ES2347721T3 - Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ht es **Fórmula** el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o un anillo carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con R4; X es azufre, oxígeno, o NR2'; Y es nitrógeno o CR2; Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 o Z2 sea N; RX es T1-R3; RY es T2-R10; R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2 está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4; cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, C(= O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, - N(R7)COR, N( R7)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, N( R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (opcionalmente grupo alifático C1-6 sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N( R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N( R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N( R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, C( R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C( R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C( R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C( R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C( R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6)-; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7; cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, S( O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2 , -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N( R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(= O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O; cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J; cada R11 es -R7, -COR7, -CO2 (grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9; cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J'; cada R'' es independientemente un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J''; cada J' y J'' es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1-4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4; cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, SO2N( R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R12)2, -CON(R12)2, -SO2N(R12)2, OC(= O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2, =N-OR, N( R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N(R12)2, -N(R12)SO2R, o -OC(=O)N(R12)2; o 2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 04 J".

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de las isoformas α y β que están cada una codificadas por distintos genes [Coghlan y col., Chemistry & Biology 2000, 7, 793-803; y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000 10, 508-514]. La GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades, trastornos, y afecciones incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del SNC tales como trastorno bipolar, esquizofrenia, apoplejía cerebral, enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas, leucocitopenia e hipertrofia de cardiomiocitos [Solicitudes PCT Nº: WO 99/65897 y WO 00/38675; y Haq y col., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130]. Estas enfermedades, trastornos, y afecciones están asociadas con el funcionamiento anormal de ciertas vías de señalización celular en las que GSK-3 desempeña una tarea. Se ha descubierto que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima limitante de la velocidad necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica β-catenina, el factor de inicio de la traducción e1 F2B, así como la ATP citrato liasa, la axina, el factor de choque térmico-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBα. Estas diversas dianas proteicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación, y desarrollo celular.

En una vía mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por la insulina conduce a la captación de glucosa celular y la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta vía, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una síntesis aumentada de glucógeno y la captación de glucosa [Klein y col., PNAS 1996, 93, 8455-8459; Cross y col., Biochem. J. 1994, 303, 21-26; Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567; y Massillon y col., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, en un paciente diabético, en el que está alterada la respuesta de insulina, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no logran aumentar a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente elevados de insulina. Esto conduce a niveles sanguíneos anormalmente elevados de glucosa con efectos agudos y a lago plazo que pueden finalmente provocar enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En dichos pacientes, no logra producirse la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3. También se ha informado de que en pacientes con diabetes tipo II, la GSK-3 se sobre-expresa [véase, la Solicitud PCT: WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que padecen de respuesta alterada a la insulina.

La actividad GSK-3 está asociada con la enfermedad de Alzheimer. Las evidencias de esta enfermedad son las placas extracelulares formadas por péptidos β-amiloides agregados y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares mediante la proteína tau.

Se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 reduce los péptidos β-amiloides en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer. Véanse las páginas 435, 438, Phiel y col., Nature 423, 435-439 (2003). Ratones que sobre-expresan la proteína precursora amiloide (APP) tratados con litio (un inhibidor de GSK-3α) durante un periodo de tres semanas mostraron una disminución de más del 50% en los nivele tisulares de péptido β-amiloide.

Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, en los que Tau se fosforila en sitios anormales. Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Ratones transgénicos condicionales que sobre-expresan GSK-3 desarrollan aspectos de la AD incluyendo la hiperfosforilación de tau, la apoptosis neuronal y el déficit de aprendizaje espacial. Inactivando GSK-3 en estos ratones se restaura el comportamiento normal, se reduce la hiperfosforilación de Tau y la apoptosis neuronal (Engel T y col., J Neuro Sci, 2006, 26, 5083-5090 y Lucas y col., EMBO J, 2001, 20, 27-39). También se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 evitan la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y col., Current Biology 1994, 4, 1077-86; y Brownlees y col., Neuroreport 1997, 8, 3251-55].

Se ha informado de la GSK-3 como diana para la psicosis y trastornos del estado de ánimo, tales como esquizofrenia y enfermedad bipolar, respectivamente, en la bibliografía. Se identificó deficiencia de haplotipo AKT en a subconjunto de pacientes esquizofrénicos que se correlacionaba con actividad GSK-3 aumentada. Un knockout de único alelo de GSK-3β provocó en hiperactividad atenuada en respuesta a anfetamina en un modelo de comportamiento de manía.

Se ha demostrado que varios fármacos antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo usados para tratar tanto a pacientes esquizofrénicos como a pacientes bipolares inhiben GSK-3 (Emamian y col., Nat Genet, 2004, 36, 131-137; Obrien y col., J Neurosci, 2004, 24, 6791-6798; Beaulieu y col., PNAS, 2004, 101, 5099-5104; Li y col., Int J Neuropsychopharmacol, 2006, pág. 1-13; Gould TD, Expert Opin Ther Targets, 2006, 10, 377392). Además, una reciente publicación de patente, US 2004/0039007, describe inhibidores de GSK-3 que muestran efectos anti-esquizofrénicos y ansiolíticos en modelos de ratón relevantes del comportamiento.

La actividad GSK-3 está asociada con apoplejía. Wang y col. demostraron que el IGF-1 (factor de crecimiento de insulina-1), un inhibidor de GSK-3 conocido, reducía el tamaño de infarto en cerebros de rata después de una oclusión transitoria de la arteria cerebral media (MCAO), un modelo de apoplejía en ratas. [Wang y col., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki y col., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto y col., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991].

