triazol).
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 1 - 2 moles, de manera particularmente preferida 1 - 1,5 moles, más preferiblemente 1,05
- 1,25 moles del reactivo de acoplamiento precedentemente mencionado. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan, para disolver el reactivo de acoplamiento en el disolvente precedentemente mencionado, preferiblemente 1 - 3 l, de manera particularmente preferida 1,5 - 2,5 l, más preferiblemente 1,8 - 2,2 l del disolvente precedentemente mencionado.
La disolución del reactivo de acoplamiento, así preparada, se agita a la temperatura ambiente o, con agitación, se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 25 - 50°C, de preferencia 30 - 40 °C, de manera particularmente preferida 32 - 38°C y acto seguido se combina con el compuesto de la fórmula 3. La adición del compuesto de la fórmula 3 tiene lugar preferiblemente en tandas a lo largo de un periodo de 0,25 a 4 h (horas), de preferencia a lo largo de un periodo de 0,5 a 3 h, de manera particularmente preferida a lo largo de un periodo de 1 a 2 h. La adición del compuesto 3 se efectúa de preferencia a temperatura constante de la presente disolución.
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 1 - 2 moles, de manera particularmente preferida 1 - 1,5 moles, más preferiblemente 1,05
- 1,15 moles, del compuesto de la fórmula 3 precedentemente mencionado.
Después de la adición del compuesto de la fórmula 3 la disolución a base de reactivo de acoplamiento y 3, así obtenida, se agita opcionalmente todavía a lo largo de un periodo de 0,25 a 4 h (horas), preferiblemente a lo largo de un periodo de 0,5 a 3 h, de manera particularmente preferida a lo largo de periodo de 0,5 a 1 h. Durante este tiempo, la disolución se mantiene preferiblemente en uno de los intervalos de temperaturas precedentemente mencionados, manteniéndose la temperatura constante de manera particularmente preferida.
La disolución, así obtenida, se añade acto seguido a la disolución del compuesto de la fórmula 2, ya preparada. De preferencia, la disolución del compuesto 2 precedentemente descrita se calienta antes, con agitación, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 - 65°C, de preferencia 40 - 60 °C, de manera particularmente preferida 47 - 53°C. La disolución de reactivo de acoplamiento y compuesto 3 preparada, se aporta preferiblemente de forma dosificada a la disolución de compuesto 2, a lo largo de un periodo de 0,5 - 5 h, de preferencia 1 - 4 h, de manera particularmente preferida 2 - 3 h. Durante este tiempo, la temperatura de la disolución existente del compuesto 2 se mantiene preferiblemente constante.
Después de finalizada la adición de la disolución preparada a partir de 3 y reactivo de acoplamiento puede ser opcionalmente útil diluir adicionalmente la disolución de reacción mediante la adición de disolvente. Si se añade más disolvente, preferiblemente se utiliza uno de los disolventes precedentemente mencionados, utilizándose de manera particularmente preferida el disolvente que ya ha pasado a emplearse para preparar la disolución del compuesto 2. Si la disolución se diluye adicionalmente, entonces por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 0,1 - 0,5 l, de manera particularmente preferida 0,2 - 0,3 l del disolvente precedentemente mencionado.
Después de finalizada la adición de la disolución preparada a partir de 3 y reactivo de acoplamiento y de cualquier disolvente adicional, la disolución obtenida se agita durante un periodo adicional de al menos 1 a 8 h (horas), de preferencia de al menos 2 a 7 h, de manera particularmente preferida de al menos 3 a 6 h. En este caso, la disolución se mantiene preferiblemente en uno de los intervalos de temperatura precedentemente mencionados, manteniéndose la temperatura constante de manera particularmente preferida.
Acto seguido, grandes cantidades del disolvente se separan opcionalmente por destilación a presión reducida. De manera particularmente preferida, por cada mol de compuesto 2 empleado se eliminan por destilación 1 - 1,8 l, de manera particularmente preferida 1,2 - 1,7 l, más preferiblemente 1,4 - 1,5 l del disolvente precedentemente mencionado. La destilación del disolvente se efectúa preferiblemente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 40 - 65°C, de manera particularmente preferida a 50 - 60 °C. Si a este intervalo de temperaturas, en virtud de la elección del disolvente, no fuese posible una separación por destilación, a la presión normal, del disolvente, la presión se reduce hasta el punto en el que se consiga la destilación en el intervalo de temperaturas indicado.
