ES2343606T3 - Matriz de sustancias activas en forma de un vellon poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colageno, procedimiento para su fabricacion y su uso. - Google Patents
Matriz de sustancias activas en forma de un vellon poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colageno, procedimiento para su fabricacion y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible a base de fibrillas de colágeno no reticuladas en forma liofilizada, con una liberación de sustancias activas retardada durante más de 10 días y conteniendo en repartición homogénea de un 3 a un 30% en peso de al menos una sustancia activa difícilmente soluble en el agua y líquidos corporales, presentando la al menos una sustancia activa en un ambiente fisiológico una solubilidad de < 10 mg/ml, presentando la matriz de sustancias activas una estructura abierta y teniendo una estabilidad a la humedad y aparte de las fibrillas de colágeno, como estructura de soporte, y la al menos una sustancia activa está esencialmente exenta de otros componentes y de sal, y en la cual la al menos una sustancia activa es retardada después de la implantación y liberada en una concentración apropiada.
Description
Matriz de sustancias activas en forma de un
vellón poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colágeno,
procedimiento para su fabricación y su uso.
La invención se refiere a una matriz de
sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible,
compuesto de fibrillas de colágeno en forma liofilizada; un
procedimiento para la fabricación de la matriz de sustancias activas
y su utilización.
La necesidad en fármacos hemostáticos
reabsorbibles ha dado lugar al desarrollo de una serie de productos
a base de colágeno en estos años pasados. Las esponjas de colágeno
son utilizadas clínicamente en gran volumen desde hace muchos años.
Como un ejemplo para la utilización quirúrgica se pueden
nombrar:
- hemorragias capilares
- hemorragias parenquimatosas
- medidas de apoyo para otras técnicas
hemostáticas.
Las esponjas de colágeno en combinación con los
sistemas de fijación de fibrina comercialmente disponibles se usan
para la hemostasia difusa, sobre todo en la región de los órganos
parenquimatosos.
Desde hace algunos años existen productos en el
mercado que consisten en colágeno cargado de aminoglicósidos. En
estos productos se trata de soluciones liofilizadas de colágeno
disuelto y sulfato de gentamicina. La desventaja de estas esponjas
de colágeno con contenido de antibióticos liofilizados es que el
efecto del agente disminuye rápidamente tras la implantación.
En la patente DE 32 12 412 C2 se describe un
apósito de colágeno adherente al tejido. Los tendones bovinos
aislados son homogeneizados y a continuación es extraído el colágeno
soluble en una solución cítrica o una solución acética de pepsina.
Tras la diálisis son añadidas al colágeno disuelto extraído de esta
manera las correspondientes sustancias activas como
antifibrinolíticos o antibióticos solubles en agua, y son
liofilizadas.
La patente DE 31 24 981 A1 describe un implante
de colágeno con contenido en sustancias activas para el implante en
huesos o partes blandas. También aquí el colágeno es obtenido como
extracto de ácido cítrico a partir de tendones bovinos y este
extracto está provisto de la sustancia activa. El extracto,
consistente en colágeno disuelto y antibióticos disueltos, es
liofilizado. Si se introduce este implante de colágeno por ejemplo
en la tibia, el mismo es completamente reabsorbido allí en 3
semanas, liberando el antibiótico durante este tiempo.
En la patente europea EP 0 360 180 B1 está
descrito un procedimiento para la fabricación de espumas de colágeno
en forma de bandas continuas. También aquí el colágeno se pone en
solución, disociando una parte definida de los enlaces
intermoleculares. Esta disociación es dirigida de tal manera que una
gran parte del colágeno se hace soluble en agua. Los enlaces
intramoleculares del colágeno no son atacados. La disociación sin
embargo puede ser controlada también de manera que solamente sea
disociado un número pequeño de enlaces intermoleculares, de modo que
se obtengan predominantemente agregados de colágeno de un peso
molecular superior, insolubles en agua, que estén dispersados en
agua. Con qué medios se realiza la disociación intermolecular
controlada, no está descrito.
En la solicitud de patente europea EP 0137297 A
están descritos unos depósitos de sustancias activas reabsorbibles a
base de colágeno. En este caso, el colágeno que está formado como
vellón o estructura de esponja, se carga con un antibiótico así como
con un polímero polianiónico biorreabsorbible.
En la publicación de
Wachol-Drewek, Pfeiffer und Scholl (Biomaterials,
tomo 17 (1996); 1733-1738) están descritos
igualmente unos implantes de colágeno de las estructuras más
diversas así como esponjas de gelatina que se emplean como depósito
para antibióticos. Tanto los implantes como las esponjas son
embebidos con soluciones acuosas de antibióticos y a continuación es
documentada la duración del suministro de sustancias activas. Para
el sulfato de gentamicina podría ser establecida como la duración
más larga en comparación con otros antibióticos. En este caso, el
lapso de tiempo del suministro estaba entre 3 y 4 días.
Otros procedimientos para la fabricación de
esponjas de colágeno por liofilización de soluciones o dispersiones
de colágeno son conocidos desde hace mucho tiempo (por ejemplo EP 0
209 726, Beutler/Eblingerl Lindner; DE-OS
32 03 957, Eckmayer; US-PS 3 157 524, Artandi; DE-OS 33 15 678, Cioca y DE 18 11 290, Chvapil).
