ES2345288T3 - Envase para parche. - Google Patents

Abstract

Envase en cuyo espacio interior (1) está dispuesto como mínimo un parche con contenido en principio activo (2) que se adhiere mediante su capa adhesiva (3) a una superficie (4), orientada hacia el espacio interior (1), de una pared exterior (5) del envase y que puede desprenderse de la misma, caracterizado porque el envase es transparente como mínimo en una zona y en el parche (2) está imprimida información a modo de marcado que, gracias a la configuración transparente del envase, es visible desde el exterior.

Description

Envase para parche.

La invención se refiere a un envase para un parche, que se distingue del estado actual de la técnica, entre otras cosas, por un manejo mejorado y un menor consumo de material.

Para el uso correcto de los parches convencionales, deben darse normalmente como mínimo los siguientes pasos: extraer el parche de un envase (por ejemplo de una bolsa sellada), retirar la lámina protectora (release liner) que cubre la capa adhesiva del parche, pegar el parche sobre la piel y eliminar el material de envasado (envase vacío y lámina protectora retirada).

En el estado actual de la técnica se conocen parches que están envasados individualmente en fundas protectoras. Las fundas protectoras deben abrirse inmediatamente antes de la aplicación del parche, por ejemplo cortando, rasgando, o tirando de una tira de apertura rápida o de una perforación. En el caso de los parches que contienen principios activos, las características de estas fundas protectoras deben cumplir requisitos especiales para garantizar una estabilidad al almacenamiento suficiente del principio activo e impedir contaminaciones.

Sin embargo, en lo que se refiere a la manejabilidad, este tipo de envase presenta ciertas desventajas. Especialmente las personas mayores o impedidas tienen problemas para abrir las fundas protectoras. Si se abren cortándolas con un objeto afilado (cuchillo, tijera, etc.), en muchos casos los parches resultan dañados o incluso quedan inservibles. Además, este tipo de envase es comparativamente complicado y costoso.

Se producen problemas en particular si el material de la capa adhesiva del parche presenta un comportamiento de flujo determinado (llamado "cold flow"). Por regla general, este comportamiento de flujo es muy poco pronunciado, pero si los parches están almacenados durante varios meses, puede muy bien manifestarse y ocasionar problemas.

La consecuencia del comportamiento de flujo es que el material de la capa adhesiva sale con el tiempo lateralmente por el borde del parche, entra así en contacto con la funda protectora y se adhiere a la misma. Si se abre la funda protectora por uno de los lados, debido a la adhesión no es posible extraer el parche suelto, sino que en primer lugar debe deshacerse activamente la fijación no intencionada. Especialmente las personas mayores o impedidas, tienen en este caso problemas para extraer el parche del envase.

Existe una necesidad de envases para parches que reduzcan el uso de material y faciliten la extracción del parche.

El documento DE-A 100 56 234, da a conocer un envase primario para parches medicinales que comprende una banda plana de material de envasado, configurada de modo que sea autoadhesiva como mínimo en una zona parcial, y una cubierta en forma de caperuza considerablemente resistente a la deformación. La banda de material de envasado y la cubierta están unidas entre sí de tal modo que se forma un espacio interior cerrado por todas partes adecuado para envasar un parche, estando la zona adhesiva de la banda de material de envasado orientada hacia el espacio interior y sirviendo dicha zona adhesiva para fijar el parche que se desea envasar mediante la parte posterior de su capa posterior. De este modo es posible prescindir de una capa que cubra la superficie adhesiva. Sin embargo, en su lugar es necesario configurar la banda de material de envasado de modo que sea autoadhesiva como mínimo en una zona parcial, lo que supone pasos de fabricación adicionales.

Los documentos GB-A 1 001 421, FR-A-2 848 535 y EP-A-1 209 097, dan a conocer envases para parches.

La invención tiene el objetivo de poner a disposición un envase para parches que presente ventajas con relación al estado actual de la técnica. Debería facilitarse la extracción del parche y emplearse poco material. En particular debería evitarse que la salida de un "cold flow" del material de la capa adhesiva repercuta negativamente en la extracción del parche del envase.

Este objetivo se logra mediante el objeto de las reivindicaciones.

Se descubrió sorprendentemente, que es posible producir envases ventajosos si se pega el parche mediante su capa adhesiva a la pared exterior del envase, es decir, a la superficie de la pared exterior que está orientada hacia el espacio interior del envase. Esto permite prescindir de la película protectora (release liner) que de lo contrario cubriría usualmente la capa adhesiva, ya que la pared exterior del envase asume su función. De este modo se integra la película protectora en el envase y se reduce el uso de material. Al extraer el parche del envase se deja libre al mismo tiempo su capa adhesiva.

La invención se refiere por consiguiente a un envase en cuyo espacio interior está dispuesto como mínimo un parche con contenido en principio activo que se adhiere mediante su capa adhesiva a una superficie, orientada hacia el espacio interior, de una pared exterior del envase y que puede desprenderse de la misma, siendo el envase transparente como mínimo en una zona y estando imprimida en el parche información a modo de marcado que, gracias a la configuración transparente del envase, es visible desde el exterior.

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El envase es transparente como mínimo en una zona. La superficie de la zona transparente tiene preferentemente como mínimo el tamaño de la superficie del parche, en el espacio interior del envase según la invención, y preferentemente es mayor. La superficie del parche es preferentemente visible en su totalidad desde el exterior, a través de la zona transparente, a simple vista. Con este fin, como mínimo una pared exterior del envase está formada en como mínimo una zona, preferentemente por completo, por un material transparente.

Se descubrió sorprendentemente que los envases según la invención reúnen en sí varias ventajas. Por una parte, es posible reducir el uso de material, ya que se prescinde de una película protectora separada (release liner) para la capa adhesiva del parche. Por otra parte, un "cold flow" que posiblemente pueda observarse no repercute negativamente en el manejo del envase, en particular en la extracción del parche.

Mediante la configuración transparente del envase se impide que al abrir el envase, por ejemplo con una tijera, se dañe el parche por descuido. La zona transparente permite conducir la tijera con seguridad salvando el parche.

Además, la configuración transparente del envase permite hacer visible información hacia el exterior. Esta información está imprimida a modo de marcado en el parche o en la superficie de la pared exterior que está orientada hacia el espacio interior del envase. Este marcado queda protegido de agentes mecánicos exteriores por el envase. Para el marcado entran en consideración especialmente símbolos, números y/o letras. Como marcados resultan particularmente adecuados: designaciones de productos (por ejemplo nombres comerciales), momentos del día (por ejemplo mañana, mediodía, tarde, noche), horas, nombres de días de la semana o abreviaturas de los mismos, nombres de meses o abreviaturas de los mismos, nombres de principios activos (por ejemplo buprenorfina) y dosificaciones de principios activos (por ejemplo 250 mg, 500 mg) o velocidades de liberación (por ejemplo 35 \mug/h, 70 \mug/h).

El envase según la invención es con preferencia un envase para rasgar, previsto preferentemente para ser abierto sólo una vez y eliminado después de haber extraído el parche que contiene. Mediante la apertura según la invención del envase se deja a la vista preferentemente la totalidad de la superficie exterior del parche opuesta a la capa adhesiva.

El parche está destinado a la aplicación en pacientes, es decir cumple los requisitos para ello necesarios desde un punto de vista higiénico y farmacéutico.

El parche contiene principio activo. En estado envasado contiene preferentemente la cantidad de principio activo original prevista para ser administrada al paciente, es decir el parche con contenido en principio activo aún no se ha aplicado a ningún paciente.