Opcionalmente, puede ser ventajoso, mediante la adición de otro disolvente, eliminar por arrastre cantidades residuales del disolvente originalmente utilizado, que quedan en el residuo de destilación. Por ejemplo, si se usa tetrahidrofurano como disolvente para la reacción precedentemente descrita en esta memoria, se ha manifestado ventajoso en este caso el uso de acetato de n-butilo. Si en este punto pasa a utilizarse acetato de n-butilo, éste se separa por destilación, junto con el tetrahidrofurano, a presión reducida a una temperatura de aproximadamente 50-85°C. La destilación se realiza de manera que el tetrahidrofurano previamente utilizado se separa casi por completo y únicamente queda acetato de n-butilo como disolvente. Después de completada la destilación, la disolución remanente se mezcla con ácido acético. Preferiblemente, en este punto pasa a utilizarse ácido acético concentrado, en particular ácido acético glacial (ácido acético al aprox. 99%). Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 utilizado se emplean 100 - 200 g (gramos), de manera particularmente preferida 120 - 170 g, más preferiblemente 130 - 145 g del ácido acético concentrado precedentemente mencionado. Después, la mezcla se calienta, con agitación, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 65 - 100°C, de preferencia 75 - 95 °C, de manera particularmente preferida 85 - 90°C y se continúa agitando a temperatura constante al menos a lo largo de un espacio de tiempo de 0,5 - 5 h, de preferencia 1 - 4 h, de manera particularmente preferida 2 - 3 h. A continuación, la mezcla se lleva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45 - 85°C, de preferencia 55 - 80°C, de manera particularmente preferida 65 - 75°C y se combina con agua para el tratamiento ulterior. De manera particularmente preferida, por cada mol de compuesto de fórmula 2 utilizado se añaden 0,5 - 2 l, de manera particularmente preferida 0,75 - 1,5 l, más preferiblemente 0,9 - 1,1 l de agua. Opcionalmente, junto al agua se realiza la adición de disolución acuosa de NaCl. En la medida en que se añada también NaCl, por cada mol de compuesto de la fórmula 2 utilizado se utilizan 20 - 80 g (gramos), de manera particularmente preferida 30 - 60 g, más preferiblemente 40 - 50 g de NaCl.
La mezcla de fases, así obtenida, se combina a fondo y la fase acuosa se separa según métodos convencionales. Opcionalmente, la fase separada se extrae otra vez con el disolvente orgánico que ha pasado precedentemente a utilizarse. De las fases orgánicas se separa por destilación, a presión reducida, el disolvente. La destilación del disolvente se efectúa en esta caso preferiblemente en un intervalo de temperaturas por debajo de 80ºC, de preferencia a aproximadamente 60 - 80°C, de manera particularmente preferida a 70 -80°C. Si a este intervalo de temperaturas, en virtud de la elección del disolvente, no fuese posible una separación por destilación, a la presión normal, del disolvente, la presión se reduce hasta el punto en el que se consiga la destilación en el intervalo de temperaturas indicado.
El residuo de la destilación remanente contiene el compuesto de fórmula 4, el cual, conforme a la invención, se hace reaccionar directamente, sin aislamiento, utilizando el modo de proceder descrito en lo que sigue, para obtener el compuesto de la fórmula 4-Br. El residuo de la destilación se combina con un alcohol, preferiblemente con etanol o isopropanol, de manera particularmente preferida isopropanol y opcionalmente se calienta ligeramente. Preferiblemente, por cada mol del compuesto de fórmula 2 utilizado se añaden 0,5 - 3 l, de manera particularmente preferida 1 - 2,5 l, más preferiblemente 1,5 - 2 l del alcohol precedentemente mencionado. Si la mezcla resultante se calienta, entonces se elige una temperatura de aproximadamente 25 - 50°C, de preferencia 30 40°C, de manera particularmente preferida 32 - 38°C. A continuación, se añade ácido bromhídrico acuoso. Es particularmente preferido utilizar ácido bromhídrico acuoso concentrado. Por ejemplo, puede pasar a emplearse ácido bromhídrico acuoso al 48%. Con agitación se añade ácido bromhídrico a temperatura constante hasta que el pH de la mezcla obtenida se encuentre en menos de 3, preferiblemente menos de 2, y de manera particularmente preferida en un intervalo entre pH 0,6 - 1,3. Con el uso del ácido bromhídrico al 48%, precedentemente mencionado a título de ejemplo, se pueden añadir, por cada mol de compuesto de fórmula 2 utilizado, 0,1 - 0,3 kg, preferiblemente 0,15 - 0,25 kg, de manera particularmente preferida 0,170,21 kg de ácido bromhídrico (al 48%).
