ES2347807T3

ES2347807T3 - Sintesis y aplicaciones del acido 2-oxo-4-metiltiobutirico, sus sales y sus derivados.

Info

Publication number: ES2347807T3
Application number: ES05850628T
Authority: ES
Inventors: Patrick Rey; Gilbert Blanchard
Original assignee: Adisseo Ireland Ltd
Current assignee: Adisseo Ireland Ltd
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2005-12-29
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2025-12-29
Also published as: KR20070093144A; AR053112A1; MY138998A; CN101090884A; SG158190A1; TW200635886A; NO20073974L; ATE472527T1; AU2005323885B2; CA2592588A1; FR2880345A1; RU2007123486A; EP2229821A3; US20080069920A1; DE602005022110D1; BRPI0519574A2; US7662997B2; JP2008526720A; EP1831160A1; RU2385862C2

Abstract

Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y sus sales, respondiendo dicho ácido a la fórmula (l): **(Ver fórmula)** en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las etapas siguientes: realizar la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxobut-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente: **(Ver fórmula)** y considerar selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente: **(Ver fórmula)**

Description

La invención se refiere a la preparación del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (a continuación designado como KMB), de sus sales, de sus derivados, y a sus utilizaciones, principalmente en nutrición animal.

La metionina es un aminoácido azufrado esencial que interviene en numerosos procesos metabólicos, que son principalmente:

la síntesis proteica: la metionina no sólo constituye un componente de las proteínas al igual que los demás aminoácidos, sino también el aminoácido que inicia el proceso de la síntesis proteica, lo que la hace tanto más indispensable;

el metabolismo lipídico: la metionina interviene en la síntesis de los constituyentes de las lipoproteínas séricas, y por consiguiente, juega un papel en el transporte de los lípidos en la sangre, su utilización y su depósito en los tejidos.

En las aves de corral, la metionina es un aminoácido esencial y debe añadirse a la alimentación.

En las vacas lecheras, constituye un aminoácido limitante con respecto a la producción láctea. Además, la metionina interviene favorablemente en la fertilidad y en la función hepática de las vacas.

Una producción suficiente de leche, y más globalmente, un mejor estado general de las vacas, están por tanto condicionados por un régimen adaptado con metiotina. La producción láctea puede incrementarse incluso aumentando el contenido en metionina del régimen.

Sin embargo, la forma libre de la metionina se degrada rápidamente mediante la flora bacteriana del rumen de las vacas, y sólo una fracción muy débil de la metionina integra la circulación sanguínea.

Para superar este inconveniente, se han elaborado soluciones, sustituyendo la metionina por una metionina protegida, químicamente o por revestimiento, o por una metionina modificada, que presenta una interesante biodisponibilidad sanguínea en metionina. Así, se conoce especialmente una metionina protegida, la Smartamina®, fabricada y comercializada por el solicitante, y dos análogos de la metionina, el ácido 2hidroxi-4-metiltiobutírico (HMB) y el éster isopropílico de HMB, poco afectados por una degradación al nivel del rumen.

Los autores de la presente invención han descubierto que el ácido 2-oxo-4metiltiobutírico (KMB) constituye un análogo de sustitución ventajoso de la metionina, que presenta una biodisponibilidad elevada, siendo dicho análogo susceptible de ser obtenido por una vía sintética simple, que se puede llevar a cabo a escala industrial.

Según K. Mosbach et al., Enzyme and Microbial Technology, 1982, 4, nº 6, 409413, y K.J. Clemetson et al., Toxicon, (2002), 40, 659-665, el acido 2-oxo-4-metiltiobutírico se prepara, a escala de laboratorio, por una vía de síntesis enzimática. Esta síntesis no es, sin embargo, adaptable a la producción industrial de dicho ácido, debido a inconvenientes inherentes a los procedimientos de fermentación, como la complejidad de las infrastructuras necesarias para su realización, los riesgos de contaminación

5 microbiológica, la duración elevada de las reacciones y las pérdidas de rendimiento imputables a la enantioselectividad del microorganismo seleccionado (H. Simon et al., Tetrahedron (1990), 47, nº 43, (9019-9034).

H. Rapoport, J. Label. Compds. Radiopharm. (1994), Vol 36, nº 5, págs 431-437,

10 describe la síntesis del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico en seis etapas a partir del cloruro etil oxililo. En esta síntesis, el metilmercaptano se añade al etil-4-cloro-3-oxo-3-butenoato, antes o después de su hidrogenación.

Los autores han elaborado un procedimiento de preparación del ácido citado 15 anteriormente en dos etapas y en condiciones determinadas, que permiten limitar el tiempo de reacción y mejorar además la selectividad de reacción.

Así, un primer objeto de la invención es un procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico que responde a la fórmula (l): 20

imagen1

en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

se lleva a cabo la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente:

imagen1

y se condensa selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente:

imagen1

Este procedimiento permite asimismo preparar derivados del ácido 2-oxo-4metiltiobutírico y las sales de estos derivados, respondiendo dichos derivados a la fórmula

(l) siguiente:

imagen1

5

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR',

CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el

grupo de los radicales alquilos lineales, como por ejemplo, los radicales metilo, etilo, n

10 propilo, n-butilo y n-pentilo, de los radicales alquilos ramificados, como por ejemplo, los radicales isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo e isohexilo, teniendo dichos radicales alquilos de 1 a 12 átomos de carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, procedimiento según el cual se completa la preparación del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (l) anterior, con una etapa de esterificación o de

15 amidificación, que el experto en la materia puede llevar a cabo recurriendo a estos conocimientos generales.

Según la invención, por sales del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y de sus derivados, se entienden las sales como las de calcio, de sodio, de magnesio, de manganeso, de zinc. 20

Se exponen a continuación unas variantes y puestas en práctica preferidas del

procedimiento de la invención, y, en el marco de la presente invención sus características

pueden considerarse solas o en combinación.

25 Para la etapa de oxidación catalítica del but-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3enoico (lll), el catalizador presenta ventajosamente las siguientes características: dicho catalizador comprende por lo menos un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino, el rutenio, el iridio, el rodio y sus mezclas.

