ES2343348B1 - Una nueva familia de antichagasicos derivados de 2.2. dioxido de imidazo(4,5-c) (1,2,6) tiadiazina. - Google Patents
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Abstract
Una nueva familia de antichagásicos derivados de
2,2-dióxido de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
Compuestos derivados de
2,2-dióxidos de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina, para
uso como medicamento o composición farmacéutica para el tratamiento
de enfermedades parasitarias, preferiblemente de enfermedades
causadas por parásitos del género Trypanosoma, y más
preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
Además, la invención también se refiere a las composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Description
Una nueva familia de antichagásicos derivados de
2,2-dióxido de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos derivados de 2,2-dióxidos de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina con propiedades
antichagásicas que modifican, o modulan, la actividad de la
cruzipaína, directa o indirectamente, y pueden comportarse como
inhibidores de la misma, dependiendo de los sustituyentes del
sistema heterocíclico. Por tanto, la invención se engloba dentro del
sector farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad de Chagas, también llamada
Tripanosomiasis Americana es una enfermedad parasitaria
causada por un protozoo flagelado llamado Trypanosoma cruzi.
Este parásito es transmitido a los huéspedes vertebrados por un
insecto hematófago, el Triatoma infestans, conocido como
vinchuca o chinche. La enfermedad de Chagas también puede
transmitirse a través de transfusiones de sangre, de madres a hijos
durante el embarazo, o con menos frecuencia, a través de
transplantes de órganos o alimentos contaminados. El parásito se
reproduce en los tejidos internos y causa problemas en el corazón,
el esófago, el colon y el sistema nervioso.
Esta enfermedad es una endemia parasitaria que
afecta a unos 18 millones de personas en Latinoamérica,
extendiéndose desde el sur de los Estados Unidos hasta Argentina y
Chile. No existe vacuna contra la enfermedad de Chagas y las
personas afectadas pueden volverse a infectar después de recibir
tratamiento farmacológico.
Los dos únicos medicamentos comercializados
hasta el momento para el tratamiento de esta enfermedad son el
Nifurtimox® (Nfx;
(4-([5-nitrofurfuriliden]-amino)-3-metiltiomorfolina-1,1-dióxido)
y el Benznidazol® (Bnz,
N-benzil-2-nitro-1-imidazolacetamida),
aunque existen problemas de disponibilidad en algunos países
sudamericanos. Si bien, tanto el Nfx como el Bnz, vienen siendo
usados en el tratamiento de la enfermedad de Chagas desde su
introducción en el mercado (en 1965 el Nfx y en 1971 el Bnz), el
conocimiento sobre su mecanismo de acción no está completamente
esclarecido.
Estos medicamentos presentan grandes
inconvenientes, ya que si bien resultan efectivos en la forma
sanguínea del parásito T. cruzi, tienen baja efectividad en
la forma intracelular. Asimismo, presentan una elevada toxicidad lo
que hace que su utilización sea inadecuada en muchas situaciones
como embarazo, insuficiencia hepática y renal. Además, hay que
considerar el hecho de la capacidad del parásito a desarrollar
resistencia a estos fármacos. Es, por tanto, necesario el desarrollo
de nuevos fármacos antichagásicos para el tratamiento de la
enfermedad de Chagas.
Existen diferentes estrategias en la búsqueda de
nuevos fármacos antichagásicos así como muy diferentes estructuras
desde un punto de vista químico que se están estudiando para un
mejor tratamiento de la enfermedad de Chagas (Cerecetto, H,
González, M. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002,
2(11): 1187-1213. Cerecetto H, González M.
Mini Rev. Med. Chem. 2008, 8(13),
1355-83).
Una de las líneas de investigación en auge
surgida como consecuencia de los estudios sobre la bioquímica y
metabolismo del Trypanosoma cruzi es la que se refiere a los
inhibidores de cruzaina. Dicha enzima también conocida como
cruzipaína (gp 57/51) es una cisteín-proteasa que es
responsable de la actividad proteolítica y, por tanto, sus
inhibidores representan una interesante aproximación para el
tratamiento de la enfermedad de Chagas (Roush, W. R., Cheng, J.,
Knapp-Reed, B., Alvarez-Hernandez,
A., McKerrow, J. H., Hansell, E. and Engel, J. C. Bioorg Med Chem
Lett. 2001, 11, 2759-62). Distintas estructuras,
tanto de la cruzipaína libre como formando complejos con diferentes
inhibidores han sido cristalizadas, lo que ha permitido la
determinación de las correspondientes estructuras tridimensionales
por rayos X. (Eakin, A. E., McGrath, M. E., McKerrow, J. H.,
Fletterick, R. J. and Craik, C. S. J Biol Chem, 1993, 268,
6115-8; Huang, L., Brinen, L. S. and Ellman, J. A..