Después de finalizada la adición del ácido bromhídrico, la mezcla obtenida se continúa agitando todavía a lo largo de un periodo de al menos 5 a 60 min (minutos), de preferencia a lo largo de un espacio de tiempo de al menos 10 a 45 min, de manera
particularmente preferida a lo largo de un espacio de tiempo de al menos 20 a 30 min. Durante este tiempo, la disolución se mantiene preferiblemente en uno de los intervalos de temperaturas precedentemente mencionados, manteniéndose la temperatura constante de manera particularmente preferida. A continuación, la mezcla obtenida se 5 enfría preferiblemente hasta una temperatura en el intervalo de 0 a 20°C, preferiblemente 5 a 15°C, de manera particularmente preferida 7-13°C y se continúa agitando a esta temperatura a lo largo de un periodo adicional de al menos 0,5 a 2 h (horas), de preferencia de al menos 0,75 a 1,5 h, de manera particularmente preferida de al menos 1
h.
10 La suspensión de 4-Br en alcohol, resultante, se libera a continuación, mediante centrifugación, del disolvente y el residuo remanente se lava opcionalmente con uno de los alcoholes precedentemente mencionados. El 4-Br obtenido se seca a continuación en vacío a una temperatura de no más de 30 - 65°C, de preferencia de no más de 50 - 60°C.
15 La presente invención se refiere, además, al hidrobromuro de la fórmula 4-Br
O
H O
ON
así obtenido como tal. Sorprendentemente, se ha encontrado que esta sal del compuesto de la fórmula 4 se puede separar particularmente bien, lo cual simplifica significativamente el aislamiento de este producto intermedio en el caso de reacciones a 20 escala industrial. Por facilidad de separación se entiende, dentro del alcance de la presente invención, la capacidad del producto cristalino de liberarlo de disolvente mediante filtración, filtración con succión, centrifugación o métodos de aislamiento equiparables. Una mejora en las calidades de la separación tiene un efecto directo sobre el rendimiento del procedimiento y, por lo tanto, es de extraordinaria importancia,
25 particularmente cuando se llevan a cabo reacciones a escala industrial. Con mejores calidades de separación, el producto se puede aislar más rápidamente, lavar más rápidamente y mejor y, con ello, también secar más rápidamente. A partir del compuesto 4-Br se puede obtener el compuesto de la fórmula 1 conforme al modo de proceder siguiente.
30
4-Br se añade, primeramente, de preferencia en un disolvente orgánico mezclado con un ácido adecuado. El ácido es, preferiblemente, conforme a la invención, ácido clorhídrico, y el disolvente es de preferencia un alcohol. De manera particularmente preferida se utiliza isopropanol o etanol, de manera particularmente preferida etanol. Como particularmente preferido conforme a la invención se ha manifestado el uso de ácido clorhídrico etanólico 5-12 molar, de manera particularmente preferido 9 - 11 molar. Si, conforme a la invención, de manera particularmente preferida se utiliza ácido clorhídrico etanólico 10 molar, entonces pasan a emplearse, por cada mol de compuesto 4-Br utilizado, de preferencia 0,4 - 1,5 kg, preferiblemente 0,6 - 1,0 kg, de manera particularmente preferida 0,75 - 0,85 kg del ácido clorhídrico etanólico 10 molar.
4-Br se incorpora preferiblemente con agitación en el alcohol con contenido en ácido, conforme a la invención, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20
- -
- 25°C, de preferencia a la temperatura ambiente (23°C). De manera preferida conforme a la invención, el compuesto de la fórmula 1 se prepara en forma de una sal por adición de ácidos. De manera particularmente preferida, el compuesto de la fórmula 1 se prepara en forma de su sal del ácido para-toluenosulfónico. Si el compuesto de la fórmula 1 se debe obtener en forma de sal por adición del ácido para-toluenosulfónico, se ha manifestado ventajoso añadir en este punto el ácido para-toluenosulfónico. De manera correspondiente, tras la adición de la disolución de 4-Br al alcohol que contiene ácido, preferiblemente clorhídrico, se añade también ácido p-toluenosulfónico. La adición del ácido para-toluenosulfónico se efectúa, de preferencia, en forma de su hidrato. Alternativamente al modo de proceder precedentemente descrito, antes de la adición del compuesto 4-Br en el alcohol con contenido en ácido, se puede añadir primero todo el ácido para-toluenosulfónico. Por cada mol de compuesto de la fórmula 4-Br utilizado se emplean preferiblemente 180 - 300 g (gramos), de manera particularmente preferida 200
- -
- 300 g, más preferiblemente 245 - 255 g del ácido p-toluenosulfónico acuoso precedentemente mencionado.