30 El catalizador a base de metales nobles comprende por lo menos un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo, el antimonio, el estaño, el niobio, el teluro, el indio, el galio, el zinc, el cobre, el níquel, el cobalto, el oro, la plata, el tungsteno, el molibdeno, el renio, el vanadio, el cromo, el manganeso, el hierro y sus mezclas.

35 El contenido de metal o de los metales nobles está comprendido entre el 0,1 y el 10% en peso, con respecto al soporte catalítico, y preferentemente, está comprendido entre 0,5 y 5% en peso.

El catalizador comprende además un soporte inerte seleccionado de entre la 40 alúmina, la sílice, los carbones activos, el grafito, el óxido de titanio, el zirconio, el carburo de silicio, los óxidos mixtos a base de zirconio y de cerio, el negro de acetileno.

El contenido en promotor está comprendido entre 0,005 y 500%, preferentemente entre 0,005 y 100%, en peso del peso del metal o de los metales nobles, y/o puede 45 alcanzar 10% en peso del peso del catalizador. El depósito del promotor en el catalizador a base de metales nobles se lleva a cabo ventajosamente mediante impregnación de este

promotor sobre el soporte catalítico.

Un catalizador preferido comprende un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino y sus mezclas, un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo y sus mezclas y un soporte seleccionado de entre el carbono activo y el grafito.

Las condiciones de la reacción de oxidación son ventajosamente las siguientes: se lleva a cabo en medio alcalino o neutro, a un pH que se conserva entre 4 y 11, comprendido preferentemente entre 5,5 y 7,5. A este efecto, se añade un agente alcalino seleccionado de entre el hidróxido de calcio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el amoníaco, el carbonato de sodio, el carbonato de zinc, el carbonato de manganeso y sus mezclas. Se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 10 y 95ºC, preferentemente entre 20 y 95ºC, y mejor todavía entre 25 y 70ºC; la duración de la oxidación está comprendida generalmente entre 20 minutos y 15 horas.

La etapa de oxidación puede estar cebada mediante el aporte de un barrido de una mezcla gaseosa que contiene oxígeno, por ejemplo, aire.

Las condiciones de la reacción de condensación del metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico son ventajosamente las siguientes: se utiliza el metilmercaptano en forma gaseosa o en forma líquida; se lleva a cabo en presencia de un catalizador básico. El catalizador se selecciona de entre las aminas alifáticas tales como la metilamina, la etilamina, la propilamina, la butilamina, la pentilamina, la hexilamina, la heptilamina y la octilamina, las aminas aromáticas tales como la anilina, la piridina, la hexametilentetramina, la trietilamina, la diisopropiletilamina, diazabicilo[2,2,2]octano, la N,N-dimetilbencilamina, la N-metildifenilamina, la N-etil-3,3'-difenildipropilamina, una Nalquilmorfolina tal como la N-metilmorfolina, o el tritón B. Estas aminas orgánicas están eventualmente, incluso ventajosamente, combinadas con un ácido orgánico o mineral; el ácido orgánico se selecciona preferentemente de entre el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propanoico y el ácido butanoico, y el ácido mineral se selecciona ventajosamente de entre el ácido fosfórico y el ácido sulfúrico.

Otro objeto de la invención es el procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-but-3enoico (lll) y sus sales, principalmente como compuesto intermedio de la síntesis del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico, según el cual se lleva a cabo la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll), según el esquema de reacción (i) en cualquiera de las condiciones citadas anteriormente, consideradas aisladas o en combinación.

Tal como se ha mencionado anteriormente, el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y sus sales constituyen unos análogos de la metionina, que presenta una biodisponibilidad elevada en las vacas y en las aves de corral. De este modo, se describe un complemento alimenticio que consiste en un compuesto y/o sus sales, respondiendo el compuesto a la fórmula (l) siguiente:

imagen1

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR', CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el grupo de los radicales alquilos lineales, como por ejemplo, los radicales metilo, etilo, npropilo, n-butilo y n-pentilo, de los radicales alquilos ramificados, como por ejemplo, los radicales isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo e isohexilo, incluyendo dichos radicales alquilos de 1 a 12 átomos de carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono. Preferentemente, el complemento de la invención consiste en el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (l) y/o sus sales.

Asimismo, se describe una ración alimenticia que comprende una parte de cereales, una parte de alimento concentrado y un complemento de la invención tal como el definido anteriormente.

Otras utilizaciones de la invención consisten en un procedimiento para administrar una vaca metionina biodisponible, que comprende la administración a la vaca de un complemento mencionado anteriormente, así como la utilización, como complemento alimenticio para la nutrición animal, de un compuesto y/o de sus sales, respondiendo dicho compuesto a la fórmula (l):

imagen1

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR', CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el grupo de los radicales alquilos lineales, como por ejemplo, los radicales metilo, etilo, npropilo, n-butilo y n-pentilo, los radicales alquilos ramificados, como por ejemplo, los radicales isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo e isohexilo, teniendo dichos radicales alquilos de 1 a 12 átomos de carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono.

La presente invención se expone a continuación con mayor detalle, y se ilustra a partir de ejemplos que demuestran sus ventajas.

1) Etapa de oxidación (i):

1.a) Obtención del but-3-eno-1,2-diol (ll):

El diol (ll) puede obtenerse a partir del butadieno (lV) mediante monoepoxidación de éste en 3,4-epoxi-1-buteno (V) que se convierte en diol (ll) mediante apertura química de la función epóxido.

Esta preparación se ilustra mediante los esquemas de reacción (iii) y (iv) siguientes.

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La reacción de monoepoxidación se lleva a cabo en catálisis heterogénea a partir

de catalizadores soportados a base de plata y activados por un promotor seleccionado de

entre los metales alcalinos tales como el potasio, el cesio, y el rubidio, tal como se

5 describe, por ejemplo, en el documento US nº 5.081.096 o activados por el talio, tal como se describe en el documento US nº 5.138.177. Estos catalizadores se preparan mediante procedimientos convencionales como la impregnación y la coprecipitación.