32 03 957, Eckmayer; US-PS 3 157 524, Artandi; DE-OS 33 15 678, Cioca y DE 18 11 290, Chvapil).
Existe el deseo de crear una matriz de
sustancias activas, en la cual el efecto de la sustancia activa dure
un tiempo prolongado. Además, la matriz de sustancias activas debe
ser fácil de fabricar, ser biotolerable y poder absorber sustancias
activas o combinaciones de sustancias activas de diferentes
tipos.
Según la invención esto se soluciona con una
matriz de sustancias activas con las características de las
reivindicaciones 1 y 2 independientes. Las formas de realización
preferidas son objeto de las reivindicaciones dependientes 3 a 10.
Además, la invención se refiere a un procedimiento con las
características de la reivindicación 11 independiente. Las formas de
realización preferidas son objeto de las reivindicaciones
dependientes 12 a 21. La utilización de la matriz de sustancias
activas está descrita en la reivindicación 22 independiente.
El objeto de la invención es una matriz de
sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible,
elaborada a partir de fibrillas de colágeno no reticuladas en forma
liofilizada con una liberación de sustancias activas retardada
durante más de 10 días y conteniendo en repartición homogénea de un
3 a un 30% en peso de al menos una sustancia activa difícilmente
soluble en agua y líquidos corporales, en la cual al menos una
sustancia activa presenta una solubilidad de < 10 mg/mL en un
ambiente fisiológico, presentando la matriz de sustancias activas
una estructura abierta y teniendo una estabilidad a la humedad y
aparte de las fibrillas de colágeno, como estructura de soporte, y
la al menos una sustancia activa está esencialmente exenta de otros
componentes y de sal, y en la cual la al menos una sustancia activa
es retardada tras la implantación y es liberada en una concentración
apropiada.
El objeto de la invención es además una matriz
de sustancias activas biodegradable en forma de un vellón de poros
abiertos o de una esponja a base de fibrillas de colágeno
reabsorbibles no reticuladas, especialmente para la fabricación de
la matriz de sustancias activas según la reivindicación 1, obtenible
de manera que se dejen hinchar piezas de una piel limpiada,
desengrasada y secada en soluciones acuosas diluidas de ácidos
orgánicos, hasta que se produzca un material elástico, enjuagando
las piezas hinchadas bajo aumento del valor de pH varias veces con
fluidos acuosos, particularmente con agua desmineralizada,
desfibrando las piezas lavadas mecánicamente para la formación de
una suspensión de fibrillas de colágeno, añadiendo a la suspensión
fluida de colágeno, que presenta un valor pH de 3,5 a < 4,8, al
menos una sustancia activa en forma finamente distribuida y
homogeneizándola, siendo al menos una sustancia activa difícilmente
soluble en un ambiente fisiológico y presentando una solubilidad de
< 10 mg/mL, y liofilizando a continuación la suspensión con
contenido en sustancias activas para formar el vellón o la
esponja.
Las matrices de sustancias activas según la
invención que son adecuadas para implantes de colágeno con contenido
en sustancias activas satisfacen los siguientes requisitos:
- La matriz de sustancias activas o matriz de soporte es esterilizable, reabsorbible, no muestra ninguna reacción permanente del tejido, no causa alteración alguna de la curación de una herida, es fácilmente aplicable y ofrece un contacto del tejido de gran dimensión.
\vskip1.000000\baselineskip
La liberación de sustancias activas está
prolongada, es completa. Se pueden lograr altos niveles de tejidos
locales, relacionados con una escasa concentración sistémica.
Con la invención se crea además un procedimiento
que permite la elaboración de formas de sustancias activas
difícilmente solubles en agua, en particular formas de medicamentos,
en una suspensión de colágeno. La elaboración ocurre de manera que
esté garantizada la homogeneidad de la distribución de sustancias
activas.
Es objeto de la invención un procedimiento para
la fabricación de una matriz de sustancias activas biodegradable en
forma de un vellón de poros abiertos, elaborado a partir de
fibrillas de colágeno reabsorbibles no reticuladas, particularmente
de origen bovino, que está caracterizado por el hecho de que se
dejan hinchar piezas de piel limpiadas, desengrasadas y secadas en
ácidos orgánicos diluidos, hasta que se produzca un material
elástico, se enjuagan las piezas hinchadas varias veces con fluidos
acuosos bajo aumento del valor pH, se desfibran las piezas hinchadas
mecánicamente para formar una suspensión de fibrillas de colágeno,
se añade a la suspensión fluida de colágeno que presenta un valor pH
de > 3,5 a < 4,8 al menos una sustancia activa difícilmente
soluble en forma finamente distribuida y se homogeneiza esta mezcla
y a continuación se liofiliza la suspensión con contenido en
sustancias activas para formar el vellón.
Como material inicial para la matriz de
sustancias activas sirve preferiblemente la piel bovina. Para lograr
las piezas hinchables, la piel es desmenuzada en piezas en forma de
dados preferiblemente tras su incineración y la eliminación de la
epidermis y el subcútis. Éstas son seguidamente depuradas,
desengrasadas y secadas, de modo que estén presentes en una forma
adecuada para el hinchamiento.