Después de finalizada la adición, la mezcla se ajusta preferiblemente, con agitación, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 23 - 40°C, de preferencia 25 - 35°C, de manera particularmente preferida 28 - 29°C y se continúa agitando a temperatura constante a lo largo de un periodo adicional de como máximo 12 - 36 h, de preferencia como máximo 20 - 28 h, de manera particularmente preferida como máximo 23 - 25 h.
A continuación, puede ser opcionalmente conveniente diluir la disolución de reacción mediante la adición de disolvente. Si se añade más disolvente, entonces se utiliza preferiblemente uno de los alcoholes precedentemente mencionados, utilizándose de manera particularmente preferida el alcohol que ya ha pasado a emplearse para la puesta a disposición de la disolución del compuesto 4-Br. De manera correspondiente, encuentra aplicación también aquí de preferencia etanol.
Si la disolución se diluye adicionalmente, por cada mol de compuesto de la fórmula 4-Br empleado se utilizan preferiblemente 0,5 - 1,5 l, de manera particularmente preferida 0,8 - 1,0 l del disolvente precedentemente mencionado, de preferencia alcohol, de manera particularmente preferida etanol.
Acto seguido, la mezcla se enfría, con agitación, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 a 15°C, de preferencia -5 a +5 °C, de manera particularmente preferida 1 a 3°C, y se combina con disolución amoniacal acuosa. Es particularmente preferido utilizar solución amoniacal al 20-30%, de preferencia al 20-25%, siendo preferida, conforme a la invención, solución amoniacal acuosa al 25%. Si se utiliza solución amoniacal acuosa al 25%, pasan a utilizarse, por cada mol de compuesto de la fórmula 4-Br utilizado, de preferencia 0,5 - 1,5 kg, de manera particularmente preferida 0,6 - 1,0 kg, más preferentemente 0,7 - 0,8 kg de la solución amoniacal acuosa al 25% precedentemente mencionada.
La solución amoniacal acuosa se añade preferiblemente de manera que la temperatura se mantiene en el intervalo de aproximadamente 0 - 15°C, de preferencia 0 10°C. De manera particularmente preferida, la adición se controla de manera que la temperatura se mantenga constante. El pH de la disolución asciende preferiblemente hasta un intervalo de 9 - 10,5, de preferencia hasta pH 9,3 - 10.
Después de finalizada la adición, la mezcla se calienta preferiblemente con agitación hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 - 30°C, de preferencia 22 - 27°C, de manera particularmente preferida a aproximadamente 25°C y se continúa agitando a lo largo de un periodo adicional de como mínimo 2 - 8 h, de preferencia como mínimo 2,4 - 6 h, de manera particularmente preferida como mínimo 3 - 5 h.
Después, grandes partes del disolvente se separan opcionalmente por destilación a presión reducida. De manera particularmente preferida, por cada mol de compuesto 4Br utilizado se separan por destilación preferiblemente 0,2 - 0,8 l, de manera particularmente preferida 0,3 - 0,7 l, más preferiblemente 0,4 - 0,5 l del disolvente precedentemente mencionado. La destilación del disolvente se efectúa preferiblemente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 40 - 65°C, de manera particularmente preferida a 50 - 60 °C. Si a este intervalo de temperaturas, en virtud de la elección del disolvente, no fuese posible una separación por destilación, a la presión normal, del disolvente, la presión se reduce hasta el punto en el que se consiga la destilación en el intervalo de temperaturas indicado.
A continuación, la mezcla se combina con agua a temperatura constante (aproximadamente 50 - 60°C) para el tratamiento ulterior. De manera particularmente preferida, por cada mol del compuesto 4-Br utilizado se añaden 2 - 8 l, de manera particularmente preferida 4 - 7 l, más preferiblemente 5 - 6 l de agua. Junto a la adición de agua se añade también disolución acuosa de NaOH, preferiblemente disolución de NaOH al 30-60%, de manera particularmente preferida al 40-50%. Conforme a la invención, es particularmente preferido añadir solución acuosa de NaOH al 50%. Si se añade solución de NaOH al 50%, por cada mol de compuesto de la fórmula 4-Br utilizado se añaden preferiblemente 50 - 200 ml, de manera particularmente preferida 70 150 ml, más preferiblemente 90 - 110 ml de disolución de NaOH al 50%.