A efectos de la descripción, el concepto "parche con contenido en principio activo" comprende un dispositivo que está configurado de modo que sea autoadhesivo y que contiene como principio activo como mínimo una sustancia fisiológicamente activa. Como principios activos entran en consideración especialmente fármacos (principios activos farmacéuticos), pero por ejemplo también complementos alimenticios.

El principio activo puede ser por una parte capaz de penetrar la piel e incorporarse a las vías sanguíneas, de modo que, en este caso, el parche con contenido en principio activo según la invención consiste en un sistema terapéutico transdérmico (TTS). En este caso, la acción del principio activo se realiza de forma sistémica. Sin embargo, el principio activo también puede por otra parte no ser capaz de penetrar la piel. En este caso, la acción se realiza de forma tópica o local.

El parche con contenido en principio activo, con preferencia su capa adhesiva, puede contener como principio activo una o varias sustancias fisiológicamente activas, preferentemente administrables por vía transdérmica, por ejemplo fármacos (principios activos farmacéuticos), pero también alimentos o complementos alimenticios. El principio activo puede actuar de forma sistémica o tópica. El parche con contenido en principio activo contiene preferentemente como mínimo un principio activo administrable por vía transdérmica que actúa de forma sistémica. El principio activo puede presentarse en distintos estados físicos, por ejemplo distribuido molecularmente, en forma de cristales, en forma de aglomerados o encapsulado en liposomas.

Entre los ejemplos de alimentos o complementos alimenticios preferentemente administrables por vía transdérmica se incluyen proteínas, sacáridos, lípidos, vitaminas, provitaminas, oligoelementos, ácidos grasos saturados o insaturados y antioxidantes.

El parche con contenido en principio activo contiene preferentemente uno o varios principios activos, pero con preferencia sólo un principio activo administrable por vía transdérmica. El principio activo está preferentemente incluido, como mínimo en parte, en una matriz.

El principio activo está seleccionado preferentemente del grupo formado por: antialérgicos; antiartríticos; antiasmáticos; antibióticos y otros agentes antimicrobianos, como por ejemplo tetraciclinas, oxitetraciclinas, clortetraciclinas, sulfonamidas; antidepresivos; antidiabéticos, como por ejemplo insulina; antiepilépticos; antihistamínicos; antihipertensivos; antiespasmódicos, como por ejemplo atropina, bromuro de butilescopolamina; agentes antimigraña; antipiréticos; antirreumáticos; agentes antivíricos; ansiolíticos; fármacos cardioactivos; compuestos cardiovasculares, como por ejemplo nitroglicerina, glucósidos cardíacos; vasodilatadores coronarios; corticoides; antiinflamatorios; enzimas; fungicidas; inmunomoduladores; vacunas; anticonceptivos; anestésicos locales; agentes para el tratamiento de la dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos; agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central; agentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y/o la enfermedad de Alzheimer; narcóticos y analgésicos, como por ejemplo benzocaína, lidocaína, prilocaína; compuestos antiinflamatorios o antirreumáticos no esteroideos, como por ejemplo indometacina, diclofenac; nicotina; opioides (incluidos los opiáceos); psicofármacos, como por ejemplo acetato de 3-(2-aminopropil)indol y acetato de 3-(2-aminobutil)indol; sedantes, como por ejemplo pentabarbitúrico-sodio, fenobarbitúrico, secobarbitúrico-sodio, codeína, carbromato; hormonas (sexuales), como por ejemplo adrenocorticoides, 6-\alpha-metilprednisolona, esteroides andrógenos, como por ejemplo metiltestosteroides, fluoximesterona, esteroides estrógenos como por ejemplo estrógeno, 17-\beta-estradiol, etinilestradiol, progesterona, noretindrona, tiroxina; estimulantes; tranquilizantes, como por ejemplo reserpina, cloropromacina-clorhidrato; y vitaminas.

En una forma de realización preferida, el parche con contenido en principio activo contiene un principio activo administrable por vía transdérmica seleccionado preferentemente del grupo formado por: hormonas, analgésicos y agentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

En una forma de realización preferida, el principio activo está seleccionado del grupo formado por: narcóticos, opioides (incluidos los opiáceos), tranquilizantes, preferentemente benzodiacepinas, estimulantes y otros narcóticos.

En una forma de realización preferida, el principio activo se trata de un analgésico. Según la invención se entiende por analgésicos preferentemente los principios activos farmacéuticos asignados por la OMS al índice ATC N02 (preferentemente en la versión alemana oficial del 1 de enero de 2005). Los analgésicos preferidos son "opioides" (código ATC N02A), "otros analgésicos y antipiréticos" (código ATC N02B) y "agentes antimigrañosos" (código ATC N02C). Dentro de los opioides preferidos en mayor medida se prefieren especialmente los "alcaloides naturales del opio" (código ATC N02AA), "derivados de fenilpiperidina" (código ATC N02AB), "derivados de difenilpropilamina" (código AT N02AC), "derivados de benzomorfano" (código ATC N02AD), "derivados de oripavina" (código ATC N02AE), "derivados de morfinano" (código ATC N02AF), "opioides en combinación con espasmolíticos" (código ATC N02AG) y "otros opioides" (código ATC N02AX).

En una forma de realización especialmente preferida, el principio activo es un opioide. Como opioides resultan particularmente adecuados los agonistas de receptor opioide \mu, \kappa ó \delta y de forma muy especialmente preferente los agonistas de receptor opioide \mu.

En una forma de realización preferida, el principio activo es un opioide, un tranquilizante u otro narcótico administrable por vía transdérmica, seleccionado del grupo formado por: alfentanilo, alobarbital, alilprodina, alfaprodina, alprazolam, amfepramona, anfetamina, anfetaminilo, amobarbital, anileridina, apocodeína, barbital, bencilmorfina, becitramida, bromazepam, brotizolam, buprenorfina, butobarbital, butorfanol, camazepam, catina (D-norseudoefedrina), clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clonitazeno, clorazepato, clotiazepam, cloxazolam, cocaína, codeína, ciclobarbital, ciclorfano, ciprenorfina, delorazepam, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dextrometorfano, dezocina, diampromida, diamorfona, diazepam, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dronabinol, eptazocina, estazolam, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, loflazepato de etilo, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fencamfamina, fenetilina, fenproporex, fentanilo, fludiazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, haloxazolam, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, hidroximetilmorfinano, ketazolam, cetobemidona, levacetilmetadol (LAAM)), levometadona, levorfanol, levofenacilmorfano, levoxemacina, lofentanilo, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, mazindol, medazepam, mefenorex, meperidina, meprobamato, meptazinol, metazocina, metilmorfina, metanfetamina, metadona, metacualona, metilfenidato, metilfenobarbital, metiprilona, metopón, midazolam, modafinilo, morfina, mirofina, nabilona, nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxazepam, oxazolam, oxicodona, oximorfona, Papaver somniferum, papaveretum, pernolina, pentazocina, pentobarbital, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeína, fenmetrazina, fenobarbital, fentermina, pinazepam, pipradol, piritramida, prazepam, premetadiona, profadol, proheptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, secbutabarbital, secobarbital, sufentanilo, temazepam, tetrazepam, tilidina (cis y trans), tramadol, triazolam, vinilbital, (1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)-metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)-ciclohexanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)-fenol, (1S,2S)-3(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (2R,3R)-1-dimetilamino-3(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexan-1,3-diol, 2-(4-isobutil-fenil)-propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilo, 2-(4-isobutil-fenil)-propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)-fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexi-1-enil)-fenilo, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-acetoxi-4-trifluorometil-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-4-cloro-2-hidroxi-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metil-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metoxi-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-5-nitro-benzoico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2',4'-difluoro-3-hidroxi-bifenil-4-carboxílico, así como sus compuestos estereoisoméricos correspondientes, en cada caso sus derivados correspondientes, en particular amidas, ésteres o éteres, y en cada caso sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus sales y solvatos, de forma especialmente preferente sus clorhidratos.