Bioorg Med Chem, 2003, 11, 21-9; McGrath, M.
E., Eakin, A. E., Engel, J. C., McKerrow, J. H., Craik, C. S. and
Fletterick, R. J., J Mol Biol, 1995, 247,
251-9). Los derivados descritos como fármacos
antichagásicos son muy variados desde un punto de vista químico e
incluyen diversos compuestos heterocíclicos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona derivados de
2,2-dióxido de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina con propiedades
antichagásicas. Es decir, estos compuestos inhiben el crecimiento de
Trypanosoma cruzi en forma dosis dependiente con
concentraciones inhibitorias (IC_{50}) del orden de 20 micromolar
o son capaces de inhibir a la cruzipaína. Sobre estos compuestos se
realizaron ensayos in vitro donde se estudiaron los efectos
de los mismos sobre el crecimiento de la forma epimastigota de la
cepa Tulahuen 2 de Trypanosoma cruzi (ver ejemplos). Para
verificar la selectividad hacia las células del parásito se estudió
la citotoxicidad inespecífica de los compuestos más relevantes en
células mamíferas, macrófagos murinos J774. Por otra parte, se
ensayó la capacidad de esta familia de antichagásicos derivados de
2,2-dióxido de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina de inhibir
in vitro a la cruzipaína, una cisteína proteasa que está
presente en todos los estadios del parásito.
\newpage
De esta forma, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) o un
isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo (a
partir de ahora compuestos de la invención) para su uso como
medicamento o composición farmacéutica,
donde:
R_{1} y R_{2}, son iguales o distintos, y se
seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, heterociclo, arilo
o aralquilo; y R_{3} se selecciona de la lista que comprende,
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
heterociclo, arilo o aralquilo.
El término "alquilo" se refiere en la
presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 3
átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno,
hidroxilo, azida, ácido carboxílico arilo, hidroxilo, amino, amido,
éster, carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, que a su
vez pueden opcionalmente estar sustituidos.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un
ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, naftilo,
indenilo, etc... Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo, en
donde el grupo fenilo puede contener 1 o más sustituyentes del grupo
formado por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno.
Preferiblemente un halógeno y más preferiblemente sustituido al
menos por un átomo de cloro o flúor.
El término "aralquilo" se refiere, en la
presente invención, a una cadena alifática en el que al menos uno de
los hidrógenos se ha sustituido por un grupo arilo, con las
acepciones anteriores. Como por ejemplo, pero sin limitarse, un
grupo bencilo o fenetilo. Estos grupos aralquilo pueden, a su vez,
estar opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, hidroxi,
nitro, amino o halógeno. Preferiblemente un halógeno y más
preferiblemente sustituido al menos por un átomo de cloro o
flúor.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la
presente invención, a un radical de cadena carbocíclica y que
consiste en átomos de carbono y de al menos un heteroátomo con 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno o azufre. Esta cadena carbocíclica puede estar insaturada,
saturada o parcialmente saturada. Cuando la cadena carbocíclica está
saturada, el radical se refiere a un grupo cicloalquilo, tal y como
se ha definido anteriormente, con al menos un heteroátomo en su
cadena seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Un
ejemplo de este tipo de grupos, pero sin limitarse, es el
tetrahidrofurilo. Cuando la cadena esta insaturada o parcialmente
saturada se denomina heteroarilo.
El término "heteroarilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados, con 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y/o azufre. Un ejemplo, no limitante, de heteroarilo es
tienilo, furilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, piridinilo,
piperidinilo o piperazinilo. El grupo heteroarilo, y el grupo
heterociclo en general, puede contener 1 o más sustituyentes del
grupo formado por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno.
Preferiblemente un nitro o amina sustituida.