El documento US 2004/0039007 describe el efecto de inhibidores de GSK-3 en MCAO, un modelo de apoplejía en ratas. Estos inhibidores de GSK-3 reducían significativamente el daño isquémico estriatal y reducían la formación de edema en ratas. Además, las ratas "mostraron una marcada mejora en la función neurológica en el transcurso del tiempo del experimento".

La inhibición de la actividad GSK-3 se ha ligado a la proliferación de células madre, diferenciación y plasticidad neuronal. Los inhibidores de GSK-3 han demostrado sostener la auto-renovación de células madre embrionarias, promover la diferenciación de neuronas, células beta, mieloides y osteoblastos (Sato y col., Nature Medicine 10, 55-63, 2004; Ding y col., PNAS 100, 7632-37,2003; Branco y col., J Cell Science 117, 5731-37, 2004; Trowbridge y col., Nature Medicine 12, 89-98, 2006; Mussmann y col., JBC (Epub antes de impresión) 2007; Kulkarni y col., Journal of Bone and Mineral Res. 21, 910-920, 2006). Con respecto a la plasticidad neuronal, se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 es importante para regular la polaridad, la potenciación a largo plazo (LTP) el crecimiento de neuritas/axones (Hooper y col., European J of Neuroscience 25, 81-86, 2007; Kim y col., Neuron 52, 981-996, 2006; Jiang y col., Cell 120, 123-135, 2005). Tomados todos juntos, los inhibidores de GSK-3 de molécula pequeña tienen el potencial de actuar como quimiomoduladores de la diferenciación y plasticidad celular que tiene implicaciones para muchos tipos de afecciones degenerativas tales como enfermedades neurodegenerativas (apoplejía, Alzheimer, Parkinson, Huntington, ALS y esclerosis múltiple), leucocitopenia, diabetes y osteoporosis.

Se describen inhibidores de GSK-3 en los documentos WO03/078426 y US2003/0055044.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de GSK-3, particularmente dados los inadecuados tratamientos

actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

imagen1

en la que las variables son como se definen en este documento.

10 La presente invención también proporciona procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, y procedimientos para usar dichos compuestos y composiciones para inhibir las proteína quinasas. Estos compuestos son particularmente útiles como inhibidores de GSK-3. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son

15 útiles para tratar o prevenir una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo, aunque sin limitación, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa, una enfermedad neurodegenerativa, o una enfermedad mediada inmunológicamente. Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio

20 de las quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Ht es

imagen2

imagen1

el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con R4; X es azufre, oxígeno, o NR2'; Y es nitrógeno o CR2; Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 o Z2 sea N; RX es T1-R3; RY es T2-R10; R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' tomados junto con sus átomos intervinientes forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2' está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4; cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, N(NR7)COR, -N(R7)CO2R'', -N(R4)N (R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (opcionalmente grupo alifático C1-6 sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=0)N(R4)2; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6) -, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(RSO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO=, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6)-; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para forma un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, estando anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7; cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N(R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O; cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J; cada R11 es -R7, -COR7, -CO2(grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), CON(R7)2, o -SO2R7; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9; cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J';

cada R"

es independientemente un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido

con 0-4 J";

cada J' y J"

es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1

4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo

alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4; cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R12)2, -CON(R12)2, SO2N(R12)2, -OC(=O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2 (grupo alifático C1-6), -N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2, =N-OR, -N(R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N (R12)2, -N(R12)SO2R, o -OC(=O)N(R12)2; o 2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N

o S; R12

se selecciona independientemente entre hidrógeno o R"; o dos R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 0-4 J".

Los compuestos de esta invención incluyen los descritos anteriormente en líneas generales, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases, y especies descritas en este documento. Como se usa en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones salvo que se indique otra cosa. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente por referencia.

Como se describe en este documento, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier entero dentro del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 ó 4 átomos.

Como se describe en este documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados anteriormente en líneas generales, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", esté precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al remplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Salvo que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede sustituirse más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes ideadas por esta invención son preferiblemente aquellas que provocan la formación de compuestos estables o químicamente factibles.

El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, sin ramificar) o cíclica, ramificada o no ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Salvo que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo, sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados. Los ejemplos específicos incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo, y terc-butilo.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que es no aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula, en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, aunque sin limitación, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos específicos incluyen, aunque sin limitación, ciclohexilo, ciclopropenilo, y ciclobutilo.

El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" como se usa en este documento, significa sistemas de anillos monocíclico, bicíclico, o tricíclico, no aromático, en los que uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. N algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en el que uno o más miembros en el anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo.

Heterociclos adecuados incluyen, aunque sin limitación, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(1alquil)-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos), pueden estar condensados linealmente, presentar puente, o ser espirocíclicos.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).

El término "insaturado", como se usa en este documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.

El término "alcoxi", o "tioalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático", y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los términos "halógeno", "halo", y "hal" significan F, Cl, Br, o I.

El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo como se define a continuación en este documento.

El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los anillos heteroarilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo), y isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3isoquinolinilo, o 4-isoquinolinilo).

Las expresiones "grupo de protección" y "grupo protector" como se usan en este documento, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que suceden en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede retirar selectivamente en buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional desprotegido, regenerado. Se detallan grupos protectores ejemplares en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro), cuyos contenidos completos se incorporan por la presente por referencia. La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en este documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también tienen las características ejemplificadas anteriormente, y también se detallan ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares en el capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos completos se incorporas por la presente por referencia.