Por ejemplo, los documentos EP-A-693 475 y EP-A-780 369 dan a conocer los compuestos (1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)-metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)-ciclohexanona o sus compuestos estereoisoméricos o sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus clorhidratos, sus derivados como por ejemplo ésteres, éteres o amidas, y también procedimientos para su preparación. Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y se consideran parte de la exposición.

Los principios activos, en caso dado en forma de sus derivados de éter, éster o ácido, pueden presentarse en cada caso como estereoisómero puro, en particular enantiómero o diastereoisómero, racemato o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de los enantiómeros y/o diastereoisómeros, en una relación de mezcla cualquiera, o en cada caso en forma de sales fisiológicamente compatibles correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.

Como sales fisiológicamente compatibles adecuadas pueden mencionarse, a modo de ejemplo, las sales obtenidas mediante una reacción de las bases libres del principio activo en cuestión con un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, carbónico, fórmico, acético, propiónico, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, málico, sebácico, cítrico, ascórbico, nicotínico, glutámico o aspártico.

Como otras sales fisiológicamente compatibles pueden mencionarse, a modo de ejemplo, las sales obtenidas mediante una reacción de los ácidos libres del principio activo en cuestión con una base adecuada. Por ejemplo pueden mencionarse las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NH_{x}R_{4-x}]^{+}, donde x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R sustituye a un radical C_{1-4}-alquilo lineal o ramificado.

Se prefiere especialmente el opioide buprenorfina (código ATC N02AE01) como base libre o en forma de una de sus sales fisiológicamente compatibles, preferentemente clorhidrato de buprenorfina, sacarinato de buprenorfina, formiato de buprenorfina, mesilato de buprenorfina, hidrógeno citrato de buprenorfina, nicotinato de buprenorfina o sebacinato de buprenorfina.

El envase según la invención encierra un espacio interior en el que está dispuesto el parche. Este espacio interior está rodeado preferentemente por completo por la pared exterior del envase. El espacio interior está preferentemente cerrado de forma hermética al gas y al agua. La hermeticidad al gas y al agua del envase es preferentemente suficiente para proteger de influencias externas el principio activo que en caso dado contiene el parche, de modo que se garantice una estabilidad al almacenamiento suficiente del parche y del principio activo contenido en el mismo. Con fines de almacenamiento, el envase según la invención, o también varios de los envases según la invención juntos, puede o pueden introducirse en un único envase secundario, que a su vez ofrece una protección adicional contra influencias externas.

La pared exterior del envase según la invención puede estar configurada en una o varias piezas. Preferentemente está configurada en una pieza. Preferentemente puede eliminarse como un único elemento coherente una vez extraído el parche del envase.

En una forma de realización preferida, la pared exterior del envase según la invención está formada por una lámina de una o varias capas. El técnico en la materia conoce ya materiales adecuados para la lámina y éstos dependen, entre otras cosas, de las condiciones de almacenamiento a las que se vaya a exponer posteriormente el envase. La lámina se trata preferentemente de una lámina multicapa, pudiendo las distintas capas estar basadas en materiales seleccionados independientemente unos de otros de los grupos formados por textiles, papel, cartón, plásticos y metal. En una forma de realización preferida, se trata de papel metalizado.

La pared exterior puede contener un polímero seleccionado del grupo formado por: polietileno, poliéster, tereftalato de polietileno, polipropileno, polisiloxano, cloruro de polivinilo y poliuretano. Puede contener en caso dado fibras de papel tratadas o celofán y/o presentar en caso dado un revestimiento de silicona, fluorosilicona o fluorocarbono. La pared exterior presenta preferentemente un espesor de 10 a 1.000 \mum, con mayor preferencia de 15 a 500 \mum, con aun mayor preferencia de 20 a 250 \mum y especialmente de 25 a 100 \mum.

Antes de utilizar el parche con contenido activo se desprende éste de la pared exterior. Con ello se deja libre la superficie de la capa adhesiva. La superficie de la pared exterior es preferentemente contigua a la capa adhesiva del parche con contenido en principio activo.

El envase es transparente como mínimo en una zona. En el sentido de la invención, el término "transparente" significa que un parche envasado puede verse a simple vista a través del envase. La transparencia se cuantifica preferentemente por medio de densitómetros. El técnico en la materia ya está familiarizado con este tipo de métodos. Como medida de la transparencia puede medirse preferentemente la opacidad como valor óptico. La medición de la opacidad se realiza preferentemente según la norma de ensayo ASTM D 1003-61 m, procedimiento A. El envase según la invención presenta preferentemente, como mínimo en una zona parcial, una opacidad menor que un 30%, con mayor preferencia menor que un 25%, con aun mayor preferencia menor que un 20%, y con la mayor preferencia menor que un 15% y especialmente menor que un 12%.

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El técnico en la materia conoce ya materiales adecuados para la fabricación de envases transparentes. A este respecto podemos remitir por ejemplo en todo su alcance a L. Massey, Permeability Properties of Plastics and Elastomers: A Guide to Packaging and Barrier Materials; Plastics Design Library; 2ª edic., 2003; H. Lockhart et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer; 1ª edic., 2006; y D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis; 1ª edic., 2000.

Para mejorar la protección contra la radiación UV, la zona transparente puede presentar algún color. Con el fin de lograr una hermeticidad al aire suficiente, la zona transparente puede estar configurada con varias capas y comprender una capa barrera, basada preferentemente en (co)poliamida, copolímero de etileno-alcohol vinílico (EVOH) o cloruro de polivinilideno.

La superficie del parche opuesta a la capa adhesiva del mismo puede verse preferentemente en su totalidad a simple vista a través de la zona transparente del envase. La zona transparente está provista de forma especialmente preferente de una capa adhesiva en su superficie orientada hacia el interior del envase, capa adhesiva que se adhiere a la superficie del parche opuesta a la capa adhesiva del mismo.

Si la pared exterior es una lámina multicapa, las distintas capas pueden estar unidas entre sí por métodos usuales. Las distintas capas pueden estar unidas por ejemplo mediante coextrusión, forrado, forrado por extrusión y/o laminado por extrusión. Puede realizarse una metalización por vaporización en alto vacío. Estos procedimientos de fabricación son ya conocidos por el técnico en la materia.

La superficie de la pared exterior del envase que está orientada hacia el interior de éste puede estar siliconada o fluorada en toda o en parte de su área, con el fin de facilitar el desprendimiento del parche adherido a la misma.

En una forma de realización preferida, el parche está cubierto por una lámina cobertora preferentemente transparente. En este caso, el parche se halla entre la superficie de la pared exterior del envase y la lámina cobertora. La superficie de la lámina cobertora preferentemente transparente es preferentemente mayor que la superficie del parche y presenta preferentemente, como mínimo en sus zonas marginales, un adhesivo sensible a la presión. La lámina cobertora se adhiere a la superficie de la pared exterior del envase por medio de esta zona marginal. La zona marginal de la lámina cobertora presenta preferentemente un adhesivo sensible a la presión en toda su extensión, de modo que, una vez adherida la lámina cobertora a la superficie de la pared exterior del envase, se forma, a partir de la lámina cobertora y la pared exterior, una cavidad cerrada en la que está dispuesto el parche. Esta cavidad se halla entonces a su vez en el espacio interior del envase. La lámina cobertora puede estar equipada con una lengüeta u otro dispositivo que sea adecuado para facilitar el desprender la lámina cobertora de la superficie de la pared exterior.