En una realización preferida de los compuestos
de la invención, R_{1} y/o R_{2} son hidrógeno, metilo, bencilo
o bencilo sustituido, preferiblemente bencilo sustituido por un
halógeno, más preferiblemente por un átomo de flúor o de cloro.
En otra realización preferida de los compuestos
de la invención, R_{3} es un fenilo, fenilo sustituido,
cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), bencilo, bencilo
sustituido, fenetilo, fenetilo sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o un heterociclo. El grupo fenilo
bencilo o fenetilo sustituido, está preferiblemente sustituido por
un halógeno, más preferiblemente por un átomo de flúor o de cloro.
El heterociclo es preferiblemente piridilo, tienilo, furilo o
tetrahidrofurilo.
En una realización más preferida del uso de los
compuestos de la invención, estos compuestos se seleccionan de la
lista que comprende:
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(5-nitro-2-furil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5-(2-naftil)imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-metil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-6-fenil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)-1-bencilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a los compuestos de la fórmula general (I) para su uso en la
elaboración de un medicamento o composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedades parasitarias, en general, de
enfermedades producidas por parásitos del género Trypanosoma,
como por ejemplo la enfermedad de Chagas, y en particular,
enfermedades asociadas con la actividad de la cruzipaína y/o
susceptibles de beneficiarse de las actividades biológicas mostradas
por los productos descritos en la presente invención, o bien de una
sal, derivado, profármacos o solvato farmacéuticamente aceptables
del mismo.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, incluyendo
isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de
centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros
individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de
la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros
\hbox{individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.}
Tal como aquí se utiliza, el término
"derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente
aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser
útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es
crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El
término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a
cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por
ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres
de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales
metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra
a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente,
dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente,
dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del
compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que
potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un
compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es
crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y
proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento
biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede
llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí
se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es
decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser
utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos
farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la
preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La
naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica
siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Los solvatos
pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien
conocidos por los técnicos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al
70%, más preferiblemente superiores al 90%. En una realización
preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de
sus sales, solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen.
En una realización preferida de la presente
invención el procedimiento de obtención de los compuestos de la
invención de fórmula (I) o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del mismo, comprende los siguientes pasos de
reacción, según el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La ruta sintética descrita en el esquema 1
comprende diferentes etapas:
La preparación de los derivados
N-1H, N-5H de formula
general IV consiste en la reacción del 1,1-dióxido
de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina
de fórmula (II) con aldehídos de fórmula general (III), donde
R_{3} está descrito anteriormente.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
El 1,1-dióxido de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina
fue preparado, según un procedimiento descrito en dos etapas de
reacción, a partir del 1,1-dióxido de
3,5-diamino-4H-1,2,6-tiadiazina
(Ochoa, C. and Stud, M., 1978, J. Heterocycl. Chem., 15,
221-224).
La preparación de los derivados
N-1 sustituidos de fórmula general (VI) consiste en
la reacción del 2,2-dióxido de
4-amino-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
de estructura (IV) con haluros de fórmula general (V), en donde
R_{1} está descrito anteriormente.
Finalmente, la preparación de los derivados
N-1, N-5 disustituidos puede
realizarse mediante dos procedimientos distintos.
El primero consiste en la reacción de los
derivados de 2,2-dióxido de
4-amino-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
de fórmula general (IV) con haluros de fórmula general (V), para dar
los compuestos de fórmula general (VII), donde R_{2} es igual a
R_{1} en el compuesto de fórmula general (I) y R_{1} y R_{3}
están definidos anteriormente.
El segundo procedimiento consiste en la
preparación de compuestos de fórmula general (I) a partir de los
derivados N-1 sustituidos de fórmula general (VI),
por reacción con los correspondientes haluros de fórmula general
(VIII), donde R_{1}, R_{2} y R_{3} están definidos
anteriormente.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica útil para el tratamiento de
enfermedades parasitarias, en adelante composición farmacéutica de
la invención, que comprende un compuesto, en cantidad
terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos,
una sal, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la administración a un
paciente.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen
pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios
activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación.
Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma
composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser
proporcionados en forma de una composición separada para su
administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato,
derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula:
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de la
invención.