Después de finalizada la adición, la mezcla se ajusta preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 - 70°C, de preferencia 50 - 60°C, de manera particularmente preferida a aproximadamente 55°C con agitación, y se agita a lo largo de un periodo adicional de como mínimo 0,5 - 1,5 h, de preferencia como mínimo 0,6 - 1,25 h, de manera particularmente preferida como mínimo 0,75 - 1 h. Opcionalmente, la mezcla se enfría luego hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 - 30°C, de preferencia 5 - 20 °C, de manera particularmente preferida 10 - 15°C y se agita adicionalmente a temperatura constante durante un periodo adicional de al menos 0,5 - 2 h, de preferencia de al menos 0,75 - 1,5 h, de manera particularmente preferida de al menos 1 h.
Los cristales obtenidos se separan, se lavan con agua y, opcionalmente, un disolvente orgánico y luego se secan en vacío a una temperatura de no más de 50 90°C, de manera preferida de no más de 60 - 70°C.
Los siguientes Ejemplos sirven para la ilustración de un procedimiento de síntesis llevado a cabo a modo de ejemplo. Se han de entender exclusivamente como ejemplos de posibles modos de proceder, sin que la invención quede limitada a su contenido.
Ejemplo 1 - Síntesis a escala industrial del compuesto de fórmula 4-Br
Se toman 88 kg de carbonil-di-(1,2,4-triazol) y se mezclan con 920 l de tetrahidrofurano. El contenido del aparato se calienta con agitación hasta 35°C. Luego se añaden 90 kg de compuesto 3 en porciones a 35°C en el espacio de 1 a 2 horas.
En un segundo recipiente de reacción se disponen 160 kg de compuesto 2 y, a continuación, se añaden 350 l de tetrahidrofurano, y la mezcla se calienta, con agitación, hasta 50°C. La disolución de 3 se aporta dosificadamente a la disolución de 2 en el espacio de 2 a 3 horas a 47°C - 53°C, y la disolución obtenida se diluye con 115 l de tetrahidrofurano. A continuación, la mezcla se agita durante otras 4 horas a 47°C - 53°C (de preferencia 50°C). A continuación, se separan por destilación 670 l - 695 l de tetrahidrofurano en vacío a 50°C-60°C. Después se deja que fluyan al residuo 235 l de acetato de n-butilo. A continuación de ello, se separan por destilación 600 l -630 l de una mezcla de acetato de butilo/THF en vacío a 50°C-85°C. Durante la destilación se aportan dosificadamente 700 l de acetato de butilo.
Se deja que al residuo fluyan 65 kg de ácido acético, el contenido se calienta hasta 85°C-90°C y se agita durante al menos otras 2,5 h a esta temperatura. Luego, la mezcla se enfría hasta 65°C-75°C. Al contenido se añade una disolución a base de 165 l de agua y 20 kg de sal común y la mezcla se aclara con 300 l de agua. A continuación, la temperatura se ajusta a 60°C-70°C y la mezcla se agita durante un mínimo de 15 min a esta temperatura. Para la separación de fases se desconecta el agitador y la mezcla se deja reposar durante al menos 15 min. La fase acuosa se deja reposar en otro recipiente de reacción, que contiene 120 l de acetato de n-butilo. La mezcla se calienta, con agitación, hasta 60°C-70°C y se agita durante al menos 10 min. Después de la separación de fases, la fase acuosa se deja reposar en el canal de aguas residuales químicas. Las fases en acetato de butilo y 20 l de acetato de butilo se reúnen para el aclarado. De este contenido se separan por destilación, en vacío y a una temperatura interna máxima de 80°C, 590 l -620 l de acetato de n-butilo.
Al residuo de destilación se deja que fluyan 880 l de isopropanol y el contenido se ajusta a 32°C-38°C. A continuación, se introducen dosificadamente, a 32°C-38°C, aprox. 90 kg de ácido bromhídrico al 48% hasta que el valor del pH ascienda a 0,6 hasta 1,3. La mezcla se agita durante un mínimo de 20 min a 32°C-38°C y luego se enfría hasta 7°C13°C y se continúa agitando a esta temperatura durante al menos una hora. La suspensión resultante se centrifuga, se lava con un total de 840 l de isopropanol y se seca en vacío a máx. 55°C. Rendimiento: 211 kg - 250 kg. P.f.: 200 - 215 °C (con descomposición).