La lámina cobertora preferentemente transparente puede servir de protección adicional para el parche, por ejemplo si el parche o un principio activo en caso dado contenido en el mismo, es sensible a la humedad, o si se ha de proteger de un modo especial contra agentes mecánicos exteriores. Si la lámina cobertora está configurada de modo que sea autoadhesiva no sólo en sus zonas marginales, sino por ejemplo en toda su superficie, puede adherirse también a la superficie del parche opuesta a la capa adhesiva. En este caso, la lámina cobertora puede utilizarse en caso dado como medio auxiliar de aplicación.

En una forma de realización preferida del envase según la invención, el parche está provisto de un medio auxiliar de aplicación autoadhesivo y desprendible, y preferentemente transparente, en su superficie opuesta a la capa adhesiva. El medio auxiliar de aplicación puede estar formado por varias piezas, y preferentemente está formado por dos piezas. El medio auxiliar de aplicación es preferentemente transparente. La fuerza con la que el medio auxiliar de aplicación se adhiere a la superficie del parche opuesta a la capa adhesiva es preferentemente mayor que la fuerza con la que la capa adhesiva del parche se adhiere a la superficie de la pared exterior del envase. De este modo se garantiza que, al ejercer una fuerza de tracción en el medio auxiliar de aplicación, éste se desprenda de la superficie de la pared exterior del envase junto con el parche, de modo que el parche no se quede en la superficie de la pared exterior del envase.

El funcionamiento del medio auxiliar de aplicación preferentemente transparente puede basarse en que el mismo esté formado por un material que presente una mayor rigidez que el parche. De este modo se simplifica el manejo del parche a la hora de desprenderlo de la superficie de la pared exterior del envase y aplicarlo sobre la piel. El medio auxiliar de aplicación permite también reducir el peligro de que, durante la aplicación del parche, el paciente, o un asistente, toque con los dedos de forma no intencionada la capa con contenido en principio activo en caso dado existente.

El tamaño de los parches con contenido en principio activo se va haciendo cada vez menor con el avance de la ciencia, por lo que cada vez resulta más difícil rodear los parches con contenido en principio activo con un margen que no contenga principio activo. El medio auxiliar de aplicación permite reducir eficazmente el peligro de contaminaciones, por ejemplo por personal sanitario que toque de forma no intencionada la superficie con contenido en principio activo del parche.

Para su uso correcto, el medio auxiliar de aplicación no se desprende del parche hasta que este último está adherido a la piel del paciente. Para ello, la fuerza con la que el medio auxiliar de aplicación se adhiere a la superficie del parche opuesta a la capa adhesiva es preferentemente menor que la fuerza con la que la capa adhesiva del parche se adhiere a la piel humana.

El medio auxiliar de aplicación es preferentemente una lámina metálica, un laminado de papel o una lámina polimérica en caso dado multicapa y preferentemente transparente.

En una forma de realización preferida, una pared exterior del envase según la invención sirve de medio auxiliar de aplicación, es decir, el medio auxiliar de aplicación es parte integrante del envase. Para ello, el envase comprende una primera pared exterior y una segunda pared exterior, que forman un espacio interior en el que está dispuesto como mínimo un parche. El parche se adhiere mediante su capa adhesiva a una superficie, orientada hacia el espacio interior, de la primera pared exterior del envase y puede desprenderse de la misma. En esta forma de realización, la superficie de la segunda pared exterior que está orientada hacia el espacio interior también está configurada de modo que sea autoadhesiva y se adhiere a la superficie del parche opuesta a la capa adhesiva del mismo. La superficie del parche opuesta a la capa adhesiva del mismo es habitualmente la superficie exterior de una capa de soporte (backing layer), que en el caso de los parches con contenido en principio activo es preferentemente impermeable al principio activo y en caso dado oclusiva. La segunda pared exterior del envase es con especial preferencia transparente, como mínimo en una zona parcial y preferentemente en su totalidad. La fuerza de adherencia entre la segunda pared exterior y el parche es preferentemente mayor que la fuerza de adherencia entre la capa adhesiva del parche y la primera pared exterior, de modo que, al separar la primera pared exterior y la segunda pared exterior, el parche se quede adherido a la segunda pared exterior y al mismo tiempo se deje libre su capa adhesiva.

Sorprendentemente se descubrió que con la ayuda de un medio auxiliar de aplicación transparente se simplifica la utilización del parche. A través del medio auxiliar de aplicación transparente es posible apuntar al lugar de la piel en el que debe aplicarse el parche, lo que aumenta considerablemente la fiabilidad del posicionamiento. Si el medio auxiliar de aplicación es al mismo tiempo una pared exterior del envase, puede ahorrarse material de envasado.

En el espacio interior del envase según la invención pueden estar dispuestos también varios parches. Estos "varios parches" pueden tener un contenido en principio activo y contenerlo en cada caso en una dosificación y/o con una velocidad de liberación distinta. En una forma de realización preferida, los "varios parches" presentan marcados iguales o diferentes.

En una forma de realización preferida es posible cerrar de nuevo el envase según la invención. El técnico en la materia conoce ya posibilidades de realización de envases de abrir y cerrar. A este respecto podemos remitir por ejemplo a los documentos EP-A 1 590 260, EP-A 1 500 601, EP-A 1 366 999, EP-A 1 338 525, EP-A 1 448 387 y EP-A 1 513 730.

A continuación se explican otras formas de realización preferidas del envase según la invención en relación con las figuras 1 a 6.

- La figura 1, muestra esquemáticamente en vista lateral una forma de realización preferida del envase según la invención. En el espacio interior (1) del envase está dispuesto un parche (2), que está adherido mediante su capa adhesiva (3) a una superficie (4), orientada hacia el espacio interior (1), de una pared exterior (5) del envase.

- La figura 2, muestra esquemáticamente en vista lateral un perfeccionamiento preferido de la forma de realización representada en la figura 1. El parche (2) es un parche con contenido en principio activo. La capa adhesiva (3) está subdividida en una zona de liberación de principio activo (3a) y una zona sin contenido en principio activo (3b).

"De liberación de principio activo" significa preferentemente que el principio activo está contenido en la capa adhesiva (3) (drug in adhesive) y/o en una capa que se halla más allá de la capa adhesiva (3) (por ejemplo drug in matrix) y, al aplicar el parche con contenido en principio activo en la piel de un paciente, puede difundirse a través de la zona de la capa adhesiva (3) que se halla encima. "Sin contenido en principio activo" significa preferentemente que, en esta zona, ni la capa adhesiva ni una capa que se halle más allá de la capa adhesiva contiene principio activo.

La zona sin contenido en principio activo (3b) rodea preferentemente la zona con contenido en principio activo (3a) por el borde exterior de la capa adhesiva (3) a modo de marco. Esto tiene a veces la ventaja de que, si el paciente toca por descuido con las yemas de los dedos la zona marginal de la capa adhesiva durante la aplicación del parche, el principio activo no se transmite en seguida a la piel de los dedos.