Ejemplo
1
A una suspensión de 1,1-dióxido
de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina
en agua ligeramente ácida (HAc glacial) se adicionó, bajo agitación
y en pequeñas fracciones, el aldehído correspondiente. Transcurrido
el tiempo de reacción, el sólido formado se filtró a vacío, se lavó
con el disolvente apropiado y se purificó por recristalización. Los
tiempos de reacción, así como las condiciones y tratamientos
específicos se describen a nivel individual para cada compuesto.
Ejemplo
1a
A partir de 1,500 g (8,5 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina,
3,2 mi (25,5 mmol) de ciclohexanocarboxaldehido, 30 ml de H_{2}O y
4 ml de ácido acético glacial. Tiempo de Reacción: 24 h. Lavado con
EtOH. Recristalizado de EtOH/H_{2}O Rendimiento: 1,047 g (46%)
P.f. = 263 - 265ºC. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,82, 11,00 (sa, 2H, NH);
7,42 (sa, 2H, NH_{2}); 2,67 (sa, 1H, 1'-H);
1,94-1,18 (m, 10H,
2'-H/3'-H/4'-H).
^{13}C-RMN (100 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 155,8 (C-4); 152,9 (C-7a);
150,4 (C-6); 101,2 (C-4a); 37,2
(C-1'); 30,9 (2C, C-2'); 25,4, 25,2
(3C, C-3'/C-4'). Anal.
(C_{10}H_{15}N_{5}O_{2}S) % teórico (% experimental) C:
44,60 (44,33); H: 5,61 (5,54); N: 26,00 (26,24); S: 11,91 (11,82).
EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 270 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H_{2}O
5:95, t.r. 5,80 min., 97%.
Ejemplo
1b
A partir de 0,300 g (1,69 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina,
0,49 ml (2,54 mmol) de
tetrahidrofuran-3-carboxaldehido, 30
ml de H_{2}O y 2 ml de ácido acético glacial. Transcurrido el
tiempo de reacción la mezcla se llevó a sequedad y el sólido
obtenido se lavó con hexano y se filtró a vacío. Tiempo de Reacción:
48 h. Lavado con Hexano. Recristalizado de EtOH. Rendimiento: 0,181
g (41,2%) P.f. = 238 - 240ºC. ^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,97, 11,00 (sa, 2H, NH);
7,63 - 7,22 (sa, 2H, NH_{2}); 3,98 - 3,74 (m, 4H,
2'-H/4'-H); 3,54 - 3,45 (sa, 1H,
1'-H); 2,30 - 2,23 (m, 1H,
5_{a}'-H); 2,12 - 2,05 (m, 1H,
5_{b}'-H). ^{13}C-RMN (125 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 152,9 (2C,
C-4/C-7a); 150,3
(C-6); 101,9 (C-4a); 71,2
(C-2'); 67,4 (C-4'); 38,3
(C-1'); 31,3 (C-5'). Anal.
(C_{8}H_{11}N_{5}O_{3}S) % teórico (% experimental) C: 37,35
(37,24); H: 4,31 (4,29); N: 27,22 (27,05); S: 12,46 (12,21). EM
(ES^{+}) m/z (int. rel.): 258 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H_{2}O
5:95, t.r. 1,20/1,63 min. (1,6: 1), 100% pureza; MeCN/H_{2}O 1:99,
t.r. 1,23/2,42 min. (1,6: 1), 100%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c
A partir de 0,300 g (1,69 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4,5-triamino-2H-1,2,6-tiadiazina,
0,34 ml (2,54 mmol) de 3-fenilpropionaldeido, 12 ml
de H_{2}O y 2 ml de ácido acético glacial. Transcurrido el tiempo
de reacción se filtró a vacío el bruto de reacción y se lavó con
hexano. Tiempo de Reacción: 24 h. Lavado con Hexano. Recristalizado
de EtOH/H_{2}O. Rendimiento: 0,369 g (74,9%) P.f. = 190 - 192ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,09, 11,96, 11,03 (sa, 2H, NH); 7,81, 7,66 (sa, 2H,
NH_{2}); 7,27 - 7,17 (m, 5H, Ph); 2,99, 2,96 (2s, 4H,
CH_{2}CH_{2}). ^{13}C-RMN (125 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 154,2
(C-7a); 152,7 (C-4); 150,5
(C-6); 140,5 (C-1'); 128,5 (2C,
C-3'); 128,3 (2C, C-2'); 126,2
(C-4'); 101,5 (C-4a); 32,9
(CH_{2}CH_{2}Ph); 29,9 (CH_{2}CH_{2}Ph). Anal.