La matriz de sustancias activas según la
invención se presenta ventajosamente con un espesor de capa de 0,5
mm a 15 mm, en particular de 2 mm a 5 mm. En la zona delgada
inferior se puede hablar de un vellón. En la zona gruesa superior,
la estructura de la matriz de sustancias activas se asimila a una
esponja y se puede denominar como tal. La densidad del vellón
generalmente está entre 12 mg/cm^{3} y 180 mg/cm^{3},
particularmente entre 40 mg/cm^{3} y 80 mg/cm^{3} Cuanto mayor
sea la densidad, mayor es el tiempo de resorción, lo cual tiene
también una influencia sobre la duración del suministro de
sustancias activas.
Debido a su fabricación por liofilización, el
volumen de poros de la matriz de sustancias activas según la
invención puede ser mantenido muy alto. Generalmente se encuentra
entre el 60 y el 80% del volumen total. El tamaño medio de poros se
encuentra aproximadamente en el orden de entre 20 y 150 \mum. La
superficie específica, medida según Brunauer, Emmett y Teller (BET)
se encuentra generalmente entre 150 y 350 m^{2}/m^{2} de vellón
de colágeno. Esto condiciona a que haya también una alta
permeabilidad del aire preferida de 2.500 a 5.000 ml/cm^{2}/min,
en particular de 2.700 a 3.400 ml/cm^{2}/min, con un espesor de
capa de 4,2 mm.
\newpage
Como sustancias activas difícilmente solubles en
líquidos corporales rigen aquellas que tienen una solubilidad
inferior a 10 mg/ml en el ambiente fisiológico, siendo especialmente
importantes y ventajosas aquellas sustancias activas que tienen una
solubilidad igual o inferior a 1 mg/ml. Las sustancias activas
pueden tener tanto la función de medicamentos, lo cual es
generalmente el caso. Se pueden emplear sin embargo también otras
sustancias como sustancias activas, como por ejemplo diagnósticos,
en las cuales puede ser igualmente importante que las mismas se
liberen lentamente durante un período prolongado.
Como medicamentos adecuados se pueden nombrar en
este caso:
- De la clase de los antibióticos esteroides: el ácido fusidínico.
- De la clase de las sulfonamidas: la sulfadiazina de plata
- Antibióticos macrólidos: la eritromicina, la rifampicina.
- De la clase de los antibióticos aminoglicósidos: el palmitato de clindamicina, el clorhidrato de palmitato de clindamicina (Sobelin^{R}, Fa. Pharmacia et Upjohn) así como el crobefato de gentamicina (E. Merck, Darmstadt, EMD 46/217, EP 0 173 186 A1, ejemplo 9).
- De la clase de los glicopéptidos: la vancomicina.
\vskip1.000000\baselineskip
De la clase de las quinolonas: el ácido
nalidíxico, la ciprofloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido en sustancia activa en la matriz de
sustancias activas es de entre un 3 y un 30% en peso, con respecto
al peso total de la matriz de sustancias activas liofilizada,
particularmente de entre un 5 y un 20% en peso. El peso de
superficie de la matriz de sustancias activas puede variar en
amplios límites según el espesor de la capa. Generalmente se
encuentra entre 1 y 50 mg/cm^{2}, particularmente entre 10 y 20
mg/cm^{2}.
Entre los medicamentos con características
antibióticas son especialmente preferidos los antibióticos
aminoglicósidos como el palmitato de clindamicina o el clorhidrato
de palmitato de clindamicina así como el crobefato de gentamicina.
La matriz de sustancias activas según la invención puede contener
también varias sustancias activas difícilmente solubles,
particularmente con diferentes sentidos de acción. De una manera
similar es también posible prever, junto a la al menos una sustancia
activa difícilmente soluble, una o varias sustancias activas con una
solubilidad menos difícil o con una solubilidad fácil en la matriz
de sustancias activas. También es posible en este caso prever
sustancias activas con diferentes sentidos de acción. Generalmente
es preferido prever sustancias activas con el mismo sentido de
acción, pero con una liberación de diferente rapidez. Así por
ejemplo, en los antibióticos, un antibiótico con liberación
retardada como el crobefato de gentamicina puede ir combinado de un
antibiótico con el mismo efecto con liberación rápida, como el
sulfato de gentamicina. Por ello es posible lograr altos niveles
iniciales deseados del tejido en antibióticos, relacionados con una
liberación retardada persistente del antibiótico difícilmente
soluble. La matriz de sustancias activas según la invención es por
eso excelentemente adecuada para su utilización como depósito
implantable y reabsorbible para sustancias activas con liberación de
sustancias activas retardada, en su caso en relación con las
sustancias activas con suministro rápido de sustancias activas.