En algunas realizaciones, una o más unidades metileno en una cadena alquilo o

5 alifática pueden remplazarse opcionalmente con otro átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos incluirían, aunque sin limitación, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, OC(O)NR-, -NRSO2NR--SO-, o -SO2-, en los que R se define en este documento.

Salvo que se especifique de otro modo, los remplazos opcionales forman un compuesto

10 químicamente estable. Los remplazos opcionales pueden suceder tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir tanto en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos remplazos opcionales también pueden estar adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que produzcan un compuesto químicamente estable. Los remplazos opcionales también pueden remplazar completamente todos los átomos de carbono en una

15 cadena. Por ejemplo, un grupo alifático C3 puede estar opcionalmente remplazado por -NR-, C(O)-, y -NR-formando -NRC(O)NR-(una urea). Salvo que se especifique de otro modo, si el remplazo sucede en el extremo terminal, el átomo de remplazo está unido a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad metileno de -CH2CH2CH3 se remplazó opcionalmente con -O-, el compuesto

20 resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH. Salvo que se indique otra cosa, la estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los

25 isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

Salvo que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. 30 Salvo que se indique otra cosa, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotatorio. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como

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también representa

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Además, salvo que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el remplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el remplazo de un carbono por un carbono 13C-o 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

También se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, sales, o mezclas de los mismos.

Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que son, dentro del alcance del sensato juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son adecuadas con una proporción beneficio/riesgo razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo,

S. M. Berge y col., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66,1-19, incorporado en este documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las obtenidas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse por 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislamiento de la sal formada de este modo.

Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico

o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato,

5 palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos

10 en este documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite por dicha cuaternización.

Las sales de adición de bases pueden prepararse por 1) reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica y 2) aislamiento la sal formada de este modo. Las sales de adición de bases incluyen sales de metales alcalinas o

15 alcalinotérreas. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formadas usando contrapones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y arilsulfonato. Otros ácidos y bases, aunque no son en sí

20 mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.

Se usan las siguientes abreviaturas:

LiHMDS hexametildisilazida de litio DCM diclorometano EtOAc acetato de etilo DMSO dimetilsulfóxido ATP adenosina trifosfato DTT ditiotreitol RMN resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía líquida de alta resolución CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas CCF cromatografía en capa fina Tr tiempo de retención

Una realización proporciona un compuesto de fórmula I

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ht es

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el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o carbociclilo; teniendo dichos anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con -R4; X es azufre, oxígeno, o NR2'; Y es nitrógeno o CR2; Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 o Z2 sea N; RX es T1-R3; RY es T2-R10; R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2' está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4; cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, N(R7)COR, -N(R7)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=0) N(R4)2; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON (R6)-, o -CON(R6)-; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de erógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7; cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N(R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O; cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones

de J; cada R11 es -R7, -COR7, -CO2(grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), CON(R7)2, o -SO2R7; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo

5 opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9; cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo asiático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un

10 carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J'; cada R'' es independientemente grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J''; cada J' y J'' es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1

15 4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4; cada J, J6, J7, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6,-C(=O)R,CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR,

20 N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; o 2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N

o S. 25 En algunas realizaciones de esta invención, Ht es

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En algunas realizaciones, Ht es

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En otras realizaciones, Ht es

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En otra realización de esta invención, X es S. En otra realización, X es NR2'. En algunas realizaciones, Y es N o CR2. En otras realizaciones, Y es N. En otras realizaciones más, Y es CR2. En algunas realizaciones, X es S e Y es N. En otras realizaciones, X es S e Y es CR2.

En algunas realizaciones, T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-. En algunas realizaciones, dichos remplazos opcionales en las unidades metileno de T se seleccionan entre -CO2-, -COCO-, -COCH2CO-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, -N(R4)-, -CON(R7)-, -SO2N(R7)-, -OC(=O)-, N(R7)CO-, -N(R7)CO2-, -N(R4)N(R4)-, -N(R7)CON(R7)-, -N(R7)SO2N(R7)-, -N(R4)SO2-, o OC(=O)N(R7)-.

En algunas realizaciones de esta invención, Z1 y Z2 son ambos nitrógeno. En otras realizaciones, Z1 es CR9 y Z2 es nitrógeno. En otras realizaciones más, Z1 es nitrógeno y Z2 es CH.

En algunas realizaciones de esta invención, R2' es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, R2' es hidrógeno.

En otras realizaciones, R2 es T3-W-R6 o R; en el que W es -C(R62O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C (R6)2OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, o -CON(R6) -, y R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6 o fenilo. En otras realizaciones más, R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C1-6. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre arilo o un grupo alifático C1-6.

En algunas realizaciones de esta invención, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar anillo carbociclo sustituido o sin sustituir benzo, pirido, pirimido o parcialmente insaturado de 6 miembros. En otras realizaciones, R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo sustituido o sin sustituir benzo o pirido. En algunas, dicho anillo benzo o pirido está sustituido con 1-2 sustituyentes halo.

En otro aspecto de esta invención, RX es hidrógeno, grupo alifático C1-4, o halo. En algunas realizaciones, RX es hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo. En otras realizaciones, RX es hidrógeno.

En otro aspecto de esta invención, RY está representado por la fórmula ii-a: En otro aspecto más de esta invención, RY es T2-R10 en el que T2 es un enlace. En algunas realizaciones, R10 es una azetidina opcionalmente sustituida.