(C_{12}H_{13}N_{5}O_{2}S) % teórico (% experimental) C:
49,47 (49,38); H: 4,50 (4,38); N: 24,04 (23,89); S: 11,01 (10,85).
EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 292 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H^{2}O
5:95, t.r. 6,72 min., 98%.
Ejemplo
2
Una suspensión del N(H) derivado en
acetona y en presencia de trietilamina o carbonato potásico se
calentó bajo agitación y una vez alcanzado el reflujo se añadió una
cantidad catalítica de ioduro potásico y el agente alquilante
correspondiente. Tras observarse la completa desaparición del
N(H) derivado de partida, se eliminó el disolvente a vacío y
la mezcla obtenida se trató en cada caso para su purificación. Las
condiciones, disolventes y medios específicos son detallados a nivel
individual para cada compuesto.
Ejemplo
2a
A partir de 0,500 g (1,78 mmol) de
2,2-dióxido de
4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
1H,5H, 0,740 g (3,56 mmol) de bromuro de bencilo, 100
ml de acetona y 1 ml (7,12 mmol) de trietilamina. Transcurrido el
tiempo de reacción, se eliminó el disolvente a vacío y la mezcla
obtenida se recristalizó con una mezcla acetona/H_{2}O. Tiempo de
Reacción: 5 días. Recristalizado de mezcla: acetona/H_{2}O.
Rendimiento: 0,158 g (39%) P.f. = 304 - 305ºC.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,47 (sa, 1H, NH); 8,21, 7,96 (sa, 2H, NH_{2}); 8,10
(t, 1H, 6'-H, J = 7,0); 7,58 - 7,37 (m,
o-FPh/p-ClPh); 5,02 (s, 2H, CH_{2}).
^{13}C-RMN (125 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 159,1 (d, C-2, J = 250,0); 152,4
(C-4); 150,7 (C-7a); 143,4
(C-6); 136,5 (C-1''); 132,4 (d,
C-4', J = 8,2); 132,0
(C-4''); 129,8 (2C, C-2'' ó
C-3'') 129,8 (d, C-6', J =
6,4); 128,2 (2C, C-2'' ó C-3'');
125,4 (C-5'); 116,5 (d, C-3',
J = 22,0); 116,2 (d, C-1', J = 11,9);
103,7 (C-4a). Anal.
(C_{17}H_{13}ClFN_{5}O_{2}S_{2}) % teórico (%
experimental) C: 50,31 (50,30); H: 3,23 (3,35); N: 17,26 (17,05); S:
7,90 (7,65). EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 354 (100%) [M+H], HPLC:
MeCN/H_{2}O 5:95, t.r. 13,90 min., 100%.
Ejemplo
2b
A partir de 0,300 g (1,11 mmol) de
2,2-dióxido de
4-amino-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
0,7 mi (11,1 mmol) de ioduro de metilo, 40 ml de acetona y 0,30 ml
(2,22 mmol) de trietilamina. Transcurrido el tiempo de reacción se
eliminó el disolvente a vacío y se añadió H_{2}O ácida. El
precipitado obtenido se filtró a vacío y se purificó por
cromatografía en columna empleando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (100:1). Tiempo de Reacción: 4 días.
Rendimiento: 0,197 g (63%). P.f. = 305 - 308ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz; DMSO-d_{6})
\delta: 13,04 (sa, 1H, NH); 8,00 - 7,20 (sa, 2H, NH_{2}); 8,04
(dd, 2'-H, J_{2'-H,
5'-H} = 1,2/J_{2'-H,
4'-H} = 2,9); 7,70 (dd, 4'-H,
J_{2'-H, 4'-H} =
2,9/J_{4'-H, 5'-H} = 5,0);
7,55 (dd, 5'-H, J_{2'-H,
5'-H} = 1,2/J_{4'-H,
5'-H} = 5,0). ^{13}C-RMN (100
MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 153,7
(C-4); 149,4 (C-7a); 143,9
(C-6); 131,0 (C-1'); 128,6
(C-4'); 125,7 (C-5'); 125,5
(C-2'); 104,2 (C-4a). Anal.