Durante la fabricación de la matriz de
sustancias activas según la invención se consideró que el manejo de
la suspensión de fibrillas de colágeno, que existen en gran parte en
forma aislada en la suspensión, puede ser esencialmente
simplificado, cuando la suspensión tenga un valor de pH de > 3,5
a < 4,8. En este rango de pH, la suspensión de colágeno es fluida
y permite distribuir de manera homogénea las sustancias activas tras
su adición a la suspensión, de manera que estén presentes en la
matriz acabada igualmente en forma homogénea, incluidas entre las
fibrillas de colágeno. Es fundamentalmente posible ajustar el valor
pH adecuado después de la desfibración mecánica de la estructura de
colágeno por adición de ácido o una base. Con una gran ventaja para
el procedimiento y el producto está relacionado sin embargo un modo
de funcionamiento preferido, en el cual se ajusta la concentración
de ácido ya durante el proceso de hinchamiento, de manera que
después del enjuague de las piezas de colágeno hinchadas y durante
la sucesiva desfibración de las piezas en las fibrillas de colágeno
se obtiene una suspensión, en la cual resulta este rango de pH por
sí solo. Un rango de pH de entre 4.0 y 4.5 es preferido. Ya que el
rango de pH es ajustable por elección de la concentración del ácido
orgánico en combinación con el número de enjuagues y en su caso de
la cantidad de líquido de enjuague, existen en este caso suficientes
posibilidades de variación, para obtener el resultado deseado.
Normalmente se realizan al menos dos enjuagues, particularmente al
menos cinco enjuagues. En un ciclo de enjuagues se elimina el agua
tras cada enjuague. Generalmente se enjuaga o se lava con agua
desmineralizada. Si se añade la sustancia activa en un ambiente
acuoso, por ejemplo en una suspensión, entonces ésta posee
preferiblemente aproximadamente el mismo valor de pH, para evitar
desplazamientos de pH debidos a la adición de sustancias activas.
Debido a que se usa agua desmineralizada para el enjuague o el
lavado y no es necesaria una corrección de pH después del enjuague,
se puede evitar el aporte de sales en la matriz de sustancias
activas, por lo cual la matriz de sustancias activas está
esencialmente exenta de sal, lo cual es deseado en muchos
casos.
casos.
\newpage
El hinchamiento puede ser realizado en un tiempo
de entre 5 y 60 horas, particularmente de entre 6 y 48 horas. La
duración del hinchamiento depende de la concentración del ácido y
del origen del material de colágeno. La concentración del ácido
orgánico durante el proceso de hinchamiento normalmente es de 0,01 a
2 N, en particular de 0,05 a 0,5 N, funcionando generalmente con 0,1
N. Un ácido orgánico adecuado es el ácido acético. También pueden
ser usados otros ácidos orgánicos, siendo preferidos aquellos con
tolerancia biológica. Los ácidos volátiles son especialmente
preferidos, porque se eliminan durante la liofilización.
Por el hinchamiento, las piezas de piel que,
según lo mencionado anteriormente, son particularmente de origen
bovino, están hinchadas, hasta 3 a 10 veces, particularmente de 4 a
8 veces más que su peso. Entonces se selecciona el tamaño de las
piezas de piel secas previamente limpiadas con ventaja de tal manera
que después del hinchamiento resulten unas piezas con un diámetro de
aprox. 1 cm. Este tamaño es especialmente adecuado para el manejo y
la sucesiva desfibración. A continuación del hinchamiento y una vez
eliminada el agua de enjuague se absorbe el granulado de colágeno en
agua desmineralizada, para prepararlo para la sucesiva desfibración.
En este caso se elige la cantidad de agua preferiblemente de tal
manera que resulte una mezcla del 0,1 al 10%, con respecto al
material de colágeno seco. La desfibración se efectúa
preferiblemente por dispersión bajo agitación, rompiendo la
estructura de colágeno bajo la producción de fibrillas de colágeno
aisladas. Después de la adición de la al menos una sustancia activa
difícilmente soluble y en su caso otras sustancias activas menos
difícilmente solubles para la suspensión y después de una nueva
homogeneización, ésta está entonces lista para la sucesiva
liofilización, sin que haya necesidad de otro tratamiento
intermedio.
La invención se explica detalladamente con ayuda
de la siguiente descripción de formas de realización preferidas, que
también permiten reconocer las relaciones más detalladas así como
acompañadas de un ejemplo de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
El ahora presente colágeno de piel bovina
limpiada es hinchado en una primera etapa de elaboración con ácido
diluido, preferiblemente con ácido acético 0,1 N, en un período de
entre 6 y 48 horas, preferiblemente de 16 horas. Mediante el
hinchamiento ácido se obtiene a partir del colágeno de piel bovina
duro y quebradizo un material elástico, del cual pueden ser aisladas
las fibrillas de colágeno en una etapa posterior con ayuda de un
procedimiento mecánico (proceso de corte).
La concentración de ácido acético en toda la
etapa de hinchamiento se elige con 0,1 N de tal manera que surja un
valor de pH de 4,0 a 4,5 en la suspensión de colágeno a producir en
una segunda etapa. Si el valor de pH de la suspensión de colágeno a
producir en la segunda etapa está por encima de 4,8, las fibras de
colágeno se precipitan de la suspensión, y ya no están presente en
una solución homogénea. Si el valor pH está por debajo de 3,5, la
masa de colágeno es viscosa y ya no se puede elaborar más.
\vskip1.000000\baselineskip
Con ayuda de dos planteamientos de ensayo se
comprueba la influencia de los ciclos de enjuague sobre el valor de
pH o la concentración del ácido acético en el agua de enjuague.
La determinación del valor de pH ocurre de
manera potenciométrica. La concentración del ácido acético en la
respectiva agua de enjuague se averigua de manera enzimática.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Resultan los siguientes valores medidos:
Según se puede deducir de la tabla, bastan 5
enjuagues para obtener en la solución de enjuague un valor de pH de
aproximadamente 4.0.