La selectividad de esta reacción en 3,4-epoxi-1-buteno (V), en las condiciones

10 anteriores, puede exceder 95%, estando el rendimiento de conversión de (iii) comprendido entre 12 y 15%. A nivel industrial, el butadieno (iv) no convertido puede reciclarse por lo menos parcialmente.

La apertura química de la función epóxido que se muestra a continuación se lleva a 15 cabo habitualmente en medio acuoso.

imagen1

Esta apertura está ventajosamente ácido-catalizada, en presencia, por ejemplo, de 20 resinas ácidas, en unas condiciones descritas principalmente en los documentos WO-A-91/15471 o WO-A-00/24702.

1.b) Oxidación del but-3-eno-1,2-diol (ll):

25 El diol (ll) se puede presentar en forma líquida, en estado purificado o no, o en forma de solución acuosa en bruto, es decir, de menor pureza, por ejemplo, como resultado de la etapa 1.a) anterior.

Cualquiera que sea su forma, el diol se puede utilizar directamente para la reacción

30 de oxidación catalítica en α-ceto-ácido (lll). Ventajosamente, la solución acuosa que resulta de la apertura del epóxido (V), se introducirá directamente en la etapa de oxidación del diol (ll).

El catalizador de oxidación del diol (ll) comprende por lo menos un metal noble,

35 seleccionado de entre el paladio, el platino, el rutenio, el iridio, el rodio y sus mezclas. El contenido del metal o de los metales nobles está comprendido entre 0,1 y 10% en peso con respecto al soporte catalítico, y preferentemente, está comprendido entre 0,5 y 5% en peso.

40 El soporte catalítico se selecciona de entre la alúmina, la sílice, los carbones activos, el grafito, el óxido de titanio, el zirconio, el carburo de silicio, los óxidos mixtos a base de zirconio y de cerio y el negro de acetileno.

El catalizador de oxidación del diol (ll) a base de metales nobles comprende por lo 45 menos un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo, el antimonio, el estaño, el niobio, el teluro, el indio, el galio, el zinc, el cobre, el níquel, el cobalto, el oro, la plata, el tungsteno, el molibdeno, el renio, el vanadio, el cromo, el manganeso, el hierro y sus mezclas.

El contenido en promotor está comprendido entre 0,005 y 500%, preferentemente entre 0,005 y 100% en peso del peso del metal o de los metales nobles. El depósito del promotor en el soporte catalítico se lleva a cabo ventajosamente mediante impregnación.

Un catalizador preferido comprende uno o unos metales nobles seleccionados de entre el paladio, el platino y sus mezclas, que son activados por bismuto y/o plomo soportados sobre carbón activo o grafito.

La preparación del catalizador se lleva a cabo mediante impregnación, manteniendo bajo agitación la mezcla de soporte de catalizador y la solución que contiene los metales nobles, durante un tiempo comprendido entre por lo menos algunos segundos y algunas horas, comprendido generalmente entre 15 minutos y 2 horas. El catalizador a base de metales nobles se seca a continuación, y después se impregna por la solución del promotor. Esta operación precede la etapa de reducción del catalizador, que se efectúa a una temperatura comprendida entre 20 y 400ºC, mediante agentes químicos reductores de tipo formol, formiato de sodio, borohidruro sódico, hidrógeno, ácido hipofosforoso, hidracina, glucosa u otros azúcares reductores.

Una alternativa de preparación del catalizador es llevar a cabo una primera impregnación del promotor, seguida por una segunda etapa de impregnación del o de los metales nobles. Se lleva a cabo a continuación una reducción del catalizador.

Otra alternativa de preparación del catalizador es llevar a cabo una sola impregnación del o de los metales nobles y del promotor. Se lleva a cabo a continuación una reducción del catalizador.

Los detalles del protocolo de funcionamiento de la etapa de oxidación según la presente invención se exponen a continuación y se mostrarán en los ejemplos:

-: se introduce en un reactor provisto de un dispositivo de agitación una solución acuosa del diol (ll), estando preferentemente comprendida la concentración de diol (II) entre 1 y 70% en peso. El límite inferior de la concentración en diol está determinado por la preocupación de la rentabilidad del procedimiento y su límite superior tiene en cuenta la solubilidad del oxígeno en los medios considerados y el riesgo de cristalización de la sal del ácido (lll) formado durante la reacción;

-: se dispersa en esta solución una cantidad de un catalizador soportado y activado tal como se ha descrito anteriormente;

-: se lleva a cabo el cebado de la reacción de oxidación mediante el aporte simultáneo de un barrido de un gas que contiene oxígeno como el aire. El pH del medio se regula añadiendo un agente alcalino. La temperatura de reacción se sitúa generalmente entre 10ºC y 95ºC, preferentemente entre 20 y 95ºC, incluso entre 25ºC y 70ºC, para un tiempo de reacción comprendido entre 20 minutos y 15 horas.

El agente alcalino utilizado se selecciona ventajosamente de entre el hidróxido de calcio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el amoníaco, el carbonato de sodio, el carbonato de zinc, carbonato de manganeso y sus mezclas, en función del objetivo buscado. Puede concebirse asimismo la utilización del carbonato de zinc o de manganeso o de cualquier otra sal de zinc o de manganeso para las cuales se obtengan in situ los hidróxidos correspondientes, añadiendo un agente alcalino tal como la sosa o la potasa. El agente alcalino está destinado asimismo a neutralizar el ácido (lll) producido, con el fin de mantener una actividad catalítica constante. El agente alcalino debe efectivamente mantener el pH a un valor suficiente para asegurar la desorción del ácido (lll) formado. Esta precaución permite, además, liberarse de la formación de productos secundarios indeseables, procedentes, por ejemplo, de una superoxidación del diol.

En la práctica, el pH se mantiene a un valor comprendido entre 4 y 11, preferentemente entre 5,5 y 7,5. El procedimiento según la invención permite alcanzar unas selectividades muy interesantes que superan 90%. Estas prestaciones no están alteradas por un número importante de reciclajes y/o de reactivaciones del catalizador de oxidación utilizado de acuerdo con la presente invención. Los catalizadores utilizados poseen, efectivamente, una duración de vida apreciable y se regeneran fácilmente in situ mediante el depósito de una nueva carga del promotor o mediante reducción in situ del catalizador desactivado.