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En otro aspecto más de esta invención, RY está representado por fórmula i:

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En otro aspecto más de esta invención, RY está representado por la fórmula iii:

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En algunas realizaciones, R11 es H.

En un aspecto de esta invención, el anillo D es un anillo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,9-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo D es tetrahidronaftilo, benzodioxinilo, indanilo, indolinilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo D es cicloalquilo de 5-8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo D es ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo. En algunas realizaciones, el anillo D es ciclohexilo.

En otro aspecto de esta invención, R1 es -halo, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, OC(O)NH2, o -NHSO2R6. En algunas realizaciones, R1 es -halo, un grupo haloalifático C1-6, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo, o -CN. En otras realizaciones, R1 es -halo, un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN.

En algunas realizaciones, cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o OC(=O)N(R7)2.

En algunas realizaciones, cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, N(R12)2, -CON(R12)2, -SO2N(R12)2, -OC(=O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2(grupo alifático C1-6), N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2=N-OR, -N(R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N(R12)2, -N(R12)SO2R, o OC(=O)N(R12)2; en los que R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos

5 R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 0-4 J''.

En algunas realizaciones, dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros. En otras realizaciones, cada R4 se selecciona

10 independientemente entre -R7, -COR7, -CO2(grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), CON(R7)2, o -SO2R7. En algunas realizaciones, dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 0-2 J''. En algunas realizaciones, dicho grupo alifático C1-6 está sin sustituir. En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de

15 nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6. En algunas realizaciones, dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6.

20 Una realización de esta invención está representada por la fórmula Ia:

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Otra realización de esta invención está representada por la fórmula Ib:

30

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Otra realización de esta invención está representada por la fórmula Ic:

5

10

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Otra realización de esta invención está representada por la fórmula Id:

15

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20 Otra realización de esta invención está representada por la fórmula Ie:

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30 Otra realización de esta invención está representada por la fórmula If:

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en la que R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo benzo o pirido sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, las variables son como están representadas en los compuestos de la Tabla 1. En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención son como están representados en la Tabla 1: Tabla 1

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Metodología sintética general

Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general por procedimientos tales como los representados en los siguientes esquemas generales, y los siguientes ejemplos preparativos. Salvo que se indique otra cosa, todas las variables en los siguientes esquemas son como se definen en este documento.

Esquema 1

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Reactivos y condiciones: (i) EtONa, EtOH, reflujo; (ii) POCI3, reflujo; (iii) HtNH2, LiHMDS, -60ºC a 0ºC (iv) azetidina, n-butanol, 108ºC.

El anterior Esquema 1 muestra una vía sintética general que se usa para preparar los compuestos 5. Los compuestos de fórmula 5 pueden prepararse a partir del intermedio 3. La formación del intermedio 3 se consigue haciendo reaccionar malonato de dietilo con la amidina correspondiente en presencia de EtONa como base en etanol a reflujo. Después el compuesto bruto se trata con POCl3 para producir el intermedio dicloropirimidina 3. Después el intermedio dicloropirimidina se trata secuencialmente con aminas heterocíclicas y derivados de azetidina para producir los compuestos finales 5. Estas dos secuencias de reacción son responsables de una diversidad de aminas heterocíclicas y azetidinas sustituidas.

La presente invención proporciona compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de proteína quinasas. En algunas realizaciones, las proteína quinasas son quinasas GSK-3.

Como inhibidores de proteína quinasas, los compuestos y composiciones de esta invención son particularmente útiles para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afección, o trastornos en el que la proteína quinasa está implicada en la enfermedad, afección, o trastorno. En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en el que una proteína quinasa está implicada en la patología. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en el que la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad.

En otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática uniéndose a la proteína quinasa. Otro aspecto proporciona un procedimiento para tratar o atenuar la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno de quinasas inhibiendo la actividad enzimática de la quinasa con un inhibidor de proteína quinasa.

En algunas realizaciones, dicho inhibidor de proteína quinasa es GSK-3.

Como inhibidores de proteína quinasas, los compuestos y composiciones de esta invención también son útiles en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad proteína quinasa en una muestra biológica, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en este documento, significa una muestra in vitro o ex vivo, incluyendo, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad proteína quinasa en una muestra biológica es útil para una diversidad de propósitos que son conocidos para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, aunque sin limitación, transfusión de sangre, transplante de órganos, y almacenamiento de muestras biológicas.

Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de proteína quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas proteína quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteína quinasa. Los ejemplos de dichos usos incluyen, aunque sin limitación, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células.

La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasa puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad quinasa o la actividad ATPasa de la quinasa activada. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a la proteína quinasa y puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido, o realizando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con la quinasa unida a radioligandos conocidos.

Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones incluyendo, aunque sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, trastornos de inmunodeficiencia, trastorno inmunomodulador o inmunosupresor, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, factor neurotrófico, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, diabetes, alergias, asma, y enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteína quinasas, y por tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades, trastornos, y afecciones, junto con otros usos descritos en este documento.

Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en este documento y que comprenden opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Esta invención describe un procedimiento para el tratamiento o atenuación de la gravedad de una enfermedad, trastorno, o afección seleccionada entre una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, tal como cáncer, una enfermedad medida inmunológicamente, un trastorno de inmunodeficiencia, una enfermedad ósea, una enfermedad metabólica, una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, una enfermedad cardiovascular, alergias, diabetes, asma, enfermedad de Alzheimer, o una enfermedad relacionada con hormonas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesite.