- La figura 3 muestra una forma de realización preferida del envase según la invención, en la que una pared exterior sirve de medio auxiliar de aplicación. Para ello, el envase comprende una primera pared exterior (5a) y una segunda pared exterior (5b), que forman un espacio interior (1) en el que está dispuesto como mínimo un parche (2). El parche se adhiere mediante su capa adhesiva (3a) a una superficie (4a), orientada hacia el espacio interior (1), de la primera pared exterior (5a) del envase y puede desprenderse de la misma. En esta forma de realización, la superficie (4b) de la segunda pared exterior (5b) que está orientada hacia el espacio interior (1) está provista de una capa autoadhesiva (3c) y se adhiere de forma desprendible a la superficie del parche (2) opuesta a su capa adhesiva (3a) (backing layer). La segunda pared exterior (5b) del envase es con especial preferencia transparente, como mínimo en una zona parcial. La fuerza de adherencia entre la segunda pared exterior (5b), o su capa autoadhesiva (3c), y el parche es preferentemente mayor que la fuerza de adherencia entre la capa adhesiva (3a) del parche y la primera pared exterior (5a), de modo que, al separar la primera pared exterior (5a) y la segunda pared exterior (5b), el parche se quede adherido a la segunda pared exterior (5b) y al mismo tiempo se deje libre su capa adhesiva (3a). Las paredes exteriores (5a) y (5b) están preferentemente unidas entre sí a través de una perforación.

- Las figuras 4A y 4B muestran esquemáticamente en una vista desde arriba una forma de realización preferida del envase según la invención. La figura 4A muestra el envase en posición cerrada y la figura 4B muestra el envase en posición abierta. La pared exterior (5) comprende dos zonas parciales (6) y (6') que en esencia presentan simetría especular entre sí. La pared exterior (5) está configurada en una pieza y las zonas parciales (6) y (6') limitan la una con la otra a través de un pliegue (7). En posición cerrada, las zonas parciales (6) y (6') quedan superpuestas de forma esencialmente coincidente y forman con ello el espacio interior (1).

Con este fin, la zona marginal de la superficie de la zona parcial (6) que está orientada hacia el espacio interior (1) está preferentemente unida a la zona marginal de la superficie de la zona parcial (6') que está orientada hacia el espacio interior (1) por medio de una unión sellada (8). El técnico en la materia conoce ya adhesivos de sellado adecuados. A este respecto podemos remitir por ejemplo a W. Brockmann et al., Klebtechnik, Klebstoffe, Anwendungen und Verfahren, Wiley-VCH 2005.

La zona parcial (6) y/o la zona parcial (6') está o están formadas, como mínimo en una zona parcial y preferentemente en su totalidad, por un material transparente.

La pared exterior (5) presenta preferentemente como mínimo una lengüeta (9) para abrir el envase. En la forma de realización representada, la zona parcial (6) presenta una lengüeta (9) y/o la zona parcial (6') una lengüeta (9'). Dado que en la posición cerrada del envase la lengüeta queda dispuesta más allá de la unión sellada (8), puede sujetarse entre dos dedos, con lo que se facilita la apertura del envase. Por ejemplo, se puede agarrar la lengüeta (9) con una mano y la lengüeta (9') con la otra mano y separar la unión sellada (8) ejerciendo una fuerza de tracción. Con ello se desprende la zona parcial (6) de la zona parcial (6') de tal modo que ambas zonas parciales quedan unidas entre sí ya sólo por el pliegue (7). El envase según la invención puede así abrirse como un libro, haciendo el pliegue (7) las funciones de lomo del libro.

En una forma de realización preferida está dispuesta lateralmente en un borde del parche (2) una tira (10) que simplifica el desprender el parche (2) de la superficie (4). La tira (10) está dispuesta entre la superficie (4) y la capa adhesiva (3) e impide que en ese lugar la capa adhesiva (3) se adhiera a la superficie (4). La tira (10) puede estar siliconada o fluorada en su superficie. Se puede agarrar la tira (10) con los dedos y retirar el parche (2) de la superficie (4). A continuación, en caso dado una vez aplicado el parche en la piel, la tira (10) puede desprenderse del borde del parche (2) y desecharse.

- La figura 5 muestra esquemáticamente otra forma de realización preferida del envase según la invención. En esta forma de realización, la superficie (4) no está modificada, por ejemplo siliconada o fluorada, en toda su área, sino sólo en una zona parcial (11). Cuando está envasado, el parche se adhiere a esta zona parcial (11) de la superficie (4).

- Las figuras 6A a 6C muestran otras formas de realización preferidas de los envases según la invención. El envase comprende una primera pared exterior (5a=6') y una segunda pared exterior (5b=6). En posición cerrada, las paredes exteriores (5a) y (5b) quedan superpuestas de forma esencialmente coincidente y forman con ello el espacio interior (1). En la figura 6A la pared exterior (5a) está formada por un material transparente, en la figura 6B la pared exterior (5b) está formada por un material transparente y en la figura 6C tanto la pared exterior (5a) como la pared exterior (5b) están formadas por un material transparente, lo que se indica en cada caso con la representación en gris. En la figura 6A, el parche (2) y la superficie (4) tienen además imprimida la inscripción "abc", pudiendo verse la inscripción "abc" en la posición cerrada del envase desde el exterior, a través de la pared exterior transparente (5a).

El parche contenido en el envase según la invención contiene principio activo. En la terapia han dado buenos resultados los parches con contenido en principio activo, ya que permiten una administración indolora, cómoda y fácil de un principio activo al paciente durante un espacio de tiempo prolongado.

Un parche con contenido en principio activo comprende habitualmente, como mínimo:

a)

una capa de soporte impermeable al principio activo,

b)

una capa adhesiva que cubre la capa de soporte, como mínimo en parte, y

c)

en caso dado una lámina protectora que cubre la capa adhesiva, como mínimo en parte, y puede retirarse de la misma; según la invención asume esta función la superficie de la pared exterior del envase (véase más arriba).

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En el caso de los parches con contenido en principio activo puede distinguirse, en lo que se refiere a la estructura y el funcionamiento, entre parches controlados por membrana y parches controlados por matriz.

Un parche de depósito comprende habitualmente una bolsa plana autoadhesiva que se adhiere a la piel y que contiene los principios activos dispersados. En su lado orientado hacia la piel, la bolsa está equipada con una membrana permeable al principio activo, que controla la liberación de este último. La capa adhesiva y la capa con contenido en principio activo (depósito) son habitualmente subunidades de un parche de depósito separadas una de otra en el espacio. En este caso, la capa adhesiva debe ser por su parte capaz de absorber el principio activo, ya que éste ha de penetrar la capa adhesiva para llegar de la capa con contenido en principio activo a la piel. Así pues, este tipo de parches presentan en cierto modo dos capas con contenido en principio activo, de las cuales una es además adhesiva, pero la otra no.

En un parche de matriz, el principio activo está incluido en una matriz, pudiendo presentarse éste dispersado en estado líquido, semisólido o sólido, o en forma disuelta. Si la matriz presenta simultáneamente propiedades adhesivas, la capa adhesiva es al mismo tiempo también la capa con contenido en principio activo. Sin embargo, también es posible que - al igual que en un parche de depósito - la capa adhesiva y la capa con contenido en principio activo estén separadas una de otra, debiendo en este caso la capa adhesiva ser también adecuada para la absorción del principio activo. En este caso, la capa adhesiva puede estar aplicada cubriendo toda la superficie o parcialmente, por ejemplo en forma de anillo, sobre la capa con contenido en principio activo o la membrana del depósito.

Mediante la composición y estructuración de la matriz y/o la membrana es posible regular la liberación del principio activo. Para más detalles podemos remitir por ejemplo a T.K. Gosh, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems Es Into Practice, CRC Press, 1997; R.O. Potts et al., Mechanisms of Transdermal Drug Delivery (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Marcel Dekker, 1997; y R. Gumy et al, Dermal and Transdermal Drug Delivery. New insights and Perspectives, Wissenschaftliche VG., Stuttgart, 1998.