Esta primera etapa de oxidación se lleva a cabo, ventajosamente, en un disolvente acuoso. Pueden utilizarse asimismo un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos. También puede resultar aprovechable un medio hidro-orgánico. El disolvente orgánico, que constituye el medio en el que se lleva a cabo la reacción de oxidación del diol (ll), se selecciona de entre cualquier disolvente por lo menos parcial de dicho diol (ll), inerte en las condiciones de funcionamiento. Los disolventes se seleccionan de entre los hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos; los ésteres de alquilo o de alquenilo de ácidos carboxílicos alifáticos; los éteres alifáticos, aromáticos o cíclicos; los nitrilos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos; las cetonas alifáticas, cicloalifáticas o aromáticas. Como ejemplos no limitativos se pueden citar:

-: hidrocarburos como el n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, benceno, estireno, etilbenceno, tolueno, metaxileno, isopropilbenceno, ciclohexano, metil-4penteno-2;

-: ésteres como el formiato de etilo, formiato de butilo, formiato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de alilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de hexilo, propionato de etilo, propionato de vinilo, acrilato de etilo, butirato de butilo, isobutirato de metilo; butirato de metilo;

-: éteres como etoxi-1-buteno-1cis; etoxi-1-buteno-1-trans, óxido de dibutilo, isopropil1-butano, dimetoxi-1,1-etano, dietoxi-1,1-etano, dimetoxi-1,1-propano, etoxi-1butano, óxido de diisopropilo, etoxi-1-hexano, etoxi-2-propano, metoxi-1-butadieno1,3, oxido de butilo y de vinilo, furano, dimetil-2,5-furano;

-: nitrilos como butironitrilo, acetonitrilo, acrilonitrilo, propionitrilo,

tetrahidrobenzonitrilo;

-cetonas, tales como ciclopentanona, dipropilcetona, heptanona, metilisopropilcetona, metil-5-hexanona-2, pentanona-2, metil-4 penteno-3-ona-2. 5

El oxígeno utilizado para llevar a cabo el cebado de la reacción de oxidación puede

ser oxígeno molecular, aire, aire enriquecido, o empobrecido en oxígeno, o cualquier otra

mezcla del oxígeno con un gas inerte.

10 La presión total bajo la que se lleva a cabo la reacción puede ser superior, igual o inferior a la presión atmosférica; está comprendida generalmente entre 0,5 y 5 bares. La presión parcial de oxígeno está preferentemente comprendida entre 0,05 bares y 2 bares. La oxidación del diol (ll) en α-ceto-ácido (lll) se puede llevar a cabo o bien manteniendo una presión constante, o bien haciendo circular el oxígeno o el gas contenido, en el

15 aparato en el que se realiza la reacción, o bien haciendo burbujear el oxígeno o el gas contenido, en la mezcla de reacción.

El aparellaje en el que se lleva a cabo el procedimiento según la invención puede evidentemente no ser específico de dicho procedimiento. 20 2) Etapa de condensación (ii):

Según esta etapa, un mol de metilmercaptano (MeSH) en su forma gaseosa o líquida, y un mol del α-ceto-ácido (lll) preparado anteriormente, se condensan según el 25 esquema de reacción (ii):

imagen1

El ámbito de la presente invención es el de la fabricación del ácido (l) como

30 producto final, o producto intermedio. La reactividad de los tioles, es, en muchos aspectos, similar a la de los alcoholes. Pueden, según las condiciones catalíticas utilizadas, añadirse a los aldehídos α,β-insaturados, las cetonas α,β-insaturadas y los ácidos α,β-insaturados en posición 1,2 conduciendo al mono-hemitioacetal, o en posición 1,4 conduciendo al aldehído 3-alquiltiopropiónico. Por analogía estructural, el ácido (lll) se inscribe plenamente

35 en la categoría de las olefinas activadas.

Se preconizan tradicionalmente dos vías catalíticas para añadir selectiva y

eficazmente los tioles en posición 4 a los derivados carbonilados α,β-insaturados. La

primera es una adición iónica catalizada por las bases. La segunda es una adición

40 radicalaria iniciada por los compuestos azoicos o peróxidos. Sin embargo, este modo de iniciación conduce generalmente a unos polímeros que son muy a menudo indeseables.

La técnica anterior detalla diversos catalizadores que permiten orientar la regioselectividad de la adición, de forma 1,2 ó 1,4. Sin embargo, la adición 1,4 de tipo

Michael de los tioles sobre las cetonas α,β-insaturadas es la más frecuente.

El producto en bruto de inicio que comprende el ácido (lll) salificado o no, experimenta, eventualmente, un primer tratamiento que permite eliminar las impurezas coproducidas durante la oxidación del diol (ll). Este producto en bruto puede someterse también a una desgasificación. El exceso del diol (ll) que corresponde al diol que no ha reaccionado, puede reciclarse ventajosamente en la etapa de oxidación, por ejemplo, mediante destilación o extracción. La solución acuosa del ácido (lll) puede, eventualmente, experimentar una concentración previa cuando se pone en contacto con el metilmercaptano gaseoso o líquido. Esta solución acuosa del ácido (III) se pone en contacto a continuación con metilmercaptano gaseoso o líquido para conducir al ácido (I).

Esta etapa se puede llevar a cabo, eventualmente, en presencia de un catalizador

o de una mezcla de catalizadores básicos. Los catalizadores básicos apropiados son, por ejemplo, las aminas alifáticas tales como la metilamina, la etilamina, la propilamina, la butilamina, la pentilamina, la hexilamina, la heptilamina, la octilamina, la isopropilamina; las aminas aromáticas como la anilina, la bencilamina, la piridina, la hexametilentetramina, la trietilamina, la diisopropiletilamina, la diazabicilo[2,2,2]octano, la N,N-dimetilbencilamina, la N-metildifenilamina, la N-etil-3,3'-difenildipropilamina, una N-alquilmorfolina tal como la N-metilmorfolina, o el Tritón B. Estas aminas están eventualmente combinadas con un ácido orgánico o mineral; éste se selecciona preferentemente de entre el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propanoico y el ácido butanoico, el ácido fosfórico y el ácido sulfúrico.