El término "cáncer" incluye, aunque sin limitación, los siguientes cánceres: epidermoide; oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas o epidermoide, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transitorias, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cuero cabelludo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma inclasificado], tumores de células de la granulosatecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de Falopio (carcinoma), mama; hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] células pilosas; trastornos linfoides; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular; carcinoma tiroideo medular, cáncer tiroideo indiferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por tanto, la expresión "célula cancerosa" como se proporciona en este documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer colorrectal, tiroideo, o de mama.

La expresión "afección mediada por Aurora" o "enfermedad mediada por Aurora" como se usa en este documento significa cualquier enfermedad u otra afección nociva en la que se sabe que Aurora (Aurora A, Aurora B, y Aurora C) desempeña una tarea. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, cáncer tal como cáncer colorrectal, tiroideo, y de mama; y trastornos mieloproliferativos, tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mielogenosa crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, y enfermedad mastocítica sistémica.

En ciertas realizaciones, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es esa cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o atenuar la gravedad de dicha enfermedad. En algunas realizaciones, dicha enfermedad se elige entre reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, leucocitopenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia, apoplejía, alopecia, rechazo de transplantes, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, y tumores malignos sólidos y hematológicos. En algunas realizaciones, dicha enfermedad se elige entre diabetes, trastorno bipolar, esquizofrenia, apoplejía, enfermedad de Huntington, leucocitopenia e hipertrofia de cardiomiocitos.

En otras realizaciones de esta invención, dicha enfermedad es una afección mediada por proteína quinasa. En algunas realizaciones, dicha proteína quinasa en GSK-3.

La expresión "afección mediada por proteína quinasa", como se usa en este documento significa cualquier enfermedad u otra afección nociva en la que una proteína quinasa desempeña una tarea. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, enfermedades medidas inmunológicamente, trastornos de inmunodeficiencia, trastorno inmunomodulador o inmunosupresor, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, diabetes, alergias, asma, y enfermedad de Alzheimer.

La expresión "afección mediada por GSK-3", como se usa en este documento significa cualquier enfermedad u otra afección nociva en la que GSK-3 desempeña una tarea. Dichas afecciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, leucocitopenia, hipertrofia de cardiomiocitos, apoplejía, y artritis reumatoide.

En algunas realizaciones, los compuestos se usan para tratar la diabetes promoviendo

la regeneración de células beta.

En otras realizaciones, los compuestos se usan para tratar la recuperación de apoplejía. En algunos casos, los compuestos se usan en administración después de apoplejía. La duración del tratamiento puede variar de 1 mes a un año.

En otras realizaciones más, los compuestos se usan para tratar la osteoporosis por osteoblastogénesis.

También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Debe entenderse que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.

Como se describe en este documento, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en este documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma farmacéutica particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición,

E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en la que cualquier medio de excipiente convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interaccionando de otro modo de un modo nocivo con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes que también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.

Los inhibidores de proteína quinasa o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su administración a animales

o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteínas eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por proteína quinasa y un excipiente farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención. En algunas realizaciones, dicha afección mediada por proteína quinasa es una afección mediada por GSK-3. En algunas realizaciones, una afección mediada por GSK-3.

La cantidad exacta de compuesto necesaria para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificación para una fácil administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma farmacéutica monodosis", como se usa en este documento, se refiere a una unidad físicamente separada de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que está atendiendo dentro del alcance del sensato juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y a velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas, o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, aunque sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del como entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan inmovilizando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender

agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Los ejemplos de composiciones de impregnación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como poletilenglicoles de elevado peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares de formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Los ejemplos de composiciones de impregnación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tamponante necesario según pueda requerirse. También se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y gotas para los ojos como dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del como a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Además de los compuestos de esta invención, también pueden emplearse derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados anteriormente.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable o profármaco" significa cualquier éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un destinatario, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o resto inhibidoramente activo del mismo. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral e absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian el suministro del compuesto parental a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con relación a la especie parental.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, aunque sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización inhalante, vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye, aunque sin limitación, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administrar por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuado y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente

o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas galénicas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También pueden usarse para propósitos de formulación otros tensioactivos habitualmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas galénicas sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluyendo, aunque sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos habitualmente usados incluyen, aunque sin limitación, lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz en polvo. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de de supositorios para administración rectal. Éstas pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, aunque sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse partes tópicamente transdérmicos.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formulaciones en una pomada tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibiliad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica sencilla variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse un dosificación entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que está recibiendo estas composiciones.

También debe entenderse que una dosificación y pauta de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico que está tratando y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.

De acuerdo con otra realización, la invención proporciona procedimientos para tratar o prevenir una afección mediada por proteína quinasa (en algunas realizaciones, una afección mediada por GSK-3) que comprenden la etapa de administrar a un paciente una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un ser humano.

En algunas realizaciones, ese procedimiento se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada entre cánceres tales como cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma pulmonar y cáncer pulmonar microcítico; apoplejía, diabetes, mieloma, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, y enfermedad vírica,

o cualquier enfermedad descrita anteriormente.

En otras realizaciones, ese procedimiento se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, leucocitopenia, hipertrofia de cardiomiocitos, apoplejía, o artritis reumatoide.

En algunas realizaciones, ese procedimiento se usa para tratar la diabetes promoviendo la regeneración de células beta.