Para que pueda administrarse un principio activo por vía transdérmica mediante un parche con contenido en principio activo (en el caso del parche con contenido en principio activo se trata entonces de un TTS), el principio activo debe difundirse en cantidad suficiente a través de la epidermis de la piel, especialmente también el Stratum Corneum, atravesar las distintas capas de la piel subyacentes e incorporarse a la circulación sanguínea. Un problema esencial lo constituye aquí con frecuencia la poca permeabilidad de la piel para determinados principios activos. Por lo tanto, dependiendo de la estructura química y la lipofilia del principio activo, puede ser necesario mejorar la permeación transcutánea del principio activo del TTS añadiendo sustancias auxiliares adecuadas.

Además de los parámetros farmacocinéticos deseados, un parche con contenido en principio activo debe presentar suficiente compatibilidad con la piel. La adhesión del parche con contenido en principio activo a la piel se logra habitualmente por medio de adhesivos sensibles a la presión (adhesivos de contacto médicos). Para modificar las propiedades químicas y/o físicas, por ejemplo la coherencia o la pegajosidad, de los adhesivos de contacto médicos y optimizarlas en función de las necesidades respectivas, habitualmente se añaden determinadas sustancias auxiliares o determinados aditivos, en particular plastificantes o agentes de pegajosidad (tackifier). Sin embargo, estas sustancias auxiliares o estos aditivos deberían ser compatibles con el resto de los materiales utilizados. Las sustancias auxiliares o los aditivos mencionados deberían no repercutir negativamente en la estabilidad química de los principios activos contenidos ni en su liberación. Con frecuencia también puede resultar ventajoso que la matriz polimérica de un adhesivo de contacto con contenido en principio activo presente de forma preponderante propiedades lipófilas, con el fin de que tenga una gran capacidad de carga para principios activos lipófilos.

El parche con contenido en principio activo en el envase según la invención, se trata preferentemente de un parche de estructura usual, es decir el parche comprende, además de una capa de soporte, como mínimo una capa adhesiva. A continuación se describen formas de realización preferidas de parches con contenido en principio activo de este tipo:

La capa adhesiva del parche con contenido en principio activo está basada preferentemente en un adhesivo sensible a la presión. El adhesivo sensible a la presión contiene preferentemente como mínimo un polímero, preferentemente seleccionado del grupo formado por: poliacrilatos, éteres polivinílicos, alcoholes polivinílicos, poliisobutilenos, copolímeros de acrilato, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliuretanos, copolímeros de estireno-isopreno, copolímeros de estireno-butadieno, derivados de la celulosa, siliconas, cauchos, resinas y en caso dado ésteres hidrogenados de la colofonia.

Como derivados de la celulosa resultan adecuados, por ejemplo: etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Como poliacrilatos resultan adecuados, por ejemplo: (co)polímeros de acrilatos, acrilatos alquílicos, metacrilatos y/o metacrilatos alquílicos, en caso dado polimerizados con otros monómeros insaturados como por ejemplo acrilamida, dimetilacrilamida, acrilato dimetilaminoetílico, acrilato hidroxietílico, acrilato hidroxipropílico, acrilato metoxietílico, metacrilato metoxietílico, acrilonitrilo y/o acetato de vinilo.

En el sentido de la descripción, "(met)acrilíco" significa "acrílico" y/o "metacrílico".

Como ésteres de ácido (met)acrílico resultan particularmente adecuados los que llevan sustituyentes C_{1}-C_{2} alifáticos lineales, ramificados o cíclicos sin otros grupos funcionales. En este grupo se incluyen en particular: (met)acrilato metílico, (met)acrilato etílico, (met)acrilato isopropílico, (met)acrilato n-butílico, (met)acrilato isobutílico, (met)acrilato sec.-butílico, (met)acrilato terc.-butílico, (met)acrilato 2-etilhexílico, (met)acrilato ciclohexílico y (met)acrilato isobornílico.

Sin embargo, la mezcla de monómeros utilizada para producir el poliacrilato puede contener también ésteres de ácido (met)acrílico que lleven grupos funcionales. Como tales han de entenderse, entre otros, los ésteres con contenido en grupos hidroxilo como, por ejemplo, (met)acrilato 2-hidroxietílico y (met)acrilato 3-hidroxipropílico. Pero también pueden entenderse como ésteres de ácido (met)acrílico con contenido en grupos funcionales las sustancias como, por ejemplo, acrilonitrilo, acetato de vinilo, (met)acrilato metoxietílico, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilato dimetilaminoetílico, etc. La proporción de ésteres de ácido (met)acrílico que contienen tales grupos funcionales debe ser, en la mezcla de monómeros, menor o igual a un 10% en peso, preferentemente menor que un 2% en peso y con aun mayor preferencia menor que un 0,2% en peso. Se prefiere especialmente una mezcla de monómeros que no contenga ésteres de ácido (met)acrílico con contenido en grupos funcionales.

Sin embargo, para la producción del poliacrilato puede utilizarse también acetato de vinilo como comonómero, junto con como mínimo un monómero del grupo de los ésteres de ácido (met)acrílico. La proporción del acetato de vinilo en la mezcla de monómeros utilizada para producir este poliacrilato debería estar por debajo de un 50% en peso y preferentemente por debajo de un 25% en peso. Se prefiere especialmente un contenido de acetato de vinilo entre un 0 y un 5,0% en peso. Se prefieren especialmente los copolímeros de acrilato-acetato de vinilo que pueden adquirirse en el mercado, por ejemplo, con la designación DURO-TAK®. Estos copolímeros se emplean con especial preferencia en combinación con poliacrilatos, por ejemplo Carbopol®, en particular Carbopol® 980, o con hidroxipropilcelulosa.

Ejemplos de resinas adecuadas son ésteres de glicinas, glicerina o pentaeritrita, resinas de hidrocarburo y politerpenos.

También son adecuados los adhesivos de silicona, como por ejemplo polidimetilsiloxanos en caso dado reticulados.

El adhesivo sensible a la presión contiene preferentemente agentes de pegajosidad, derivados estructuralmente con preferencia del triciclo-[5.2.1.0^{2,6}]decano. Se prefieren especialmente el bis-(hidroximetil)-triciclo-[5.2.1.0^{2,6}]decano, el bis-(aminometil)-triciclo-[5.2.1.0^{2.6}]decano y el bis-formil-triciclo-[5.2.1.0^{2.6}]decano, especialmente los derivados del triciclo-[5.2.1.0^{2,6}]decano que llevan ambos sustituyentes en las posiciones 3(4) y 8(9). Otros agentes de pegajosidad adecuados son derivados de hidratos de carbono, en particular SAIB (acetato de isobutirato de sacarosa).

El adhesivo sensible a la presión puede contener otras sustancias auxiliares que pueden hacerlo particularmente adecuado para la aplicación sobre la piel humana. Ejemplos de tales sustancias auxiliares son sustancias que favorecen la permeabilidad cutánea, disolventes, solubilizadores, emulsionantes, reticulantes, estabilizantes, ingredientes de relleno (por ejemplo óxido de cinc, sílice), conservantes, colorantes, agentes para dar tersura a la piel, aromáticos, compuestos transmisibles a la superficie de la piel para reducir o impedir la irritación de la misma, espesantes, plastificantes, agentes de pegajosidad, etc. El técnico en la materia conoce ya tales sustancias auxiliares. A este respecto podemos remitir, por ejemplo, a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002; R. Niedner et al., Dermatika: therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie, Wiss. Verl.-Ges. 1992. A continuación se describen, también en relación con otros aspectos de la invención, ejemplos concretos de las clases de sustancias arriba mencionadas.