La adición del metilmercaptano al α-ceto-ácido (lll) está ventajosamente ácido-baso catalizado, por ejemplo, mediante un catalizador que consiste en una combinación de un ácido orgánico o mineral y una base orgánica o mineral. Se utiliza preferentemente el ácido acético.

A escala industrial, el metilmercaptano, líquido o gaseoso, es conducido a un reactor que contiene la solución acuosa, concentrada o no previamente, desgasificada o no, del ácido (lll).

La condensación entre el ácido (lll) y el metilmercaptano se puede llevar a cabo por lotes o en continuo. El ácido (lll) y el metilmercaptano se introducen simultánea o alternativamente respetando la relación estequiométrica. Se puede, sin embargo, tratar de trabajar por exceso o por defecto de metilmercaptano, según la reacción que se pretenda.

La reacción puede practicarse mediante la introducción continua de la solución acuosa del ácido (lll) y el metilmercaptano gaseoso en un reactor gas/líquido. En este caso, se podrá añadir el metilmercaptano a co-o contra-corriente. Alternativamente, se puede llevar a cabo la reacción mediante la introducción continua de la solución acuosa del ácido (lll) y del metilmercaptano líquido en un reactor por lotes o de pistón. La temperatura de la reacción no deberá nunca exceder 80ºC.

Los catalizadores de condensación entre el ácido (lll) y el metilmercaptano se seleccionan generalmente en función de varios criterios:

-la conversión y rendimiento en ácido (l); -la cinética de reacción;

-la selectividad y tendencia a coproducir impurezas indeseables, que son, habitualmente, especies de alto peso molecular, procedentes de polimerizaciones parásitas durante la síntesis, pero también producidas durante el almacenamiento del producto que se busca.

-la facultad de estabilizar el producto durante su almacenamiento prolongado.

El aparellaje en el que se lleva a cabo el procedimiento según la invención, no es específico de dicho procedimiento.

Los ejemplos siguientes tienen como finalidad ilustrar la invención sin limitar su alcance. Los ejemplos 1 a 7 muestran la síntesis de compuestos de la invención y los ejemplos 8 y 9 ilustran el interés nutricional de los compuestos de la invención, con el apoyo de la figura que representa el valor de eficacia de la dl-Metionina y del KMB en función de la dosis de aplicación en los ensayos del ejemplo 9.

EJEMPLO 1. Preparación de un catalizador (A): 1% Bi/5% Pt sobre alúmina

Se preparan 100 gramos de bolas de alúmina de estructura gamma según el procedimiento descrito en la solicitud de patente francesa FR-A-1 449 904, mediante autoclave en presencia de ácido, de aglomerados de alúmina activa, y después secado y calcinación. Estas bolas presentan una superficie específica de 100 m2/g, un volumen poroso total de 0,90 cm3/g, constituido por macroporos con un diámetro superior a 100 nm.

Estas bolas se impregnan a continuación por 90 cm3 de una solución de nitrato de bismuto que contiene 1 gramo de bismuto.

Después de 30 minutos de contacto, las bolas se secan a 150ºC y después se calcinan bajo aire a 600ºC durante 3 horas.

Se impregnan a continuación por 90 cm3 de una solución de ácido cloroplatínico que contiene 5 g de platino.

Después de 30 minutos de contacto, las bolas se secan a 150ºC, y se activan a continuación durante 3 horas a 300ºC en una corriente de hidrógeno que circula a 200 litros por hora.

El catalizador (A) así preparado contiene en peso, con respecto al soporte de alúmina, 5% de platino y 1% de bismuto.

EJEMPLO 2: Preparación de un catalizador (B): 5% Bi/5% Pt sobre carbón activo

Se lavan 100 g de carbón activo comercializado por la sociedad CECA bajo la denominación CECA 3S, sucesivamente por una solución de ácido clorhídrico y a continuación por agua permutada para eliminar las impurezas solubles. El soporte se seca a continuación en la estufa a 120ºC durante 24 horas.

Estas pastillas se impregnan a continuación por una solución de nitrato de bismuto que contiene 5 g de bismuto.

Después de 4 horas de contacto, las pastillas se secan a 120ºC durante 24 horas.

Se impregnan a continuación por una solución de ácido cloroplatínico que contiene 5 gramos de platino.

Después de 4 horas de contacto, las pastillas se secan a 120ºC y después son activadas durante 3 horas a 300ºC en una corriente de hidrógeno que circula a 200 litros por hora.

El catalizador (B) así preparado contiene en peso, con respecto al soporte de carbón activo, 5% de platino y 5% de bismuto.

EJEMPLO 3: Preparación de un catalizador (C): 5% Pt/5% Bi sobre carbón activo

Se lavan 100 g de carbón activo comercializado por la sociedad CECA bajo la denominación CECA 3S sucesivamente por una solución de ácido clorhídrico y a continuación por agua permutada para eliminar las impurezas solubles. El soporte se seca a continuación en la estufa a 120ºC durante 24 horas.

Estas pastillas se impregnan a continuación por una solución de ácido hexacloroplatínico que contiene 5 g de platino.

Se impregnan a continuación por una solución de nitrato de bismuto que contiene 5 gramos de bismuto.

El catalizador (C) así preparado contiene en peso, con respecto al soporte de carbón activo, 5% de bismuto y 5% de platino.

EJEMPLO 4: Preparación de un catalizador (D): 5% Bi/4% Pd/1% Pt sobre carbón activo

Se impregnan a continuación por una solución de nitrato de paladio y de ácido cloroplatínico que contiene 4 gramos de paladio y 1 g de platino.

El catalizador (D) así preparado contiene en peso, con respecto al soporte de carbón activo, 4% de paladio, 1% de platino y 5% de bismuto.

EJEMPLO 5: Preparación de un catalizador (E): 1% Bi/5% Pt sobre carbono grafito

Se utilizan tal cual 100 g de carbono grafito comercializado por la sociedad SN2A bajo la denominación Y200 (negro de acetileno) para sintetizar el catalizador (E). El soporte se seca previamente en la estufa a 120ºC durante 24 horas.