El compuesto 4-HBr se puede aislar utilizando cualquier centrífuga convencional, adquirible en el mercado.
Ejemplo 2 - Síntesis a gran escala industrial del compuesto de la fórmula 1 (en forma de la sal por adición de ácidos de para-tolenuosulfonato)
A 470 kg de ácido clorhídrico etanólico 10 molar se añaden, con agitación, a 23°C, 330 kg del compuesto 4-Br y 147 kg de ácido p-toluenosulfónico (acuoso). A 5 continuación, la mezcla se calienta hasta 28°C-29°C y se agita durante 23 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se diluye con 693 l de etanol y se transfiere a un segundo recipiente de reacción. El contenido de este recipiente de reacción se diluye con otros 536 l de etanol y se enfría hasta 2°C. Bajo enfriamiento y agitación ulteriores se aportan dosificadamente 440 kg de disolución amoniacal al 25%, con la temperatura 10 mantenida a aproximadamente 10°C hasta obtener un pH de 9,3 a 10. El contenido del aparato se calienta a 25°C y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Luego se calienta el contenido hasta 50 a 60°C y se separan por destilación, en vacío, 248 l - 261 l de etanol. A continuación, se agregan 1220 l de agua a una temperatura interna de 50°C
- 60°C. El contenido del aparato se reparte en partes iguales (aprox. 1450 l) en dos
15 recipientes de reacción de igual tamaño. En los dos aparatos se continúa trabajando en paralelo (simultáneamente). En cada caso se añade una disolución a base de 950 l de agua y 31 l de solución de hidróxido de sodio (al 50%). Los contenidos de los dos aparatos se ajustan a una temperatura de 50 a 60°C (de preferencia 55°C) y se continúa agitando durante 45 min. A continuación, la mezcla se enfría en el espacio de 3 h hasta
20 10°C-15°C y se agitand durante 60 min adicionales a esta temperatura. Las suspensiones de cristales se separan a través de dos centrífugas. El producto se lava primeramente con agua, luego con acetona y, a continuación, se seca en vacío a una temperatura máx. de 70°C. Rendimiento: 314 kg - 371 kg; punto de fusión: 209-211°C.
25
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1) Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmulaimagen1 CH3 N NHOimagen1 N imagen1 N H
imagen1 imagen1 imagen1 NH2ON ONimagen1 imagen1 1, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula2imagen2 CH32 10 mediante el ácido carboxílico 3OH3en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para formar un compuesto de fórmula 4CH imagen1 3 NOimagen1 Nimagen1 N CNimagen1 imagen1 HOimagen1 Nimagen1 ONimagen1 imagen3 4 15 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de fórmula 4-BrCH imagen1 3 NOimagen1 Nimagen1 N CNimagen1 imagen1 HOimagen1 N ON x HBrimagen1 imagen1 4-Br que, a continuación, se convierte en la amidina de la fórmula 1.2) Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción5 de 2 con 3 se efectúa en un disolvente, el cual se selecciona del grupo consistente en cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de ellos.3) Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el 10 reactivo de acoplamiento se selecciona entre N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol).4) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para la preparación del compuesto de fórmula 4 se añade ácido acético.15 5) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4-Br se obtiene a partir del compuesto de fórmula 4 mediante la adición de ácido bromhídrico acuoso.20 6) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación del compuesto de la fórmula 1 en forma de su sal por adición de ácidos con ácido p-toluenosulfónico, caracterizado porque la conversión del compuesto de fórmula 4Br en la amidina de la fórmula 1 en forma de su sal por adición de ácidos con ácido ptoluenosulfónico se efectúa añadiendo el compuesto de fórmula 4-Br a alcohol con25 contenido en ácidos bajo adición de ácido p-toluenosulfónico y subsiguiente adición de solución amoniacal.7) Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque al comienzo de la reacción del compuesto de fórmula 4-Br con el alcohol con contenido en 30 ácidos se añade la cantidad total de ácido p-toluenosulfónico.8) Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el alcohol con contenido en ácidos es etanol con contenido en ácido clorhídrico.9) Compuesto de fórmula 4-Br
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