(C_{9}H_{9}N_{5}O_{2}S_{2}) % teórico (% experimental) C:
38,15 (38,39); H: 3,20 (2,90); N: 24,72 (25,28); S: 22,63 (23,02).
EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 284 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H_{2}O
5:95, t.r. 9,42 min., 100%.
Ejemplo
3
Método
A
Una suspensión del N(H) derivado en
acetona y carbonato potásico se calentó bajo agitación y una vez
alcanzado el reflujo se añadió una cantidad catalítica de ioduro
potásico y el haluro de alquilo correspondiente. Tras observarse la
completa desaparición del N(H) derivado de partida, se
eliminó el disolvente a vacío. Una vez eliminadas las sales en medio
acuoso ácido, el bruto de reacción fue purificado por cromatografía
de columna. Obtención de mezcla de productos mono
N1-R y disustituidos
N1-R/N5-R.
Ejemplo
3a
A partir de 0,600 g (2,28 mmol) de
2,2-dióxido de
4-amino-6-fenil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
0,98 ml (7,98 mmol) de bromuro de bencilo, 50 ml de acetona y 0,398
g (2,85 mmol) de carbonato potásico. El bruto obtenido se purificó
por cromatografía en columna compactada CH_{2}Cl_{2} y empleando
como eluyente la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH (100:1). Tiempo de
Reacción: 5 días. Rendimiento: 0.075 g (8%).
P.f. = 238 - 240ºC. ^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,0 - 7,0 (sa, 2H,
NH_{2}); 7,63 - 7,60 (m, 2H, Ph); 7,54 - 7,50 (m, 3H, Ph); 7,39 -
7,20 (m, 10H, N1-Bn/N5-Bn); 5,53 (s,
2H, N5-CH_{2}Ph); 5,02 (s, 2H, N1-CH_{2}Ph).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 153,7
(C-4); 152,8 (C-7a); 152,1
(C-6); 137,4 (C-1'' ó
C-1'''); 136,2 (C-1'' ó
C-1'''); 130,9 (C-1'); 129,6, 129,2,
129,1, 128,5, 128,4, 128,2, 127,9, 127,5 (11C,
Ph/N1-Bn/N5-Bn); 125,9
(C-2'); 105,0 (C-4a). Anal.
(C_{24}H_{21}N_{5}O_{2}S) % teórico (% experimental) C:
64,99 (64,79); H: 4,77 (4,56); N: 15,79 (15,61); S: 7,23 (6,98). EM
(ES^{+}) m/z (int. rel.): 444 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H_{2}O
20:80, t.r. 12,63 min., 100%.
Método
B
Una suspensión del N(H) derivado en
acetona y en presencia de carbonato potásico se calentó bajo
agitación y una vez alcanzado el reflujo se añadió una cantidad
catalítica de ioduro potásico y el agente alquilante
correspondiente. Tras observarse la completa desaparición del
N(H) derivado de partida, se eliminó el disolvente a vacío y
la mezcla obtenida es trató en cada caso para su purificación. Las
condiciones, disolventes y medios específicos son detallados a nivel
individual para cada compuesto.
Ejemplo
3b
A partir de 0,200 g (0,57 mmol) de
2,2-dióxido de
4-amino-1-bencil-6-fenil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
0,191 g (1,13 mmol) de bromuro de p-clorobencilo, 40 ml de
acetona y 0,157 g (1,13 mmol) de carbonato potásico. El producto se
purificó por cromatografía en columna compactada CH_{2}Cl_{2} y
empleando como eluyente la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH (200:1).
Tiempo de Reacción: 5 días. Rendimiento: 0.035 g (13%).
P.f. = 245 - 247ºC. ^{1}H-RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 - 7,18 (m, 14H_{arom}); 5,24
(s, 2H, N1-CH_{2}Ph); 4,90 (s, 2H,
N5-CH_{2}-(p-ClPh)). ^{13}C-RMN
(125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 154,3 (C-4); 153,5
(C-7a); 152,0 (C-6); 136,6
(C-1'' ó C-1'''); 135,5
(C-1'' ó C-1'''); 133,5
(C-4'''); 131,2 (C-1'); 130,6
(2C_{arom}); 129,1 (2C_{arom}), 129,0 (2C_{arom}), 129,0
(2C_{arom}), 128,4 (2C_{arom}), 127,7 (2C_{arom}), 126,8
(2C_{arom}); 105,4 (C-4a); 49,6
(CH_{2}Ph); 47,8 (CH_{2}-(p-ClPh)). Anal.