En otras realizaciones, ese procedimiento se usa para tratar la recuperación de la apoplejía. En algunos casos, las composiciones se usan en administración después de apoplejía. La duración del tratamiento puede variar de 1 mes a un año.

En otras realizaciones más, las composiciones se usan para tratar la osteoporosis por osteoblastogénesis.

Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad proteína quinasa en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dichos compuesto.

Dependiendo de las afecciones mediadas por proteína quinasa particulares a tratar o

prevenir, pueden administrarse fármacos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa afección, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos con los inhibidores de proteína de esta invención para tratar enfermedades proliferativas.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de una pauta de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene el inhibidor de proteína quinasa. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma farmacéutica única, mezclada junto con el inhibidor de proteína en una única composición.

En algunas realizaciones, dicho inhibidor de proteína quinasa es un inhibidor de la quinasa GSK-3.

Esta invención también puede usarse en procedimientos diferentes a los que implican administración a un paciente.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Esos compuestos pueden analizarse por procedimientos conocidos, incluyendo, aunque sin limitación CLEM (cromatografía líquidaespectrometría de asas) y RMN (resonancia magnética nuclear). Los compuestos de esta invención también pueden ensayarse de acuerdo con estos ejemplos. Debe entenderse que las condiciones específicas mostradas a continuación son solamente ejemplos, y no se pretende que limiten el alcance de las condiciones que pueden usarse para preparar, analizar, o ensayar los compuestos de esta invención. En su lugar, esta invención también incluye condiciones conocidas para los especialistas en esa técnica para preparar, analizar, y ensayar los compuestos de esta invención. EJEMPLOS

Como se usa en este documento, el término "Tr(min.)" se refiere al tiempo de retención de HPLC o CLEM, en minutos, asociado con el compuesto.

Salvo que se indique otra cosa, el procedimiento de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención presentado es el siguiente:

Columna: columna ACE C8, 4,6 x 150 mm

Gradiente: acetonitrilo al 0-100% + metanol 60:40 (Tris fosfato 20mM)

Caudal: 1,5 ml/minuto

Detección: 225 nm.

Las muestras de espectrometría de masas se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro manejado en modo EM sencillo con ionización por electronebulización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masas constaba de acetato amónico 10 mM pH 7 y una mezcla de acetonitrilo-metanol 1:1, las condiciones del gradiente de columna son acetonitrilo al 5%-100%-metanol durante 3,5 min. de tiempo de gradiente y 5 min. de tiempo de procesamiento en una columna ACE C8 de 3,0 x 75 mm. El caudal es 1,2 ml/min.

Los espectros de RMN de 1H se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX400. Se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I y se analizaron del siguiente modo. Intermedio 1

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Clorhidrato de ciclohexanocarboximidamida

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de ciclohexanocarbonitrilo (60 g, 550 mmol) en una mezcla de MeOH (33 ml) y Et2O (150 ml) con agitación a 0ºC. Después de burbujear durante 1 h se retiró el matraz al refrigerador donde permaneció durante una noche. La MR después se diluyó con Et2O y se filtró el sólido resultante. El sólido bruto se disolvió en una mezcla de etanol (400 ml) y amoniaco 2 N en etanol (100 ml). Se burbujeó gas amoniaco a través de esta suspensión durante 1 h antes de que la mezcla de reacción se retirara al frigorífico durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido pegajoso se lavó en un matraz con metanol. La mezcla se concentró al vacío, se añadió Et2O y se filtró el sólido. El sólido se redisolvió en metanol y se concentró hasta que empezó a precipitar un sólido fase en la cual se añadió Et2O. El sólido después se filtró y se puso a alto vacío durante una noche dando el compuesto del título en forma de un sólido (87,8 g, 98%). RMN de 1H: (DMSO) 1,00-1,88 (10H, m), 2,35-2,57 (1, m), 8,86 (1H, s), 9,02 (1H, s). Intermedio 2

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2-ciclohexilpirimidina-4,6-diol

Una solución de etóxido sódico en etanol [previamente preparada disolviendo sodio (2,12 g, 92,2 mmol) en etanol (200 ml)] se trató con malonato de dietilo (6,1 ml, 40,2 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de ciclohexanocarboximidamida (5 g, 31 mmol) en etanol (100 ml) con agitación a temperatura ambiente. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h y se dejó reposar durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió agua y se ajustó el pH a pH 7-8 usando HCl 2 N. El sólido resultante formado se filtró y se lavó con éter dietílico dando el compuesto del título en forma de un sólido (5,53 g, 93%). EM (EN+) m/e=

195. RMN de 1H: (DMSO) 1,09-1,81 (10H, m), 2,40-2,53 (1H, m), 5,09 (1H, s), 11,61 (2H, s a). Intermedio 3

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4,6-Dicloro-2-ciclohexilpirimidina

Una mezcla que contenía 2-ciclohexilpirimidina-4,6-diol (5,53 g, 28,5 mmol) y cloruro de fosforilo (70 ml, 751 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El semi-sólido formado después se trató con agua enfriada en hielo, sNaHCO3, se extrajo con Et2O y se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/Gasolina, 1/9) dando el compuesto del título en forma de un aceite (5,74 g, 87%). EM (EN+) m/e = 231. RMN de 1H: (DMSO) 1,15-2,00 (10H, m), 2,70-2,84 (1H, m), 7,86 (1H, s). Intermedio 4

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N-(6-cloro-2-ciclohexilpirimidin-4-il)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina

Una mezcla enfriada hasta -60ºC que contenía 4,6-dicloro-2-ciclohexilpirimidina (505 mg, 2,19 mmol), 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (400 mg, 2,63 mmol) y THF (20 ml) se trató gota a gota con una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (5,46 ml, 5,46 mmol). La mezcla de reacción después se dejó calentar hasta 0ºC durante 1 h antes de añadir agua. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, se lavó con solución sat. de NaCl y se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH/DCM, 5/95) dando el compuesto del título en forma de un sólido (380 mg, 50%). EM (EN+) m/e = 347. RMN de 1H: (DMSO) 1,10-1,96 (10H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 7,65 (1H, s a), 8,27-8,39 (1H, m), 8,58 (1H, s), 10,72 (1H, s), 13,34 (1H, s). Ejemplo 1

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N-(6-(azetidin-1-il)-2-ciclohexilpirimidin-4-il)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina

10 Una mezcla que contenía N-(6-cloro-2-ciclohexilpirimidin-4-il)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4b]piridin-3-amina (78 mg, 0,22 mmol), N,N-diisopropiletilamina (158 µl, 0,91 mmol), azetidina (45 µl, 0,67 mmol) y n-butanol (6 ml) se calentó a 125ºC durante 20 min. en el microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y el sólido se lavó con Et2O, sNH4Cl y Et2O. El sólido resultante se secó al aire dando el compuesto

15 del título en forma de un sólido blanco (48 mg, 58%). EM (EN+) m/e = 368. RMN de 1H: (DMSO) 1,08-1,92 (10H, m), 2,26-2,58 (3H, m), 3,89-4,06 (4H, m), 6,50 (1H, s a), 8,32-8,62 (2H, m), 9,79 (1H, s), 13,03 (1H, s).

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el compuesto I-1. 20

Compuesto

Nº CLEM CLEM Tr (min.) RMN

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I-1 368,00 3,92 (400 MHz, DMSO) 1,08-1,92 (10H, m), 2,26-2,58 (3H, m), 3,89-4,06 (4H, m), 6,50 (1H, sa), 8,32-8,62 (2H, m), 9,79 (1 H, s), 13,03 (1H, s).

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I-2 313,0 3,72 (400 MHz, DMSO) 1,13-1,88 (10H, m), 2,13-2,60 (6H, m), 3,86-3,94 (4H, m), 5,91 (1H, sa), 6,12 (1H, s a), 8,98 (1H, s a), 11,81 (1H, sa).

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I-3 367,0 3,97 (400 MHz, DMSO) 1,12-1,89 (10H, m), 2,26-2,54 (3H, m), 3,91-4,00 (4H, m), 6,55 (1H, s), 7,17-7,29 (1H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 7,84-7,96 (1H, m), 9,57 (1H, s), 12,44 (1H, s).

Ejemplo 2

A continuación se representa el esquema sintético global para la síntesis de 5-fluoro1H-pirazolo[3,9-b]piridin-3-amina (5a).

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Reactivos y condiciones: i. Pd (OAc)2, PPh3, Et3N, H2CO2; ii. 1) (COCl)2, CH2CI2, DMF cat.; 2) NH3 (g), dioxano, iii. TFAA, Et3N, CH2CI2, 0ºC; iv. H2NNH2,·H2O, n-butanol, reflujo.

Ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (6a)

A un matraz de fondo redondo en una atmósfera de N2 se añadieron DMF desgasificada (270 ml), Pd (OAc)2 (0,05 equiv., 2,7 g, 11,9 mmol), PPh3 (0,1 equiv., 6,2 g, 23,8 mmol) y Et3N desgasificada (6 equiv., 200 ml, 1428,6 mmol). La mezcla se agitó 20 minutos, después se añadió HCOOH (3 equiv., 28 ml, 714,3 mmol) seguido después de 5 minutos por ácido 2,6dicloro-5-fluoronicotínico (50 g, 238,1 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC. La reacción estuvo seguida del análisis (RMN de 1H) de una alícuota tratada. Cuando se consumió todo el material de partida (24 h), la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió agua (500 ml). Después de 20 minutos, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite que se aclaró con agua. La mezcla se basificó a pH 9 con NaOH ac. Al 30% y se lavó con EtOAc (2x). Se añadió lentamente HCl (12 N) a pH 1 y la solución se saturó con NaCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida dando 37 g (88%) de un sólido beige usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,16 (dd, 1H); 8,58 (d, 1H). 2-Cloro-5-fluoronicotinamida (3a)

A una solución de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico 6a (50 g, 285 mmol) y DMF (2 ml, 28 mmol) en DCM (400 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (64 ml, 741 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. El líquido amarillo resultante se disolvió en 1,4-dioxano (600 ml), se enfrió a 0ºC y se burbujeó NH3(g) a través de la solución durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto 3a (44 g, 89%) en forma de un sólido beige. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,89 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).