Conforme a lo mencionado anteriormente ha sido
elegida la concentración del ácido acético de 0,1 N durante el
proceso de hinchamiento de tal manera que se establezca un valor de
pH de 4.0 a 4.5 durante la preparación de la suspensión de colágeno.
Durante el proceso de hinchamiento, el peso del granulado de
colágeno ha aumentado en el factor de 4 a 8 por una correspondiente
absorción de agua. Ahora se presenta como un material blando,
flexible y elástico del tamaño de 1 x 1 x 1 cm.
Al granulado de colágeno hinchado se añade ahora
agua hasta obtener una suspensión acuosa del 0,1 a 10%. Esta
suspensión acuosa es homogeneizada durante 2 a 15 minutos a
400-1200 r.p.m. en una máquina de dispersión de alta
potencia. A través del proceso de desarrollo mecánico se origina un
trenzado de fibras en mallas anchas suspendido que, con la
disposición de fibras de colágeno en vivo ya no presenta
características comunes en el corium. Las fibras de colágeno
potentes en vivo, trenzadas en todas las direcciones, están rotas y
descompuestas en fragmentos más cortos.
Se consideró ahora que una modificación del
valor de pH de la suspensión de colágeno da lugar a las siguientes
variaciones en la consistencia de la suspensión debido a la adición
de sosa cáustica 0,1 N o de ácido clorhídrico 0,1 N:
Las siguientes observaciones fueron constatadas
en los diferentes ajustes del valor de pH en la suspensión de
colágeno:
- -
- Por debajo de un valor de pH de 3.6 la suspensión de colágeno se hace pastosa. Pero no tiene lugar ninguna aglomeración de fibras en haces de fibras. No se constata una separación de fibras y líquido.
- -
- Si se añade a una suspensión de colágeno con un valor de pH de 3.6 la correspondiente cantidad de sosa líquida, para lograr un valor de pH de 4.3, se produce a partir del gel viscoso nuevamente una suspensión fluida. Si se sigue aumentando el valor de pH (5.0), tiene lugar una separación de fibras y líquido. Las fibras individuales se conjuntan en haces de fibras.
\vskip1.000000\baselineskip
Los exámenes justifican que en el rango de pH
preferido de 3.8 a 4.5 existe siempre una suspensión fluida de
colágeno que puede ser elaborada posteriormente sin problemas.
A esta suspensión de colágeno se le añade ahora
la cantidad correspondiente de la forma de medicamentos difícilmente
solubles.
Entre formas de medicamentos difícilmente
solubles han de entenderse particularmente aquellas sustancias
activas que presentan una solubilidad de < 1 mg/ml en el ambiente
fisiológico.
Después de la adición de la forma de
medicamentos difícilmente solubles, la suspensión con contenido en
sustancias activas es homogeneizada durante 5 a 30 minutos bajo
agitación con un agitador eléctrico a 20 a 300 r.p.m. La
introducción de las sustancias activas se efectúa como suspensión
acuosa o en forma de polvo.
La liofilización de productos farmacéuticos se
practica desde hace muchos años y en primer lugar con el objetivo de
convertir las formas de medicamentos inestables en formas secas
aptas para el almacenamiento, a partir de las cuales puedan ser
fabricados medicamentos estériles.
La etapa más importante de la liofilización es
la etapa de congelación. En esta etapa se crea la estructura
cristalina, de la cual se produce la sublimación consecutiva. Puesto
que en la suspensión de colágeno no se trata de ninguna solución
homogénea, sino de un sistema de sustancias múltiples con
componentes sólidos, de los exámenes a efectuar habitualmente para
la detección de parámetros de congelación, como
- -
- determinación del punto eutéctico
- -
- determinación de la temperatura de colapso
- -
- mediciones DSC (Differential Scanning Calorimetry = Calorimetría diferencial de barrido) en el rango de temperaturas bajas
se determinó solamente la temperatura eutéctica.
Unos exámenes de varias suspensiones de colágeno procedentes de
varias cargas de granulado de colágeno resultaron en una bajada del
punto de congelación al rango de -2 a -4ºC para una suspensión de
colágeno con una parte del 2% en masa en colágeno. La temperatura
eutéctica para la combinación de la suspensión de colágeno y de la
forma de medicamentos difícilmente solubles se averigua para cada
composición preferiblemente por separado. Los datos obtenidos
durante la determinación del punto eutéctico forman la base del
control de la liofilización. La condición para una liofilización
reglamentaria en las suspensiones de colágeno con contenido en
sustancias activas es que la temperatura eutéctica pasa claramente a
un nivel inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las modificaciones del valor de pH de la
suspensión de colágeno por adición de sosa líquida o ácido
clorhídrico dan lugar a las siguientes variaciones en la estabilidad
física del vellón liofilizado o del tiempo necesario para la
humectabilidad completa.
Los exámenes demuestran que de las suspensiones
de colágeno en el rango de pH de 3.8 a 4.5 se obtienen siempre
vellones de colágeno con una buena "estabilidad a la
humedad".
Otras conclusiones son:
- -
- los valores de pH < 3.8 muestran una humectabilidad más lenta que los vellones con valores de pH de > 3.8.