Este soporte en polvo se impregna a continuación por una solución de nitrato de bismuto que contiene 1 g de bismuto.

Después de 4 horas de contacto, el soporte impregnado se seca a 120ºC durante 24 horas.

El catalizador en polvo se impregna a continuación por una solución de ácido cloroplatínico que contiene 5 gramos de platino.

Después de 4 horas de contacto, el catalizador se seca a 120ºC y después se activa durante 3 horas a 300ºC en una corriente de hidrógeno que circula a 200 litros por hora.

El catalizador (E) así preparado contiene en peso, con respecto al soporte en grafito, 5% de platino y 1% de bismuto.

EJEMPLO 6: Oxidación del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll) en presencia del catalizador (D)

imagen1

Las oxidaciones de soluciones acuosas de 0,1 a 50% p/p de but-3-eno-1,2-diol (ll)

se llevan a cabo en un reactor de vidrio de doble envolvente, de una capacidad de 500 ml,

perfectamente agitado. El aire se introduce por un tubo sumergido provisto opcionalmente

5 de un sinterizado en el medio de reacción. El pH se regula mediante la adición controlada de sosa diluida, por medio de una bomba condicionada a un peachímetro. El pH, el consumo de sosa, la temperatura (50°C) y la presión parcial de oxígeno en el cielo gaseoso, (mediante un oxímetro), se registra en continuo.

10 Se llevan a cabo unas extracciones regulares del medio de reacción y se analizan productos de reacción mediante cromatografía líquida a alta presión (CLHP) y cromatografía en fase gaseosa (CPG).

El catalizador previamente reducido y el agua se introducen en el reactor y la

15 suspensión se calienta, bajo agitación, a la temperatura de reacción deseada bajo una corriente de nitrógeno, de forma que se expulse el oxígeno disuelto. Se introduce el but-3eno-1,2-diol (ll) y, en el tiempo cero, el nitrógeno es reemplazado por aire, se ajusta el pH al valor deseado y se lleva a cabo el cebado de la oxidación.

20 La tasa de conversión del but-3-eno-1,2-diol se define como el porcentaje de but-3eno-1,2-diol consumido. El rendimiento en un producto es el porcentaje del but-3-eno-1,2diol transformado en este producto. La cinética de reacción puede seguirse mediante:

-la desaparición del but-3-eno-1,2-diol (ll) 25 -la cantidad de sosa necesaria para mantener el pH constante, debido a la formación del ácido (lll).

Este ejemplo se realiza en presencia del catalizador (D) obtenido en el ejemplo 4, 30 durante un tiempo de 12 horas en atmósfera empobrecida de oxígeno y controlada.

imagen1

En un reactor de doble envolvente de 500 ml, inactivado previamente con nitrógeno y provisto de agitación mecánica, de una sonda térmica y de una sonda de pH, se cargan:

Peso de catalizador introducido: 0,302 g

Reactivos: Pureza Peso molar (g/mol) Peso introducido (g) Número de moles Número de equivalentes

3-buteno-1,2-diol: 99% 88,11 4,1093 0,05 1,00

Agua: 100% 18 300 16,67 361

El medio de reacción se lleva a 50ºC. El caudal de aire se fija en 2,6 l/h y el de

nitrógeno a 8 l/h. El porcentaje de O2 medido mediante un oxímetro marca aproximadamente 5% vol. La velocidad de agitación se fija en 300 rpm. El pH del medio de reacción está regulado en el intervalo 6-7 añadiendo sosa acuosa diluida (0,15% p/p). La velocidad de desaparición del but-3-eno-1,2-diol se mide mediante cromatografía en

5 fase gaseosa. La aparición del α-ceto-ácido (lll) se determina mediante cromatografía líquida de alta presión. Los resultados son:

-Tasa de transformación (diol ll)= 38% después de 6 horas -Tasa de transformación (diol ll)= 64% después de 12 horas 10

EJEMPLO 7: Oxidación del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll) en presencia del catalizador (D)

15 Este ejemplo se lleva a cabo en presencia del catalizador (D) obtenido en el ejemplo 4, durante 4 horas en presencia de aire con un pH de 7,5.

imagen1

20 En un reactor de doble envolvente de 100 ml, inactivado previamente con nitrógeno y provisto de agitación mecánica, de una sonda térmica y de una sonda de pH, se cargan:

Catalizador (D): 0,5 g Diol (ll): 0,5 g

25

El medio de reacción se mantiene a 30°C. El caudal de aire se fija en 12 l/h y el de nitrógeno a 9 l/h. La velocidad de agitación se fija en 1.300 rpm. El pH del medio de reacción está regulado a 7,5 añadiendo sosa acuosa diluida (0,5% p/p). La velocidad de desaparición del but-3-eno-1,2-diol (ll) se mide mediante cromatografía en fase gaseosa.

30 La aparición del ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll) se determina mediante cromatografía líquida de alta presión.

Las prestaciones medidas son:

35 -Tasa de transformación (diol ll)= 75% después de 1 hora -Tasa de transformación (diol ll)> 99% después de 4,5 horas -Rendimiento en ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll) > 85%

EJEMPLO 8: Ilustración del valor nutricional del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico

(KMB) en el pollo, como fuente de metionina

8.1) Principio experimental 5 Se ha utilizado un modelo experimental denominado de dosis-respuesta.

Se parte de una base alimenticia con carencia en metionina, siendo la metionina el elemento nutritivo para el cual se quiere observar una respuesta, y se introduce después

10 dicho elemento nutritivo ausente en forma de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico (producto fabricado por el solicitante con el nombre de RhodimetTM AT88), según el régimen R2 y en forma de ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (KMB) según el régimen R3, a las mismas dosis y se comparan a continuación las prestaciones obtenidas en cada uno de los regímenes, correspondiendo el régimen R1 a la ausencia de introducción de metionina.

15 8.2) Esquema experimental

Los pollos ensayados se encuentran en número de 4 en cada jaula.