2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo (4a)

Una suspensión de compuesto bruto 3a (65 g, 372,4 mmol) y Et3N (114 ml, 819,2 mmol) en DCM (700 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota TFAA (57 ml, 409,6 mmol). La solución amarilla resultante se agitó durante 90 minutos a 0ºC, se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. ac. y salmuera, y se secó (Na2SO4). La mezcla se filtró y se concentró. La destilación de tubo de bolas del residuo (~70ºC/100 Pa) dio 50 g (86%) del compuesto 4a en forma de un sólido beige. El compuesto 4a también puede purificarse por cromatografía en columna (SiO2, heptano:EtOAc 8:1). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7,78 (dd, 1H); 8,99 (d, 1H). 5-Fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (5a)

A una solución del compuesto 4a (50 g, 321,7 mmol) en 1-butanol (1 l) se añadió hidrazina monohidrato (150 ml, 3,2 mol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El precipitado s lavó sucesivamente e filtro con agua (2x) y Et2O (2x) y se secó al vacío durante una noche dando el compuesto 5a (44 g, 88%) en forma de un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5,53 (s, 2H); 7,94 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 12,02 (s, 1H). Ejemplo 3: Ensayo de Inhibición de GSK-3:

Los compuestos de la presente invención se exploraron para su capacidad de inhibir la actividad GSK-3β (AA 1-420) usando un sistema de enzima acoplada convencional (Fox y col., Protein Sci. 1998, 7, 2249). Las reacciones se realizaron en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCI2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 20 µM (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 µM (American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se realizaron a 30ºC y GSK-3β 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 µM, 30 µg/ml de piruvato quinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa.

Se preparó una solución madre tamponante de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de la presente invención. La solución madre tamponante de ensayo (175 µl) se incubó en una placa de 96 pocillos con 5 µl del compuesto de ensayo de la presente invención a concentraciones finales que abarcan de 0,002 µM a 30 µM a 30ºC durante 10 min. Típicamente, se realizó una titulación de 12 puntos prepararon diluciones en serie (de reservas de compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de ensayo de la presente invención en placas hijas. La reacción se inició por la adición de 20 µl de ATP (concentración final 20 pM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placa Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 min. a 30ºC. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor. Se descubrió que los compuestos I-1 y I-2

5 inhibían GSK-3 a un valor de Ki de < 50 nM. Se descubrió que el compuesto I-3 inhibía GSK-3 a un valor de Ki entre 50 y 100 nM.

Aunque se han descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que estos ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen o incluyan los compuestos, procedimientos, y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el

10 alcance de esta invención tiene que estar definida por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I:

   imagen1

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ht es

   imagen1

   el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o un anillo carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con R4;

   X es azufre, oxígeno, o NR2';

   Y es nitrógeno o CR2;

   Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 oZ2 seaN;

   RX es T1-R3;

   RY es T2-R10;

   R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2 está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4;

   cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4;

   T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-;

   R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, N(R7)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

   cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (opcionalmente grupo alifático C1-6 sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros;

   cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2;

   V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

   W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6)-;

   cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6;

   cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7;

   cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2 , -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N(R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O;

   cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J;

   cada R11 es -R7, -COR7, -CO2 (grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7;

   cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9;

   cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J';

   cada R'' es independientemente un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'';

   cada J' y J'' es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1-4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4;

   cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

   cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R12)2, -CON(R12)2, -SO2N(R12)2, OC(=O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2, =N-OR, N(R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N(R12)2, -N(R12)SO2R, o -OC(=O)N(R12)2; o

   2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S;

   R12

   se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 04 J".

2. 2.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ht es

   por ejemplo en el que X es N; por ejemplo en el que Y es N, o en el que Y es CR2; o por ejemploen elqueX esSeYes CR2.

3. 3.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Z1 y Z2 son ambos nitrógeno; o en el que Z1 es nitrógeno y Z2 es CH; o en el que Z1 es CR9 y Z2 es nitrógeno.

4. 4.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2' es hidrógeno o metilo.

5. 5.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es T3-W-R6 o R, en el que W es -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, C(R6)2N(R6)C(O)O-, o -CON(R6)-, y R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C1-6 o fenilo; por ejemplo en el que R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C1-6.

6. 6.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo carbociclo sustituido o sin sustituir benzo, pirido, pirimido o parcialmente insaturado de 6 miembros; por ejemplo en el que dicho anillo benzo o pirido está sustituido con 1-2 sustituyentes halo.

7. 7.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que RX es hidrógeno, un grupo alifático C1-4, o halo; por ejemplo, en el que RX es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.

8. 8.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que RY está representado por la fórmula ii-a:

9. 9.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que RY es T2-R10 en el que T2 es un enlace; o en el que T2 es un enlace y R10 es una azetidina opcionalmente sustituida; por ejemplo en el que RY está representado por la fórmula i:

   imagen1

   imagen1

   o por la fórmula iii:

   imagen1

10. 10.

    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en el que el anillo D es un anillo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1Hindolilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido; o en el que el anillo D es tetrahidronaftilo, benzodioxinilo, indanilo, indolinilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido; o en el que el anillo D es ciclohexilo.

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

12. 12.

    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. 13.

    La composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado entre un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un

    agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

14. 14.

    Un procedimiento para inhibir la actividad GSK-3 en una muestra biológica ex vivo o in vitro con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

15. 15.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, para su uso en el tratamiento o atenuación de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, leucocitopenia, hipertrofia de cardiomiocitos, apoplejía, recuperación de una apoplejía, osteoporosis, y artritis reumatoide.

16. 16.

    Un compuesto o composición de la reivindicación 15, que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar la enfermedad de Huntington, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la demencia asociada a SIDA, un agente para tratar el trastorno bipolar, un agente para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), un agente para tratar la esclerosis múltiple (MS), un agente para tratar la esquizofrenia, un agente para tratar la leucocitopenia, un agente para tratar la hipertrofia de cardiomiocitos, un agente para tratar la apoplejía, un agente para tratar la recuperación de una apoplejía, un agente para tratar la osteoporosis, y un agente para tratar la artritis reumatoide, como una forma farmacéutica simple o por separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.