- -
- en caso de valores de pH > 4.5 ajustados, la estabilidad de los vellones fabricados disminuye intensamente.
- -
- el ajuste del valor de pH óptimo para la suspensión de colágeno se encuentra entre los valores de pH 3.8 y 4.5.
- -
- si el valor de pH de la suspensión de colágeno está por encima de 4.8, las fibras de colágeno precipitan de la suspensión de colágeno y ya no existe más solución homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
La matriz de colágeno con contenido en
sustancias activas, obtenida de la piel bovina, permite reconocer
por medio del proceso de reelaboración mecánico y químico en
múltiples etapas un trenzado de fibras de mallas anchas (diagnóstico
por microscopio óptico), que ya no presenta características comunes
en el corium con la disposición de fibras de colágeno en vivo. Las
haces de fibras de colágeno potentes en vivo que se entretejen en
todas las direcciones están rotas y descompuestas en fragmentos más
cortos, de modo que surge un sistema con intersticios
interfibrilares. Durante la liofilización se produce un retículo
bruto, que se puede comparar con una esponja natural en cuanto al
espacio. Se crea un agrandamiento interior enorme de la superficie
que se forma por las fibras de colágeno.
Unos preparados de corte para la microscopía
electrónica muestran un modelo de fibrillas de colágeno ordenadas en
haces de diferentes espesores, que se extienden en todas las
direcciones del espacio. Por consiguiente se encuentran cortes
longitudinales, transversales y tangenciales de fibrillas de
colágeno. Las fibrillas encontradas longitudinalmente poseen su
rayado transversal típico. Es especialmente impresionante el relieve
de la superficie visible por la microscopía electrónica de retículo
de las suspensiones de colágeno liofilizadas. De las haces de fibras
fuertes se ramifican fibras más finas hacia los dos lados. Donde
coinciden varias fibras delgadas, surgen frecuentemente unos
espesamientos en forma de nudos. Junto a ellos se presentan
fibrillas de colágeno fuertes que están trenzadas en forma de
cuerdas.
De dos implantes de colágeno diferentes (la
matriz con palmitato de clindamicina así como la matriz con
clorhidrato de palmitato de clindamicina) se cortan respectivamente
piezas de 1 cm^{2}. Las piezas se pesan y se protocoliza su peso.
A continuación, los implantes con un contenido de sustancias activas
son introducidos en tubos de ensayo con respectivamente 5 mi de
tampón de fosfato de 0,066 M (pH = 7.4) o suero humano y son eluidos
en un baño de agua a 37ºC. Transcurridas 24 horas, el implante es
retirado e introducido en una solución de tampón fresca o en un
suero fresco. El tiempo de elución total es de 10 días en caso de un
cambio de tampón de 24 horas. Como medida biológica para la
concentración de antibióticos sirve el efecto inhibidor
(determinación del diámetro del halo de inhibición) sobre los
organismos de prueba Staphylococcus aureus ATCC 6538 así como
Micrococcus luteus DSM 348. En este caso se compara el efecto
inhibidor de la prueba con el efecto inhibidor de las dosis
escalonadas de un estándar (en el presente caso el clorhidrato de
clindamicina). De los halos de inhibición iguales en muestras y
estándares se puede deducir una misma concentración de
antibióticos.
La emisión de antibióticos de los diferentes
implantes puede deducirse de la tabla 4.
En la tabla se puede reconocer claramente que la
emisión de antibióticos de ambos implantes tampoco está finalizada
después de 10 días. La cantidad de antibióticos emitida en el
clorhidrato del éster de palmitato de clindamicina y el éster de
palmitato libre es aproximadamente igual por cada unidad de
tiempo.
A fin de verificar si quedan restos de
antibióticos en el material de soporte, los implantes fueron
introducidos tras unos 10 días de tiempo de elución sobre una
superficie de agar contaminada con el Staphylococcus aureus o
Micrococcus luteus y fueron incubados a 37ºC. También en las
esponjas de colágeno se puede verificar si aún quedan antibióticos
tras este tiempo.
Si hay una demanda de implantes que deben
proteger una zona herida en un período de 5 a 15 días, los
materiales descritos en el presente caso son adecuados para
garantizar esta protección. Existe aquí una combinación de la matriz
y la sustancia activa, que liberan la sustancia activa retardada en
concentraciones adecuadas en un período de 5 a 15 días.
Adicionalmente, la matriz está protegida contra la colonización de
gérmenes hasta la resorción completa por un antibiótico adherente.
Durante el examen de las sustancias activas palmitato de
clindamicina y clorhidrato de palmitato de clindamicina fue
considerado entonces sorprendentemente que contrariamente a los
resultados publicados en la bibliografía (Antimicrobial Chemotherapy
(Quimioterapia antimicrobiana), publicado por David Green Wood, 3ª
Edición, Oxford University Press 1995) también la clindamicina
esterificada con ácido palmítico muestra una actividad antibiótica.
Durante la elución en el sistema del tampón acuoso podía verificarse
sorprendentemente una eficacia antibiótica en un período de al menos
11 días. La esterificación del grupo OH de la clindamicina con ácido
palmítico rebaja drásticamente el porcentaje de la solubilidad de
clindamicina (véase la tabla 5), pero no da lugar a una
desactivación de la molécula en relación a su eficacia antibiótica.