20 Se llevaron a cabo tres tratamientos R1 (sin añadir metionina), R2 (+ RhodimetTM AT88) y R3 (+ KMB), que se repitieron nueve veces cada uno, según la tabla 1 siguiente:

Tabla 1

Base alimenticia en 0-7 días: 0,45% Met total

Base alimenticia en 7-21 días: Maíz soja crecimiento 0,32% Met total

Régimen: R1 R2 R3

Ítem: ------- Rhodimet™AT88 KMB

Dosis ítem (%): ------- 0,09 0,09

Efectivos: 36 36 36

La tabla siguiente 2 presenta los resultados obtenidos en el periodo de 7-21 días: Tabla 2

Regímenes Item Dosis Met (%): R1 ----0 R2 Rhodimet™ AT88 0,09 R3 KMB 0,09

Peso indiv. D7 (g): Medias Desviación típica CV nº animales 134,8 1,85 1,37 36 135,1 0,93 0,69 36 134,9 1,82 1,35 36

Peso indiv. D21 (g): Medias Desviación típica CV nº animales 641 a 56,6 8,84 36 744 b 28,0 3,76 36 730 b 28,5 3,90 36

Tabla 2 (continuación)

Delta (%): 16,1 14,0

Ganancia de peso D7-D21 (g): Medias Desviación típica CV Delta (%) 506 a 55,8 11,02 609 b 27,9 4,58 20,4 596 b 27,1 4,54 17,7

Ingerido D7-D21 (g): Medias Desviación típica CV Delta (%) 971a 80,3 8,27 1036 b 40,3 3,89 6,7 1044 b 68,2 6,54 7,5

Índice de consumo D7-D21 (g/g): Medias Desviación típica CV Delta (%) 1,930 a 0,1633 8,46 1,702 b 0,0423 2,49 -11,8 1,752 b 0,0836 4,77 -9,2

NB: Los valores asignados a una letra a o b son significativamente diferentes en el umbral del 5%.

El índice de consumo en un período dado es la relación de alimento ingerido con 5 respecto a la ganancia del peso, durante este mismo período, lo cual corresponde a la cantidad de alimento necesaria para obtener una ganancia de peso de 1 kg.

El aporte de metionina en forma de KMB (R3) permite una mejora de la ganancia de peso durante el período de tiempo de aproximadamente 90 g y una disminución del 10 índice de consumo de 9% no significativamente distintas de las obtenidas con el hidroxi

análogo de metionina (RhodimetTM AT88, R2).

El KMB tiene por lo tanto un valor nutricional equivalente al del hidroxi-análogo de metionina. 15

EJEMPLO 9: Otra ilustración del valor nutricional del ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico

(KMB) en el pollo, como fuente de metionina

20 9.1) Principio experimental

Se parte de una base alimenticia con carencia en metionina, siendo la metionina el elemento nutritivo para el cual se quiere observar una respuesta, y se introduce a continuación dicho elemento nutritivo ausente en las formas de referencia y en la forma a

25 ensayar, y se comparan a continuación las prestaciones obtenidas en cada uno de los regímenes, correspondiendo el régimen R1 a la ausencia de introducción de metionina.

Los pollos ensayados se encuentran en número de 2 por jaula, de forma controlada aleatoria. 30 Se llevaron a cabo siete tratamientos:

R1: sin añadir metionina

35 R2 y R3: + RhodimetTM NP99 (D,L-metionina en polvo comercializada por el solicitante) a dos dosis diferentes.

R4 y R5: + RhodimetTM AT88, a dos dosis diferentes

5 R6 y R7: + KMB, a dos dosis diferentes

Se repitieron 14 veces cada uno y se representan en la tabla 3 siguiente.

Tabla 3

10 Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 4. Los resultados obtenidos muestran que la adición de 0,1% de metionina en forma de NP99 permite aumentar significativamente la ganancia de peso (+ 90 g) y disminuir significativamente el índice del consumo (-11%). La ausencia de efecto de la dosis de suplementación, sugiere que las

15 necesidades en metionina estaban cubiertas a partir de la dosis de 0,1%.

Los resultados obtenidos añadiendo AT88 o KMB son similares y no

significativamente distintos de los obtenidos con la DL-metionina (NP99). El KMB tiene por

lo tanto como el AT88 un valor nutritivo equivalente al de la DL-metionina.

20

Base alimenticia 0-7 días: Maíz soja inicial (50% NP99 y 50% AT88, para un equivalente de 0,22% de Met añadida)

Base alimenticia 7-21 días: Maíz soja crecimiento

Regímenes: R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7

Ítem: - NP 99 NP 99 AT88 AT88 KMB KMB

Dosis ítem (%): - 0,100 0,200 0,113 0,225 0,102 0,204

Peso de alimento harina a tratar (Kg): 50 50 50 50 50 50 50

Peso de alimento experimental granulado (Kg): 40 40 40 40 40 40 40

Efectivo en experiencia: 28 28 28 28 28 28 28

Tabla 4

Prestaciones zootécnicas en función de los tratamientos (período de 7-21 días)

Regímenes Ítem dosis: R1 Testigo/ R2 NP99 0,100% R3 NP99 0,200% R4 AT88 0,113% R5 AT88 0,225% R6 KMB 0,102% R7 KMB 0,204%

Mortalidad: D7-D21 3,6% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 7,1% 0,0%

Ganancia de peso D7-D21 (g): Medias Desviación típica CV Delta (%) 454 a 56,4 12,42 544 b 73,3 13,48 19,8 527 b 78,6 14,90 16,2 549 b 51,2 9,31 21,0 559 b 49,0 8,76 23,2 563 b 57,4 10,18 24,1 535 b 44,0 8,23 17,9

Conso D7-D21 (g): Medias Desviación típica CV Delta (%) 780 98,9 12,67 832 113,5 13,64 6,7 823 116,5 14,15 5,5 850 64,9 7,64 9,0 846 65,2 7,70 8,4 864 65,4 7,58 10,7 819 67,6 8,25 5,0

IC D7-D21: Medias Desviación típica CV nº valores Delta (%) 1,722 a 0,1271 7,38 13 1,531 b 0,0562 3,67 14 -11,1 1,564 b 0,0653 4,18 14 -9,2 1,552 b 0,0829 5,34 14 -9,9 1,514 b 0,0653 4,31 14 -12,1 1,539 b 0,0895 5,81 12 -10,6 1,533 b 0,0731 4,77 14 -11,0

Valor biológico del KMB:

Los resultados obtenidos según la tabla 4 permiten calcular asimismo un valor

biológico "aproximado" del KMB. Como la curva dosis respuesta únicamente se basa en

dos puntos, este valor no puede considerarse como definitivo, pero permite tener una

5 aproximación más cuantitativa del valor biológico del KMB, sin prejuzgar su valor de utilización.