(C_{24}H_{21}N_{5}O_{2}S) % teórico (% experimental) C:
60,31 (); H: 4,22 (); N: 14,65 (); S: 6,71 (). EM (ES^{+}) m/z
(int. rel.): 478 (100%) [M+H], HPLC: MeCN/H_{2}O 20:80, t.r. 13,58
min., 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los estudios de la actividad antichagásica
fueron realizados in vitro contra Trypanosoma cruzi,
sobre la forma epimastigota de las cepas Tulahuen 2, (de la
colección de cepas del Laboratorio de Fisicoquímica Biológica, del
Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias,
Universidad de la República Oriental del Uruguay, Uruguay). Dichas
cepas se cultivaron a 28ºC en un medio axénico
(BHI-triptosa), complementado con 5% de suero fetal
bovino. Se partió de células de un cultivo de 5-7
días (fase exponencial) que se inocularon con 50 mL de medio de
cultivo fresco dando una concentración inicial de 1x10^{6}
células/mL. El crecimiento del parásito fue seguido durante 11 días
por medidas de absorbancia del cultivo a 600 nm, proporcional al
número de células presentes.
Previo a la inoculación, se incorporó al medio
una cantidad preestablecida de cada compuesto de la invención a
ensayar, disuelto en DMSO (dimetilsulfóxido). La concentración final
de DMSO en el medio de cultivo nunca excedió el 0.4%, utilizando un
blanco (ausencia de producto o compuesto de la invención) con 0.4%
de DMSO. Los compuestos se incorporaron al medio de cultivo a una
concentración final de 25 \muM y para aquellos que resultaron más
activos se disminuyó la dosis progresivamente hasta 1 nM. El
porcentaje de inhibición (PI) de crecimiento del parásito se evaluó
en comparación con el blanco, utilizando Nfx (Nifurtimox) como
fármaco de referencia tripanosomicida. El PI de crecimiento se
calculó de la siguiente manera:
PI= \{1- [(
A_{p}-A_{op})/(
A_{c}-A_{oc})]\}x100
donde:
- A_{p}=A_{600\ nm} del cultivo conteniendo el producto en el día 5.
- A_{op}=A_{600\ nm} del cultivo conteniendo el producto justo después de la adición al cultivo (día 0).
- A_{c}=A_{600\ nm} del blanco en el día 5.
- A_{oc}=A_{600\ nm} del blanco al día 0.
\vskip1.000000\baselineskip
La A_{600\ nm} tomada al día 5 corresponde a
la fase exponencial tardía en la curva de crecimiento del
cultivo.
La determinación de la IC_{50} (concentración
inhibitoria del 50%) se realizó siguiendo el crecimiento del
parásito en ausencia (control) y presencia de concentraciones
crecientes de los correspondientes productos. Se midió la
absorbancia al día 5 y se relacionó con el control. La IC_{50}
(concentración inhibitoria 50) se define como la concentración de
producto requerida para dar un PI del 50%, cuanto más bajo es este
valor, mayor es la potencia de los compues-
tos.
tos.
En la Tabla 1 se presentan, como ejemplos, los
datos de IC_{50} de algunos de los derivados de
2,2-dióxido de
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina reivindicados
en la presente invención. Se incluye el Nifurtimox y el Benznidazol
como fármacos de referencia. Los compuestos presentan una excelente
actividad tripanosomicida in vitro. Siendo la potencia, en
algunos casos, superior a la de los fármacos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- ^{a} El ensayo se lleva a cabo por duplicado con un error de \pm 3%.
\vskip1.000000\baselineskip
La citotoxicidad inespecífica frente a
macrófagos murinos J774 se ensayó en los productos que presentaron
un porcentaje de inhibición del crecimiento, de la forma
epimastigota de T. cruzi de la cepa Tulahuen 2, mayor al 50%
a 25 \muM al día 5 del estudio. Para ello, se cultivaron
macrófagos murinos en atmósfera de CO_{2} al 5% y 95% de aire a
37ºC durante 48 horas con los productos a ensayar disueltos en DMSO
a tres concentraciones 100, 200 y 400 \muM. La viabilidad celular
se determinó en base a la conservación de la actividad mitocondrial
por el método del MTT/formazan. En este ensayo se incluyeron
Nifurtimox, Ketoconazol y Terbinafine como fármacos de referencias.