El principio activo puede estar contenido en la capa adhesiva (drug in adhesive) y/o en otra capa, por ejemplo en una matriz (drug in matrix) separada de la capa adhesiva.

En una forma de realización preferida, el principio activo está contenido, como mínimo en parte, en la capa adhesiva. En una forma de realización preferida, el principio activo está incluido, como mínimo en parte, en una matriz, pudiendo la matriz a su vez formar parte de la capa adhesiva o constituir una capa autónoma.

En una forma de realización preferida se trata de un parche de matriz. El parche de matriz comprende preferentemente una capa de soporte, una de cuyas superficies limita con la matriz que contiene el principio activo (capa con contenido en principio activo), y una capa adhesiva. La capa adhesiva cubre preferentemente la totalidad de la superficie de la capa de soporte. La matriz que se halla entre éstas cubre preferentemente sólo una parte de la superficie de la capa de soporte, de modo que queda un margen exterior de la capa de soporte que está cubierto por la capa adhesiva, pero no por la matriz. Para minimizar la migración del principio activo a la capa de soporte, puede resultar ventajoso intercalar entre la capa de soporte y la matriz una capa barrera de un material adecuado.

En el parche de matriz, el principio activo está incluido, como mínimo en parte, en una matriz (capa con contenido en principio activo). La matriz está basada preferentemente en polímeros lipófilos o hidrófilos, preferentemente reticulables. Las capas hidrófilas formadoras de matriz pueden contener agua, tratándose en este caso preferentemente de geles. La matriz está basada preferentemente en como mínimo un polímero seleccionado del grupo que comprende: derivados de la celulosa, como por ejemplo éteres de celulosa, con especial preferencia metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o carboximetilcelulosa; polietilenos; polietilenos clorurados, como el cloruro de polivinilo o el cloruro de polivinilideno; polipropilenos; poliuretanos; policarbonatos; ésteres de ácido poliacrílico; poliacrilatos; polimetacrilatos; alcoholes polivinílicos; polivinilpirrolidonas; tereftalatos de polietileno; politetrafluoretilenos; copolímeros de etileno-propileno; copolímeros de etileno-acrilato etílico; copolímeros de etileno-acetato de vinilo; copolímeros de etileno-alcohol vinílico; copolímeros de etileno-viniloxietanol; copolímeros de cloruro de vinilo-acetato de vinilo; copolímeros de vinilpirrolidona-etileno-acetato de vinilo; cauchos; homopolímeros, copolímeros o polímeros en bloque sintéticos de butadieno y/o estireno, como los copolímeros en bloque de estireno-isopreno-estireno; siliconas; derivados de la silicona, con especial preferencia copolímeros de siloxano-metacrilato, éteres polivinílicos, poliésteres y/o polisacáridos, o sus mezclas. Se prefieren especialmente los poliacrilatos o copolímeros de acrilato, en particular aquellos como los descritos más arriba en relación con los polímeros del adhesivo sensible a la presión.

En otra forma de realización preferida, el parche con contenido en principio activo es un, así llamado, parche "drug-in-adhesive monolítico". En este caso, el principio activo está contenido en la capa adhesiva (drug in adhesive). Un parche de este tipo comprende preferentemente una capa de soporte y una capa adhesiva, que contiene el principio activo. La capa con contenido en principio activo puede contener adicionalmente polímeros formadores de matriz, de modo que el principio activo está incluido en una matriz (drug in matrix), que a su vez forma parte de la capa adhesiva (drug in adhesive). Para producir una capa adhesiva de este tipo pueden mezclarse los componentes del adhesivo sensible a la presión como componente adhesivo, en cantidades ya conocidas, con los materiales de matriz arriba mencionados y para producir la zona de matriz con contenido en principio activo puede añadirse una sustancia fisiológicamente activa. Tras la aplicación, el material de matriz puede también reticularse, si es necesario. El principio activo presente en la matriz, o los principios activos presentes en la matriz, puede o pueden presentarse en un estado dispersado líquido, semisólido o sólido o estar incorporado o incorporados como formulación correspondiente añadiendo sustancias auxiliares usuales como formulación de principio activo.

Siempre que el parche con contenido en principio activo no presente ninguna capa adhesiva que ocupe toda la superficie, puede estar configurado también de modo que el adhesivo sensible a la presión se halle sólo en las zonas marginales de la capa con contenido en principio activo, no conteniendo estas zonas marginales preferentemente ningún principio activo.

En otra forma de realización preferida, el parche con contenido en principio activo es multicapa, estando el principio activo contenido, como mínimo en parte, en la capa adhesiva. En esta forma de realización existe como mínimo una membrana selectivamente permeable entre dos capas adhesivas, conteniendo ambas capas adhesivas principio activo (véase T.A. Petersen et al., Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 21:477-478). En el mercado pueden encontrarse membranas selectivamente permeables adecuadas (véase por ejemplo R.E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill; J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, 18, 373).

En otra forma de realización preferida, el parche con contenido en principio activo es un parche de depósito. El parche de depósito comprende preferentemente una capa de soporte y un depósito que contiene el principio activo en forma disuelta o suspendida, estando el depósito, como mínimo en el lado que queda orientado hacia la piel en la aplicación, encerrado en una membrana selectivamente permeable. La capa de soporte presenta preferentemente cierta resistencia mecánica y en caso dado paredes laterales. La capacidad del depósito depende de las dimensiones espaciales del hueco así formado. La capa adhesiva puede extenderse por la totalidad de la superficie del parche de depósito que queda orientada hacia la piel en la aplicación. Sin embargo, también es posible que sólo estén cubiertas con la capa adhesiva partes de dicha superficie, por ejemplo sólo la superficie de la capa de soporte orientada hacia la piel que no queda cubierta por el depósito o la membrana selectivamente permeable.

Si se trata de un parche de depósito, el principio activo se presenta en un depósito. El depósito está encerrado preferentemente en una membrana selectivamente permeable o como mínimo limitado por la misma en un lado. Como materiales para la membrana resultan adecuados los polímeros arriba mencionados que también pueden emplearse como material para la matriz. La membrana está basada preferentemente en como mínimo un polímero seleccionado del grupo formado por: polietilenos, polipropilenos, acetatos de polivinilo, poliamidas, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, tereftalatos de polietileno y siliconas. La membrana del depósito permite lograr una liberación controlada del principio activo de éste.

El depósito puede estar dispuesto preferentemente entre una capa cubriente y la capa adhesiva. En caso dado, el depósito puede estar configurado también como un vellón, un tejido o similar impregnado de la formulación de principio activo.

El depósito contiene como mínimo un principio activo, preferentemente en forma de solución, que puede difundirse sin impedimentos a través de la membrana que encierra el depósito. La solución puede presentar una viscosidad elevada, pudiendo tratarse por ejemplo de un hidrogel o un lipogel. Un hidrogel contiene sobre todo sustancias hidrófilas, pero no necesariamente agua. Como disolventes son adecuados aquellos en los que el principio activo se disuelva suficientemente, con el fin de evitar así una precipitación de los principios activos.

Si los parches con contenido en principio activo están destinados a una administración transdérmica del principio activo contenido, pueden emplearse como sustancias auxiliares usuales compuestos que refuercen o faciliten el transporte transdérmico de los principios activos (sustancias que favorecen la permeabilidad cutánea). Pueden utilizarse las sustancias favorecedoras de la permeabilidad cutánea ya conocidas por el técnico en la materia para el principio activo en cuestión que haya de administrarse por vía transdérmica. A este respecto podemos remitir por ejemplo a D.S. Hsieh, Drug Permeation Enhancement: Theory and Applications (Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs), Marcel Dekker, 1994 y E.W. Smith et al., Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, 1995.