Es decir, el palmitato de clindamicina no tiene que ser disociado
enzimáticamente antes por esterasas en la molécula eficaz de
clindamicina. Esto es importante, ya que por ello la utilización de
una matriz de colágeno con contenido de palmitato de clindamicina no
está asociada a la existencia de encimas.
Bibliografía: E.L. Rowe, Journal of
Pharmaceutical Sciences, vol. 68, No. 10 (1979), páginas
1292-1296.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
realización
1.823,1 g de granulado de colágeno (15,0% de
contenido en agua, granulometría media de 4 a 6 mm) son enjuagados 5
veces con 5 l de agua después del hinchamiento en 36 l de ácido
acético 0,1 N durante 16 horas, para fines de inyección. El valor de
pH de la solución de enjuague debe ser de > 4,0 después del
quinto enjuague. De lo contrario se debe seguir enjuagando.
A continuación se rellena con agua hasta un peso
total de 90,0 kg para la preparación inyectable, tomando en
consideración la cantidad de formas de medicamentos difícilmente
solubles a añadir más tarde. La suspensión arriba citada es
homogeneizada durante 2 minutos a 680 r.p.m. en una máquina de
dispersión de alta potencia. El valor de pH de la masa homogeneizada
es comprobado.
En la suspensión de colágeno son añadidos ahora
224,48 g de clorhidrato de palmitato de clindamicina
(correspondientes a 136,26 g de la base de clindamicina),
suspendidos en 5 l de tampón de acetato 0,1N de pH = 3.6 a 3.8. La
suspensión con contenido de sustancias activas es de nuevo
homogeneizada durante 15 minutos a 150 r.p.m. con un agitador
eléctrico. La masa total de la suspensión con contenido de
sustancias activas es ahora de 90,0 kg.
Para la determinación del peso de llenado en las
cubetas de liofilización (tamaño 45,6 x 45,6 cm), la cantidad
necesaria en suspensión de colágeno con contenido en sustancias
activas por vellón se pone en relación con la superficie disponible
por cada cubeta de liofilización.
El tamaño de las placas de los vellones de
colágeno después de la liofilización es de 43,5 cm x 43,5 cm
1.892,15 cm^{2}. Un vellón de colágeno con contenido en sustancias
activas del tamaño de 5 cm x 8 cm = 40,0 cm^{2} debe contener 35
mg de clindamicina y 400 mg de colágeno anhidro.
deben verterse en cada cubeta de
liofilización.
Las cubetas de liofilización llenas se
introducen en el sistema de liofilización. Las siguientes
especificaciones rigen para el proceso de liofilización:
- Carga de la instalación:
- +7ºC
Temperatura del producto durante la
congelación:
- Presión interior de la cámara durante la congelación:
- +7ºC 10^{3} mbar -45ºC
Temperatura del producto durante el secado
principal:
- Presión interior de la cámara durante el secado principal:
- -45ºC 0,9 mbar +38ºC
Temperatura del producto durante el
post-secado:
- Presión interior de la cámara durante el post-secado:
- +38ºC 0,03 mbar +21ºC
\vskip1.000000\baselineskip
La esterilización se efectúa por esterilización
de rayos con 25 kGy u óxido de etileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de los documentos relacionados por
el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\bullet DE 3212412 C2 [0005]
\bullet DE 3124981 A1 [0006]
\bullet EP 0360180 B1 [0007]
\bullet EP 0137297 A [0008]
\bullet EP 0209726 A, Beutler/Eblingerl
Lindner [0010]
\bulletDE 3203957 A, Eckmayer [0010]
\bullet US 3157524 A, Artandi [0010]
\bullet DE 3315678 A, Cioca [0010]
\bullet DE 1811290, Chvapil [0010]
\bullet EP 0173186 A1 [0022]
\bullet Von
Wachol-Drewek Pfeiffer Scholl
Biomaterials, 1996, vol. 17, 1733-1738
[0009]
\bullet Antimicrobial Chemotherapy Oxford
University Press 1995 [0055]
\bullet E.L. Rowe Journal of
Pharmaceutical Sciences, 1979, vol. 68, No. 10.
1292-1296 [0056].
Claims (22)
1. Matriz de sustancias activas en forma de un
vellón poroso biorreabsorbible a base de fibrillas de colágeno no
reticuladas en forma liofilizada, con una liberación de sustancias
activas retardada durante más de 10 días y conteniendo en
repartición homogénea de un 3 a un 30% en peso de al menos una
sustancia activa difícilmente soluble en el agua y líquidos
corporales, presentando la al menos una sustancia activa en un
ambiente fisiológico una solubilidad de < 10 mg/ml, presentando
la matriz de sustancias activas una estructura abierta y teniendo
una estabilidad a la humedad y aparte de las fibrillas de colágeno,
como estructura de soporte, y la al menos una sustancia activa está
esencialmente exenta de otros componentes y de sal, y en la cual la
al menos una sustancia activa es retardada después de la
implantación y liberada en una concentración apropiada.