En la tabla 2 se muestran a modo de ejemplo algunos resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
- ^{a} Porcentaje de citotoxicidad inespecífica frente a macrófagos murinos J774.
- ^{b} Concentración de compuesto ensayado.
- ^{c}
\begin{minipage}[t]{129mm} IC _{50} concentración de compuesto que reduce el crecimiento de macrófagos en un 50%. Los resultados son el promedio de dos evaluaciones independientes con un error menor al 3%. \end{minipage}
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa claramente que los derivados
reivindicados en la presente invención poseen una selectividad hacia
las células del parásito del orden o mejor que los compuestos de
referencia.
Por otra parte se determinó la capacidad de
inhibir la actividad de la enzima cruzipaína con el fin de estudiar
un posible mecanismo de acción de los compuestos más activos. La
capacidad de inhibir la enzima cruzipaína se realizó según el
protocolo que se detalla a continuación: se incubó cruzipaína (10
\muL) con una mezcla de reacción que contenía una concentración
final de 50 mM de solución tampón Tris-HCI, pH 7.6,
10 mM \beta-mercaptoetanol y 25, 50 ó 100 \muM
del inhibidor durante 10 min a temperatura ambiente. Posteriormente,
se agregó el sustrato cromogénico
Bz-Pro-Phe-Arg-p-NA,
a una concentración final de 150 \muM, y se siguió el incremento
de absorbancia a 410 nm por 5 min a temperatura en un
espectrofotómetro Beckman DU 650. Los inhibidores se adicionaron
disueltos en DMSO y los controles (100% de actividad enzimática)
contenían la misma concentración de disolvente. El volumen final del
ensayo es 100 \muL. Los valores representaron al menos tres
ensayos independientes. A modo de ejemplo se muestran los datos
obtenidos para algunos de los derivados en la tabla 3.
De este estudio se demuestra que uno de las
posibles mecanismos de acción a través del cual actúan los
compuestos de la invención como antichagásicos sea la inhibición de
la enzima cruzipaína ya que esta es inhibida en forma dosis
dependiente.
Claims (14)
1. Uso del compuesto de fórmula general (I):
donde:
R_{1} y R_{2} son iguales o distintos, y se
seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo, heterociclo, arilo
o aralquilo; y
R_{3} se seleccionan de la lista que comprende
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo,
heterociclo, arilo, o aralquilo,
o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable
y/o solvato del mismo, para la elaboración de una composición
farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de los compuestos según la reivindicación
1, donde R_{1} y/o R_{2} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{3}) o bencilo.
3. Uso de los compuestos según la reivindicación
2, donde R_{1} y/o R_{2} son bencilo sustituido por un grupo
halógeno.
4. Uso de los compuestos según la reivindicación
1, donde R_{3} se selecciona de entre alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilo, bencilo, fenetilo,
cicloalquilo (C_{5}-C_{6}) o heterociclo.
5. Uso de los compuestos según la reivindicación
4, donde R_{3} es tetrahidrofurilo, piridilo, tienilo o
furilo.
6. Uso de los compuestos según la reivindicación
4, donde R_{3} es fenilo, bencilo o fenetilo sustituidos por un
grupo halógeno.
7. Uso de los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 6, donde el grupo halógeno es cloro o
flúor.
8. Uso de los compuestos según la reivindicación
1, seleccionados de la lista que comprende los compuestos de
fórmula:
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(5-nitro-2-furil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5-(2-naftil)imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-metil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-6-fenil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)-1-bencilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
10. Uso de los compuestos según la
reivindicaciones 9, donde la enfermedad parasitaria es causada por
parásitos del género Trypanosoma.
11. Uso de los compuestos según cualquiera de
las reivindicaciones 9 o 10, donde la enfermedad parasitaria es la
enfermedad de Chagas.
12. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general (I) descrito en las
reivindicaciones 1 a 8 además de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que además comprende otro principio activo.
14. Compuesto seleccionado de la lista que
comprende los compuestos de fórmula:
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
- 2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,
- 2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó
- 2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)-1-bencilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
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