Para comparar los dos productos, se utiliza el cálculo de eficacia de la transformación de la metionina, que consiste en determinar la cantidad media necesaria

10 de materia activa (metionina o KMB en mg) para obtener los gramos suplementarios de ganancia de peso con respecto a la ganancia de peso del testigo carencial. Cuanto más escaso es el número de gramos necesarios para la obtención de un gramo de ganancia de peso, más elevada es la eficacia del producto, como ilustra la figura.

15 La relación de eficacia del KMB con respecto a la DL-metionina se calcula entonces relacionando los valores de eficacia de la transformación calculados a las dos dosis utilizadas. De este modo, los valores de eficacia relativa muestran que el KMB presenta una eficacia mejor que la DL-metionina, respectivamente 118,5 y 111,5% para las dosis de 0,1 y 0,2%.

20 En conclusión, los ejemplos 8 y 9 demuestran que el KMB aportado en el alimento es asimilado por el animal a nivel intestinal y que se utiliza como una fuente de metionina de forma por lo menos equivalente a la DL-metionina para el crecimiento.

Claims

Reivindicaciones

1. Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico y sus sales, respondiendo dicho ácido a la fórmula (l):

imagen1

en la que R representa un grupo carboxílico, y sus sales, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

realizar la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll) en ácido 2-oxobut-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (i) siguiente:

imagen2

y considerar selectivamente el metilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), según el esquema de reacción (ii) siguiente:

imagen3
2. Procedimiento para preparar un compuesto que responde a la fórmula (l):

imagen1

25

en la que R representa un grupo seleccionado de entre COOR', CONH2, CONHR',

CONR'R'', en la que R' y R'' se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el

grupo de los radicales alquilos lineales o ramificados, que tienen de 1 a 12 átomos de

30 carbono, y de los radicales cicloalquilos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono,

caracterizado porque se obtiene el ácido 2-oxo-4-metiltiobutírico (l) según el

procedimiento definido en la reivindicación 1, y después se efectúa una etapa de esterificación o de amidificación.
3.

Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el catalizador comprende por lo menos un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino, el rutenio, el iridio, el rodio y sus mezclas.
4.

Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador comprende por lo menos un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo, el antimonio, el estaño, el niobio, el teluro, el indio, el galio, el zinc, el cobre, el níquel, el cobalto, el oro, la plata, el tungsteno, el molibdeno, el renio, el vanadio, el cromo, el manganeso, el hierro y sus mezclas.
5.

Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el catalizador comprende un soporte inerte seleccionado de entre la alúmina, la sílice, los carbonos activos, el grafito, el óxido de titanio, el zirconio, el carburo de silicio, los óxidos mixtos a base de zirconio y de cerio, y el negro de acetileno.
6.

Procedimiento según las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque el promotor se deposita sobre el soporte mediante impregnación.
7.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el catalizador comprende un metal noble seleccionado de entre el paladio, el platino y sus mezclas, un promotor seleccionado de entre el bismuto, el plomo y sus mezclas y un soporte seleccionado de entre el carbón activo y el grafito.
8.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el contenido del metal o de los metales nobles está comprendido entre 0,1 y 10% en peso con relación al soporte catalítico, y preferentemente, está comprendido entre 0,5 y 5% en peso.
9.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el contenido del promotor está comprendido entre 0,005 y 500%, preferentemente entre 0,005 y 100% en peso del peso del metal o de los metales nobles.
10.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque el contenido del promotor puede alcanzar 10% en peso del peso del catalizador.
11.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo la oxidación en medio neutro o alcalino, a un pH mantenido entre 4

y 11, preferentemente entre 5,5 y 7,5.
12.

Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se añade un agente alcalino seleccionado de entre el hidróxido de calcio, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de litio, el hidróxido de magnesio, el amoníaco, el carbonato de sodio, el carbonato de zinc, el carbonato de manganeso y sus mezclas.
13.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se lleva a cabo el cebado de la oxidación mediante la adición de un barrido de un gas que contiene oxígeno, tal como aire.
14.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la oxidación se lleva acabo a una temperatura comprendida entre 10 y 95ºC, preferentemente entre 20 y 95ºC, incluso entre 25 y 70°C.
15.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la oxidación se desarrolla durante un período comprendido entre 20 minutos y 15 horas.
16.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque para condensar el mertilmercaptano sobre el ácido 2-oxo-but-3-enoico, se utiliza el metilmercaptano en forma gaseosa o en forma líquida.
17.

Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la condensación se lleva a cabo en presencia de un catalizador básico.
18.

Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el catalizador se selecciona de entre las aminas alifáticas tales como la metilamina, la etilamina, la propilamina, la butilamina, la pentilamina, la hexilamina, la heptilamina y la octilamina, las aminas aromáticas como la anilina, la piridina, la hexametilentetramina, la trietilamina, la diisopropiletilamina, diazabiciclo [2,2,2]octano, la N,N-dimetilbencilamina, la Nmetildifenilamina, la N-etil-3,3'-difenildipropilamina, una N-alquilmorfolina tal como la Nmetilmorfolina, o bien el Tritón B.
19.

Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador es una N-alquilmorfolina tal como la N-metilmorfolina, combinada con un ácido orgánico seleccionado de entre el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propanoico y el ácido butanoico.
20. Procedimiento para preparar el ácido 2-oxo-but-3-enoico (lll), caracterizado

-23 porque se lleva a cabo la oxidación catalítica y selectiva del but-3-eno-1,2-diol (ll), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 5 --