Todos los materiales utilizados para construir los sistemas transdérmicos, pero especialmente los materiales que han de entrar en contacto con la piel, deben ser compatibles con la piel y fisiológicamente inofensivos.

Como estabilizantes, emulsionantes y espesantes se utilizan las sustancias auxiliares ya conocidas por el técnico en la materia. Estas sustancias auxiliares pueden presentarse mezcladas con los principios activos o en una capa separada con respecto a la capa con contenido en principio activo.

El espesor de la capa adhesiva del parche con contenido en principio activo está preferentemente entre 3 y 100 \mum, con preferencia entre 5 y 90 \mum y especialmente entre 10 y 80 \mum.

El parche con contenido en principio activo tiene preferentemente una superficie total (superficie de contacto con la piel con un uso correcto) de 0,5 a 200 cm^{2}, con mayor preferencia de 20 a 150 cm^{2}.

En el parche con contenido en principio activo, la capa adhesiva es preferentemente contigua a una capa de soporte.

La capa de soporte comprende preferentemente un material flexible, extensible, transpirable, resistente, y puede presentar algún color, por ejemplo el color de la piel. La capa de soporte presenta preferentemente un espesor tal que el parche con contenido en principio activo presente una estabilidad mecánica suficiente. La capa de soporte es preferentemente impermeable al principio activo, es decir que es impermeable para el principio activo como mínimo en la zona en la que la capa de soporte limita con una matriz con contenido en principio activo o un depósito de principio activo. Si la capa de soporte en sí no es impermeable al principio activo, debería estar dispuesta una capa barrera impermeable al principio activo entre la capa con contenido en principio activo, es decir la matriz o el depósito de principio activo, y la capa de soporte. En este caso, dicha capa barrera está basada preferentemente en uno o varios materiales, de igual o distinta forma a como se explica a continuación para la capa de soporte:

Como ejemplos de materiales adecuados para la capa de soporte pueden mencionarse en particular: poliésteres o copoliésteres, preferentemente tereftalatos de polietileno; poliolefinas o copolímeros de olefina, preferentemente polietilenos, polipropilenos o polibutilenos; policarbonatos; óxidos de polietileno; poliuretanos; poliestirenos; poliamidas o copoliamidas; poliimidas; acetatos de polivinilo; cloruros de polivinilo; cloruros de polivinilideno; copolímeros, preferentemente terpolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno o copolímeros de etileno-acetato de vinilo, papel, textiles y sus mezclas. La capa de soporte está basada con especial preferencia en un poliéster, especialmente en un tereftalato de polietileno, por ejemplo en Hostaphan® RN. La capa de soporte puede también estar metalizada y/o pigmentada o consistir en una serie de capas de los materiales arriba mencionados y una lámina metálica, con especial preferencia una lámina de aluminio.

En una forma de realización preferida, la capa de soporte está revestida con un polímero híbrido inorgánico-orgánico. En el estado actual de la técnica se conocen ya polímeros híbridos inorgánicos-orgánicos, los así llamados ormoceres (véanse por ejemplo los documentos EP-A 0 358 011; EP-A 0 373 451; EP-A 0 610 831; EP-B 0 644 908; EP-A 0 792846; EP-A 0 934 989).

En una forma de realización preferida, el espesor de la capa de soporte está dentro de un rango de 5,0 a 125 \mum, con mayor preferencia de 10 a 115 \mum, con aun mayor preferencia de 25 a 100 \mum, con la mayor preferencia de 35 a 95 \mum y especialmente de 50 a 85 \mum.

La capa de soporte constituye preferentemente una de las dos capas superficiales del parche con contenido en principio activo, es decir que, partiendo de la capa adhesiva preferentemente contigua a la capa de soporte, el parche con contenido en principio activo preferentemente no contiene ninguna otra capa más allá de la capa de soporte.

En otra forma de realización preferida, el parche con contenido en principio activo comprende varias subunidades separables, que pueden utilizarse a su vez en forma de una unidad autónoma como parche con contenido en principio activo, estando las distintas subunidades unidas entre sí para formar una unidad coherente mediante zonas marginales que preferentemente no contienen principio activo y en las que están previstas posibilidades de separación. Preferentemente existen perforaciones en forma de línea para separar de la unidad coherente las subunidades separables. También existen preferentemente marcas de corte en la capa de soporte, que indiquen la posibilidad de separar de la unidad las subunidades separables. Las posibilidades de separación están en cada caso dispuestas preferentemente de modo que permitan separar cada subunidad coherente. Las distintas subunidades pueden ser iguales o distintas. Si las subunidades son distintas, pueden por ejemplo contener el principio activo en diferentes dosificaciones o liberarlo a diferentes velocidades de liberación.

La fabricación del parche con contenido en principio activo puede realizarse según procedimientos de fabricación ya conocidos y comprender etapas de procedimiento usuales, como por ejemplo laminado, coextrusión, punzonado, deslaminado, desbobinado, corte, rebobinado, montaje o dosificación (Verpackungs-Rundschau 4/2002, 83-84).

Claims (14)

1. Envase en cuyo espacio interior (1) está dispuesto como mínimo un parche con contenido en principio activo (2) que se adhiere mediante su capa adhesiva (3) a una superficie (4), orientada hacia el espacio interior (1), de una pared exterior (5) del envase y que puede desprenderse de la misma, caracterizado porque el envase es transparente como mínimo en una zona y en el parche (2) está imprimida información a modo de marcado que, gracias a la configuración transparente del envase, es visible desde el exterior.

2. Envase según la reivindicación 1, caracterizado porque la superficie del parche (2) opuesta a la capa adhesiva (3) del mismo puede verse en su totalidad a simple vista a través de la zona transparente del envase.

3. Envase según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la zona transparente está equipada, en su superficie orientada hacia el espacio interior (1) del envase, con una capa adhesiva que se adhiere a la superficie del parche (2) opuesta a la capa adhesiva (3) del mismo.

4. Envase según la reivindicación 3, caracterizado porque la capa adhesiva (3) del parche (2) contiene principio activo.

5. Envase según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la pared exterior (5) está configurada en una o en varias piezas.

6. Envase según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la pared exterior (5) está formada por una lámina de una o de varias capas.

7. Envase según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la pared exterior (5) comprende dos zonas parciales (6) y (6') que en esencia presentan simetría especular entre sí.

8. Envase según la reivindicación 7, caracterizado porque la zona parcial (6) y/o la zona parcial (6') está o están formadas, como mínimo en una zona parcial, por un material transparente.

9. Envase según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la pared exterior (5) está configurada en una pieza y las zonas parciales (6) y (6') limitan la una con la otra a través de un pliegue (7).

10. Envase según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque las zonas parciales (6) y (6') se hallan la una sobre la otra de forma esencialmente coincidente y de este modo forman el espacio interior (1).

11. Envase según la reivindicación 10, caracterizado porque la zona marginal de la superficie de la zona parcial (6) que está orientada hacia el espacio interior (1) está unida a la zona marginal de la superficie de la zona parcial (6') que mira hacia el espacio interior (1) por medio de una unión sellada (8).

12. Envase según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el parche (2) contiene principio activo y la capa adhesiva (3) está subdividida en una zona de liberación de principio activo (3a) y una zona sin contenido en principio activo (3b).

13. Envase según la reivindicación 12, caracterizado porque la zona sin contenido en principio activo (3b) rodea la zona con contenido en principio activo (3a) por el borde exterior de la capa adhesiva (3).

14. Envase según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la pared exterior (5) presenta como mínimo una lengüeta (9) para abrir el envase.