2. Matriz de sustancias activas biodegradable en
forma de un vellón de poros abiertos o de una esponja de fibrillas
de colágeno no reticuladas reabsorbibles, especialmente para la
fabricación de la matriz de sustancias activas según la
reivindicación 1, obtenible dejando hincharse piezas de piel
limpiadas, desengrasadas y secadas en soluciones acuosas diluidas de
ácidos orgánicos hasta que se produce un material elástico,
aclarando las piezas hinchadas varias veces con fluidos acuosos,
especialmente agua desmineralizada, bajo aumento del valor de pH,
desfibrando mecánicamente las piezas lavadas para formar una
suspensión de fibrillas de colágeno, añadiendo a la suspensión
fluida de colágeno que presenta un valor de pH de > 3.5 a <
4.8, al menos una sustancia activa en forma finamente distribuida y
homogeneizándola, siendo al menos una sustancia activa difícilmente
soluble en un ambiente fisiológico y presentando una solubilidad de
< 10 mg/ml, y liofilizando a continuación la suspensión con
contenido de sustancias activas para obtener el vellón o la
esponja.
3. Matriz de sustancias activas según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que la
misma posee un espesor de capa de 0,5 mm a 15 mm, en particular de 2
mm a 5 mm.
4. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que la
misma tiene una densidad de entre 12 mg/cm^{3} y 180
mg/cm^{3}.
5. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que la misma presenta un volumen de poros de entre el 60 y el 80%
del volumen total.
6. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que la misma presenta un tamaño de poros medio del orden de entre 20
\mum y 150 \mum.
7. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que la misma tiene una permeabilidad al aire de 2.500 a 5.000
ml/cm^{2}/min, particularmente de 2.700 a 3.400 ml/cm^{2}/min,
en caso de un espesor de capa de 4,2 mm.
8. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es un
medicamento, particularmente un antibiótico.
9. Matriz de sustancias activas según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de
que como antibiótico están previstos antibióticos aminoglicósidos,
particularmente el palmitato de clindamicina, el clorhidrato de
palmitato de clindamicina y/o el crobefato de gentamicina.
10. Matriz de sustancias activas según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho
de que además de la al menos una sustancia activa difícilmente
soluble contiene al menos una sustancia activa menos difícilmente
soluble o fácilmente soluble.
11. Procedimiento para la fabricación de una
matriz de sustancias activas biodegradables en forma de un vellón de
poros abiertos o de una esponja a base de fibrillas de colágeno no
reticuladas reabsorbibles, especialmente para la fabricación de la
matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado por el hecho de que se dejan
hinchar las piezas de piel limpiadas, desengrasadas y secadas en
soluciones acuosas diluidas de ácidos orgánicos, hasta que se
produce un material elástico, aclarando las piezas hinchadas varias
veces con fluidos acuosos, especialmente agua desmineralizada, bajo
aumento del valor de pH, desfibrando las piezas lavadas
mecánicamente para formar una suspensión de fibrillas de colágeno,
añadiendo a la suspensión fluida de colágeno que presenta un valor
de pH de > 3.5 a < 4.8, al menos una sustancia activa
difícilmente soluble en forma finamente distribuida y
homogeneizándola y liofilizando a continuación la suspensión con
contenido de sustancias activas para obtener el vellón o la
esponja.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que la concentración del ácido
orgánico utilizado para el hinchamiento y el número de enjuagues son
elegidos y ajustados de tal manera que se obtiene una suspensión de
colágeno con un valor de pH de > 3.5 a < 4.8, particularmente
de 4 a 4.5 después del enjuague y la desfibración sin una previa
corrección del pH.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó
12, caracterizado por el hecho de que el enjuague comprende
al menos dos, particularmente al menos cinco ciclos de enjuague.
14. Procedimiento según la reivindicación 11 a
13, caracterizado por el hecho de que el hinchamiento se
efectúa durante 5 a 60 horas, particularmente 6 a 48 horas.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por el hecho de que
para el hinchamiento se utiliza una solución de ácido con una
concentración de ácido de entre 0,01 y 2 N, en particular de entre
0,05 y 0,5 N.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizado por el hecho de que
las piezas de piel son hinchadas en el ácido orgánico de 3 a 10
veces, en particular de 4 a 8 veces más de su peso.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 16, caracterizado por el hecho de que
después del enjuague y la eliminación del agua de enjuague, el
granulado de colágeno hinchado se convierte por adición de agua en
una mezcla al 0,1 - 10 %, con respecto al peso del material de
colágeno seco, y esta mezcla es homogeneizada por dispersión en la
suspensión de colágeno, rompiendo el compuesto en fibras de las
fibrillas de colágeno.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizado por el hecho de que
la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es añadida en
forma finamente distribuida, particularmente en suspensión en un
fluido acuoso.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 18, caracterizado por el hecho de que
después de la adición de la al menos una sustancia activa
difícilmente soluble, la suspensión de las fibrillas de colágeno es
homogeneizada para la repartición uniforme de la al menos una
sustancia activa en la suspensión.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 19, caracterizado por el hecho de que
aparte de la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es
añadida al menos una sustancia activa menos difícilmente soluble,
preferiblemente con el mismo sentido de acción.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 20, caracterizado por el hecho de que
la suspensión de colágeno homogeneizada con contenido en sustancias
activas, es liofilizada sin otro tratamiento intermedio para obtener
particularmente vellones o esponjas de gran extensión.
22. Uso de la matriz de sustancias activas según
una de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un
depósito implantable y completamente reabsorbible para sustancias
activas con una liberación de sustancias activas retardada.
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